Academic literature on the topic 'Molecular biology – Data processing – Research'

Thesis (PhD)--Stellenbosch University, 2005.<br>ENGLISH ABSTRACT: Since their inception, biology and biochemistry have been spectacularly successful in characterising the living cell and its components. As the volume of information about cellular components continues to increase, we need to ask how we should use this information to understand the functioning of the living cell? Computational systems biology uses an integrative approach that combines theoretical exploration, computer modelling and experimental research to answer this question. Central to this approach is the development of computational models, new modelling strategies and computational tools. Against this background, this study aims to: (i) develop a new modelling package: PySCeS, (ii) use PySCeS to study discontinuous behaviour in a metabolic pathway in a way that was very difficult, if not impossible, with existing software, (iii) develop an interactive, web-based repository (JWS Online) of cellular system models. Three principles that, in our opinion, should form the basis of any new modelling software were laid down: accessibility (there should be as few barriers as possible to PySCeS use and distribution), flexibility (pySCeS should be extendable by the user, not only the developers) and usability (PySCeS should provide the tools we needed for our research). After evaluating various alternatives we decided to base PySCeS on the freely available programming language, Python, which, in combination with the large collection of science and engineering algorithms in the SciPy libraries, would give us a powerful modern, interactive development environment.<br>AFRIKAANSE OPSOMMING: Sedert hul totstandkoming was biologie en, meer spesifiek, biochemie uiters suksesvol in die karakterisering van die lewende sel se komponente. Steeds groei die hoeveelheid informasie oor die molekulêre bestanddele van die sel daagliks; ons moet onself dus afvra hoe ons hierdie informasie kan integreer tot 'n verstaanbare beskrywing van die lewende sel se werking. Om dié vraag te beantwoord gebruik rekenaarmatige sisteembiologie 'n geïntegreerde benadering wat teorie, rekenaarmatige modellering en eksperimenteeIe navorsing kombineer. Sentraal tot die benadering is die ontwikkeling van nuwe modelle, strategieë vir modellering, en sagteware. Teen hierdie agtergrond is die hoofdoelstelling van hierdie projek: (i) die ontwikkeling van 'n nuwe modelleringspakket, PySCeS (ii) die benutting van PySCeS om diskontinue gedrag in n metaboliese sisteem te bestudeer (iets wat met die huidiglik beskikbare sagteware redelik moeilik is), (en iii) die ontwikkeling vann interaktiewe, internet-gebaseerde databasis van sellulêre sisteem modelle, JWS Online. Ons is van mening dat nuwe sagteware op drie belangrike beginsels gebaseer behoort te wees: toeganklikheid (die sagteware moet maklik bekombaar en bruikbaar wees), buigsaamheid (die gebruiker moet self PySCeS kan verander en ontwikkel) en bruikbaarheid (al die funksionalitiet wat ons vir ons navorsing nodig moet in PySCeS ingebou wees). Ons het verskeie opsies oorweeg en besluit om die vrylik verkrygbare programmeringstaal, Python, in samehang die groot kolleksie wetenskaplike algoritmes, SciPy, te gebruik. Hierdie kombinasie verskaf n kragtige, interaktiewe ontwikkelings- en gebruikersomgewing. PySCeS is ontwikkel om onder beide die Windows en Linux bedryfstelsels te werk en, meer spesifiek, om gebruik te maak van 'n 'command line interface'. Dit beteken dat PySCeS op enige interaktiewe rekenaar-terminaal Python ondersteun sal werk. Hierdie eienskap maak ook moontlik die gebruik van PySCeS as 'n modelleringskomponent in 'n groter sagteware pakket onder enige bedryfstelsel wat Python ondersteun. PySCeS is op 'n modulere ontwerp gebaseer, wat dit moontlik vir die eindgebruiker maak om die sagteware se bronkode verder te ontwikkel. As 'n toepassing is PySCeS gebruik om die oorsaak van histeretiese gedrag van 'n lineêre, eindproduk-geïnhibeerde metaboliese pad te ondersoek. Ons het hierdie interessante gedrag in 'n vorige studie ontdek, maar kon nie, met die sagteware wat op daardie tydstip tot ons beskikking was, hierdie studie voortsit nie. Met PySCeS se ingeboude vermoë om parameter kontinuering te doen, kon ons die oorsake van hierdie diskontinuë gedrag volledig karakteriseer. Verder het ons 'n nuwe metode ontwikkel om hierdie gedrag te visualiseer as 'n interaksie tussen die volledige sisteem se subkomponente. Tydens PySCeS se ontwikkeling het ons opgemerk dat dit baie moeilik was om metaboliese modelle wat in die literature gepubliseer is te herbou en te bestudeer. Hierdie situasie is grotendeels die gevolg van die feit dat nêrens 'n sentrale databasis vir metaboliese modelle bestaan nie (soos dit wel bestaan vir genomiese data of proteïen strukture). Die JWS Online databasis is spesifiek ontwikkel om hierdie leemte te vul. JWS Online maak dit vir die gebruiker moontlik om, via die internet en sonder die installasie van enige gespesialiseerde modellerings sagteware, gepubliseerde modelle te bestudeer en ook af te laai vir gebruik met ander modelleringspakkette soos bv. PySCeS. JWS Online het alreeds 'n onmisbare hulpbron vir sisteembiologiese navorsing en onderwys geword.

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It is considered that the amino acid sequence contains all the necessary information for the chain to adopt its native conformation under physiological conditions. The prediction of protein structure constitutes an extremely difficult optimization problem because, depending on the approximations made, it deals with hundreds or thousands of degrees of freedom and a complex search space associated with the multimodal energy hyper surface. Even for smaller proteins, the problem is computationally costly due the complexity of the optimization process. The goal of this work was the development of genetic operators for the GAPF program (Genetic Algorithm for Protein Folding – developed by GMSSB/LNCC). The operators work through the use of constraints in the search space of the main chain dihedral angles to accelerate the search algorithm and improve the predictive ability of the program. This work was developed in six stages: I - Building an matrix of dihedral angles phi and psi from a database of experimentally determined protein structures, with up to 20% identity; II - Development and introduction in the GAPF program of the RAMA mutation operators in order to use the dihedral angles matrix; III - Generation of initial population using information supplied by the matrix of dihedral angles; IV - Use of matrix of dihedral angles generated from fragments libraries specifically built for each sequence target; V - Verify the performance of the methodology when information from secondary structure prediction of the target sequence and protein structures database are provided; and VI - Evaluate the effect of these changes in terms of reducing the computational cost and quality of the predicted structures. The operators were tested in a set of eight proteins belonging to the following classes: preferably-alpha, alpha+beta, alpha\beta and preferably-beta. The results showed that the imposition the more favorable phi and psi for each amino acid as angular constraints reduced up to 75% the number of energy function evaluations necessary to obtain equivalent results without the use of these operators. Additionally, it was possible to obtain more accurate models, with a reduction of up to 4Å for RMSD and an increase of approximately 6% in GDT-TS of the bigger proteins of the test set, i.e. 1BDD and 1GYZ, when comparing with the values obtained for standard version of the GAPF program using the same number of evaluations.<br>A predição de estrutura de proteínas é um dos propósitos mais importantes da biologia molecular computacional e possui como objetivo determinar a estrutura tridimensional de proteínas a partir de suas sequências de aminoácidos. Na técnica de predição por primeiros princípios se considera que a sequência de aminoácidos de uma proteína contém toda a informação necessária para que a cadeia adote, em condições fisiológicas, sua conformação tridimensional nativa. Esse tipo de predição se constitui em um problema de otimização extremamente difícil visto que, dependendo das aproximações efetuadas, se lidam com centenas ou milhares de graus de liberdade e com um espaço de busca conformacional muito complexo associado à uma superfície de energia multimodal. Mesmo para uma pequena molécula de proteína, o problema é difícil de ser tratado computacionalmente devido ao alto custo em tempo de execução, além da complexidade associada ao processo de otimização. O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento de operadores genéticos que atuem no processo de otimização do programa GAPF (Genetic Algorithm for Protein Folding – desenvolvido pelo GMSSB/LNCC) através do uso de restrições no espaço de busca de ângulos diedrais associados à cadeia principal da proteína de modo a acelerar o processo de busca do algoritmo e melhorar a capacidade preditiva do programa. Esse trabalho se desenvolveu em seis etapas: I – Construção uma matriz de ângulos diedrais phi e psi a partir do banco de estruturas de proteínas determinadas experimentalmente, com até 20% de identidade; II - Desenvolvimento e introdução de operadores genéticos de mutação RAMA ao programa GAPF tendo em vista o uso da matriz de ângulos diedrais; III - Geração da população inicial empregando informações fornecidas pelas matrizes de ângulos diedrais; IV - Investigação do uso de matrizes de ângulos diedrais geradas a partir de bibliotecas de fragmentos específicas para cada sequência alvo; V - Verificar o desempenho da metodologia ao serem introduzidas informações a respeito da estrutura secundária da sequência alvo e das proteínas do banco de estruturas usado; e VI - Avaliar o efeito das modificações introduzidas no algoritmo em termos de redução do custo computacional e qualidade das estruturas preditas. A utilização dos operadores foi testada na predição de um conjunto de oito proteínas, pertencentes às classes: preferencialmente alpha; alpha+beta; alpha\beta e preferencialmente beta. Os resultados obtidos mostraram que a imposição de restrições angulares associadas à utilização dos ângulos phi e psi mais favoráveis para cada tipo de resíduo, proporcionaram uma redução de até 75\% do número de avaliações de função de energia necessário para se obter um resultado equivalente sem o uso desses operadores. Adicionalmente, foi possível obter predições de estruturas mais acuradas, com uma redução de até 4Å nos valores de RMSD e um acréscimo de aproximadamente 6% nos valores de GDT-TS das maiores proteínas do conjunto teste, isto é, 1BDD e 1GYZ, quando comparados aos valores obtidos com o GAPF padrão para o mesmo número de avaliações.

Despite numerous advances in experimental methodologies capable of addressing the various phenomenon occurring on metal surfaces, atomic scale resolution of the microscopic dynamics remains elusive for most systems. Computational models of the processes may serve as an alternative tool to fill this void. To this end, parallel molecular dynamics simulations of self-diffusion on metal surfaces have been developed and employed to address microscopic details of the system. However these simulations are not without their limitations and prove to be computationally impractical for a variety of chemically relevant systems, particularly for diffusive events occurring in the low temperature regime. To circumvent this difficulty, a corresponding coarse-grained representation of the surface is also developed resulting in a reduction of the required computational effort by several orders of magnitude, and this description becomes all the more advantageous with increasing system size and complexity. This representation provides a convenient framework to address fundamental aspects of diffusion in nonequilibrium environments and an interesting mechanism for directing diffusive motion along the surface is explored. In the ensuing discussion, additional topics including transition state theory in noisy systems and the construction of a checking function for protein structure validation are outlined. For decades the former has served as a cornerstone for estimates of chemical reaction rates. However, in complex environments transition state theory most always provides only an upper bound for the true rate. An alternative approach is described that may alleviate some of the difficulties associated with this problem. Finally, one of the grand challenges facing the computational sciences is to develop methods capable of reconstructing protein structure based solely on readily-available sequence information. Herein a checking function is developed that may prove useful for addressing whether a particular proposed structure is a viable possibility.

Métodos de predição ab initio de estrutura de proteínas (PSP) buscam prever, baseando-se em primeiros princípios, a estrutura tridimensional que uma dada seqüência de aminoácidos irá adotar no espaço. Os métodos de predição ab initio atualmente possuem aplicações biotecnológicas que envolvem desde a criação de novas proteínas, o auxílio no desenho racional de fármacos (estrutura do receptor), o refinamento de modelos teóricos e a obtenção de estruturas a partir de dados experimentais incompletos. Entretanto, a predição envolve um problema de otimização que lida com milhares de graus de liberdade e está associado à hipersuperfícies de energia extremamente complexas o que torna o problema difícil de ser tratado computacionalmente. Neste trabalho utilizamos um modelo tridimensional de proteínas simplificado (modelo hidrofóbico-polar, HP) para reduzir os custos computacionais associados ao problema de PSP de modo que uma metodologia de otimização, robusta e eficiente, baseada em algoritmos genéticos, fosse desenvolvida mais rapidamente. Em seguida a metodologia foi adaptada para um modelo com descrição atômica que utiliza um campo de forças clássico como função de energia. Durante o desenvolvimento foram implementadas e analisadas várias estratégias para o problema. Foi descrita uma nova abordagem, baseada em crowding, para a manutenção da diversidade na população que resulta na obtenção simultânea de múltiplas soluções. A metodologia para o modelo HP foi aplicada a 35 seqüências disponíveis na literatura e os resultados comparativos mostraram que o algoritmo genético desenvolvido é superior a outros algoritmos evolutivos publicados, e comparável a métodos especializados. A metodologia para o modelo atômico foi inicialmente testada em poli-alaninas e em seguida em cinco outras proteínas de maior complexidade. Foram encontradas estruturas apresentando RMSDs entre 2,0 e 6,7 Å, em relação à estrutura determinada experimentalmente. O algoritmo genético se mostrou superior a outros métodos semelhantes, em termos de custo computacional. Os resultados obtidos mostram que as estratégias de otimização envolvendo a busca por múltiplos mínimos possuem duas grandes vantagens. A primeira delas está em uma investigação mais efetiva de uma hipersuperfície complexa aumentando a probabilidade de se encontrar soluções ótimas (de mais baixa energia); a segunda delas está no aumento da probabilidade de se obter estruturas próximas daquelas determinadas experimentalmente mesmo quando estas não são o mínimo global da hipersuperfície de energia investigada.