Academic literature on the topic 'Synthèse d'alcaloïdes'

Les alcaloïdes de Vinca sont des molécules extraites de la pervenche de Madagascar et connues depuis les années 50 pour leur activité antitumorale. Il existe aujourd’hui quatre substances utilisées en chimiothérapie anticancéreuse dont deux sont d’origine hémisynthétique : la vinorelbine (Navelbine®) et la vindésine. La Navelbine® est aujourd’hui obtenue industriellement par le couplage de deux sous-unités ((+)-catharanthine et (-)-vindoline) extraites des feuilles de la pervenche de Madagascar. Dans la perspective d’une synthèse totale de la Navelbine®, nous nous sommes intéressés à la synthèse de la (+)-catharanthine. La synthèse formelle de la (+)-catharanthine a été réalisée en 19 étapes avec un rendement global de 1% et un excès énantiomérique supérieur à 99%. La vinflunine (Javlor®) est la dernière génération de molécule antitumorale dérivée des alcaloïdes de Vinca. Ses performances thérapeutiques sont supérieures à celles de la Navelbine® et la molécule est aujourd’hui produite industriellement par couplage de la catharanthine et de la vindoline puis fluoration en milieu superacide. La vinflunine se différencie principalement de la Navelbine® par la présence d’un groupement gem-difluoré dans son fragment nord. Nous nous sommes intéressés à la synthèse de dérivés fluorés de la catharanthine (précurseur du fragment nord) afin de développer une stratégie alternative à la synthèse de la vinflunine. Une isomérisation de l’insaturation C15-C20 de la catharanthine suivie de son oxydation nous a permis d’accéder via une étape de fluoration nucléophile à des dérivés mono et difluorés inédits de la catharanthine<br>Vinca alkaloïds are extracted from the leaves of Madagascan Periwinkle ant they are known since 1950 as powerful anticancer agents. Four drugs are currently administrated in cancer chemotherapy. Two of them are from semi-synthetic origin: vinorelbine (Navelbine®) and vindésine. Navelbine® is nowaday produced at an industrial scale through the coupling of two sub-units ((+)-catharanthine and (-)-vindoline) extracted from the leaves of Madagascan Periwinkle. We designed an enantioslective strategy directed toward the synthesis of (+)-catharanthine which is one of the two building block of Navelbine®. Formal synthesis of (+)-catharanthine was performed in 19 steps with an overall yield of 1% and an enantiomeric excess higher than 99%. Vinflunine (Javlor®) is the latest anticancer agent derived from Vinca alkaloïds. It turned out to be a more potent drug than Navelbine®. It is currently produced at an industrial scale through the coupling of catharanthine and vindoline followed by a fluoration step in superacidic conditions. Vinflunine can be distinguished from Navelbine® mostly by the two fluor atoms in its northern sub-unit. We designed a strategy for the synthesis of fluorous derivatives of catharanthine (northern subunit precursor) directed toward an alternative synthesis of vinflunine. Migration of the C15-C20 double bond of catharanthine followed by its oxidation allowed us to synthetize via a nucleophilic fluoration step new mono- and difluoro derivatives of catharanthine

Dans cette thèse est présentée une méthode originale de synthèse asymétrique d'alcaloïdes pyrrolidiniques tués en C-2 et trans-dialcoyl-2,5 pyrrolidiniques à partir d’un synthon chiral, la cyano-2 oxazolo-5 pyrrolidine. Ce composé-clef, préparé à partir du (R)- phényglycinol selon une nouvelle méthode d’élaboration du cycle pyrrolidinique, présente à la fois de la fonction iminium. Ainsi la distinction possible des positions en ᾳ de l'atome d'azote (aminonitrile en C-2) et en ᾳ' (aminoéther en C-5) permet des substitutions régiosélectives. L'alcoylation de l'anion en C-2 suivie d'une décyanation (NaBH₄, ou Li/NH₃ liq) et de l'élimination de la partie auxiliaire chirale, conduit de manière énantiospécifique aux alcoyl-2 pyrrolidines. Ce premier centre asymétrique étant formé, il est possible de réaliser une addition trans stéréosélective d'un magnésien sur la fonction oxazolidine pour obtenir les dérivés trans-dial-coyl-2,5 pyrrolidines. Les configurations relatives et absolues des composés préparés ont été déterminées par des études approfondies en RMN du ¹³c et du ¹H (NOE, NOESY, COSY, etc. . . ). La plupart des composés obtenus sont naturels (venins de fourmis) et présentent un intérêt biologique. L'extension de la méthode de synthèse à des systèmes bicycliques pontés ou non est possible en tirant avantage de la réactivité de l'azote pyrrolidinique sur des chaînes substituées portées en ᾳ ou ᾳ' de l'atome d'azote<br>An original method of asymmetric synthesis of pyrrolidines, mono-substituted at C-2, 2, 5-dialkyl pyrrolidine alkaloids from a chiral synthon, 2-cyano-5-oxazolo-pyrrolidine, is presented in this thesis. The key compound was prepared from the (R)-phenylglycinol by a new method. It contains bath potential and masked reactivities of the iminium function, allowing the distinction between the position (aminonitrile at C-2) and position (aminoether at C-5) and thus regioselective substitution. The alkylation of the anion at C-2 followed by a decyanation (NaBH₄, or Li/NH₃ liq) and the elimination of the chiral auxiliary have led, in an enantiospecific fashion, to the 2-alkyl-pyrrolidines. Having formed the first asymmetric center, it is possible to achieve a stereoselective additition of a Grignard reagent to the oxazolidine function ta obtain the-2, 5-dialkyl-pyrrolidine derivatives. The relative and absolute configurations of the prepared com­ pounds have been determined by extensive NMR studies (¹³c and ¹H, NOE, COSY, NOESY. . . ). Most of the prepared compounds are natural (ant venom) and of biological interest. This methodology can be extended to the synthesis of the bicyclic systems by taking advantage of the reactivity of the pyrrolidine nitrogen on substituted side chains at the and a' position

Les alcaloi͏̈des indolocarbazoles sont des composés naturels d'intérêts biologiques qui font l'objet de nombreux travaux en partie dû à leurs propriétés anticancéreuses. En effet, ces composés sont tout particulièrement intéressants car ils sont de très bons inhibiteurs, entre autres, de topoisomèrase I, de protéines kinases et de pompe d'efflux. Pour le moment, de nombreux analogues ont été synthétisés, mais peu ont la sélectivité nécessaire pour devenir de très bons agents anticancéreux. Ces travaux débouchent sur la synthèse d'un nouvel analogue de la rebeccamycine. Nous avons dans un premier temps réalisé une nouvelle voie de synthèse de composés N-glycosides en utilisant comme composé modèle le 3-méthyl-indole. Ce modèle indolique conduit à de nouveaux composés (N,O,S)-orthoesters acycliques en position anomérique en série pyranose. Puis en utilisant la nouvelle méthodologie développée, nous avons obtenu des composés bisindolylmaléimides (N,O,S)- et (N,O,O)-orthoesters, ainsi que les dérivés indolocarbazoles (N,O,O)-orthoesters. Les nouveaux analogues d'alcaloi͏̈des d'indolocarbazoles synthétisés pourront ainsi faire l'objet de tests biologiques.

Les alcaloïdes sont des composés largement présents dans la nature. L'étendue croissante des propriétés pharmacologiques de ceux extraits d'une grenouille néotropicale, Dendrobates pumilio, a suscité un intérêt particulier pour leur étude, tant du point de vue synthétique que biologique. L'intérêt suscité par l'alcaloïde (-)-205B au sein de notre laboratoire est dû non seulement au défit que représente sa structure tricyclic de type 8b-azaacénaphthylène, mais aussi par l'activité biologique prometteuse vis à vis de certains troubles neuronaux.Une stratégie de synthèse efficace et hautement stéréosélective, a été développée conduisant à l’alcaloïde (-)-205B. Cette approche synthétique est basée sur trois transformations caractéristiques pour la constitution du noyau tricyclique et pour la mise en place des principaux centres stéréogènes : une 2+2 cycloaddition, une réaction de Mannich vinylogue et une cyclisation aza-Prins. Parallèlement à cette synthèse totale, une nouvelle méthodologie de transfert de chiralité a été développée par alkylation stéréosélective via un lien sililé permettant de résoudre la difficulté apparue dans l'approche précédente<br>Alkaloids are widely occurring compounds in nature. The increasing scope of pharmacological properties displayed by the alkaloids extracted from a neotropical frog Dendrobates pumilio has arouse an intense interest in their study, both from a synthetic and biological aspect. The interest toward the alkaloid (-)-205B has not been considered in our laboratory solely because of the challenged 8b-azaacenaphthylene ring structure, but also was inspired by the promising biological activity it might possess against neuronal disorders.An efficient and highly stereoselective synthetic strategy was developed for the synthesis of the alkaloid (-)-205B. This approach features three characteristic transformations for building up the tricyclic core and installing the main stereochemistry: a 2+2 cycloaddition, a vinylogous Mannich reaction and an aza-Prins cyclization. In tandem with this total synthesis, a novel methodology was developed focusing on the stereo-directed alkylation based on silicon-tethered chemistry that comes up as an efficient solution for a difficulty encountered within the earlier approach

La synthèse enantiospecifique de différents analogues d'alcaloïdes à squelette phenanthridinique, extraits de plantes de la famille des amaryllidacées a été réalisée. Une méthode originale de formation de carbocycles hydroxyles à partir de lactones de sucre a été mise au point. Cette méthode consiste en la condensation sur le di-o-isopropylidene d-gulono 1,4 lactone d'anions benzyliques judicieusement choisis pour permettre, après formation d'une fonction aldéhyde par coupure d'un diol, une réaction de knoevenagel intramoléculaire. Les précurseurs des anions aromatiques nécessaires à la synthèse de ces alcaloïdes ont fait l'objet d'une étude particulière fondée sur le concept d'orthometallation. Le squelette phenanthridinone a été élaboré à partir des carbocycles convenablement fonctionnalisés. Les structures iso et 4a epi narciclasine ont ainsi pu être atteintes ; ceci constituant la première synthèse enantisopecifique dans la série narciclasine. De nombreux intermédiaires tricycliques de type oxo narciclasine et oxo lycoricidine ont été préparés ouvrant la voie à une nouvelle lignée d'analogues dont l'activité biologique sera évaluée.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles réactions radicalaires, ainsi qu'a leur application en synthèse organique. La première partie est consacrée a l'étude des cyclisations 5-endo de trichloroacetamides induites par le système nickel / acide acetique. Les propriétés réductrices spécifiques de cette combinaison permettent en effet un transfert monoélectronique entre le métal et le substrat, et la formation d'un radical possédant une duree de vie suffisamment longue pour accomplir ce type de cyclisation difficile, conduisant a des tétrahydroindolones fonctionnalisées, après oxydation finale du radical -acylamino. Cette nouvelle méthodologie a été illustrée à travers la synthèse totale de deux produits naturels, la ()-3-demethoxyerythratidinone et le ()--lycorane, représentant respectivement les familles d'alcaloïdes erythrina et amaryllidaceae. La seconde partie de ce travail décrit une synthèse concise et originale de l'alcaloide ()-dendrobine. Une réaction radicalaire en cascade a partir d'un radical azote, de type carbamyle, a permis la conversion de l'alcool allylique (+)-trans-verbenol en un cis-1,2-amino-alcool possédant les trois centres asymétriques principaux du produit naturel. A partir de cet intermédiaire, nous avions d'abord envisage la construction du noyau hydroindolique de la dendrobine par cyclisation radicalaire 5-exo d'un dichloroacetamide, induite par le nickel. Cette approche s'est heurtée a un transfert 1,4 d'hydrogène compétitif, aussi surprenant qu'inattendu, qui a été confirmé lors d'études complémentaires. Une seconde stratégie a donc été mise au point, à partir du même intermédiaire, basée sur une réaction de Pauson-Khand intramoléculaire, pour l'assemblage simultané des deux cycles a et b de la molecule. Cette approche a finalement abouti à une synthèse totale enantiospécifique de la ()-dendrobine, qui ne comprend que 13 étapes, pour un rendement global de 1,9%.

Approche de la synthèse d'alcaloïdes derivés de dioxolo-1,3 (4,5-J) phénanthridine : la première partie traite de quelques analogues non cyclisés (synthèse et étude de l'activité anticancéreuse) ; la deuxième partie résume les différents essais de synthèse totale de ces alcaloïdes et particulièrement de l'O-acétyl-2 DI-O-benzyl-3,4 désoxo lycoricidine

Le travail présenté dans ce manuscrit consiste à développer une voie de synthèse originale visant les alcaloïdes de type Lycorine, composés naturels isolés de plantes de la famille des Amaryllidaceae, possédant des activités anticancéreuses prometteuses. La réaction clé de métathèse tandem ène-yne-ène a été explorée avec succès, permettant un accès rapide au cœur hexahydroindole des Lycorines. Le développement de nouvelles méthodes synthétiques autour de composés de type N-sulfinylthioimidate a été réalisé ; leur synthèse efficace en trois étapes, leur fonctionnalisation en position α par des halogénures d'alkyles ou des aldéhydes, ainsi que leur réduction ménagée en aldimines α-chirales hautement fonctionnalisées ont été étudiés. Ces aldimines représentent des intermédiaires clés avancés pour la synthèse de divers membres de la famille des Lycorines : la synthèse totale des α et γ-Lycorane a donc été réalisée ; la synthèse de composés mono-hydroxylés tels que la Fortucine et la Kirkine est en cours d'étude<br>The work reported in this manuscript concerns the development of an original synthetic strategy towards Lycorine-type alkaloids, natural products isolated from the plants of the Amaryllidaceae family, owning promising antitumoral activities. The tandem metathesis key step ene-yne-ene was explored with success, offering a quick access to the Lycorine hexahydroindole core. The development of new synthetic methods around N-sulfinylthioimidates was performed: the settings up of their efficient synthesis in three steps, their α-functionalization with halide alkyles or aldehydes, as well as their reduction in α-chiral aldimines highly functionalised were studied. These aldimines represent advanced key intermediates for the synthesis of several members of the Lycorine family: we achieved the total synthesis of α and γ-Lycorane; the synthesis of mono-hydroxylated compounds such as Fortucine and Kirkine is on going