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Dissertations / Theses on the topic 'Facteurs de croissance du fibroblaste – Récepteurs'
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Ricol, David. "Dualité de rôle des récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR) dans les carcinomes." Paris, Muséum national d'histoire naturelle, 2002. http://www.theses.fr/2002MNHN0013.
Full textAbstract:
Les facteurs de croissance sont multifonctionnels (Sporn & Roberts, 1988) et peuvent, parmi d'autres activités, promouvoir ou inhiber la croissance cellulaire. Certains de ces facteurs ont été impliqués en tant que régulateurs positifs ou négatifs dans les cancers (Aaronson, 1991). Le but de ce travail a été d'analyser le rôle que pourrait jouer les récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR) dans les carcinomes de la vessie et du col de l'utérus. L'implication du FGFR-2 dans l'oncogénèse en tant que régulateur négatif pouvait être suggérée, par la mise en évidence, d'une relation entre la diminution d'expression de ce gène et l'agressivité tumorale dans les carcinomes de vessie (Diez de Medina et al. , 1997). Ces résultats nous ont conduits à mettre en place une série d'expériences basées sur des critères génétiques et fonctionnels afin d'élucider le rôle de FGFR-2 IIIb dans la cancérogenèse épithéliale vésicale et utérine. Ces expériences nous ont permis de démontrer que le FGFR-2 IIIb a une activité suppresseur de tumeur dans des modèles cellulaires dérivés de carcinomes de la vessie et du col de l'utérus. L'implication d'un autre membre de la famille FGFR dans l'oncogénèse a également été étudiée. Il s'agit du FGFR-3 IIIb. Nous avons mis en évidence des mutations ponctuelles de FGFR-3 dans plus de 30% des cancers de la vessie. Ces mêmes altérations ont été retrouvées dans des tumeurs du col de l'utérus. Ces mutations qui sont analogues à celles retrouvées dans le nanisme thanatophore, maladie génétique létale, sont des mutations activant de façon constitutive le récepteur. Le gène FGFR-3 peut donc être considéré comme un oncogène dans ces carcinomes. De façon très intéressante, dans la vessie, la grande majorité des tumeurs superficielles possèdent une mutation dans FGFR-3 alors que ces mutations sont rarement retrouvées voir absentes dans les tumeurs invasives et les carcinomes in situ.
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Ledoux, Dominique. "Étude de la distribution tissulaire et cellulaire des récepteurs aux "Fibroblast growth factors" acide et basique." Paris 12, 1991. http://www.theses.fr/1991PA120042.
Full textAbstract:
L'etude de la distribution tissulaire des recepteurs aux fibroblast growth factors (fgfs) acide et basique revele la presence de sites d'interaction dits de basse affinite dans l'ensemble des tissus adultes de cobaye etudies a savoir le cerveau, le foie, le rein, le poumon, l'estomac et l'intestin. Une deuxieme famille de sites correspondants aux recepteurs de haute affinite est detectee uniquement dans le cerveau et fixe aussi bien le fgf acide que le fgf basique. Des experiences d'immuno-precipitation de ces recepteurs a l'aide d'anticorps anti-recepteur specifiques des formes fgfr-1 et fgfr-2 ainsi que les resultats obtenus apres etude par northern blot, suggerent l'existence dans le cerveau d'une nouvelle famille de recepteurs aux fgfs, specifique de ce tissu et distincte de celles precedemment decrites (fgfr-1, fgfr-2, fgfr-3, fgfr-4). La presence de recepteurs de haute affinite au fgf basique a ete etudiee sur deux lignees cellulaires issues de neuroblastome humain. L'une de ces lignees est sensible a l'effet mitogene du fgf basique (wac2), l'autre ne l'est pas (shep). Cette difference de sensibilite ne peut cependant etre expliquee par l'absence de sites de liaison au fgf basique dans les cellules shep. En effet, des recepteurs de haute affinite ainsi que l'arn messager codant pour la forme fgfr-1 sont detectes dans les deux lignees cellulaires
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Gil, Diez de Medina Sixtina. "Déterminants moléculaires impliqués dans la progression des cancers épithéliaux de la vessie et de la prostate." Paris 12, 1997. http://www.theses.fr/1997PA120072.
Full textAbstract:
Ce travail porte sur la recherche de determinants moleculaires pouvant etre impliques dans des carcinomes vesicaux et prostatiques. Ont ete etudies : - les facteurs de croissance (particulierement les fgf et les egf) et leurs recepteurs, - le recepteur des androgenes dans l'adenocarcinome de prostate au cours de l'echappement hormonal. Dans une premiere etape une banque d'arn de tumeurs de vessie a ete constituee et une etude par rt-pcr semi-quantitative des variations du niveau d'expression des facteurs de croissance et de leurs recepteurs dans le tissu tumoral par rapport au tissu normal a ete realisee. Cette etude a permis de montrer que le recepteur du fgf7 (fgfr2b) etait present dans l'urothelium normal, et qu'il etait diminue dans certains cancers de vessie leur conferant un pronostic defavorable par rapport au cancers de vessie avec un niveau normal de fgfr2b. La e-cadherine, joue un role primordial dans l'adherence intercellulaire. La diminution de son expression serait correlee au potentiel invasif des tumeurs. Dans le but de definir des determinants d'agressivite des carcinomes de vessie, l'expression de cette molecule a ete etudiee par rt-pcr et immunohistochimie. Une correlation entre les niveaux d'expression de la proteine et du messager a ete trouvee. L'analyse univariee du marquage de la e-cadherine par immunohistochimie de 111 carcinomes de vessie, montrent que les tumeurs avec diminution de l'expression sont liees a un stade et grade plus avancee et associees a un pronostic pejoratif en termes de survie et de progression. La comparaison des niveaux d'expression du fgfr2b et de la e-cadherine dans les tumeurs de vessie, montre que les tumeurs ayant perdu le messager de la e-cadherine ne presentent jamais un niveau normal ou augmente du messager du fgfr2b. Afin d'identifier les evenement moleculaires qui pourraient etre impliques dans la reponse a la suppression androgenique et le(s) mecanisme(s) de l'acquisition de l'hormono-resistance lors de la progression tumorale, une banque de tissus normale et tumorale de prostate a ete constituee. L'expression du recepteurs des androgenes a ete trouvee diminuee dans les cellules tumorales lors de la suppression hormonale et par contre une augmentation d'expression de son messager et de la proteine est observee au cours de l'hormono-resistance.
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Méreau, Agnès. "Caractérisation biochimique et purification des récepteurs au "basic Fibroblast Growth Factor" (bFGF) à partir de cerveaux de bovins adultes." Paris 12, 1990. http://www.theses.fr/1990PA120042.
Full textAbstract:
L'action des fibroblast growth factor (fgf) au niveau cellulaire, se caracterise par leur interaction avec des recepteurs membranaires. L'elaboration d'un test de radiorecepteur par competition sur des membranes tissulaires nous a permis d'etudier la distribution et la quantification de ces recepteurs avec differentes preparations tissulaires de cobayes adultes. Seul le cerveau possede des recepteurs de haute affinite pour le fgf basique. Leur purification a ete entreprise a partir de membranes de cerveaux de buf, dont la quantite en recepteurs de haute affinite est de 240 fmoles/mg de proteines. Le protocole de purification se compose d'une chromatographie anionique suivie de deux chromatographies d'affinite sur lectines de germes de ble puis de fgf basique. A partir de 25 cerveaux de bufs, nous avons obtenu 240 g de proteines renfermant quatre entites de 180-150, 140-135, 100 et 70 kda. Des experiences de pontage covalent ont montre que seule l'entite de 135-140 kda est capable d'etre specifiquement marquee aussi bien par le fgf acide que le fgf basique. Ce marquage n'est pas modifie apres traitement des fractions a l'heparinase. Par ailleurs, des traitements enzymatiques a la n-glycanase demontrent la presence d'une chaine de carbohydrate d'au moins 20 kda dans les produits purifies. D'autre part, une purification des entites de 135-140 kda peut egalement etre obtenue sur une colonne de protamine agarose, ce qui suggere l'existence d'une interaction directe de la protamine avec la proteine de 135-140 kda
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Soulet, Laurent. "Étude de facteurs de croissance, de leurs récepteurs et des gènes régulateurs au cours de la myogénèse squelettique in vitro et de la régénération post-traumatique." Université Paris-Est Créteil Val de Marne (UPEC), 1996. http://www.theses.fr/1996PA120084.
Full textAbstract:
La myogenese squelettique est regulee par des facteurs de transcription myogeniques (mrfs) et des facteurs de croissance comme les fibroblast growth factors (fgfs). Chez l'adulte, les cellules satellites (cs) interviennent dans l'accroissement et la regeneration des fibres. Apres avoir prolifere, elles fusionnent pour reconstituer ou allonger les fibres musculaires. Nous avons essaye de maintenir, par transfection, la production de fgf 1 par des cs de rat, esperant ainsi empecher leur differenciation. Nous avons isole un clone dont nous decrivons les caracteristiques. Malgre l'absence d'integration du plasmide codant pour le fgf 1, il est capable de se differencier dans certaines conditions. Le fgf 1 semble jouer un role important durant la myogenese, mais sa surexpression n'est pas suffisante pour maintenir les cs en proliferation. In vitro les cs expriment trois des cinq types de recepteurs aux fgfs et les quatre mrfs. Nous pouvons noter quelques variations en fonction de la nature du muscle d'origine. Les cs en proliferation d'un muscle rapide (edl) possedent des capacites de reponse aux fgfs plus importantes que celles d'un muscle lent (soleus). Les cellules de soleus se differencient plus rapidement et maintiennent l'expression de la myogenine. Ce phenomene est a rapprocher de ce qui est observe in vivo, ou le soleus non lese exprime la myogenine et a un pic d'expression precoce durant la regeneration. L'edl normal exprime myod et le pic d'expression de myogenine est retarde au cours de la regeneration. Il est exprime a un taux maximum au 5#e#m#e jour. La quantite de son messager decroit ensuite rapidement. Pour l'edl, l'augmentation de son expression est progressive. Elle est maintenue jusqu'au 7#e#m#e jour, moment ou les synapses reapparaissent. Cette difference d'expression pourrait expliquer la faible qualite de regeneration du soleus puisque ce facteur de croissance est implique dans la reinnervation.
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Boget, Sophie. "L'implication de certains fibroblast growth factors (Basic FGF, KGF et FGF10) et de leurs récepteurs (FGFR1, FGFR2-IIIb, FGFR2-IIIc et FGFR3) dans l'hypertrophie prostatique bénigne." Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO1T197.
Full text
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Launay-Longo, Catherine. "Rôle des récepteurs aux facteurs de croissance fibroblastiques (FGFs) au cours du développement des amphibiens : leur implication dans l'induction neurale." Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T007.
Full text
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Sordoillet, Catherine. "Régulation de la fonction stéroïdogène des cellules de Leydig porcines en culture : actions et sites d'action de facteurs de croissance." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO10118.
Full textAbstract:
Les fonctions testiculaires (steroidogenese et spermatogenese) sont regulees par deux systemes differents: regulation neuroendocrinienne par les gonadotrophines et regulation locale, paracrine ou autocrine, par des molecules intragonadiques. Dans ce travail in vitro, mene sur un modele de cellules de leydig porcines immatures en culture primaire, nous avons etudie la regulation locale de la fonction steroidogene de ces cellules, par des facteurs de croissance. Nous avons determine: i) les effets et les sites d'action de deux facteurs de croissance, l'egf et le fgfb, sur la secretion de testosterone; ii) les sites d'interaction entre l'egf et un autre facteur intragonadique, le tgf-beta 1. Nos resultats montrent que: i) les cellules de leydig possedent des recepteurs specifiques pour l'egf et le fgfb; ii) le fgfb et l'egf stimulent la production de testosterone induite par la lh, respectivement par une action stimulante sur l'activite de l'enzyme 17-ceto-reductase pour le fgfb et par une action stimulante sur les mecanismes de transport du cholesterol dans la mitochondrie et sur l'activite de l'enzyme 3-beta-hydroxysteroide deshydrogenase/isomerase (3-beta-hsdi) pour l'egf; iii) l'egf et le tgf-beta-1 ont des effets antagonistes au niveau du transport du cholesterol mais additifs sur l'activite de l'enzyme 3-beta-hsdi, leur interaction conduisant a un effet additif sur la secretion de testosterone stimulee par la lh. En conclusion, nos resultats demontrent la presence de recepteurs a l'egf et au fgfb sur des cellules de leydig purifiees et non transformees, et delimitent les etapes biochimiques regulees par l'egf et le fgfb ainsi que les sites d'interaction entre l'egf et le tgf-beta-1
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Blanckaert, Vincent. "Mise en évidence et caractérisation de facteurs de croissance apparentés aux "fibroblast growth factors" (FGFs) et de leurs sites récepteurs chez les Nereidae." Lille 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LIL10114.
Full textAbstract:
Les "heparin-binding growth factors" (HBGFs) encore appelés "fibroblast growth factors" (FGFs) constituent une famille de facteurs de croissance (FC) qui, chez les vertébrés, peuvent induire in vitro la prolifération mais aussi la différenciation de nombreux types cellulaires. Leur rôle in vivo est encore peu connu. D'autre part, la présence d'HBGFs chez les invertébrés n'a jamais été rapportée. Les néreidiens ont été choisis pour leur capacité de croître continuellement, de régénérer intégralement des parties amputées et certaines espèces présentent une néoangiogenèse importante à l'approche de la reproduction. Cependant, la nature des molécules intervenant dans les zones de prolifération cellulaire intense est encore ignorée. Nous avons pu montrer chez n. Diversicolor l'existence de FC apparentés aux FGFs de vertébrés. Les HBGFS de néreidiens (nHBGFs) sont affines pour l'héparine et capables de stimuler la prolifération de fibroblastes en culture. Ces FC possèdent des poids moléculaires (PM) proches de 20 kDa et un point isoélectrique de 6,4. Une classe de sites de fixation à haute affinite au FGF basique (Kd=40 pM ; capacité=140 fmoles/mg de protéines) correspondant à des formes récepteurs de pm apparent de 165, 105 et 55 kDa et une classe de sites de fixation à basse affinité (Kd=4 nM ; capacité=25 pmoles/mg de protéines) ont été mises en évidence sur des préparations membranaires de N. Diversicolor. Nous avons montré, par ailleurs, que les nHBGFs entrent en compétition avec le FGF basique au niveau de ses sites de fixation spécifiques. Le dosage des nHBGFs et de leurs sites de fixation dans différentes conditions biologiques semble indiquer que l'activité des nHBGFs pourrait être régulée au cours des processus de croissance par l'expression des sites de fixation.
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Moenner, Michel. "Purification et étude comparée des facterus de croissance EDGF I et PGF basique : mise en évidence et caractérisation partielle de leur récepteur commun." Paris 12, 1986. http://www.theses.fr/1986PA120016.
Full textAbstract:
Deux facteurs de croissance, l'eye-derived growth factor (edgf i) et le fibroblast growth factor (bfgf), ont ete isoles respectivement a partir de la retine et du cerveau de boeuf. La purification de ces deux facteurs a ete effectuee par chromatographie d'affinite sur colonne d'heparine insolubilisee, apres extraction acide des tissus nerveux. Les proprietes des facteurs edgf i et bfgf ont ete comparees, et sont revelees identiques pour chacun des parametres biologiques et physico-chimiques testes. Une mise en evidence et une caracterisation partielle d'un recepteur commun a ces facteurs a ete realisee apres marquage a l'iode 125 de l'edgf i. La constante de dissociation de l'interaction edgf i-recepteur est de 50. 10**(-12) m environ, et le nombre de recepteurs detectes par cellule epitheliale de cristallin est de 20000. Des experiences de pontage entre l'edgf i et son recepteur permettent d'estimer le poids moleculaire de ce dernier a 130000
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Aubertin, Johannes. "Characterization of receptor tyrosine kinase signaling pathways in bladder cancer." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T047.
Full text
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Gilbert, Emmanuelle. "L'épissage alternatif comme mécanisme de contrôle de l'expression du gène codant pour le récepteur-2 aux facteurs de croissance des fibroblastes." Nantes, 1994. http://www.theses.fr/1994NANT2096.
Full textAbstract:
Le gène FGFR2 code pour une famille de récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFS) dérivant du même pré-messager par le jeu d'épissages alternatifs. Quatre récepteurs à haute affinité pour ces facteurs ont été identifiés, de FGFR1 à FGFR4. Ces récepteurs sont tous bâtis sur le même modèle. Leur domaine extra-cellulaire est composé de trois boucles immunoglobuline-like et leur domaine intra-cellulaire possède une activité tyrosine kinase. La première partie de ce mémoire concerne la caractérisation des divers transcrits issus du gène FGFR2. Quatre extrémités carboxy-terminales FGFR2 différentes peuvent être générées par épissage alternatif. Elles peuvent co-exister dans une même cellule. Les protéines BEK et K-SAM, issues du gène FGFR2, sont identiques excepté au niveau des séquences codant pour la seconde moitié du troisième domaine immunoglobuline-like. Elles résultent de l'épissage alternatif mutuellement exclusif de deux exons, BEK et K-SAM. Le choix entre ces deux exons a pour conséquence, pour les récepteurs BEK et K-SAM, des différences d'affinité vis à vis des ligands. Ce choix est soumis à un contrôle strict: un type cellulaire donné exprime des transcrits soit BEK, soit K-SAM, mais quasiment jamais les deux ensembles. La seconde partie de ce mémoire concerne l'étude de la régulation de l'expression du gène codant pour le FGFR2. Mon travail de thèse a abouti à l'élaboration d'un modèle faisant intervenir une activation de l'exon K-SAM et d'une répression de l'exon BEK dans les cellules faisant le choix K-SAM. Mon travail s'est ensuite articulé autour de la définition précise des séquences en cis impliquées dans la répression de l'exon BEK.
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Challier, Cécile. "Mpl : depuis la mise en évidence d'un potentiel transformant jusqu'à son utilisation comme marqueur de cellules souches hématopoïètiques embryonnaires." Paris 7, 2001. http://www.theses.fr/2001PA077175.
Full text
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Boulle, Nathalie. "Analyse du système des insulin-like growth factors (IGF) et du fibroblast growth factor-2 (FGF-2) dans la tumorigenèse corticosurrenalienne." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T006.
Full textAbstract:
Dans les tumeurs corticosurrénaliennes, des anomalies de la région 11p15 et une surexpression du gène d'IGF-11 sont contemporaines de l'acquisition du phénotype malin. Nous montrons que la surexpression du gène IGF-11 dans les tumeurs corticosurrénaliennes malignes s'accompagne d'une traduction efficace de la protéine, majoritairement sous forme de précurseurs d'IGF-11. Ces mêmes tumeurs surexpriment de manière spécifique IGFBP-2, protéine de liaison des IGF fréquemment associée à la prolifération tumorale. La caractérisation de la lignée H295R, dérivée d'un carcinome surrénalien, montre que celle-ci surexprime IGF-11 et IGFBP-2 et constitue un bon modèle in vitro d'ét•ude de la tumorigénèse corticosurrénalienne. Cette lignée a permis de démontrer qu'IGF-11 était impliqué dans la prolifération des cellules tumorales corticosurrénaliennes via le récepteur de type 1 des IGF. L'intérêt de I'IGFBP-2 plasmatique en tant que marqueur circulant des tumeurs corticosurrénaliennes malignes a été évalué. Nous montrons que les taux d'IGFBP-2 plasmatique s'élèvent spécifiquement chez les patients porteurs de tumeurs malignes mais que cette élévation survient à lin stade avancé de la maladie (stade métastatique), indiquant la faible sensibilité d'IGFBP-2 et son intérêt limité comme marqueur des carcinomes surrénaliens. Les effets de FGF-2 sur les cellules tumorales corticosurrénaliennes ont également été étudiés. Nos résultats montrent que FGF-2 a un effet prolifératif sur les cellules H295R mais que paradoxalement, il inhibe l'expression du système des IGF par ces cellules. L'inhibition d'IGFBP-2 se fait au niveau transcriptionnel, alors que celle d'IGF-11 est post-transcriptionnelle, par inhibition de la maturation des précurseurs d'IGF-11. Ainsi, si IGF-11 a un rôle indiscutable au stade tardif de la tumorigénèse corticosurrénalienne, différents facteurs sont susceptibles de moduler son expression (FGF-2) ou son activité (IGFBP-2) au sein du tissu tumoralLn adrenocortical tumors, malignant phenotype is associated with abnormalities at the 11p15 locus and overexpression of the IGF-11 gene. Here, we show that IGF-11 mRNA is efficiently translated and that malignant adrenocortical tumors contain large amounts of IGF-11 protein, mainly in its prohormone form. The same tumors exhibit a high content in IGFBP-2 protein, an IGFBP being frequently expressed in tumor cells. The H295R cell line, which is derived from a human adrenal carcinoma, express high levels of both IGF-11 and IGFBP-2 and represents a suitable in vitro model to study adrenocortical tumorigenesis. Using this cell line, we could demonstrate that IGF-11 is involved in the proliferation of adrenocortical tumor cells, after binding to the type 1 IGF receptor. The interest of plasma IGFBP-2 as a marker for adrenocortical carcinoma was evaluated. Our results show that high levels of IGFBP-2 are specifically detected in the plasma of patients with malignant adrenocortical tumors. However, the increase in IGFBP-2 levels occur at a late stage of tumor progression (metastatic stage). This indicates a poor sensitivity for plasma IGFBP-2, which may limit its interest as a tumor marker. We also studied the effects of FGF-2 on adrenocortical tumor cells. Our results indicate that FGF-2 is mitogenic for H295R cells, although it inhibits the expression of both IGF-11 and IGFBP-2 by these cells. The inhibition of IGFBP-2 expression occur at the transcriptional levels. Ln contrast, FGF-2 inhibits the secretion and the last steps of maturation of the IGF-11 precursor. Altogether, these results suggest that in malignant adrenocortical tumors, various factors may modulate the expression (FGF-2) or the effects (IGFBP-2) of IGF-11 on adrenocortical tumor cells
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Champion-Arnaud, Patrick. "Partie I : Les Protéines tyrosines phosphatases : clônage et action sur la transcription. -Partie II : Le Gène de la famille des récepteurs aux facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR-2) : contribution à l'étude du contrôle de l'épissage exclusif K-SAM/BEK." Nantes, 1992. http://www.theses.fr/1992NANT2030.
Full textAbstract:
Le niveau de la phosphorylation des residus tyrosines de certaines proteines joue un role cle dans la multiplication, la differenciation et la transformation des cellules. Ce niveau de phosphorylation depend de l'activite des proteines tyrosines kinases (ptkases) et des proteines phosphotyrosines phosphatases (ptpases). M'interessant au controle de la proliferation cellulaire, j'ai travaille sur deux modeles. Partie 1. J'ai demontre que les ptpases diminuent l'activite des facteurs de transcription jun, jun d et creb qui sont impliques dans la transmission des signaux souvent proliferatifs. J'ai peut-etre mis en evidence un mecanisme base sur la phosphorylation/dephosphorylation sur tyrosine exploite par la cellule pour controler l'activite de ces facteurs de transcription. Partie 2. J'ai participe au clonage et sequencage d'un cdna codant pour un recepteur pour les facteurs de croissance des fibroblastes appartenant a la famille fgfr-2. J'ai mis en evidence que le gene fgfr-2 peut engendrer toute une famille de recepteurs par epissage differentiel d'un meme pre-mrna. J'ai demontre qu'un de ces epissages alternatifs est un choix entre des exons specifiques bek et k-sam. Le choix exclusif entre ces deux exons donne respectivement les proteines bek (recepteurs pour le afgf et bfgf) et k-sam (recepteurs pour le afgf et le facteur de croissance des keratinocytes, kgf). Un type cellulaire donne exprime soit bek, soit k-sam, la co-expression des deux recepteurs, par la meme cellule, semble impossible. Le choix d'epissage a donc le potentiel de reguler la reponse cellulaire vis-a-vis des facteurs de croissance jouant un role important dans le developpement embryonnaire et la tumorigenese. Je me suis interesse au mecanisme de controle du choix entre les recepteurs de la famille k-sam et ceux de la famille bek. J'ai mis au point un minigene qui servira d'outil pour la caracterisation des sequences du pre-mrna impliquees dans cet epissage
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Sassatelli, Mathieu. "Synthèse de composés possédant un motif de type oxindole, inhibiteurs potentiels du récepteur de facteur de croissance de fibroblastes (FGFR1)." Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00683658.
Full textAbstract:
Les facteurs de croissance et leurs récepteurs sont surexprimés dans un grand nombre de cancers et ont un rôle très important dans la prolifération cellulaire. Nous nous sommes intéressés aux inhibiteurs compétitifs de l'ATP du domaine tyrosine kinase des récepteurs de facteurs de croissance, plus particuliérement du FGFR1, l'un des quatre récepteurs à activité tyrosine kinase des facteurs de croissance de fibroblastes. Les interactions FGF/FGFR sont impliquées dans le développement tumoral et dans la stimulation de l'angiogénèse. Ce récepteur constitue donc une cible privilégiée pour le développement de nouveaux agents anticancéreux. Dans la première partie bibliographique, les différents facteurs de croissance et leurs récepteurs, ainsi que le rôle de leurs interactions spécifiques dans le cycle cellulaire sont décrits. Les principales familles d'inhibiteurs des récepteurs de facteurs de croissance sont ensuite détaillées. Afin de concevoir un nouveau modèle d'inhiteurs de l'activité tyrosine kinase de ces récepteurs, principalement du FGFR1, nous nous sommes orientés vers trois familles de composés. La synthèse de ces composés est présentée dans la deuxième partie. La troisième partie, présente une étude de docking (fixation du ligand dans le site de fixation de l'ATP de l'enzyme cible) et de minimisation d'énergie par mécanisme moléculaire des complexes de certains des composés synthétisés dans le site de fixation de l'ATP du FGFR1. Cette étude a été mise en oeuvre afin de voir si ces molécules pouvaient présenter une bonne affinité pour ce site. Les activités antiprolifératives sur différentes lignées cellulaires des nouveaux produits préparés au cours de ce travail ont été déterminées, ainsi que l'activité inhibitrice de certains produits sur diverses kinases. Ces résultats sont présentés dans la quatrième partie
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Hondermarck, Hubert. "Expression de sites de fixation des "Fibroblast Growth Factors" (FGFs) acide et basique au cours du développement du cerveau de poulet." Lille 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LIL10142.
Full textAbstract:
Les « fibroblast growth factors » acide et basique (FGFa et FGFb) sont des facteurs de croissance présents en quantités importantes dans le cerveau, mais dont la fonction dans cet organe reste inconnue. La prolifération cellulaire, évaluée par mesure de l'incorporation de 3H-thymidine, diminue au cours du développement du cerveau et particulièrement entre E7 et E10 puis à la naissance. La différenciation neuronale, évaluée par mesure des taux de neurotransmetteurs aminergiques, augmente au cours du développement et notamment entre E10 et E15. Les quantités de FGFa et b, déterminées par mesures de l'activité biologique et dosages immunologiques augmentent de façon importante entre E10 et E15. L'utilisation de techniques de dosage radiorécepteur et de pontage moléculaire révèle que le FGFa et FGFb interagissent au niveau de sites de fixation communs sur les membranes de cerveau. Deux catégories de sites de fixation spécifiques des FGFs ont été détectées : les sites de fixation à haute affinité et les sites de fixation à basse affinité. Les sites de fixation à haute affinité correspondent à des récepteurs de poids moléculaires apparents proches de 130 et 95 kDa. La capacité membranaire de ces récepteurs diminue au cours du développement du cerveau et particulièrement entre E7 et E10 puis entre P1 et l'état adulteCette diminution du nombre de récepteurs est similaire à la diminution de la quantité d'ARNm correspondant au gène BEK. Les sites de fixation à basse affinité sont généralement considérés comme étant des glycosaminoglycannes. L'extraction des glycosaminoglycannes du cerveau (E15) a permis de montrer que seuls les héparane sulfates fixent les FGFs, leur poids moléculaire est proche de 15 et 65 kDa et leur interaction avec le FGFb est définie par un Kd de 5 nM. Ces héparanes sulfates empêchent la fixation du FGFb sur les membranes de cerveau et inhibent l'activité mitogène de ce facteur de croissance. Une étude radioautographique montre que les héparanes sulfates fixant le FGFb sont localisés au niveau de l’ensemble du cerveau et particulièrement dans les éléments vasculaires. L’ensemble de ces résultats permet d’aborder l’activité biologique des FGFs au cours du développement du cerveau, qui semble régulée par l’expression de sites de fixation à haute et à basse affinité pour ces facteurs de croissance
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Pieri, Isabelle. "Étude de l'internalisation et de la dégradation intracellulaire du facteur de croissance "Fibroblast Growth Factor" basique." Paris 12, 1990. http://www.theses.fr/1990PA120047.
Full textAbstract:
L'etude de l'internalisation du fgfb, realisee sur la lignee cellulaire fibroblastique ccl39, montre que ce processus est complexe et qu'il implique probablement un engagement des deux classes de sites de haute et basse affinite. Les cinetiques d'internalisation, effectuees a des concentrations de fgfb comprises entre 6 et 45 pm, montre qu'un etat d'equilibre est atteint au temps 30 minutes et qu'il reste stable jusqu'au temps 3 heures. De plus, ce phenomene d'endocytose est saturable pour des concentrations de facteur comprises entre 40-47 pm. Cette derniere observation et les valeurs proches des constantes de dissociation (kd) et des nombres de sites par cellule (n) determines a 4#oc (kd=10 pm, n=3000) et 37#oc (kd=20 pm, n=5000), suggerent une internalisation par les sites de haute affinite. Cependant, pour des concentrations de fgfb superieures a 47 pm, le processus d'internalisation ne presente ni etat d'equilibre, ni phenomene de saturation et suggere une internalisation par les sites de basse affinite. Cette derniere hypothese a ete confirmee par des experiences menees sur les cellules hela qui possedent uniquement des sites de basse affinite et qui montrent une internalisation du fgfb. Apres internalisation, le fgfb est clive en deux fragments detectables qui restent presents dans la cellule pendant un temps remarquablement long. Pour tenter de comprendre le role eventuel de ces fragments dans le metabolisme cellulaire, nous avons entrepris leur purification. Ils possedent une affinite pour l'heparine mais semblent incapables d'induire un signal mitogene lorsqu'ils sont directement testes sur les cellules ccl39. Le fgfb a ete marque sur les groupements nh#2 par la biotine-n-hydroxysuccinimide. Le fgfb, ainsi modifie, conserve son affinite pour l'heparine et sa capacite mitogene. Il pourra etre utilise comme traceur pour suivre le devenir intracellulaire du facteur ou comme outil pour purifier l
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Magnaldo, Isabelle. "Mécanismes d'action des facteurs de croissance : importance relative des voies de transduction dans le contrôle de la prolifération de la lignée de fibrolastes CCL39 en culture." Nice, 1989. http://www.theses.fr/1989NICE4271.
Full textAbstract:
Détermination des mécanismes d'action des facteurs de croissance dont l'addition à des fibroblastes quiescents en culture conduit à leur entrée dans le cycle cellulaire et à la réplication de l'ADN. Mise en évidence de deux voies de transduction du signal mitogénique dans les cellules
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Le, Clerc-Poirier Justine. "Le fibroblaste pulpaire némotique." Thesis, Rennes 1, 2016. http://www.theses.fr/2016REN1B003.
Full textAbstract:
La nemosis est un processus d’activation cellulaire déclenché in vitro par la mise en culture tridimensionnelle (sphéroïde) de cellules mésenchymateuses saines et qui se termine inéluctablement par une mort cellulaire de type nécrose programmée. Les fibroblastes sont les entités cellulaires les plus représentées dans la pulpe dentaire. Le premier objectif de ce travail était de confirmer l’existence de la réaction némotique dans ces cellules pulpaires et de la comparer à celle du fibroblaste pulmonaire pris comme référence. La caractérisation de ce phénomène a permis de mettre en évidence des similitudes mais aussi des différences marquées entre ces deux types cellulaires, en termes de libération de cytokines, de production d’enzymes protéolytiques et d’expressions géniques. Le second objectif de cette étude était de différencier la réaction némotique d’une autre nécrose programmée, la nécroptose. La finalité de ce travail était d’objectiver si cette activation fibroblastique peut se retrouver in vivo lors de pathologies pulpairesNemosis is a cell activation process – induced in vitro when sound mesenchymal cells are forced to cluster (spheroids) – which inevitably leads to a programmed necrotic cell death. Fibroblasts are the most commonly found cells in the dental pulp. The first aim of this study was to confirm that nemotic reaction could be observed in these cells and to compare their behaviour with that of sound lung fibroblasts, employed as a reference model for nemosis. This process displayed not only important similarities but also differences between the two cell types studied regarding cytokines release, proteolytic enzymes production and gene expressions. The second purpose of this work was to discriminate between nemosis and necroptosis, which is a programmed necrotic cell death. Finally, this study aimed to highlight whether this nemotic cell activation can occur in vivo during dental pulp diseases
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Zaki-Gannoun, Leila. "Étude de l'internalisation du "Fibroblast Growth Factor" basique sur des fibroblastes en culture." Paris 12, 1991. http://www.theses.fr/1991PA120057.
Full textAbstract:
L'etude de l'internalisation du fibroblast growth factor basique (fgfb) est realisee sur des fibroblastes (ccl39). Apres internalisation, le fgfb subit une proteolyse limitee qui conduit a la formation de deux peptides de masses moleculaires 9 et 6 kda. Des etudes cinetiques d'internalisation avec des concentrations croissantes de fgfb radiomarque montrent que pour des faibles concentrations de fgfb, un plateau d'equilibre est obtenu. De plus, l'internalisation est saturable. L'analyse par scatchard du fgfb internalise montre l'existence de deux familles de sites de haute et basse affinite dont les constantes apparentes de dissociation sont equivalentes a celles obtenues apres liaison a l'equilibre du ggfb dans les ccl39. Ces resultats suggerent que l'internalisation du fgfb met en jeu des recepteurs de haute et basse affinite. Cependant, pour des concentrations plus importantes de fgfb, le processus n'es plus saturable et implique uniquement des sites de basse affinite. La visualisation des sites d'interaction a la surface des ccl39 et apres internalisation du fgfb dans ces cellules est realisee grace a la mise au point d'une technique de pontage covalent avec un agent couplant photoactivable. Par cette technique, de nombreux sites d'interaction du fgfb de masses moleculaires variant de 80 a 320 kda sont observes a la surface et a l'interieur des ccl39. Ces sites d'interaction ne sont pas detectes par les techniques classiques de pontage covalent avec un agent bifonctionnel. Par ailleurs, des traitements cellulaires a l'heparitinase ii montrent que des proteo-heparanes sulfates sont necessaires a la fixation du fgfb et sont impliques dans l'internalisation du fgfb
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Lamotte, Françoise. "Caractérisation et purification de facteurs de petit poids moléculaire à activité mitogénique." Nancy 1, 1989. http://www.theses.fr/1989NAN10428.
Full textAbstract:
Notre travail a consisté à mettre en évidence dans le sérum humain un facteur de petit poids moléculaire à activité mitogénique en utilisant des fibroblastes d'embryon de poulet en culture comme modèle de l'activité. Nous avons aussi pu montrer que de petits composés contenus dans l'UF de plasma (ultrafiltration à seuil de coupure 1000) ont une activité mitogénique par eux-mêmes. De plus ils agissent en synergie avec des facteurs de plus haut poids moléculaire contenus dans des rétentats de sérum ou sur des SMs/IGFs purifiés. Ces petits facteurs sont également mitogéniques pour des lymphocytes humains activés par la PHA. La purification de ces petits facteurs mitogéniques a été entreprise ; deux protocoles ont été utilisés successivement. Le premier protocole comporte une extraction par le chloroforme. La phase aqueuse est soumise à une filtration sur Biogel P2 ; la fraction active appelée P2B éluée entre Kav 0,45 et 0,67 est chromatographiée sur une colonne Lobar (phase reverse). Aucune activité mitogénique n'étant retrouvée dans les pics d'élution (HC1 0,01 M / acétonitrile), ce protocole a été abandonné. Dans le deuxième protocole, la fraction active P2B est soumise à une chromatographie FPLC sur résine échangeuse de cations. Un gradient de 0 à 500 mM de NaC1 permet d'éluer 4 pics. Seul le pic 4 a une activité mitogénique. Cette dernière est entièrement contenue dans la première partie du pic (fraction 4. 1) éluée entre 260 et 375 mM de NaC1. La fraction 4. 1 a été ensuite purifiée par HPLC en phase reverse. Une douzaine de pics sont séparés. Plusieurs d'entre eux, élués à 21 %, 29 % et 31 % présentent une activité mitogénique ; ils sont distribués de telle manière que l'on peut émettre l'hypothèse d'au moins deux groupes différents de molécules actives sur fibroblastes. Ces petits facteurs ne stimulent pas la synthèse des SMs /IGFs par les fibroblastes. Ils stimulent l'activité de facteurs de croissance de plus haut PM y compris lorsqu'ils sont utilisés en préincubation. Cette dernière cependant doit être au minimum de 4 heures. Ils se comporteraient donc comme des facteurs de compétence. Des expériences réalisées à partir d'un plasma pauvre en plaquettes laissent penser que ces facteurs mitogéniques pourraient avoir une origine plaquettaire ou qu'ils seraient produits au moment de la coagulation
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Tardieu, Michèle. "Étude de biopolymères fonctionnalisés dans la modulation de l'activité biologique des facteurs de croissance FGFs." Paris 12, 1990. http://www.theses.fr/1990PA120046.
Full textAbstract:
Les fibroblast growth factors (fgfs) acide (fgfa) et basique (fgfb) sont des facteurs de croissance qui induisent la proliferation cellulaire in vivo et in vitro et possedent de nombreuses autres proprietes biologiques. Ces proprietes sont modulees par l'heparine pour laquelle ils ont beaucoup d'affinite. Elle les stabilise, les protege contre des denaturations thermiques et proteolytiques. Leur mode d'action passe par des interactions avec des sites de haute affinite membranaires et des sites de basse affinite constitues par les heparanes sulfates qui servent de lieu de stockage des fgfs. Ils peuvent etre liberes sous forme bioactive pour assurer des fonctions biologiques. Nous montrons dans ce travail que les biomateriaux, polymeres solubles et insolubles peuvent mimer le role que joue l'heparine vis-a-vis des fgfs. Les polymeres solubles etudies sont de trois types, dextranes solubles portant des substitutions variables, polymeres polyelectrolytiques, et un dextrane sulfate. Les dextranes substitues et le dextrane sulfate stabilisent, potentialisent et protegent les proprietes biologiques des fgfs. Les protections assurees par les polymeres polyelectrolytiques sont fonction d'unites qu'ils comportent. Les polymeres insolubles, polystyrenes greffes avec des fonctions sulfonate et sulfamide d'acide amine serine fixent le fgfb radiomarque, et lorsqu'ils sont recouverts de fibronectine, permettent la croissance des cellules endotheliales de cornee bovine. Le fgfb fixe sur les resines est biodisponible pour les cellules. Les resultats obtenus peuvent trouver de nombreuses applications dans le domaine pharmacologique, chirurgical et cosmetologique
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Moenner, Michel. "Étude du mécanisme d'action des facteurs de croissance "Fibroblast Growth Factors" (FGF)." Paris 12, 1988. http://www.theses.fr/1988PA120010.
Full textAbstract:
Pour les deux types cellulaires etudies, il apparait que le signal mitogene induit par la formation du complexe fgf-recepteurs est independant de l'activation du cycle des polyphosphoinositides et de l'activation de la proteine kinase c
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Moatacim-Berrada, Saadia. "Effet in vitro d'un dextrane biofonctionnel sur la croissance et l'expression du phénotype de l'ostéoblaste humain : modulation par le Fibroblast-Growth-Factor (FGF2)." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR28230.
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Gandrillon, Olivier. "Etude des relations fonctionnelles entre l'oncogène rétroviral v-erbA et son homologue cellulaire codant pour le récepteur nucléaire à la triiodothyronine." Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO10147.
Full textAbstract:
Le produit du gene v-erba est capable d'agir, dans les fibroblastes embryonnaires de poulet, par competition positive vis-a-vis du produit de son homologue cellulaire, le recepteur nucleaire a la triidothyronine. L'expression du protooncogene c-erba est maximale dans les stades terminaux de la differenciation des cellules erythrocytaires embryonnaires. Le gene v-erba est capable d'induire une transformation cellulaire par blocage de la differenciation de ces cellules. Ces resultats suggerent que le produit du gene v-erba participe au blocage de la differentiation erythrocytaire par competition negative vis-a-vis du produit de son homologue cellulaire
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Palcy, Sandrine. "Étude de l'implication des facteurs de croissance FGF1 et FGF2 dans les pathologies tumorales." Paris 12, 1994. http://www.theses.fr/1994PA120002.
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Les facteurs de croissance sont des polypeptides qui stimulent la proliferation cellulaire par l'intermediaire de recepteurs membranaires specifiques. Ces molecules sont l'objet de nombreuses etudes en cancerologie du fait de leur etroite relation avec les produits d'expression d'oncogenes. Le fgf1 et le fgf2 sont des facteurs multi-fonctionnels pouvant etre impliques dans la carcinogenese, aussi bien comme des facteurs angiogeniques que comme des facteurs capables d'assurer l'autonomie de la proliferation cellulaire. A travers l'etude de deux modeles tumoraux distincts, nous avons tente d'etablir une correlation entre l'etat neoplasique et la modification de l'expression tissulaire du fgf1 et du fgf2 ainsi que de leurs recepteurs membranaires specifiques. Dans le carcinome invasif de la vessie chez l'homme en comparaison avec la vessie humaine normale, nous avons observe des variations de la concentration tissulaire du fgf1 et du fgf2 ainsi que du nombre de sites recepteurs membranaires specifiques du fgf2. Ces observations suggerent l'hypothese d'un desequilibre dans le bilan des activites biologiques du fgf1 et fgf2 au sein du tissu vesical tumoral. La localisation specifique du fgf1 dans les cellules urotheliales tumorales semble indiquer que ce facteur joue un role preponderant dans les processus de transformation de l'urothelium. Dans le modele du chondrosarcome greffable chez le rat, nous avons ete dans l'impossibilite de detecter l'expression des arnms du fgf1 et du fgf2 ou la presence des proteines associees. La croissance du chondrosarcome chez le rat, au stade ou nous l'avons etudie, semble etre independante du niveau d'expression du fgf1 et du fgf2. L'etude de l'implication des fgf dans les pathologies tumorales est importante pour la comprehension de leurs mecanismes d'action. Malgre les multiples avantages des modeles in vivo, la complexite des interactions cellulaires existant au sein d'un tissu rend leur exploitation extremment delicate
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Lizotte, Marie-Eve. "Implication du KGF dans les mécanismes régulateurs de la prolifération et de la différenciation de l'épithélium intestinal humain." Sherbrooke : Université de Sherbrooke, 2002.
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Kassel, Olivier. "Facteurs de croissance des mastocytes : implications dans l'asthme (doctorat : pharmacologie cellulaire et moleculaire)." Strasbourg 1, 1999. http://www.theses.fr/1999STR15075.
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Gürsel, Demirkan B. "Rôle du FGF-2 dans la croissance et dans l'angiogènese tumorale." Bordeaux 1, 2002. http://www.theses.fr/2002BOR12635.
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Dans ces traveaux, nous avons cherché à comprendre le rôle du FGF-2 (facteur de croissance des fibroblastes de type basique) dans le développement tumoral et dans l'angiogenèse tumorale. Pour parvenir à cet objectif, nous avons inhibé l'activité biologique du FGF-2 en faisant exprimer des récepteurs aux FGF-2 de type dominant négatif (FGFR1-DN ou FGFR2-DN) dans une lignée de glioblastome de rat (cellules C6). L'expression des FGFR-DN est soit constitutive soit régulée par la tétracycline. Les différents clones cellulaires exprimant FGFR-DN ont été isolés et étudiés in vitro et in vivo. In vitro, il a été montré que le FGF-2 était fortement impliqué dans la prolifération des cellules tumorale, ce qui montre que le FGF-2 est un facteur autocrine des glioblastomes. La croissance en absence d'ancrage des cellules exprimant le FGFR-DN est également fortement inhibée suggérant que ces cellules sont moins tumorigènes. Enfin la migration des cellules exprimant le FGFR-DN est fortement diminuée. Cela se traduit, in vivo, par une forte inhibition de la croissance tumorale après injection des cellules exprimant le FGFR-DN dans deux modèles animaux : i) injection sous-cutanée dans le dos de souris immunodéficientes, ii) injection intracérébrale chez le rat. La quantification des microvaisseaux a montré une forte diminution de la densité vasculaire dans les tumeurs exprimant FGFR-DN ce qui suggère que le FGF-2 est un facteur important en angiogenèse tumorale. Cet effet angiogenique semble en partie médié par le facteur de croissance des cellules endothèliales vasculaires (VEGF), le FGF-2 augmente la synthèse du VEGF qui active directement les cellules endothéliales. La vascularisation est la caractéristique la plus saillante des gliomes malins et ils ne sont pas curables par des thérapies conventionnelles telles que la radiothérapie et la chimiothérapie. Ainsi, ils apparaissent comme étant parfaitement appropriés aux stratégies thérapeutiques expérimentales. Les expériences décrites au cours de ce travail suggèrent que les approches thérapeutiques fondées sur l'inhibition de l'activité du FGF-2 peuvent contribuer au traitement des tumeurs gliales.
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Vagner, Stéphan. "Controle de l'initiation alternative de la traduction du retrovirus murin mo-mul v et du facteur de croissance fibroblastique 2 humain." Toulouse 3, 1995. http://www.theses.fr/1995TOU30095.
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L'initiation alternative de la traduction permet la synthese de plusieurs formes proteiques a partir d'un seul messager par l'utilisation alternative de plusieurs codons d'initiation de la traduction sur ce messager. Nous nous sommes interesses aux mecanismes de controle de deux systemes d'initiation alternative de la traduction: un systeme retroviral, le virus de la leucemie murine (mo-mul v), ainsi qu'un gene eucaryote superieur, le facteur de croissance fibroblastique 2 (fgf-2) humain. L'arnm gag-pol du virus mulv possede deux codons d'initiation de la traduction (1 cug, 1 aug) permettant la synthese du precurseur gag des proteines de nucleocapside et d'un antigene de surface essentiel a la dissemination et aux effets pathogenes du virus. Le taux de synthese relatif de ces deux proteines est essentiel au bon deroulement du cycle replicatif. Le travail effectue a permis de montrer que ce retrovirus contient une sequence qui confere a son arnm la capacite d'etre traduit par un mecanisme original d'entree interne des ribosomes, different du mecanisme classique d'entree du ribosome par l'extremite 5' du messager. Cette sequence est la cible du facteur d'epissage ptb qui pourrait donc etre implique dans le mecanisme. Ce processus d'entree interne permet de controler l'initiation alternative de la traduction sur ce messager en selectionnant uniquement le codon aug. L'arnm du fgf-2 humain possede quant a lui quatre codons d'initiation de la traduction (3 cug et 1 aug) permettant la synthese de quatre isoformes fgf-2 ayant des localisations subcellulaires differentes et pouvant modifier les phenotypes cellulaires de facon diverse. On peut donc penser que le controle de l'expression relative des quatre isoformes fgf-2 a un impact important sur la cellule. Les resultats obtenus montrent qu'il existe dans la partie 5' de ce messager differents elements de controle en cis de l'utilisation des quatre codons d'initiation. Un d'entre eux correspond a un site d'entree interne des ribosomes. La presence de ce site peut potentiellement permettre la synthese de fgf-2 dans des conditions de stress ou durant la mitose. Finalement, trois proteines sont capables d'interagir specifiquement avec la partie 5' non traduite de ce messager. De facon interessante, ces proteines sont trouvees dans les types cellulaires transformes analyses qui produisent les quatre isoformes fgf-2 mais pas dans les types cellulaires normaux analyses qui produisent uniquement la petite forme de fgf-2. En conclusion, cette etude laisse penser que le processus d'initiation alternative de la traduction, en plus de contribuer a l'augmentation de la diversite genique, peut reguler l'expression relative de proteines avec des fonctions differentes, mais codees par le meme gene. De plus, la demonstration de l'existence du mecanisme d'entree interne des ribosomes sur deux messagers differents permet d'envisager une generalisation de ce processus pour de nombreux messagers. Le processus d'entree interne des ribosomes semble par ailleurs etre un nouveau mecanisme de regulation traductionnelle de l'expression des genes
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Loret, Camille. "Purification des facteurs de croissance fibroplastiques (FGF) à partir de rétine de boeuf : effets de ces facteurs de croissance et d'autres facterus sur la maturation des cellules astrogliales de rat." Paris 12, 1988. http://www.theses.fr/1988PA120011.
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Delehedde, Maryse. "Implication des protéoglycannes de type héparane sulfate dans le contrôle de l'activité biologique du FGF-2 sur les cellules de cancer du sein." Lille 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LIL10003.
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Le fibroblast growth factor 2 (fgf-2) est un facteur de croissance à large spectre d'action qui exerce son activité biologique par l'intermédiaire de deux catégories de sites de fixation : des récepteurs membranaires de haute affinité possédant une activité tyrosine kinase et des sites de liaison de basse affinité qui correspondent à des protéoglycannes de type héparane sulfate (hspg). Dans le cancer du sein, une différence de sensibilité au fgf-2 a été observée in vitro entre les cellules mcf-7 hormono-dépendantes, et les cellules mda-mb-231 hormono-indépendantes. A l'aide de technologies basées sur l'analyse d'images microscopiques, nous avons démontré que le fgf-2 stimule la prolifération des cellules mcf-7, d'une part en recrutant les cellules quiescentes et d'autre part, en diminuant la durée totale du cycle cellulaire. Par contre, il n'induit aucune modification des paramètres du cycle cellulaire sur les cellules mda-mb-231. Cependant, ces deux types de cellules sont connus pour présenter des récepteurs de haute affinité de type tyrosine kinase en quantité comparable et leur différence de sensibilité pour le fgf-2 pourrait être due aux sites de liaison de basse affinitéAfin d'explorer le rôle des hspg dans la sensibilité des cellules épithéliales mammaires au fgf-2, nous avons purifié et caractérisé les protéoglycannes (pg) après marquage métabolique par le #3#5s sulfate, chromatographies échangeuse d'ions et de tamisage moléculaire. Nos résultats montrent que les cellules mda-mb-231 synthétisent deux fois plus d'hspg que les cellules mcf-7. Pour les cellules mda-mb-231, la plus grande proportion d'hspg est trouvée dans la couche cellulaire alors que pour les cellules mcf-7, les hspg sont principalement libérés dans le milieu de culture. Les capacités d'interaction des pg avec le fgf-2 ont été étudiés à l'aide de #1#2#5i fgf-2, sur les cellules en culture ou après immobilisation des pg sur des membranes cationiques. Les cellules mcf-7 fixent significativement moins de #1#2#5i fgf-2 que les cellules mda-mb-231. Par contre, la fixation du fgf-2 est importante au niveau des hspg libérés dans le milieu de culture et ce pour les deux types cellulaires. Les capacités des pg à modifier l'activité du fgf-2 sur les cellules épithéliales mammaires ont ensuite été analysées après modification structurale des pg à l'aide d'enzymes ou d'un inhibiteur de la sulfatation, le chlorate de sodium. La dégradation des hspg des cellules mcf-7 ou leur désulfatation empêche l'action mitogène de ce facteur de croissance
A l'inverse, pour les cellules mda-mb-231, une désulfatation limitée permet d'obtenir une stimulation de la prolifération par le fgf-2. Cependant, une désulfatation plus importante rend à nouveau les cellules insensibles au fgf-2. Ceci indique que les hspg sont indispensables a l'activité du fgf-2 mais peuvent également en fonction de leur degré de sulfatation et/ou de leur quantité, réguler négativement l'activité de ce facteur de croissance. L'ensemble de nos résultats démontre le rôle primordial des hspg dans le contrôle de l'activité du fgf-2 et de la prolifération des cellules de cancer du sein
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Delaune, Emilie [Anne]. "Mécanismes moléculaires de l'induction neurale chez le xénope." Aix-Marseille 2, 2005. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2005AIX22024.pdf.
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Trémollières, Florence. "Régulation in vitro du système des facteurs de croissance du type insuline dans les ostéoblastes." Toulouse 3, 1995. http://www.theses.fr/1995TOU30049.
Full textAbstract:
La regulation du remodelage osseux represente un mecanisme complexe, qui demeure mal connu. A cote de la regulation hormonale systemique, le role d'une regulation locale par l'intermediaire de differents facteurs (prostaglandines, facteurs de croissance, cytokines) apparait desormais primordial, tant dans la mediation de l'action des hormones systemiques, que des interactions cellules-cellules ou cellules-matrice osseuse. Parmi ces facteurs de croissance, les insulin-like growth factors (igf)-i et igf-ii, jouent un role de tout premier plan dans le controle de l'activite osteoblastique de formation osseuse. Les igfs sont secretes par les osteoblastes, parallelement a des proteines de liaison (igfbps) qui modulent leur activite biologique. L'auteur a etudie la possibilite d'une regulation de nature auto/paracrine de la secretion des igfs ainsi que de leur proteines de liaison et montre que differents facteurs de croissance (igf-ii, tgf b1, fgf basique, pdgf) modulent de maniere differentielle la proliferation cellulaire et la secretion de l'igf-i dans une lignee clonale osteoblastique murine. Dans les cellules osseuses humaines on a montre egalement l'existence d'une regulation locale de la secretion de l'igfbp-3 et de l'igfbp-4 par l'igf-i et l'igf-ii selon des mecanismes complexes a la fois de nature transcriptionnelle et egalement post-transcriptionnelle. De plus, differentes hormones telles la progesterone et un derive synthetique du cortisol, la dexamethasone sont susceptibles de modifier l'activite osteoblastique et notamment la secretion et l'activite de l'igf-i ou de l'igf-ii. Dans des cultures de cellules osseuses humaines non transformees, la progesterone entraine une augmentation de la proliferation cellulaire et de la secretion de l'igf-ii mais ne modifie par la secretion de l'igfbp-3 et -4. Au contraire et dans le meme modele cellulaire, la dexamethasone (qui deprime a long terme l'activite de proliferation osseuse) entraine une inhibition marquee de la secretion de l'igf-i tout comme des igfbp-3, -4 et d'une igfbp de 29 kda (vraisemblablement l'igfbp-5). La diminution de la secretion des igfbps est susceptible en retour d'augmenter la biodisponibilite et l'activite biologique de l'igf-i et de l'igf-ii. L'ensemble de ces resultats temoigne de la complexite de la regulation de l'activite osteoblastique et de l'importance du systeme des igfs. Ils sont susceptibles de contribuer a l'amelioration de nos connaissances du metabolisme osseux dans son ensemble et d'ouvrir des perspectives d'avenir quant aux possibilites therapeutiques futures
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Lemiere, Sylvie. "Etude du rôle FGF-2 dans la croissance et la vascularisation tumorales." Bordeaux 1, 2004. http://www.theses.fr/2004BOR12932.
Full textAbstract:
Dans ces travaux, nous avons cherché à identifier le rôle du FGF-2 (facteur de croissance des fibroblastes basique) dans la croissance et la vascularisation du gliome. Pour cela, nous avons adopté deux stratégies : d'une part la dérégulation de la voie de signalisation des FGFs par la surexpression d'un récepteur dominant négatif, d'autre part la surexpression des différentes formes du FGF-2 humain. Pour nos études, nous avons décidé d'utiliser le modèle des cellules C6 qui sont des cellules de gliome de rat, car ces cellules expriment beaucoup de FGF-2 et sont capables de former des tumeurs très vascularisées in vivo. L'inhibition de la voie de signalisation des FGFs par la surexpression d'un récepteur dominant négatif in vitro et in vivo a montré que les FGFs sont impliqués dans la croissance autonome des cellules de gliome de rat, leur pouvoir tumorigène et leur capacité à induire la vascularisation. Les études in vivo ont montré que la surexpression du récepteur dominant négatif provoque une diminution de la croissance et de la vascularisation tumorales, cela dans des environnements très différents comme le cerveau et les tumeurs sous-cutanées, selon des mécanismes distincts. La surexpression des différentes formes du FGF-2 humain dans les cellules C6 a confirmé que la forme cytosolique de 18 kDa est impliquée dans la prolifération autonome de ces cellules, tandis que les formes nucléaires de haut poids moléculaire ont un effet inhibiteur sur la croissance des cellules de gliome de rat, aussi bien in vivo que in vitro. Cet effet inhibiteur confère aux cellules C6 un désavantage sélectif important, menant à la perte d'expression in vitro et in vivo. Enfin, cet effet inhibiteur semble être dû à un double blocage ou ralentissement du cycle cellulaire, à la fois en phase G1 et en phase G2/M.
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Gu, Zong-Jiang. "Facteurs de croissance des cellules tumorales dans le myélome multiple humain." Montpellier 2, 1996. http://www.theses.fr/1996MON20075.
Full textAbstract:
Le myelome multiple (mm) est une neoplasie lymphocytaire b caracterisee par l'accumulation, principalement dans la moelle osseuse, d'un clone plasmocytaire tumoral detruisant la matrice osseuse. Notre travail de these a consiste a etudier les cytokines impliquees dans cette pathologie. L'interleukine-6 (il-6) est un puissant facteur de croissance des cellules plasmocytaires malignes, et permet d'obtenir des lignees cellulaires myelomateuses dont la proliferation est dependante d'il-6 exogene. Nous avons montre que les quatre cytokines (l'il-11, l'om, le cntf et le lif) utilisant la meme chaine transductrice que l'il-6 sont egalement des facteurs de croissance des cellules myelomateuses. Nous avons obtenu une lignee, nommee xg4-cntf, dont la croissance est completement dependante d'addition de cntf ou des autres cytokines gp130. Nous avons utilise cette lignee pour caracteriser des anticorps monoclonaux anti-gp130. Les quinze anticorps monoclonaux anti-gp130 que nous avons obtenus ont ete classes en 7 groupes en fonction des epitopes qu'ils reconnaissent d'apres des tests de competition en elisa. Ces anticorps anti-gp130 peuvent aussi etre divises deux groupes: un groupe antagoniste et un groupe agoniste en fonction de leurs activites biologiques. La mise en evidence d'anticorps anti-gp130 bloquant specifiquement les differentes cytokines gp130 montre pour la premiere fois que des epitopes differents de la gp130 sont impliques dans les activites biologiques des differentes cytokines qui utilisent la chaine transductrice gp130. Nous avons montre egalement que l'il-10, une cytokine jouant un role important dans la differenciation des lymphocytes b, est un puissant facteur de croissance des plasmocytes tumoraux. Nous montrons que l'il-10 genere une boucle autocrine fonctionnelle de l'om par induction d'un co-recepteur de l'om (lif recepteur) dans les cellules myelomateuses qui produisent l'om
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Yazidi, Ikram El. "Expression et régulation des facteurs de croissance FGF1 et FGF2 dans les cellules épithéliales normales et cancereuses du sein." Lille 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LIL10024.
Full textAbstract:
Les facteurs de croissance FGF1 et FGF2 sont ubiquitaires et multifonctionnels. Ils contrôlent divers processus biologiques dont la prolifération cellulaire. La détection des facteurs FGF1 et FGF2 dans des tumeurs mammaires a suggéré que ces protéines seraient produites par les cellules tumorales et interviendraient comme facteurs mitogènes et angiogènes dans la croissance tumorale. La culture in vitro des cellules épithéliales mammaires normales et cancéreuses permettait de s'affranchir des autres constituants de la glande mammaire et d'analyser ainsi la production de facteurs de croissance FGF par ces cellules. Des techniques biochimiques, de biologie cellulaire et moléculaire ont permis de montrer que les cellules épithéliales mammaires humaines normales et cancéreuses expriment différentiellement les ARNm du FGF1 et du FGF2 et les protéines correspondantes. Le gène FGF1 répond au sérum et aux œstrogènes dans les cellules épithéliales mammaires normales et cancéreuses. Les régulations sont transcriptionnelles et/ou traductionnelles et diffèrent en fonction de l'état physiologique de la cellule (normale, immortalisée ou cancéreuse). À l'opposé, le gène FGF2 est insensible aux facteurs sériques et aux œstrogènes. Le gène FGF1 comprend une longue région 5' non codante constituée de 6 exons non codants à l'origine de 8 transcrits alternativement épisses différents spécifiant la même protéine FGF1. L'étude de 4 de ces transcrits dans les cellules épithéliales mammaires cancéreuses ou non a mis en évidence des expressions et des régulations différentielles. Ces résultats suggèrent un rôle pour les exons non codants de la region 5' dans la régulation génique du FGF1. L'analyse comparative de l'expression, de la régulation et du rôle de l'épissage alternatif du gène FGF1 dans les cellules épithéliales normales et cancéreuses du sein pourrait contribuer à la compréhension des mécanismes d'action du facteur FGF1 dans la prolifération cellulaire normale et la croissance anarchique survenant lors de la cancérogenèse.
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Desgranges, Pascal. "Effets du fibroblast growth factor 2, de l'héparine et des molécules "heparan-like" sur l'endothélialisation de prothèses vasculaires." Paris 12, 1995. http://www.theses.fr/1995PA120017.
Full textAbstract:
L'endothélialisation des surfaces internes des prothèses de petit calibre pourrait améliorer leur taux de perméabilité. Trois solutions sont envisageables : 1) l'ensemencement de cellules endothéliales (CE), 2) la migration transanastomotique ou 3) la migration transprothétique des CE. Dans ce travail, nous avons montré qu'in vitro, l'association de fibroblast growth factor 2 (FGF2), d'héparine ou de molécules heparan-like appelés carboxyméthyl benzylamide sulfonate dextrane (CMDBS) imprégnée sur une prothèse de polyéthylène téréphtalate (PET) favorisait la prolifération et la migration des CE. La migration transprothétique est augmentée quand les CE sont cultivées en présence de l'association FGF2 et CMDBS. L'adjonction de FGF2, d'héparine et de CMDBS dans l'environnement prothétique pourrait favoriser in vivo l'endothélialisation de prothèses vasculaires selon les trois mécanismes : l'ensemencement, la migration transanastomotique et la migration transprothétique.
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Muscatelli-Groux, Béatrice. "Étude de la distribution du facteur de croissance "Fibroblast Growth Factor" acide dans des tissus sains, prolifératifs et dégénératifs." Paris 12, 1991. http://www.theses.fr/1991PA120016.
Full textAbstract:
Parmi les facteurs de croissance, les fibroblast growth factors (fgf) ont des proprietes multiples. Les deux formes acide (afgf) et basique (bfgf) favorisent in vitro la survie, la proliferation et la differenciation de nombreux types cellulaires. Leurs fonctions in vivo sont mal definies. Ce travail s'est applique a preciser certains roles fonctionnels de la forme afgf, dans des modeles in vitro et in vivo. La purification du afgf a permis l'obtention d'anticorps specifiques de cette proteine, la mise au point d'un dosage immunoenzymatique et l'etude de sa distribution par immunohistochimie. Il est apparu que la forme afgf jusqu'ici consideree comme essentiellement liee aux tissus nerveux, presentait une distribution ubiquitaire dans les organes de rat. Dans un modele de myogenese in vitro, un effet differentiel du afgf a ete etabli par rapport au bfgf. Le afgf est exprime specifiquement au debut de la differenciation. L'etude de chondrosarcome a revele une augmentation du taux de afgf statistiquement significatif dans les tissus tumoraux compares au cartilage normal. La maladie d'alzheimer, modele de degenerescence cellulaire, se caracterise par une disparition de neurones corticaux et la formation de plaques seniles. L'activite facteurs de croissance globale est d'autant plus elevee que les extraits de cortex correspondent a des patients presentant un etat de demence plus severe. Cependant, aucun des parametres biochimiques testes, afgf, bfgf, egf et la proteine a4 ne reflete directement cette variation. L'ensemble des resultats obtenus revele que le afgf ne presente pas exclusivement des roles lies a la proliferation cellulaire. Le afgf semble egalement etre un facteur regulant l'expression phenotypique de nombreuses cellules
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Patry, Véronique. "Structure, localisation et fonctions des différentes formes du facteur de croissance fibroblastique basique (FGFb)." Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU30059.
Full textAbstract:
Le facteur de croissance fibroblastique basique (fgfb) est le prototype d'une famille de proteines de structures apparentees qui module les fonctions cellulaires telles que la proliferation, la differenciation et l'angiogenese. Il existe quatre formes du fgfb qui resultent de l'utilisation alternative de quatre codons d'initiation de la traduction: trois cug initiant des proteines de 210, 201 et 196 acides amines et un aug initiant une proteine de 155 acides amines (a. A. ). Des lignees permanentes de cellules d'ovaire de hamster chinois (cho) exprimant le bfgf de 210 ou de 155 a. A. Ont ete etablies. Par spectrometrie de masse en ionisation par electrospray, une modification post-traductionnelle sur la partie nh#2-terminale du fgfb de 210 a. A. A ete mise en evidence alors qu'aucune modification n'a ete detectee sur le bfgf de 155 a. A. Une analyse par la technique de fragmentation par irradiation a montre que le bfgf de 210 a. A. , localise dans le noyau, fait partie d'un complexe multiproteique d'environ 300 kda alors que le bfgf de 155 a. A. Cytoplasmique, est inclus dans un complexe proche de 100 kda. L'etude de la migration des cellules cho sauvages ou transfectees par le bfgf de 210 ou 155 a. A. A montre que seule la forme de 155 a. A. Stimule la migration. Toutes les formes de bfgf exogenes sont internalisees dans les cellules endotheliales, presentent un profil de degradation similaire et une activite mitogene identique. Une partie du bfgf internalise est transloque dans le noyau: le bfgf de 210 a. A. S'y accumule en quantite deux fois plus importante que la forme de 155 a. A. La substitution de la partie nh#2-terminale du bfgf de 210 a. A. (comprenant une nls) par le peptide de localisation nucleaire de l'antigene t de sv40, a montre que cette accumulation nucleaire ne faisait pas intervenir la nls, mais plutot un processus de retention dans le noyau par des sequences specifiques du bfgf de 210 a. A. De plus l'effet stimulateur des bfgf sur l'activateur du plasminogene est correle positivement avec l'accumulation nucleaire. Ainsi, a une structure, une localisation et une participation a un complexe multiproteique correspondent une fonction differente dans la cellule selon l'isoforme du fgfb
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Monti, Gianpaola. "Cytokines, chimiokines et facteurs de croissance dans l'hypertension artérielle pulmonaire." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T038.
Full textAbstract:
La dysfonction endothéliale semble précéder ou accompagner presque toutes les formes d’HTAP. Comme montré dans différents modèles de lésion vasculaire, quelle que soit la cause (inflammatoire, hémodynamique. . . ) l'altération phénotypique de l'endothélium qui en déroule, se caractérise par une altération de la vasorégulation, un potentiel prothrombotique un processus inflammatoire et une réponse fibroproliférative. La première partie de ce travail a consisté à évaluer le rôle de la composante inflammatoire dans la physiopathologie de l'HTAP primitive. Nous avons évoqué la participation des cytokines proinflammtatoires IL-l et 1β-5 comme potentiels médiateurs de l'activation endothéliale ou à l’origine d’une réaction immune-inflammatoire médiée par cellules mononuclées périphériques. Par dosage immunoenzymatique, nous avons mis en évidence une augmentation significative des concentrations sériques de l'IL-1β et d'lL-6 chez les patients porteurs d'HTAP primitive par rapport aux patients souffrant d'HTAP secondaire à une insuffisance respiratoire chronique et aux sujets sains contrôlés. A côté de la production des cytokines, la régulation de la réponse inf1ammatoire implique aussi l'expression des molécules d’adhésion et la production des chimiokynes. Nous nous sommes donc intéressés à l’étude de médiateurs qui pouvaient être impliqués dans la constitution des infiltrats inflammatoires péri-vasculaires observés au cours de l’HTAP. Nous avons observé une augmentation significative de concentrations plasmatiques des molécules d'adhésion (IOAM-I et VCAM-I) associée à une expression endothéliale pulmonaire chez les patients atteints d'HTAP. Les taux plasmatiques de ces molécules d'adhésion corrélaient positivement avec ceux du vWF, un marqueur d'activation endothéliale considérée comme un facteur de mauvais diagnostic au cours de l'HTAP. Des arguments supplémentaires pour l’existence d'une composante inflammatoire sont apportés par les études sur l’expression des chimiokynes MIP-lα : et RANTES au cours de cette vasculopathie. Par les techniques de RT-PCR quantitative, d'hybridation in situ et d’immunohistochimie nous avons mis en évidence l'expression du gène de RANTES et sa synthèse par les cellules endothéliales au niveau des lésions prolifératives vasculaires au cours de l'HTAP. L'expression génique de la chimiokine MIP-lα était également augmentée sur les biopsies pulmonaires des patients souffrants d’HTAP. La deuxième partie de ce travail a été consacrée à l’étude du facteur de croissance PDGF et de ses récepteurs, comme un acteur potentiel du remodelage vasculaire au cours de cette vasculopathie. Nous avons démontré par RT PCR une augmentation de l’expression du gène du PDGF et des protéines qui en résultent au niveau des lésions prolifératives de l'HTAP. L’analyse immunohistochimique a montré que les cellules endothéliales étaient les principales sources du PDGF. Les récepteurs α et β du FDGF sont également exprimés par l'endothélium des vaisseaux lésés. L'expression coordonnée de deux isoformes du PDGF et de ses récepteurs par les cellules endothéliales suggère un mécanisme de régulation autocrine de la prolifération endothéliale. En conclusion, nos études en faveur du rôle de l’inflammation dans l’initiation et/ou des lésions vasculaires pulmonaires dans l’HTAP, la cellule endothéliale semble jouer un rôle clé dans les phénomènes inflammatoires mais également dans la réponse fibroproliférative au cours de cette vasculopathie.
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Perraud, Frédéric. "Effets des facteurs de croissance fibroblastiques (fgf) et d'autres facteurs de croissance sur la proliferation et la maturation des cellules astrogliales de rat." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1988. http://www.theses.fr/1988STR13091.
Full text
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Belgacem, Mohamed Rabie. "FGF/FGFR un couple en pleine évolution : étude de l'évolution de la spécificité/affinité des couples FGFs/FGFRs chez les chordés." Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066444.
Full textAbstract:
Les FGFs (fibroblast growth factor) sont de petits peptides de faible poids moléculaire généralement secrétés et présents chez tous les métazoaires. Les FGFs réalisent leur fonction en se liant à leurs récepteurs FGFRs. La liaison au récepteur peut activer trois voies de signalisation intracellulaires majeures : PLCgamma/PKC, PI3K/Akt et Ras/MAPK. Les travaux de ma thèse ont consisté en une étude comparative à la fois évolutive et fonctionnelle de la spécificité/affinité des couples FGFs/FGFRs chez les chordés. En utilisant différentes approches bioinformatiques nous avons pu éclaircir plusieurs points, notamment sur l’évolution de la famille des FGFs chez les chordés. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence la présence de huit FGFs chez l’amphioxus, dont un orthologue d’amphioxus pour chaque groupe de paralogie de vertébrés, plus un FGF sans orthologue apparent chez les vertébrés. Nous avons aussi mis en évidence la très bonne conservation des différentes structures et positions impliquées dans l’interaction des complexes FGF/FGFR/HS (HS pour Heparan Sulfate) entre l’amphioxus et les différents vertébrés, ainsi que quelques particularités structurales spécifiques des céphalochordés. L’étude du profile d’expression par hybridation in situ des huit FGFs et des trois isoformes FGFRs que nous avons isolés nous a permis d’assigner un rôle potentiel pour chaque partenaire et de mettre en évidence les similitudes et différences d’expression avec les autres chordés. En complétant ces profiles par des profiles quantitatifs d’expression nous avons pu mettre en évidence des couples d’interaction FGF/FGFR potentiels durant les différentes étapes du développement embryonnaire.
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Larrieu-Lahargue, Frédéric. "Rôles des FGFs lors des processus d'angiogenèse développementale, d'angiogenèse et de lymphangiogenèse tumorale." Bordeaux 1, 2004. http://www.theses.fr/2004BOR12931.
Full textAbstract:
Les FGFs ou Fibroblast Growth Factors constituent une large famille de facteurs de croissance regroupant 23 membres chez la souris. Ils contribuent, par liaison spécifique sur des récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase (notés FGFR), à de nombreux processus physiologiques et pathologiques tels que l'embryogenèse, l'organogenèse, la spermatogenèse, l'hématopoi͏̈èse, l'angiogenèse et la lymphangiogenèse physiologique ou tumorale. Leurs fonctions biologiques ont pu être appréhendées ces dernières années par utilisation de différents outils de biologie moléculaire. Cependant, les invalidations des gènes codant pour ces facteurs ou pour leurs récepteurs n'ont apporté que très peu d'informations à cause soit de létalités précoces soit d'une absence de phénotype due à une compensation fonctionnelle. Il a donc été entrepris d'élucider leurs différentes fonctions en surexprimant un récepteur tronqué pour ses domaines tyrosine kinase. Cette approche définie sous le terme de ± récepteur dominant négatif ou FGFR-DN α permet de fixer les facteurs FGFs spécifiques à un récepteur, mais ne permet plus d'activer les cascades de signalisation intracellulaires. L'expression d'une forme tronquée du FGFR-1 associée à la technique de transgenèse classique ciblée à un tissu, l'épithélium rétinien pigmenté, a permis d'appréhender l'influence des FGFs lors de la vascularisation développementale oculaire d'une part, et lors de l'angiogenèse tumorale d'autre part. L'utilisation de cellules de gliome de rat surexprimant une forme dominante négative du FGFR-2 a également permis de définir le rôle exercé par les FGFs lors de la lymphangiogenèse tumorale. Il en ressort que ces FGFs sont nécessaires : Þ A l'angiogenèse choroi͏̈dienne et rétinienne lors la vascularisation oculaire, Þ Au développement de cancers par induction de leur angiogenèse à partir d'une taille tumorale critique, Þ A la croissance de vaisseaux lymphatiques tumoraux.
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Boublil, Laura. "Effets à long terme des particules atmosphériques fines et ultrafines : implication dans le remodelage des voies aériennes." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077145.
Full textAbstract:
L'exposition chronique aux particules atmosphériques est suspectée d'exacerber les pathologies inflammatoires chroniques comme l'asthme et la BPCO et de contribuer au remodelage des voies respiratoires. Dans ce contexte, notre objectif a été (1) d'utiliser un modèle d'épithélium bronchique humain in vitro qui se maintient plusieurs semaines en culture, pour évaluer le devenir et les effets d'expositions répétées aux particules sur la réponse pro-inflammatoire et la différenciation épithéliale et (2) d'étudier l'impact des sécrétions épithéliales induites par l'exposition particulaire sur la prolifération et la différenciation des fibroblastes bronchiques. Les observations révèlent que les PM sont toujours présentes dans l'épithélium 5 semaines après la fin de l'exposition, et qu'une partie des composés organiques adsorbés à la surface des particules ont été métabolisés par les cellules. Cette étude a également permis de mettre en évidence l'induction d'une réponse pro-inflammatoire suite aux traitements particulaires qui persiste avec la sécrétion de certaines cytokines pro-inflammatoires. Il a aussi été observé la sécrétion de facteurs de croissance ligands du récepteur à l'EGF qui contribuent à la différenciation muqueuse. Par ailleurs, les sécrétions épithéliales pourraient agir sur les autres cellules de la paroi bronchique en induisant une augmentation du nombre de fibroblastes, nous avons donc évalué cette hypothèse par des expériences de co-culture. N a ainsi été mis en évidence l'implication As the long term effects of atmospheric particles (PM) are misunderstood, we develop an experimental strategy using primary culture of human bronchial epithelial repeatedly exposed to PM to investigate (1) whether particles could contribute to airway remodelling by inducing sustained inflammation and mucus secretion (2) the impact of the epithelial secretions on the proliferation and the differentiation of the bronchial fibroblasts. Observations revealed that ambient particles are still present in the bronchial epithelium 5 weeks after treatments, and a part of the organic compounds of particles were metabolized by cells. We also showed an induction of the inflammatory response after particles treatment which persists with the secretion of several pro-inflammatory cytokines. The secretion of growth factors ligand was observed after the end of treatments, and this secretion may contribute to the mucous differenciation. Moreover, epithelial secretions may induce an increase of the number of fibroblasts which in co-culture. We showed that EGFR pathway and these ligands were involved in fibroblasts proliferation. Our results suggest that bronchial epithelial cells repeatedly exposed to ambient particles exhibit a sustained pro- inflammatory response and evolve towards a mucous phenotype. The respiratory epithelium exposed to particles would so contribute to the remodeling airways through the secretion of growth factors which could be involved in the fibroblast proliferation
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Meunier, Sylvain. "Translokine et trafic intracellulaire atypique du facteur de croissance fibroblastique 2." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30068.
Full textAbstract:
La famille des facteurs de croissance fibroblastiques (FGFs) comprend à ce jour 23 membres. Le FGF2, prototype de cette famille, est capable de stimuler, in vitro, la prolifération et la différenciation cellulaires. In vivo, ce facteur intervient dans la cicatrisation, le développement embryonnaire et l'angiogenèse. Le FGF2 intervient également dans des processus pathologiques tels la transformation et l'immortalisation cellulaires, ainsi que la néovascularisation des tumeurs. La petite forme de 18kDa de FGF2 est cytoplasmique. Elle peut être sécrétée par un mécanisme mal connu, le FGF2 étant dépourvu de peptide signal. À l'extérieur de la cellule, le FGF2 exerce son activité biologique via son interaction avec ses récepteurs (FGFR). Parallèlement à ce phénomène de transduction du signal classique, le FGF2 peut aussi être internalisé, puis importé dans le noyau, bien qu'il ne possède pas de séquence de localisation nucléaire (NLS). Ce système de translocation nucléaire est essentiel à son activité mitogène. Ces deux mécanismes de sécrétion atypique et de nucléarisation du FGF2 sont encore très mal compris, bien qu'essentiels à l'activité biologique du facteur de croissance. Au laboratoire, un crible double-hybride a permis l'identification d'un nouveau partenaire protéique intracellulaire du FGF2 : la Translokine, que nous avons montré indispensable à l'import nucléaire du FGF2 exogène (Bossard et al. , 2003). Afin de préciser les mécanismes moléculaires du trafic intracellulaire atypique du FGF2 impliquant Translokine, nous avons entrepris un crible double-hybride qui a permis l'identification d'une douzaine de partenaires protéiques de Translokine. Deux de ces partenaires, SNX6 et RanBPM, ont été particulièrement étudiés. Ces deux protéines ont été montrées comme indispensables à l'import nucléaire du FGF2, et intervenant dans deux étapes distinctes : SNX6 intervenant plutôt dans l'internalisation et RanBPM dans la nucléarisation du facteur de croissance. Deux autres partenaires protéiques de Translokine, le couple de kinésines KIF3A/KIF3B, ont été retrouvés associés au FGF2 endogène. D'après nos résultats, la Translokine semble impliquée dans la sécrétion du FGF2 endogène, via son interaction avec ces kinésines. Cette double fonction possible de Translokine, dans la sécrétion atypique du FGF2 et dans sa nucléarisation, semble en faire un point central de la régulation de son activité biologique et montre un nouveau niveau de régulation de l'activité du facteur de croissance : la régulation de sa localisation subcellulaire, via son adaptateur cytoplasmique Translokine.
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Mondain, Michel. "Régénération tympanique et facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF ou FGF-2)." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON1T027.
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Altério, Jeanine. "Isolement d'un clone d'ADNc du Facteur de Croissance des Fibroblastes (FGF) acide et son expression dans la rétine et le cerveau bovins : comparaison de l'expression des FGF acide et basique dans des cellules endothéliales humaines et dans les cellules satellites musculaires de rat." Paris 12, 1990. http://www.theses.fr/1990PA120002.
Full textAbstract:
Nous avons isole un adn complementaire (adnc) bovin qui code pour la forme acide du facteur de croissance des fibroblastes (fgfa). Cet adnc fgfa nous a servi de sonde pour mettre en evidence l'expression du gene dans la retine et le cerveau bovins. Le gene fgfa est exprime sous forme de quatre arn messagers (arnm) de 9. 9, 6. 0, 4. 2 et 2. 5 kilobases (kb). Seuls les arnm de 4. 2 et 9. 9 kb contiennent la sequence nucleotidique codant le fgfa bovin. Ces resultats suggerent que les 2 arnm de 6. 0 et 2. 5 kb appartiendraient peut etre a un autre gene. Nous avons aussi mis en evidence l'expression de 2 arnm de 7. 0 et 3. 7 kb codant le fgf basique (fgfb) dans la retine et le cerveau bovins. Dans les cellules endotheliales humaines de capillaires et de gros vaisseaux, seule l'expression du gene du fgf basique est detectee sous forme de 5 especes d'arnm (6. 6, 3. 7, 2. 2, 2. 0 et 1. 0 kb). Le fgfb exprime dans les cellules participerait ainsi au processus de neovascularisation (angiogenese) par voie autocrine ou/et paracrine puisqu'elles possedent des recepteurs membranaires specifiques aux fgfs. Dans les cellules satellites de muscles de rat, une seule espece d'arnm fgfa (4. 0 kb) et une seule d'arnm fgfb (6. 0 kb) sont exprimees quand les cellules sont en proliferation. Quand les cellules se differencient en myotubes, ces arnm ne sont plus exprimes. Les fgfs joueraient donc un role dans la myogenese en stimulant la proliferation cellulaire et en inhibant la differenciation myogenique. L'action d'un phorbol ester sur le niveau d'expression des arnm fgfa et b depend du type de cellule (endotheliale ou myogenique)
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Laflamme, Claude. "Rôle des facteurs de croissance EGF, FGF-2, BMP-2 et BMP-7 dans la régénération osseuse." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29050/29050.pdf.
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