Tesis sobre el tema "Activation de liaison C-F"

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016
L’activation de liens C–F a été un sujet de recherche prolifique des dix dernières années, considérant l’utilité de telles études pour mieux comprendre et utiliser le comportement des composés fluorés. Toutes les méthodes qui existent pour réaliser la substitution nucléophile de fluorures aliphatiques tirent profit d’interactions faibles en conditions acides ou basiques, ou de métaux de transition. Cependant, une interaction comme la liaison hydrogène avec un lien C–F, certainement faible en énergie, n’a toujours pas été utilisée pour réaliser l’activation en conditions neutres. Après une introduction sur l’activation C–F et leur capacité d’accepteur de liaisons hydrogène, divers systèmes utilisant cette faible interaction pour la substitution nucléophile de fluorures aliphatiques, qui ont été développés dans cette thèse, seront présentés. Plusieurs types de donneurs de liaisons hydrogène (DLH) ont été utilisés au courant de la thèse, notamment l’eau, les alcools polyfluorés, ainsi qu’une large gamme d’alcools, diols, triols et autres groupements donneurs. En présence de nucléophiles variés, il a été démontré que les liaisons hydrogène sont suffisamment puissantes pour permettre la transformation de composés organofluorés par l’activation et la substitution de leur lien C–F. L’analyse des mécanismes réactionnels a aussi démontré qu’en plus de nécessiter des activateurs pour pouvoir le substituer, le lien C–F conserve un certain caractère spécial dans nos conditions avec les DLHs. Pour nos systèmes de substitution nucléophile, un mécanisme SN2 semble correct, tandis que dans les réactions de Friedel-Crafts, des paires d’ions fortement retenues par les liaisons hydrogène semblent expliquer la réactivité observée mieux qu’un mécanisme ionisant SN1 classique ne pourrait le faire.
C–F activation has been a subject of intensive research over the last decade, considering the usefulness of such studies to understand, predict and profit from the unusual behaviour of fluorinated organic compounds. All methods that are known to enable the nucleophilic substitution of aliphatic fluorines use weak interactions in acidic or basic conditions, or require transition metals. However, hydrogen bonds with fluorine, energetically-weak interactions, have not yet been harnessed to activate C–F bonds in neutral conditions. After an introduction on C–F activation and on the possibility of these bonds to accept hydrogen bonds, various systems that exploit this weak interaction for the nucleophilic substitution of aliphatic fluorines and that were developed during the thesis, will be presented. Multiple types of hydrogen-bond donors (HBD) were used to affect this transformation, notably water, polyfluorinated alcohols and a wide variety of alcohols, diols, triols, and other donating groups. In the presence of varied nucleophiles, it will be shown that hydrogen bonds are strong enough to permit the transformation of organofluorine compounds through activation and substitution of their C–F bond. Thorough analysis of the reaction mechanisms demonstrated that, in addition to needing activating agents to be able to substitute it, the C–F bond keeps its unusual behaviour in our conditions with HBDs. In our systems of nucleophilic substitution, a SN2 mechanism seems to operate, while for the Friedel-Crafts reactions, ion pairs strongly kept together by hydrogen bonds are a better explanation for the observed reactivity than the traditional SN1 mechanism involving free carbocations.

Cette thèse décrit le développement de trois méthodes de formation de liaison C-P par fonctionnalisation de liaison C-H avec l’utilisation d’aucun métal de transition.Tout d’abord, une méthode de phosphorylation régiosélective a été développée via un procédé séquentiel, constitué d’une activation de la pyridine par l’acide de Lewis BF3 suivie d’une oxydation par la chloranile qui réaromatise le cycle pyridinique. La caractérisation de l’intermédiaire de Meisenheimer par des études RMN à basse température nous a permis de confirmer le mécanisme de la réaction. Ensuite, nous avons développé une voie d’accès directe aux oxydes de benzo[b]phosphole à partir d’oxyde de phosphine secondaire et d’alycne via l’utilisation d’un oxydant organique et d’un organophotocatalyseur. Mis à part la grande étendue de cette méthodologie que nous avons appliquée à de nombreux susbtrats, nous avons effectué de nombreuses études physico-chimiques (RPE, RMN, diffraction des rayons X,…), qui nous a permis de proposer un courant. Ces études nous ont notamment permis de caractériser un complexe à transfert de charge existant entre l’état fondamental de l’organophotocatalyseur et l’oxydant organique qui est à l’origine de l’efficience de ce procédé. Enfin, nous avons développé une méthode de phosphorylation régiosélective et photoinduite d’aniline, ne nécessitant l’ajout d’aucun photocatalyseur. La réaction fonctionnne grâce à la photoexcitation d’un complexe à transfert de charge l’aniline et l’oxydant organique. Des études mécanistiques ont permis de caractériser ce complexe ainsi qu’un intermédiaire de type iminium
This thesis describes the successful development of three modes of activation for the formation of Carbon–Phosphorus bonds under mild conditions and without the use of transition metals.First, a regioselective phosphorylation of pyridines has been developed via a sequential process consisting of the activation of the pyridine with a Lewis acid (BF3) followed by oxidative aromatization mediated by chloranil. The characterization of the Meisenheimer complex enabled to confirm the proposed reaction mechanism. Next, we developed a straightforward approach for the synthesis of benzo[b]phospholes from the reaction of secondary phosphine oxides and alkynes in the presence of an organic oxidant and eosin Y as a catalyst. Apart from the broad scope of this reaction, extensive mechanistic investigations, including EPR, NMR, steady state photolysis permitted the elucidation of the mechanism of this photoreaction. It has been suggested that the oxidant and the photocatalyst come together to form a ground state charge transfer complex that is the driving force of the photocatalyzed process. Finally, we developed a metal-free photoinduced approach for the phosphorylation of anilines and related structures. The reaction proceeded through the formation of an electron donor acceptor complexes between anilines derivatives (electron donors) and N–ethoxypyridinium (electron acceptor). Scope and limitations of this process are discussed along with detailed mechanistic studies

De grands progrès ont été réalisés ces cinquante dernières années en synthèse organique grâce au développement de la catalyse métallique. Parmi les différents métaux généralement utilisés, le cobalt se distingue car il est abondant, peu coûteux, peu toxique et car il offre une réactivité unique.Dans ce contexte, deux types de réaction faisant appel à une catalyse au cobalt ont été plus particulièrement étudiés durant cette thèse, les couplages croisés et l’activation de liaison C—H.Grâce à un sel de cobalt commercialement disponible et un ligand diphosphine, la fonctionnalisation d’amides α-halogénés par des réactifs de Grignard a été réalisée. Cette méthode, facile à mettre en place, s’est montrée générale car elle a permis de synthétiser une grande diversité d’amides α-fonctionnalisés par l’ajout de réactifs de Grignard de différentes natures (aromatiques, vinyliques et acétyléniques) en utilisant le même système catalytique.Ensuite, un autre sel de cobalt a été impliqué dans l’activation de liaison C—H de benzamides pour réaliser l’aminoarylation d’alkylidènes cyclopropanes. Cette méthode, qui utilise des conditions douces, a permis d’accéder à des molécules polycycliques de structure originale.Ces résultats obtenus dans deux domaines distincts de la catalyse ont pu montrer le potentiel de réactivité des sels de cobalt
Organic synthesis has been making outstanding recent progress because of the use of transition-metal catalysis into laboratory routine. Among different metals involved in catalysis, cobalt is interesting because of its low cost and toxicity but also because of its unique reactivity.During this thesis, cross-coupling and C—H bond activation reactions using cobalt complexes as catalysts were investigated.A simple catalytic system composed of diphosphine ligand and a cost-effective cobalt salt allowed us to functionnalize α-haloamides using Grignard reagents. A large variety of amides and Grignard reagents (aryl-, vinyl-, alkynyl-) were successfully tested, generating an interesting library of α-functionnalized amides.Moreover, simple cobalt salts were engaged in the activation of the C—H bond of benzamides for the aminoarylation of alkylidene cyclopropanes. Under mild conditions, original and polycyclic molecules were obtained in a single step.These results obtained in two different domains treated in this thesis demonstrate the high potential of simple cobalt salt in catalysis

La liaison C-F est la plus forte liaison simple que peut faire le carbone, elle est aussi particulièrement plus forte que toutes les autres liaisons carbone-halogène (enthalpie de dissociation à 298 K: CH3-F 480,7 kJ/mol; CH3-Cl 349,9 kJ/mol, etc.). Malgré la force de cette liaison, de nombreuses méthodes sont apparues dans les dernières années pour l’activer dans les composés aromatiques, vinyliques et aliphatiques. Typiquement, ces méthodes nécessitent des conditions fortement acides ou l'utilisation de métaux de transition. Nous avons développé une méthode d’activation de liaisons C-F par l’eau pour réaliser des réactions de substitution nucléophile de type SN2. La réactivité accrue du lien carbone-fluor est due aux liaisons hydrogène entre l'eau et l'atome de fluor, qui agit comme accepteur. Suite à ces travaux, nous avons étudié la réactivité des fluorures benzyliques en présence de donneurs de liaisons hydrogène plus forts que l’eau, tel que le 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (HFIP). Les résultats obtenus démontrent une réactivité inédite de type Friedel-Crafts (SN1). Une optimisation de la réaction a été effectuée. L'étendue de la transformation a été étudiée et les résultats obtenus nous ont permis de comprendre la réactivité du système en fonction des propriétés électroniques des fluorures de benzyle et des nucléophiles. Tous ces travaux ainsi que des études mécanistiques préliminaires seront présentés.
The carbon-fluorine bond is the strongest single bond that a carbon can have, it is also particularly stronger than any other carbon-halogen bonds (dissociation enthalpy at 298 K: CH3-F 480,7 kJ/mol; CH3-Cl 349,9 kJ/mol.). Despite the strength of this connection, numerous methods have emerged in recent years to turn it into aromatic and aliphatic vinyl compounds. Typically, these methods require strongly acidic conditions or the use of transition metals. We developed a C-F activation method with water to produce nucleophilic substitution reactions type SN2. The reactivity of carbon-fluorine bond is due to the hydrogen bonds between water and the fluorine atom, which acts as an acceptor. Following this work, we investigated the reactivity of benzyl fluoride in the presence of stronger hydrogen bond donor than water, such as 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-propanol ( HFIP) The results show a Friedel-Crafts type unprecedented reactivity (SN1). An optimization of the reaction was carried out. The extent of the transformation has been studied and the results obtained have allowed us to understand the reactivity of the system based on electronic properties of benzyl fluorides and nucleophilic. All this work and preliminary mechanistic studies will be presented.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'activation de liaisons sp² et sp³ C-H catalysée par le palladium pour la préparation d'(hétéro)aryl-aryles et de biaryles. Cette méthode est considérée comme attractive pour l'environnement par rapport aux méthodes classiques, tels que Suzuki, Heck, ou Negishi. Tout d'abord, nous avons décrit que la C2-arylation directe de benzothiophènes peut être effectuée par un catalyseur du palladium en l'absence de ligand phosphine avec une grande sélectivité. Nous avons également démontré qu'il est possible d'activer les positions C2 et C5 de pyrroles pour accéder en une seule étape a des 2,5-diarylpyrroles. Des 2,5-diarylpyrroles non-symétriques ont été formés par arylation séquentielle en C2 suivie par une arylation en C5. Nous avons également étudié la réactivité de polychlorobenzenes pour l'activation de liaisons C-H catalysé au palladium. Nous avons finalement étudié l'activation sp² et sp³ sélective catalysé au palladium de liaisons C-H du guaiazulene. La sélectivité de la réaction dépend du solvant et de la base : C2-arylation (KOAc en éthylbenzène), C3-arylation (KOAc dans le DMAc) et C4-Me arylation (CsOAc/K₂CO₃ dans le DMAc). Grâce à cette méthode, une liaison sp³ C-H peu réactive a été activée
During this thesis, we were interested in the sp² and sp³ C-H bond activation catalyzed by palladium catalysts for the preparation of (hetero)aryl-aryls and biaryls. This method is considered as cost effective and environmentally attractive compared to the classical couplings such as Suzuki, Heck, or Negishi. First we described the palladium-catalyzed direct C2-arylation of benzothiophene in the absence of phosphine ligand with high selectivity. We also demonstrated that it is possible to active both C2 and C5 C-H bonds for access to 2,5-diarylated compounds in one step, and also to non-symmetrically substituted 2,5-diarylpyrroles via sequential C2 arylation followed by C5 arylation. We also studied the reactivity of polychlorobenzenes via palladium-catalyzed C-H activation. We finally examined the palladium-catalysed selective sp² and sp³ C-H bond activation of guaiazulene. The selectivity depends on the solvent and base: sp² C2-arylation (KOAc in ethylbenzene), sp² C3-arylation (KOAc in DMAc) and sp³ C4-Me arylation (CsOAc/K₂CO₃ in DMAc). Through this method, a challenging sp³ C-H bond was activated

Nous avons montre que certains de nos complexes du rhodium (i) catalysent, avec de tres bonnes activites, ce transfert d'hydrogene. Ces complexes ont la particularite de posseder un ligand chelate phosphinoenolate. Ces ligands sont interessants a bien des egards, ce sont des composes dissymetriques, pour lesquels la variation des substituants exerce une certaine influence sur la liaison covalente, permettant ainsi un controle de la reactivite. Ces nouveaux complexes ont entierement ete caracterises. L'etude de differents parametres (paraffine, olefine, temperature, duree de vie du catalyseur, pression d'hydrogene) a ensuite pu etre realisee afin d'optimiser la reaction. Nos resultats sont tres prometteurs. Nous avons montre qu'avec certains de nos complexes il est possible de deshydrogener differentes paraffines (y compris le n-heptane) en presence de dihydrogene et d'ethylene. Sous certaines conditions, pression optimale de dihydrogene et d'ethylene, nous avons obtenu des resultats remarquables pour la reaction de deshydrogenation catalysee par des complexes rhodium triphenylarsines. En effet, la selectivite pour la reaction de transfert d'hydrogene est alors proche de 100%, l'ethylene n'est quasiment plus hydrogene. L'activation d'une paraffine en presence d'une olefine est deja remarquable mais une des conclusions importantes de nos recherches est que le transfert d'hydrogene est une reaction concertee et qu'au meme moment coexistent sur le metal la paraffine et l'olefine. Une reaction de couplage entre ces deux entites n'est donc pas a exclure.

La formation de nouveaux motifs moléculaires a toujours été un grand enjeu de la chimie de synthèse afin d’accéder à l’obtention de nouveaux composés d’intérêt. Les cyclopropanes et le fluor sont des motifs étant de plus en plus présents dans les molécules bioactives, c’est pourquoi de nouvelles méthodes d’obtention de ces composés sont nécessaires. L’objectif de cette thèse fut de développer pour la première fois une méthode de cyclopropanation directe de fluorures allyliques, composés particulièrement désactivés et donc peu réactifs. Cette réaction, d’abord réalisée sur des fluorures allyliques non-substitués a ensuite été étendue à des alcènes 1,2-disubstitués. Dans une deuxième partie, la liaison carbone – fluor ces α-fluorocylopropanes a été activée à l’aide d’acides de Lewis. Cette activation formant un carbocation non-conventionnel a permis le réarrangement du cyclopropane ce qui a mené à l’obtention de quatre types de composés halogénés : deux composés cyclopropanes, un cyclobutane et un composé α,β-insaturé γ-halogéné
The formation of new molecular patterns has always been a stake of organic chemistry in order to access to new compounds of interest.Cyclopropanes and fluorine are two patterns becoming more and more present in bioactives molecules and that’s why new methods to obtain these compounds are needed. The objective of this thesis was to develop for the first time a method allowing to form a cyclopropane starting from allylic fluorides, compound particularly deactivated hence less reactive. This reaction, firstly developed on unsubstituted allylic fluorides was then extended to 1,2-substituted olefins. In a second part, the carbon – fluorine bond of these α-fluorocyclopropanes was activated with Lewis acids. This activation led to a non-conventional carbocation allows the cyclopropane to undergo a rearrangement forming four different halogenated compounds: two cyclopropanes, one cyclobutene and one α,β-insaturated γ-halogenated

Ce travail de thèse a apporté sa contribution et de nouvelles connaissances dans le domaine de l’activation / fonctionnalisation C-H de noyaux azotés de type pyridine et pyrrole. D’abord, nous avons développé une méthode permettant l’allylation et l’oléfination régiosélective d’azines N-oxyde en utilisant un complexe de Pd(0) formé in situ. Le champ d’application de cette réactivité a ensuite été étudié. Des études expérimentales et des calculs DFT nous ont permis de proposer un mécanisme pour les étapes d’allylation et d’isomérisation. Nous proposons que l’étape d’activation C-H est l’étape cinétiquement déterminante du cycle catalytique et se fait selon un mécanisme de déprotonation/palladation par sphère externe. Ensuite, nous nous sommes intéressés à l’application de la réaction de Murai aux dérivés du 2- pyrrole carboxaldéhyde en utilisant un complexe de Ru(0). L’utilisation du monoxyde de carbone sous pression atmosphérique nous a permis d’obtenir les produits d’acylation en présence de différents vinylsilanes et styrènes. L’application de cette réactivité à d’autres dérivés du 2-pyrrole carboxaldéhyde est en cours d’étude au laboratoire
This thesis work has brought its contribution the field of C-H activation / functionalization of nitrogenous containing rings as pyridine and pyrrole. First, we developed a strategy for a Pd- catalyzed regioselective allylation and alkenylation of azine N-oxides. The scope of this reactivity has been studied. Experimental studies and DFT calculations allowed us to propose a mechanism for the allylation and isomerization steps. We propose that the C-H activation step is the rate determining step of the catalytic cycle, and that it takes place through an outer sphere deprotonation / palladation mechanism. Next, we applied the Murai reaction to 2-pyrrole- carboxaldehyde derivatives using a Ru(0) complex. Under an atmospheric pressure of carbon monoxide, we could obtain the acylated products in the presence of various vinylsilanes and styrenes. The application of this reactivity to other 2-pyrrole carboxaldehyde derivatives is under study in the laboratory

La synthèse de α-cétoacide, précurseur ou analogue d’amino-acide, présente un centre d’intérêt. L’une des voies de synthèse menant à ces molécules pourrait être la fonctionnalisation directe de l’aldéhyde. L’activation de la liaison C(sp2)-H de l’aldéhyde catalysée par des complexes organométalliques est un outil puissant qui permet de synthétiser divers produits élaborés de manière relativement durable.Dans le premier chapitre de ce manuscrit, nous avons présenté les complexes organométalliques basés sur différents métaux de transition comme Rh, Co, Ru, Ni et Ir, qui sont capables d’activer sélectivement la liaison C(sp2)-H de l’aldéhyde. Les procédures rapportées impliquent des métaux de transition à faible degré d’oxydation favorisant le mécanisme d’addition oxydante, ou à haut degré d’oxydation favorisant le processus de métallation-déprotonation concertée. Cette présentation permet de montrer les avantages et les inconvénients de chaque approche et met en évidence la nouveauté de chaque concept.Dans le deuxième chapitre, selon la bibliographie, des procédures ont été étudiées pour réaliser la fonctionnalisation de la C-H liaison de l’aldéhyde avec divers réactifs, notamment le dioxyde de carbone. Divers métaux de transition à bas degré d’oxydation ont été étudiés, et la réactivité du substrat aldéhyde est restée limitée à la catalyse au Rh(I). Dans le cas des métaux de transition à haut degré d’oxydation, le complexe catalytique Rh(III) s’est avéré efficace pour accéder à une nouvelle voie de synthèse vers des imides avec de bons rendements (jusqu’à 97%) en utilisant des dioxazolones. De nombreux paramètres affectant l’activation C-H de l’aldéhyde ont été examinés et les études mécanistiques ont été étayées par des tests de marquage. Malheureusement, nous avons observé que certains systèmes catalytiques capables de réaliser une fonctionnalisation de liaison aromatique C(sp2)-H avec du dioxyde de carbone, n’étaient pas efficaces pour catalyser la carboxylation de la liaison C(sp2)-H d’aldéhydes. Le troisième chapitre contient les procédures expérimentales et la caractérisation des nouveaux produits, notamment les imides
The synthesis of α-ketoacid, precursor or analogue of amino-acid, presents a center of interest. One of the synthetic pathways leading to these molecules could be the direct functionalization of aldehyde. The C(sp2)-H bond activation of aldehyde catalyzed by organometallic complexes is a powerful tool to afford various elaborated products in a relatively sustainable manner.In the first chapter of this manuscript, we presented the organometallic complexes based on different transition metals like Rh, Co, Ru, Ni, and Ir, that are able to activate selectively the C(sp2)-H bond of aldehyde. The reported procedures involve transition metals at low oxidation state favoring the oxidative addition mechanism, or at high oxidation state favoring the concerted metalation deprotonation process. This presentation allows to display the advantages and the drawbacks of each approach and highlights the novelty in each concept.In the second chapter, according to bibliography, procedures were investigated to achieve aldehyde C-H functionalization with various reagents, notably carbon dioxide. Various transition metals at low oxidation states were studied, and the reactivity of the aldehyde substrate remained restricted to the reported examples under Rh(I)-catalysis. In the case of high oxidation state transition metals, Rh(III)-catalytic complex was found efficient to mediate new pathway to imides using dioxazolones in good yields (up to 97%). Numerous parameters affecting the C-H activation of aldehyde were screened, and the mechanistic investigations were supported by labelling tests. Unfortunately, we observed that some catalytic systems, that are able to achieve aromatic C(sp2)-H bond functionalization with carbon dioxide, were not efficient to afford the carboxylation of aldehydic C(sp2)-H bond. The third chapter disclosed the experimental procedures and the characterization of the new products, notably imides

En adaptant le système chimique dit de "Gif", nous avons mis au point un système électrochimique pour l'oxydation des hydrocarbures saturés. Ce système utilise le cluster FeiiFeiii2o(OAc)sPY3. 5 comme catalyseur dons la pyridine en présence d'acide (trifluoroacétique ou 2-picolinique) et l'oxygène moléculaire activé à la cathode. Après avoir analysé le comportement électrochimique des composants du système par la voltamétrie cyclique, nous avons choisi les conditions électrochimiques et de milieu optimal. Avec le système électrochimique, nous analogue à celle du système chimique : liaison C-H secondaire avec formation avons obtenu une sélectivité attaque préférentielle de la prépondérante de la cétone et une efficacité (rendement électronique) nettement supérieure (pouvant atteindre 70% avec le cyclohexane). L'utilisation de peroxyde d'hydrogène, conduit, avec une efficacité inférieure, à la même sélectivité que l'oxygène moléculaire activé à la cathode, en présence d'acide. Cela nous a amené à proposer l'intervention d'une même espèce active dans les deux processus. Cette dernière serait une espèce fer-oxo à bas degré d'oxydation, et la présence de la pyridine comme ligand lui confèrerait une sélectivité particulière différente de celle observée avec les autres systèmes connus
By modifying the so-called "Gif" chemical system we established on electrochemical one for oxidation of saturated hydrocarbons. This system hos the cluster FeII FeIII 2o(OAc)6PY3. 5 as catalyst and comprises pyridine, an acid (trifluoroacetic or 2-picolinic) and molecular oxygen activated at the cathode. After having analysed the electrochemical behoviour of each of the components of the systems by cyclic voltammetry we were in a position to chose the optimum conditions under which to work. Were obtained a similar selectivity with the electrochemical system as with the chemical one: attach occurs preferentially at the secondary C-H bond and results in the preponderant formation of ketones and an efficiency (electronic yield) which is clearly superior (con reach 70% in the case of cyclohexane). Use of hydrogen peroxide resulted in same selectivity as that obtained by molecular oxygen activated at the cathode in the presence of on acid, although with lower yields. This lead us to propose that the some active species were involved in the two processes. The latter might be on iron-oxo species of low oxidation state, and the presence of pyridine as ligand might confer a particular selectivity to it different to that observed in other systems

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'activation de liaisons C-H catalysée par des catalyseurs au palladium pour la préparation de biaryles portant un groupement SO₂R. De très nombreux composés biologiques possèdent une fonction SO₂R. Nous avons donc choisi d'étudier activation de liaisons C-H de ce type de substrat. L'activation de liaisons C-H est considérée comme attractive pour l'environnement par rapport à d'autres types de couplages tels que Suzuki, Stille, ou Negishi. D'abord, nous avons démontré qu'il est possible d'appliquer la méthode d'activation de liaisons C-H pour l'arylation directe de thiophènes portant un substituant SO₂R. Nous avons ensuite établi un système catalysé au palladium pour l'arylation sélective en C2 de dérivés N-tosylpyrrole. Nous avons constaté que le N-tosylpyrrole est plus réactif comparé au pyrrole non protégé. Nous avons également étudié l'arylation directe d'hétéroarènes par des bromobenzènes possédant un substituant SO₂R soit en C2 ou C4 par catalyse au palladium. Cette méthode fournit un accès simple à des dérivés de ArSO₂R. Enfin, nous avons développé la première méthode de déshydrogénation de liaisons sp³ C-H catalysée au palladium de N-alkyl-benzènesulfonamides pour produire des N-alcényle benzènesulfonamides
During this Ph.D. period, we were interested in the C-H bonds activation catalysed by palladium catalysts for the preparation of biaryls units bearing SO₂R group. Many biological compounds present a SO₂R function and thus we chose to activate this family of substrates. This method is considered as cost effective and environmentally attractive compared to other types of couplings such as Suzuki, Stille, or Negishi. First, we demonstrated that it is possible to apply C-H bond activation method for the direct arylation of thiophene derivatives bearing a SO₂R substituent. We then established palladium-catalysed system for the selective C2 arylation of N-tosylpyrrole derivatives. We found that N-tosylpyrrole is more reactive than free NH-pyrrole. We also studied the direct arylation of heteroarenes using bromobenzenes bearing SO₂R substituents either at C2 or C4 via palladium-catalysed C-H activation. This method provides a simpler access to substituted SO₂R derivatives. Finally we developed the first palladium-catalysed dehydrogenative sp³ C-H bond functionalization/activation of N-alkyl-benzenesulfonamides to produce N-alkenyl-benzenesulfonamides. The reaction proceeds with easily accessible ligand-free Pd(OAc)₂ catalyst for aryl bromides bearing electron-withdrawing groups or PdCl(C₃H₅)(dppb) catalyst for aryl bromides with electron-donating substituents. We found that the reaction tolerates a variety of substituents both on nitrogen and on the bromobenzene moiety

Le chapitre 1 présente un résumé bibliographique des différentes façons de casser une liaison C-Hd'hydrocarbures, plus particulièrement du méthane, avec des complexes de métaux de transition tant de la gauche que de la droite du système périodique. Pour les métaux de transition de la gauche, notre attention a été principalement axée sur trois mécanismes: i) la métathèse de liaison sigma, ii) l’abstraction d’un hydrogène en position alpha couplée a l’addition-1,2 d’une liaison CH et iii) l’abstraction d’un hydrogène en position bêta couplée à l’addition-1,3 d’une liaison C-H.Le chapitre 2 aborde le problème de l'activation d'une liaison C-H du méthane par un complexe transitoire eta2-cyclopropène de niobium. Des études RMN à haute pression en solution, des études de marquage isotopiques ainsi que des analyses cinétiques sur l'échange dégénéré du méthane dans le complexe méthyle [TpMe2NbCH3(c-C3H5)(MeCCMe)] (1) sont décrits. L’activation stoechiométrique du méthane par le complexe mésitylène [TpMe2Nb(CH2-3,5-C6H3Me2)(c-C3H5)(MeCCMe)] (2) pour donner 1 est également réalisée. Les données montrent que ces réactions se déroulent via une abstraction intramoléculaire d'un hydrogène bêta du groupe cyclopropyle soit par un groupe méthyle soit par un groupe mésityle à partir du composé 1 ou 2, respectivement, ce qui donne l’intermédiaire réactif eta2-cyclopropène [TpMe2Nb(2-c-C3H4)(MeCCMe)] (A). Ceci est suivi par sa réaction inverse, l'addition-1,3 d’une liaison C-H du méthane pour donner le produit.Le chapitre 3 explore la réactivité du complexe 1 en vers des hétéroaromatiques, des hydrocarbures insaturés ainsi que le pentafluorobenzène et le ferrocène (FcH) via l’abstraction d’un hydrogène en position beta couplée à l’addition-1,3 d’une liaison C-H. Le compose 1 est en mesure d'activer de manière sélective la liaison C-H du furane, thiophène, 1-cyclopentène, phénylacétylène, pentafluorobenzène et ferrocène, donnant les produits correspondants [TpMe2NbX(c-C3H5)(MeCCMe)] (X = 2-C4H3O, 2-C4H3S, 1-C5H7, PhCC, C6F5, Fc) qui ont été isolés et caractérisés par spectroscopie RMN du 1H et 13C, des études électrochimiques ainsi que par des analyses de diffraction des rayons X
Chapter 1 reports a literature summary of the different ways of cleaving a hydrocarbon C-H bond, mostparticularly methane, with both early and late transition metal complexes. For early transition metals ourattention is focused on three mechanisms: i) the σ-bond metathesis, ii) the α-H abstraction/1,2-CH bond addition and iii) the β-H abstraction/1,3-CH bond addition.Chapter 2 challenges the problem of the activation of a CH bond of methane by a transient η2-cyclopropene complex of niobium. High pressure solution NMR, isotopic labelling studies and kinetic analyses of the degenerate exchange of methane in the methyl complex [TpMe2NbCH3(c-C3H5)(MeCCMe)] (1) are reported. Stoichiometric methane activation by the mesitylene complex [TpMe2Nb(CH2-3,5-C6H3Me2)(c-C3H5)(MeCCMe)] (2) giving 1 is also realized. Evidence is provided that these reactions proceed via an intramolecular abstraction of a β-H of the cyclopropyl group from either methane or mesitylene from 1 or 2, respectively, yielding the transient unsaturated η2-cyclopropene intermediate [TpMe2Nb(η2-c-C3H4)(MeCCMe)] (A). This is followed by itsmechanistic reverse 1,3-CH bond addition of methane yielding the product.Chapter 3 explores the reactivity of complex 1 towards heteroaromatics, unsaturated hydrocarbons, pentafluorobenzene and ferrocene (FcH) via the β-H abstraction/1,3-CH bond activation mechanism. Compound 1 is able to selectively activate the C-H bond of furan, thiophene, 1-cyclopentene, phenylacetylene, pentafluorobenzene and ferrocene, yielding the corresponding products [TpMe2NbX(c-C3H5)(MeCCMe)] (X = 2-C4H3O, 2-C4H3S, 1-C5H7, PhC≡C C6F5, Fc) which have been isolated and characterized by 1H, 13C NMR spectroscopy, electrochemical studies and X-ray diffraction analysis

La photochimie occupe une part de plus en plus importante en chimie organique, permettant d’obtenir dans des conditions douces un grand nombre de composés difficilement accessibles par les méthodes classiques. Au cours de ce travail, nous nous somme intéressé à différents aspects de la réactivité photochimique de dérivés de furanone. L’irradiation de furanones fonctionnalisées par le tétrahydropyrane et le glycose en présence de l’acétone comme sensibilisateur conduit par un mécanisme de transfert d’énergie à une réaction radicalaire intramoléculaire régiosélective où l’addition se fait en position α de la furanone. Une étape importante dans ce mécanisme est l’étape d’arrachement d’hydrogène. Une réaction d’épimérisation est mise en évidence au niveau du centre anomérique des composés β-anomères. Ce type de réaction photochimique permet d’accéder de façon contrôlé à des structures hautement fonctionnalisés (une famille de carbasucres). Nous avons réalisé une addition sélective en position α du composé carboxylé α,β-insaturé par un transfert mono-électronique via la formation d’un exciplexe ou d’une paire radicaux d’ions en contact. Le mécanisme de cette réaction est mis en évidence par un marquage au deutérium et la discussion de la régiosélectivité. Ce marquage nous a permis de découvrir l’origine de l’hydrogène additionné en position β de la furanone. Les structures accessibles par cette méthode peuvent avoir des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques bactéricides et diurétique
Photochemistry plays an increasing role in organic chemistry, as a powerful approach to obtain under mild conditions a large number of compounds inaccessible by conventional methods. During this work, we looked at different aspects of the photochemical reactivity of furanone derivatives. Irradiation of furanones functionalized by tetrahydropyran and glucose in the presence of acetone as sensitizer led by a mechanism of energy transfer to a regioselective intramolecular radical reaction where the addition occurs in α position of the furanone. An important step in this mechanism is the hydrogen abstraction. A reaction of epimerization was shown at the anomeric center of β-anomers molecules. This type of photochemical reaction can be controlled to prepare highly functionalized structures (a family of Carba-Sugars). We have carried out a selective addition at a α-position of α,β-unsaturated carbonyl compound by a single-electron transfer via the formation of an exciplex or radical ion pair in contact. The mechanism of this reaction was revealed by a deuterium-labeling and interpretation of the regioselectivity. The isotopic-labeling allowed us to discover the origin of hydrogen added in β position of a furanone. Structures accessible by this method may have anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and diuretic as well as bactericidal activities

Les métalloenzymes d’origine naturelle constituent une riche source d’inspiration pour la conception de catalyseurs synthétiques en raison de leur capacité à réaliser des réactions d’oxydation sélective dans des conditions douces. Parmi ces métalloenzymes, les amine-oxydases à cuivre (CuAOs) permettent l’oxydation sélective des amines primaires grâce à la coopération d’un catalyseur organique quinonique (topaquinone) et d’un ion cuivrique. Récemment, un regain d’intérêt s’est manifesté pour le développement de catalyseurs biomimétiques permettant l’oxydation des amines en imines à l’air ambiant, en raison de l’importance des imines comme intermédiaires de synthèse en chimie fine et en pharmacologie. Au laboratoire, un système co-catalytique mimant l’activité des CuAOs a été décrit pour l’oxydation, à l’air ambiant, des amines primaires en imines, permettant une forte économie d’atomes. Le procédé catalytique comprend deux couples redox comparables à ceux des CuAOs : le catalyseur organique o-iminoquinonique 1ox, généré in situ à partir de l’o-aminophénol correspondant 1red, est le véritable catalyseur de l’oxydation de l’amine substrat, tandis que le sel de cuivre (II) sert de médiateur redox. Il est intéressant de noter que de faibles quantités de sel de cuivre (II) biocompatible et de catalyseur organique 1ox suffisent à activer la liaison C-H située en α de la fonction NH2 des amines primaires aliphatiques, qui sont converties, à l’air ambiant, en imines issues du couplage hétérolytique, à l’issue d’un processus de transamination qui conduit à l’imine résultant du couplage homolytique, suivi d’une réaction de transimination. Les conditions douces utilisées sont particulièrement intéressantes d’un point de vue synthétique, notamment pour engager les alkylimines instables in situ dans des réactions subséquentes. Aussi, avons-nous envisagé d’utiliser ce système co-catalytique bioinspiré dans la synthèse one-pot d’hétérocycles d’intérêt pharmacologique. Dans la première partie de la thèse, nous avions l’intention d’utiliser le système co-catalytique Cu(II)/1ox dans la synthèse de nouveaux dérivés de la 1,4-benzoxazine. Dans le cas particulier des amines primaires de type R1R2CHCH2NH2, le processus catalytique se trouvait bloqué après un certain nombre de cycles catalytiques en raison de l’engagement du catalyseur 1ox dans une réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse avec la forme énamine tautomère de l’imine éliminée au cours du processus catalytique, conduisant ainsi aux dérivés de la 1,4-benzoxazine. Toutefois, l’utilisation de ce procédé s’avéra un échec, les énamines générées étant trop instables à l’air ambiant pour permettre l’isolement des dérivés de la 1,4-benzoxazine avec des rendements acceptables. Nous avons ainsi été amenés à développer une réaction alternative en tandem : les dérivés o-aminophénols sont oxydés dans le méthanol sous atmosphère d’azote, à l’aide d’une quantité stoechiométrique de dioxyde de manganèse activé, en o-iminoquinones. Ces hétérodiènes sont ensuite piégés in situ par différentes énamines diénophiles pour conduire aux dérivés de la 1,4-benzoxazine attendus, dans des conditions douces. La possibilité d’introduire des éléments de diversité dans chacun des partenaires de la cycloaddition permet de préparer des dérivés de la 1,4-benzoxazine hautement substitués. Parmi ces composés, un dérivé présentant deux groupements phényle en position 3 s’est avéré présenter une activité neuroprotectrice notable chez la souris nouveau-né, faisant de lui un candidat potentiel pour le traitement et la prévention de la paralysie cérébrale du nouveau-né. Dans la seconde partie de la thèse, le système co-catalytique Cu(II)/1ox est utilisé dans une réaction de couplage oxydatif d’amines primaires, activées ou non, avec des o-aminoanilines conduisant ainsi à des dérivés du benzimidazole d’intérêt biologique au travers d’un procédé multi-étapes. (...)
Naturally occurring metalloenzymes constitute a rich source of inspiration for the design of synthetic catalysts because of their ability to perform controlled aerobic oxidations under very mild conditions. Among metalloenzymes, copper amine oxidases (CuAOs) promote selective aerobic oxidation of primary amines through the cooperation of a quinone-based cofactor (topaquinone) and a copper ion. Recently, there has been a boost in the development of biomimetic catalysts for the aerobic oxidation of amines to imines owing to the importance of imines as pivotal intermediates in the synthesis of fine chemicals and pharmaceuticals. In our laboratory, a CuAOs-like homogeneous co-catalytic system has been described for the atom-economical oxidation of primary amines to imines, under ambient air. The catalytic process combines two redox couples in a way reminiscent of CuAOs: the o-iminoquinone organocatalyst 1ox, generated in situ from the corresponding o-aminophenol 1red, is the substrate-selective catalyst, whereas the copper (II) salt serves as an electron transfer mediator. Interestingly, low loadings of biocompatible CuII and organocatalyst 1ox are sufficient to activate the α-C-H bond of primary aliphatic amines, which are converted, under ambient air, into cross-coupled imines through a transamination process that leads to the homocoupled imine intermediate, followed by dynamic transimination. The mild reaction conditions are highly favorable from a synthetic viewpoint, in particular for trapping the unstable alkylimines in situ for further reactions. So, we have envisioned the use of this bioinspired co-catalytic system in the one-pot synthesis of heterocycles of pharmacological interest. In the first part of the thesis, we envisioned that the Cu(II)/1ox cooperative system might be utilized to synthesize novel 1,4-benzoxazine derivatives. In the specific case of R1R2CHCH2NH2 amines, the catalytic process should stop after a few turnovers, because the catalyst 1ox should be trapped through inverse-electron-demand Diels-Alder (IEDDA) reaction with the simultaneously in situ generated tautomeric enamine form of the alkylimine extruded during the catalytic process, leading to 1,4-benzoxazine derivatives. Unfortunately, this protocol failed to produce the expected cycloadducts in acceptable yields as enamines rapidly decomposed under ambient air. For this reason, we have developed a tandem oxidation-inverse electron demand Diels-Alder reaction as an alternative: a stoichiometric amount of activated MnO2, in deaerated methanol, was then sufficient to convert various o-aminophenol derivatives into o-iminoquinone heterodienes which were trapped in situ by different enamine dienophiles leading to the expected 1,4-benzoxazine derivatives under mild conditions. The possibility of introducing variations in both cycloaddition partners led to highly substituted 1,4-benzoxazine cycloadducts with up to five elements of diversity. Among these compounds, a 3,3-diphenyl-substituted-1,4-benzoxazine derivative was identified as an effective neuroprotective agent in newborn mice, suggesting that it could be a potential candidate for the treatment and prevention of cerebral palsy. In the second part of the thesis, the Cu(II)/1ox cooperative system has been successfully used for the catalytic oxidative coupling of a diverse range of activated and non-activated primary amines with o-amino-anilines under ambient air leading to benzimidazoles of biological interest through multistep oxidation and nucleophilic addition reactions. Through the variation of both solvent and coupling partners, MeOH proved to be the best solvent for this transformation because it provided the ideal balance of 1ox solvation and reaction rate, except when reactive N-alkyl o-aminoanilines were used as in situ imine traps, due to the concomitant formation of a benzimidazole byproduct originated from MeOH itself. (...)

L'activation de molécules inertes telles que les alcanes constitue l'un des défis les plus difficiles en catalyse, du fait de la grande stabilité de la liaison C-H. Pour répondre aux principes de la chimie verte, les méthodes de fonctionnalisation doivent respecter un certain nombre d'exigences, telles que l'utilisation de solvants et de réactifs non toxiques, la réduction des apports énergétiques, en association avec une activité élevée. Afin de satisfaire ces conditions, nous nous sommes dirigés vers l'utilisation d'un système enzymatique. En effet, les liaisons C-H non activées peuvent être fonctionnalisées en conditions douces par des monooxygénases, telles que les cytochromes P450, mais leur activité est relativement faible. Dans le but de disposer de cytochromes P450 plus actifs sur les alcanes, nous décrivons la fusion entre un membre de la famille des CYP153 et un partenaire donneur d'électrons. Cette protéine de fusion a été caractérisée, et ses propriétés catalytiques étudiées. Nous avons montré que la fusion augmente de manière considérable l'activité alcane hydroxylase. Nous avons, dans un second temps, continué d'exploiter le fort potentiel de ce biocatalyseur en tentant de réduire le volume de son site actif par mutagénèse dirigée, en vue de l'hydroxylation des alcanes gazeux, notamment le méthane. Enfin, différentes modifications des conditions réactionnelles nous ont permis d'atteindre une activité non égalée pour l'hydroxylation terminale de l'octane
Activation of inert molecules such as alkanes is considered as one of the most difficult challenges in catalysis, due to the high stability of the C-H bond. To comply with the principles of green chemistry, functionalization methods must respect multiple requirements, such as the use of non-toxic solvents and reagents, in addition to reducing energy usage whilst maintaining maximal activity. To satisfy these conditions, we decided to focus on the use of an enzymatic system. Indeed, unactivated C-H bonds can be functionalized under mild conditions by monooxygenases, such as cytochrome P450s, but their activity is relatively limited. In order to have cytochrome P450s more active on alkanes, we describe the fusion between a member of the CYP153 family and an electron donor partner. This fusion protein has been characterized and its catalytic properties studied. We have shown that the fusion increases significantly the alkane hydroxylase activity. Our second step was to continue to exploit the potential of this biocatalyst by attempting to reduce the volume of its active site using site-directed mutagenesis for the hydroxylation of gaseous alkanes, including methane. Finally, various modifications of the reaction conditions allowed us to achieve the terminal hydroxylation of octane with a previously unequalled activity

Afin de faciliter la synthèse totale des principes actifs utilisés en industrie pharmaceutique ou agrochimique, les chimistes ont pour objectif de mettre au point de nouvelles méthodes générales, faciles à mettre en œuvre et éco-compatibles. D’après une étude réalisée en 2014, la pipéridine serait l’hétérocycle azoté le plus fréquent dans les médicaments approuvés par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA).Dans ce contexte, trois méthodes distinctes ont été développées au cours de cette thèse pour synthétiser des pipéridines fonctionnalisées. Une bibliothèque de pipéridines substituées par des groupes aromatiques et vinyliques a d’abord été efficacement obtenue par couplage croisé catalysé par un complexe de cobalt entre des 4- et 3 halogénopipéridines et des réactifs de Grignard. L’utilisation d’un sel de cobalt, moins cher que les complexes de palladium et moins toxique que les complexes de nickel, permet de limiter les réactions parasites de déshalogénation ou de β-H élimination. Une variété de 2 diénylpipéridines, motifs présents dans plusieurs alcaloïdes, a ensuite été préparée par cyclisation catalysée par un sel de fer, peu cher et peu toxique, à partir d’amino-alcools diallyliques. Pour finir, la mise au point de conditions permettant la monoarylation de pipéridines par activation de liaisons C(sp3)‒H catalysée par un complexe de ruthénium a été envisagée. Plus particulièrement, l’influence sur la réaction d’arylation des propriétés électroniques et stériques du groupement directeur présent sur l’azote de la pipéridine a été étudiée. Ces méthodes ont également été élargies à la synthèse d’autres cycles azotés
In order to facilitate the total synthesis of active molecules used in pharmaceutical or agrochemical industries, chemists try constantly to develop new, general, practical and sustainable methods. In 2014, a study revealed that piperidine was the most frequently present aza-heterocycle in medicines approved by the Food and Drug Administration (FDA). In this context, three different methods were developed during this Ph.D in order to synthesize functionalized piperidines. A wide variety of substituted piperidines was first efficiently obtained by a cobalt catalyzed cross-coupling reaction between 4- and 3-halogenopiperidines and Grignard reagents. Cobalt has appeared as a good alternative to the expensive palladium salts or the toxic nickel salts. Moreover, it can prevent side reactions such as dehydrohalogenation or β-H elimination. Next, 2-dienylpiperidines, present in a myriad of alkaloids, were prepared by iron catalyzed cyclization from diallylic amino-alcools. Finally, new conditions for the ruthenium catalyzed C(sp3)‒H monoarylation of piperidines were developed. The influence of the electronic and steric properties of the directing group attached to the nitrogen of the piperidine was fully studied. These methods were then applied to the synthesis of other azacycles

Dans la premiere partie de ce manuscrit, nous avons decrit la synthese de dihydroazaphenanthrenes fusionnes a des cyles dont la taille est superieure ou egale a sept chainons via une sequence domino unique n-arylation intramoleculaire/activation de liaison c-h/formation de liaison car-car. Cette sequence catalysee au palladium permet de realiser les seules reactions de n-arylations intramoleculaires permettant d’acceder a des cycles de ces tailles. Au cours de cette etude, nous avons montre que nos composes lineaires de depart, agissait comme des ligands pour le palladium et facilitait fortement la reaction. Nous avons egalement pu determiner l’ordre de formation des liaisons et de cette maniere, un mecanisme a pu etre propose. Cette methodologie a pu etre appliquee avec succes, a la synthese de 5,6-dihydro-8h-5,7a-diaza-cyclohepta[jk]phenanthrene-4,7-dione. Par la suite, nous avons mis au point une nouvelle sequence ugi-n-arylation intramoleculaire permettant de synthetiser efficacement des 1,4-benzodiazepine-2,5-diones. Cette nouvelle voie fait intervenir un catalyseur au cuivre, des precurseurs commerciaux ou facilement accessibles et des conditions reactionnelles relativement douces. Dans la seconde partie de ce manuscrit, nous avons decrit une nouvelle voie d’acces a des 5-aminooxazoles utilisant une reaction de type passerini modifiee a « deux composants ». Cette strategie, nous a permis de realiser, pour la premiere fois, une reaction de type passerini hautement diastereoselective. Enfin, par l’utilisation de la reaction d’hydrolyse des oxazoles, nous avons decrit une nouvelle methode permettant de former des dipeptides contenant un motif norstatine
In the first part of this manuscript we described dihydrozaphenanthrene fused macrocyclic ring synthesis using a unique domino sequence n-arylation/c-h activation/ c-c bond forming process. This sequence is catalyzed by palladium and is the unique way to rapidly acces to macrocyclic ring via n-arylation with good to excellent yield. During this study, we demonstrated that our substrate acted as ligand for the palladium and favorised the cyclisation. We also determined bond formation order and proved that c-n bond formation preceded c-c bond formation. And we have been able to isolate an intermediate palladium complex, which allowed us to propose a possible mechanism for this transformation. This methodology was successfully applied to 5,6-dihydro-8h-5,7a-diaza-cyclohepta[jk]phenanthrene-4,7-dione synthesis. Then, we demonstrated that copper could be a good catalyst to promote intramolecular n-arylation to produce 1,4-benzodiazepine-2,5-dione. In a second part, we described a new way to synthetize 5-aminooxazole using a passerini modified two component reaction between an aldehyde and an isocyanoacetamide. Those reactions could have been diastereoselectively controlled and applied to rapid synthesis of dipeptide containing norstatine motif

Depuis le début des années 2000, les Oxydes de Phosphine Secondaire (OPS) connaissent un regain d'intérêt en catalyse comme préligands des métaux de transitions. Alors que de nombreux complexes organométalliques associés à des OPS ont été préparés, caractérisés et utilisés en catalyse homogène, les complexes correspondant du ruthénium sont plus rares.Nous nous sommes intéressés à la synthèse et la caractérisation de nouveaux complexes de ruthénium(II) comportant un (ou plusieurs) ligand acide phosphineux (AP) (forme tautomère d'un OPS) puis au rôle du ligand dans un cycle catalytique. Le traitement de différentes sources de ruthénium par des OPS a permis d'isoler des séries de complexes de ruthénium [Ru]/OPS (coordination par l'oxygène) et [Ru]/AP (coordination par le phosphore). L'activité catalytique de ces complexes bien définis a été étudiée dans des réactions d'activation de liaisons C-H et de cycloisomérisation à partir d'alcynes ou d'ynamides. Lors de ces études, il a été montré l'influence des paramètres stéréoélectroniques du ligand lié au ruthénium au cours du processus catalytique.En marge de ces travaux, dans la continuité de notre intérêt pour la réactivité des ynamides, nous avons développé une nouvelle réactivité des ynamides avec les 1,3-dicétones cycliques catalysée au ruthénium, à l'or ou au palladium pour la synthèse d'alpha-alcoxy-énamides
The past decade has witnessed a renewed interest for Secondary Phosphine Oxides (SPO) in catalysis as preligands of transition metals. While the coordination chemistry and catalytic activity of these species have been mainly studied with palladium and platinum, only few examples with ruthenium have been reported so far.We investigated the synthesis of new ruthenium(II) complexes associated to one or two phosphinous acid ligand (PA) (SPO tautomer) which were fully characterised. Then we were interested in the role played by the ligand during the catalytic cycle. The use of different ruthenium sources allowed us to isolate [Ru]/SPO complexes (oxygen coordinated) and [Ru]/PA complexes (phosphorous coordinated). We evaluated the catalytic activities of these well-defined complexes in C-H bond activation and cycloisomerisation from alkynes or ynamides. During the course of these studies, the influence of ligand stereoelectronic parameters in the catalytic process have been demonstrated.Moreover, in a side project, we explored a new reactivity of ynamides with cyclic 1,3-diketones catalysed by palladium, cationic gold or ruthenium complexes. This reactivity gives access to alpha-alkoxysubstituted enamides

Les gènes de la famille Ets codent des protéines facteurs de transcription. Leur appartenance à la famille Ets est basée sur la détention d'un domaine de 85 acides aminés, baptisé domaine Ets. Celui-ci est responsable de la capacité de liaison à l'ADN mise en évidence pour toutes ces protéines. Ainsi, leur activité régulatrice de la transcription passe par la reconnaissance de la séquence GGAA/T, identifiée au sein de nombreuses séquences promotrices ou régulatrices virales et cellulaires. L'acquisition de propriétés oncogéniques a été observée pour plusieurs gènes de la famille, à commencer par le gène c-ets-1. Le proto-oncogène c-ets-1 aviaire a été caractérisé à la suite du clonage de l'oncogène v-ets transduit par le rétrovirus E26. V-Ets diffère de son progéniteur cellulaire p68c-ets-1 (i) par la fusion avec le gène viral gag et la séquence mybE26 dans la protéine virale p135gag-myb-ets, (ii) par deux mutations ponctuelles qui remplacent d'une part l'alanine, en position 285 dans p68c-ets-1, et d'autre part l'isoleucine 445, située dans le domaine de fixation à l'ADN de la p68c-ets-1, par une valine, et (iii) par le remplacement des 13 derniers acides aminés carboxy-terminaux de la protéine c-ets-1 par 16 acides aminés différents dans v-Ets. Dans l'optique de comprendre les mécanismes d'activation oncogénique, l'étude du rôle des différences existant entre le gène cellulaire et le gène viral a été abordée. Les résultats présentés ici révèlent une notable relation structure-fonction dans la protéine c-ets-1: l'acide aminé 445 est essentiel pour les propriétés de liaison à l'ADN et de transactivation des protéines ets-1 et ets-2, probablement par sa localisation entre deux régions impliquées dans l'interaction de la protéine avec l'ADN.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’hétérocycles arylés via l’activation de liaisons sp2 C-H d’hétéroaromatiques et à la synthèse d’alcènes arylés halo-substitués catalysée par le palladium. Les produits obtenus sont considérés comme des briques moléculaires, intéressantes pour les biochimistes, ainsi que pour la préparation de matériaux. Le système catalytique Pd(MeCN)2Cl2/Li2CO3/dioxane permet l’accès direct à une grande variété de molécules arylées à partir d’hétéroarènes ou d’alcènes et de chlorures de benzènesulfonyle. Nous avons mis au point une méthode permettant l’arylation directe en position β de sélénophènes à partir de sélénophènes et de chlorures de benzènesulfonyle. Nous avons également montré que l’utilisation de chlorures de benzènesulfonyle (poly)halogénés permet de synthétiser par des réactions pallado-catalysées des hétéroarènes arylés, des stilbènes ou des cinnamates (poly)halo-substitués
In this thesis we have been interested in the synthesis of arylated heterocycles via the activation of sp2 C-H bonds of heteroaromatics and to the synthesis of halo-substituted arylated alkenes using palladium-catalysis. The products obtained are considered to be molecular bricks which are of interest to biochemists as well as to the preparation of materials. The catalyst system Pd(MeCN)2Cl2/Li2CO3/dioxane allows the direct access to a wide variety of arylated molecules from heteroarenes or alkenes and benzenesulfonyl chlorides. We have developed a method for the direct β-arylation of selenophenes from selenophenes and benzenesulfonyl chlorides. We have also shown that the use of (poly)halogenated benzenesulfonyl chlorides makes it possible to synthesize, by Pd-catalyzed reactions, (poly)halo-substituted arylated heteroarenes, stilbenes or cinnamates

Depuis le début des années 2000, les Oxydes de Phosphine Secondaire (OPS) connaissent un regain d'intérêt en catalyse comme préligands des métaux de transitions. Alors que de nombreux complexes organométalliques associés à des OPS ont été préparés, caractérisés et utilisés en catalyse homogène, les complexes correspondant du ruthénium sont plus rares.Nous nous sommes intéressés à la synthèse et la caractérisation de nouveaux complexes de ruthénium(II) comportant un (ou plusieurs) ligand acide phosphineux (AP) (forme tautomère d'un OPS) puis au rôle du ligand dans un cycle catalytique. Le traitement de différentes sources de ruthénium par des OPS a permis d'isoler des séries de complexes de ruthénium [Ru]/OPS (coordination par l'oxygène) et [Ru]/AP (coordination par le phosphore). L'activité catalytique de ces complexes bien définis a été étudiée dans des réactions d'activation de liaisons C-H et de cycloisomérisation à partir d'alcynes ou d'ynamides. Lors de ces études, il a été montré l'influence des paramètres stéréoélectroniques du ligand lié au ruthénium au cours du processus catalytique.En marge de ces travaux, dans la continuité de notre intérêt pour la réactivité des ynamides, nous avons développé une nouvelle réactivité des ynamides avec les 1,3-dicétones cycliques catalysée au ruthénium, à l'or ou au palladium pour la synthèse d'alpha-alcoxy-énamides
The past decade has witnessed a renewed interest for Secondary Phosphine Oxides (SPO) in catalysis as preligands of transition metals. While the coordination chemistry and catalytic activity of these species have been mainly studied with palladium and platinum, only few examples with ruthenium have been reported so far.We investigated the synthesis of new ruthenium(II) complexes associated to one or two phosphinous acid ligand (PA) (SPO tautomer) which were fully characterised. Then we were interested in the role played by the ligand during the catalytic cycle. The use of different ruthenium sources allowed us to isolate [Ru]/SPO complexes (oxygen coordinated) and [Ru]/PA complexes (phosphorous coordinated). We evaluated the catalytic activities of these well-defined complexes in C-H bond activation and cycloisomerisation from alkynes or ynamides. During the course of these studies, the influence of ligand stereoelectronic parameters in the catalytic process have been demonstrated.Moreover, in a side project, we explored a new reactivity of ynamides with cyclic 1,3-diketones catalysed by palladium, cationic gold or ruthenium complexes. This reactivity gives access to alpha-alkoxysubstituted enamides

La mise au point de nouvelles méthodes de synthèse flexibles, robustes et polyvalentes pour la formation régiosélective de liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome représente un défi perpétuel en chimie organique. Dans le cadre de nos travaux, nous avons développé des protocoles efficaces et faciles à mettre en œuvre portant sur l’activation de liaisons C-O catalysée par le nickel et la sulfénylation de liaisons C-H sans métal. Nous avons démontré que l’utilisation d’un système catalytique simple à base d’acétate de nickel(II) et d’oxyde de triphénylphosphine dans des conditions douces (40 °C) permettait de réaliser le couplage croisé entre un éther d’énol méthylique et un réactif de Grignard via l’insertion du Ni dans la liaison C OMe. Une réaction de sulfénylation électrophile de composés (hétéro)aromatiques a également été développée. L’emploi de N-thiosuccinimides comme partenaires soufrés, en présence d’acide trifluoroacétique, nous a permis de réaliser avec une très bonne régiosélectivité la sulfénylation d’aromatiques électro-enrichis. Cette méthode a également été appliquée à des indoles non protégés afin d’accéder à des 2-thioindoles fonctionnalisés
The development of new flexible synthetic methods for the regioselective formation of carbon carbon or carbon-heteroatom represents an ongoing challenge in organic chemistry. The work presented in this manuscript concerns the development of efficient and easy to implement protocols on nickel-catalyzed C-O bond activation and metal-free C-H sulfenylation.It was demonstrated that the use of a single catalytic system based on nickel(II) acetate and triphenylphosphine oxide under mild conditions (40 ° C) could perform the cross-coupling between an alkenyl methyl ether and a Grignard reagent via the insertion of the Ni catalyst into the C-OMe bond. An electrophilic sulfenylation reaction of (hetero)aromatics has also been developed. The use of N thiosuccinimides as sulfenylating partners, in the presence of trifluoroacetic acid, allowed us to achieve with a very good regioselectivity the sulfenylation of electron-rich aromatics. This method was also applied to unprotected indoles in order to access functionalized 2 thioindoles

Dans ce mémoire, suite à un chapitre bibliographie traitant des connaissances actuelles sur les interactions CC agostiques, nous nous intéressons aux propriétés et à la réactivité de complexes de niobium TpMe2NbX(c-C3H5)(MeC=CMe). Le second chapitre décrit la réactivité du complexe TpMe2NbMe(c-C3H5)(MeC=CMe). Il permet l'activation des liaisons CH aromatiques par élimination de méthane à température ambiante via un mécanisme peu commun de beta-H abstraction suivie d'une addition-1,3 sur l'intermédiaire TpMe2Nb(eta2-cyclopropène)(MeC=CMe). Le produit TpMe2NbPh(c-C3H5)(MeC=CMe) active une deuxième liaison CH par formation d'un intermédiaire TpMe2Nb(eta2-benzyne)(MeC=CMe) puis du complexe TpMe2NbPh2(MeC=CMe). L'étude approfondie du mécanisme réactionnel a permis de démontrer que les intermédiaires très réactifs (eta2-cyclopropène ou eta2-benzyne) activent préférentiellement les liaisons CH les plus fortes. Le troisième chapitre aborde la sélectivité entre activation CH benzylique et activation CH aromatique par ces complexes. Celle ci reflète la compétition entre effets stérique, électronique et statistique sur l'activation de liaisons CH qui privilégie tantôt l'activation aromatique, tantôt l'activation benzylique. Le quatrième chapitre concerne l'étude du groupement cyclopropyle dans ces complexes. Ils présentent de manière systématique une interaction alpha-CC agostique. Nous avons montré que la mesure de la constante de couplage JCC (RMN) est une méthode pertinente pour détecter une telle interaction, à l'instar des interactions CH agostiques
In this dissertation, following a first chapter reviewing the current knowledge on the CC agostic interactions, we deal with the properties and reactivity of niobium complexes TpMe2NbX(c-C3H5)(MeC=CMe). The second chapter describes the reactivity of the complex TpMe2NbMe(c-C3H5)(MeC=CMe). At room temperature, it activates the aromatic CH bond of benzene by elimination of methane via a rare beta-H abstraction followed by an 1,3-addition on the intermediate TpMe2Nb(eta2-cyclopropene)(MeC=CMe). The product TpMe2NbPh(c-C3H5)(MeC=CMe) activates a second CH bond via a transient species TpMe2Nb(eta2-benzyne)(MeC=CMe) to give the complex TpMe2NbPh2(MeC=CMe). The detailed mechanistic study demonstrates that the highly reactive intermediates (eta2-cyclopropene or eta2-benzyne) preferentially activate the strongest CH bonds. The third chapter tackles the selectivity between benzylic and aromatic CH bond activation by these complexes. This reflects the competition between steric, electronic and statistic effects. The fourth chapter describes the study of the cyclopropyl group in these complexes. All complexes exhibit a rare alpha-CC agostic interaction. We demonstrate that the experimentally determined JCC coupling constant (NMR) is a reliable probe to detect such interaction, like CH agostic interactions

Ce travail de thèse décrit le développement de nouvelles méthodologies pour la formation de liaisons C-C et C-S via une activation électro- et photochimiques afin de mettre au point des procédés plus écocompatibles en réacteur discontinu et en flux continu. L'utilisation de photons offre aux chimistes de synthèse une excellente opportunité d'introduire un niveau élevé de complexité moléculaire dans un environnement «sans réactif». L'électrosynthèse organique permet de remplacer l'utilisation d'agents chimiques oxydants et réducteurs par l'ajout ou le retrait d'un ou plusieurs électrons issus d'électrodes, qui peut être assimilé comme un réactif vert, propre et sans trace et qui peut être issu d'électricité renouvelable. C'est pourquoi l'électrosynthèse est de plus en plus attrayante pour la réalisation de réactions d'oxydo-réductions. De plus, la transposition de procédés photochimiques et électrochimiques en réacteurs fluidiques est d'autant plus intéressante qu'elle permet de réduire considérablement les coûts énergétiques, les temps de réaction mais aussi d'améliorer les sélectivités des réactions.Dans une première partie, ce travail porte sur le développement d'une réaction de sulfonylation électrochimique d'imidazo[1,2-a]pyridines en réacteur conventionnel et en flux. Cette méthode est compatible avec une large gamme d'hétérocycles azotés et de substituants (37 exemples décrits avec un rendement maximal de 90%).Une deuxième partie concerne le développement d'une nouvelle méthode de trifluorométhylation d'hétérocycles azotés via une activation électrochimique en réacteur conventionnel et en flux continu. Dans un premier temps une large gamme de pyridinones trifluorométhylées protégées et non protégées a été obtenue avec des rendements moyens à bons sans électrolyte support. Dans un second temps, une méthode d'oxy- et de trifluorométhylation d'énamides cycliques a été développée. L'utilisation de dispositif en flux étant limitée aux réactions totalement homogènes afin d'éviter tout phénomène de bouchage, seule la réaction d'oxytrifluorométhylation a été réalisée en réacteur fluidique permettant également la suppression d'électrolyte. La réaction tolère de nombreux substituants aussi bien sur le cycle benzylique que sur le cycle énamide. L'influence du nucléophile sur la réaction d'oxytrifluorométhylation a aussi été étudiée et des rendements moyens à excellents (55% à 90%) ont été obtenus.Enfin, dans une troisième partie, nous avons voulu développer une nouvelle méthode de formation de liaison C-C par activation photochimique via de nouveaux photo précurseurs d'arynes. Les résultats préliminaires obtenus sont encourageants pour la suite de l'étude pour une transposition en réacteur fluidique.En conclusion, ce travail permet de montrer les apports et les limitations de la technologie en flux continu notamment pour des procédés photochimiques et d'électrosynthèse. L'utilisation de dispositifs microfluidiques en électrosynthèse permet la décarbonation de réactions d'oxydo-réductions organiques accompagné d'une réduction importante de la consommation d'électricité d'un tiers à productivité constante, tout en limitant l'emploi d'électrolytes support dans une démarche d'économie d'atomes. Cette approche méthodologique couplée à une source d'électricité bas carbone s'avère ainsi vertueuse et propose ainsi une solution aux problématiques environnementales actuelles. De plus, le développement d'une nouvelle méthode de génération d'arynes en utilisant une activation verte peut se révéler prometteur pour l'avenir
This thesis describes the development of new methodologies for the formation of C-C and C-S bonds via electro-and photochemical activation in order to develop eco-friendlier batch and continuous flow processes. The use of photons offers organic chemists an excellent opportunity to introduce a high level of molecular complexity in a “reagent-free” environment. Organic electrosynthesis makes it to replace the use of oxidizing and reducing chemical agents by the addition or removal of one or more electrons from electrodes, which can be assimilated as a green, clean and trace-free reagent and which can be derived form renewable electricity. That's why, electrosynthesis is more and more attractive for carrying out oxidation-reduction reactions. In addition, the transposition of photochemical and electrochemical in flow is also more interesting as it makes possible to considerably reduce energy costs, reaction time but also to improve the selectivity of reactions. In the first part, this work focuses on the development of an imidazo[1,2-a]pyridines electrochemical sulfonylation reaction in conventional and flow reactors. This method is compatible with a wide range of nitrogen heterocycles and substituents (37 examples described with a maximum yield of 90%).The second part concerns the development of a new method for trifluoromethylation of nitrogenous heterocyles by electrochemical activationin conventional and flow reactors. This methodology makes possible to obtain a wide range of protected and unprotected trifluoromethyl pyridinones with average to good yields and without supporting electrolyte. Moreover, the conversion of this reaction to a method of oxy- and trifluoromethylation of cyclic enamides is introduced in a last part. The use of flow devices being limited to completely homogeneous reactions and to avoid any clogging phenomenon, only the reaction of oxy-trifluoromethylation could be carried out in fluidic reactor also allowing electrolyte suppression. The reaction tolerates many substituents both on the benzyl cycle and on the enamide cycle and the influence of the nucleophile on the oxy-trifluoromethylation reaction has been studied and led to average to excellent yields (55% to 90%).Finally, in the last section, we set out to develop a new method for C-C bond formation by photochemical activation via new aryne photoprecursors. The preliminary results obtained are encouraging for further study, with a view to transposition to a fluidic reactor.In conclusion, this work demonstrates the benefits and limitations of continuous flow technology, particularly for photochemical and electrosynthesis processes. The use of microfluidic devices in electrosynthesis enables the decarbonization of organic oxidation-reduction reactions, accompanied by a significant reduction in electricity consumption by a third at constant productivity, while limiting the use of supporting electrolytes in an atom-saving approach. This methodological approach coupled with a low-carbon electricity source is thus virtuous and thus offers a solution to current environmental problems. In addition, the development of a new methodology for generating arynes using green activation may prove promising for the future

En synthèse organique, l’utilisation des superacides de Brönsted (TfOH et Tf2NH) ou superacides de Lewis (M(n)(OTf)n et M(n)(NTf2)n) présente un intérêt considérable dans de nombreuses réactions, plus particulièrement en tant que catalyseurs pour la formation de liaisons C-O, C-N et C-C au cours desquels une activation électrophile de double liaison est nécessaire. Ces superacides peuvent ainsi être utilisés en quantité sous-stoechiométrique et demeurer souvent plus actifs et plus sélectifs que des acides de Lewis plus classiques, ce qui inscrit ces travaux de méthodologie dans la chimie verte. Nous avons mis à profit l’activité de ces catalyseurs pour réaliser des réactions de type Friedel-Crafts, des réactions tandem Friedel-Crafts-hydroalcoxylation et des réactions de cycloisomerisation. Les composés polyfonctionnalisés auxquels nous proposons un nouvel accès constituent sont porteurs d’applications potentielles nombreuses, non seulement dans le cadre de la synthèse de produits pharmaceutiques mais aussi en agrochimie ou dans l’industrie des parfums. Dans un premier chapitre, nous présentons une étude bibliographique des thèmes abordés au cours de ce travail de thèse. Dans un second chapitre, la réaction d’allylation de type Friedel-Crafts à partir de cycles aromatiques, phénoliques ou non, est étudiée et orientée vers des applications dans des synthèses d’intérêt industriel. Dans un troisième chapitre, une discussion mécanistique de cette réaction de Friedel-Crafts est ensuite présentée, appuyée par des expériences de cinétiques et par des calculs théoriques ab initio. Dans un quatrième chapitre, nous présentons ensuite une discussion sur les réactions de cyclisation de composés polyinsaturés de type diènes-1,6 ou aza-diènes. La cycloisomérisation de diènes-1,6 substitués permet l’accès à des composés nouveaux dont les squelettes présentent un intérêt dans le domaine de la parfumerie, et s’insère ainsi dans une des thématiques principales développées au laboratoire. L’application des systèmes catalytiques développés au cours de cette thèse dans la synthèse de composés possédant des propriétés odorantes a été un des objectifs de ce travail
The use of Brönsted superacids (TfOH and Tf2NH) or Lewis superacids (M(n)(OTf)n and M(n)(NTf2)n) in organic synthesis presents a high interest in a wide number of reactions, particularly for the C-O, C-N and C-C bond formation involving the electrophilic activation of a double bond. These superacids could be used in sub-stoichiometric amounts whiole remaining more active and selective than more conventional Lewis acids, therefore improving the Green Chemistry aspects of our studies. We have used these catalysts to carry out Friedel-Crafts type reactions, tandem Friedel-Crafts-hydroalkoxylation processes and cycloisomerisations. The polyfunctionalised compounds for which a novel and efficient access is proposed present potential applications in medicinal, agricultural and perfume chemistry. A first chapter is devoted to the bibliographical studies of the various topics presented in this manuscript. In a second chapter, the Friedel-Crafts type allylation reaction from aromatic cycles, phenolic or not, have been studied and oriented towards the synthesis of valuable chemicals of industrial relevance. In a third chapter, mechanistic studies based on kinetic measurements and theoretical calculations on this reaction are presented. In a fourth chapter, cyclisation reactions of polyinsaturated compounds such as 1,6-dienes and aza-dines are presented. The cycloisomerisation of substituted 1,6-dienes allowed the access to several new compounds of interest in fragrance chemistry, a central interest of our laboratory. The application of the catalytic systems studied in the synthesis of compounds with odorant properties has

Ces travaux de thèse traitent de l’activation/fonctionnalisation de liaisons C-H pour la formation de dérivés d’hétéroaryles. Nous nous sommes ainsi intéressés à la réactivité de dérivés du 4-formylpyrazole pour les couplages pallado-catalysés via l’activation de liaisons C-H. La fonction formyle en C4 permet de contrôler la régiosélectivité de l’arylation. Par la suite, nous avons étudié la réactivité de 2-bromofluorènes dans ces mêmes réactions de couplage. La troisième partie se focalise sur la synthèse d’aminothiophènes et de pyrrolyl-thiophènes. L’originalité de notre approche est l’utilisation de ces composés comme précurseur dans des réactions pallado-catalysés. Enfin, la dernière partie est consacré à la réactivité du 3-bromobenzothiophène dans des réactions pallado-catalysées sans clivage de la liaison C-Br en C3 du benzothiophène
This thesis work dealing with the activation / functionalization of CH bonds for the formation of derivatives of heteroaryl. We sum so interested in the reactivity of derivatives of 4-formylpyrazole for pallado-catalyzed via CH bond activation couplings. The formyl C4 is used to control the regioselectivity of the arylation. Subsequently, we investigated the reactivity of 2-bromofluorènes in these coupling reactions. The third part focuses on the synthesis of aminothiophenes and pyrrolyl-thiophene. The originality of our approach is the use of these compounds as a precursor in pallado-catalyzed reactions. Finally, the last part is devoted to the reactivity of 3-bromobenzothiophene in pallado-catalysed reactions without cleavage of the C-Br bond C3 benzothiophene

Le développement de méthodes de synthèse faisant intervenir la fonctionnalisation de liaisons C–H a permis, au cours des dernières années, la mise au point de nouvelles voies d’accès efficaces à des hétérocycles. Bien que de nombreux progrès aient été réalisés pour l’activation de liaisons C–H aromatiques en présence de complexes de métaux de transition, le champ d’application des méthodes impliquant l’activation de liaisons C–H vinyliques a été beaucoup moins illustré. C’est dans ce contexte que s’inscrivent les travaux réalisés au cours de la thèse qui portent sur la mise au point d’hétéro-annélations (4+2) impliquant l’activation de liaisons C(sp2)–H vinyliques de dérivés de l’acide cyclobutène-1-carboxylique. Cette stratégie a permis d’accéder, en présence de partenaires acétyléniques et de complexes de rhodium(III), à des cyclobuta[c]pyrones et -pyridones diversement substituées. Ces derniers composés peuvent être transformés en cyclobuta[c]pyridines, qui constituent des précurseurs d’orthoquinodiméthanes par ouverture du cycle à quatre chaînons, et peuvent être utilisés pour accéder à des composés polycycliques grâce à des réactions de Diels-Alder. De manière analogue, des dérivés de l’acide 3-sulfolène-3-carboxylique ont aussi été impliqués dans des hétéro-annélations (4+2) avec des alcynes, catalysées par les complexes de rhodium(III), pour synthétiser des pyrones, pyridones et des pyridines sulfoléniques. Ces derniers hétérocycles constituent d’autres précurseurs possibles d’ortho-quinodiméthanes par élimination chélotrope de dioxyde de soufre
In recent years, the development of synthetic methods relying on C–H bond functionalization has expandedthe reaction toolbox for the construction of heterocycles. Although considerable progress has been made in the fieldof aromatic C–H bond activation in the presence of transition metal complexes, the substrate scope of methods relyingon the activation of vinylic C(sp2)−H bonds has been much less investigated. In this context, the work carried out duringthis PhD thesis has been devoted to the development of (4+2) heteroannulation reactions relying on the activation ofvinylic C(sp2)−H bonds in cyclobuten-1-ylcarboxylic acid derivatives. In the presence of acetylenic partners andrhodium(III) complexes, this strategy has allowed access to diversely substituted cyclobuta[c]pyrones and -pyridones.These latter compounds can be transformed into cyclobuta[c]pyridines which are precursors of orthoquinodimethanes, by opening of the four-membered ring, that can be involved in the synthesis of polycyclic compounds thanks to Diels-Alder reactions. Accordingly to a similar approach, 3-sulfolene-3-carboxylic acid derivatives were also involved in rhodium-catalyzed (4+2) heteroannulations with alkynes to access sulfolenyl pyrones, pyridones and pyridines. These latter heterocycles are also ortho-quinodimethanes precursors by cheletropic elimination ofsulfur dioxide

Les macrocycles suscitent un intérêt croissant en chimie médicinale et le développement de voies d'accès efficaces à cette classe de composés représente un enjeu considérable. La première partie des travaux a été consacrée à la synthèse de paracyclophanes fonctionnalisés incorporant des hétéroatomes, à partir de diènes tricycliques et de diénophiles acétyléniques, par des réactions de Diels-Alder et rétro-Diels-Alder en cascade. Les diènes tricycliques précurseurs ont été obtenus à partir de briques moléculaires faciles d'accès en utilisant une séquence réactionnelle efficace faisant intervenir un couplage de Sonogashira, une semi-hydrogénation d'alcyne et une électrocyclisation à six électrons pi. Les diènes tricycliques ainsi obtenus ont été engagés dans des réactions de Diels-Alder intermoléculaires/rétro-Diels-Alder et ont conduit à des paracyclophanes dont le cycle aromatique est trisubstitué. Une version intramoléculaire de cette séquence a été développée et a permis d'accéder à des paracyclophanes en cage possédant un cycle aromatique tri- ou tétrasubstitué. La seconde partie des travaux porte sur la mise au point de macrocyclisations par activation de liaisons C-H aromatiques et vinyliques. En présence d'un complexe de ruthénium(II) comme catalyseur, la cyclisation d'acides O­méthylhydroxamiques substitués par une chaîne incorporant un alcyne en position éloignée a pu être accomplie pour accéder à des isoquinolonophanes. Par analogie, des pyridones macrocycliques ont été obtenues à partir de dérivés d'acides hydroxamiques alpha,bêta­insaturés, substitués par une chaîne acétylénique, en utilisant un complexe de rhodium(III) comme catalyseur
There is currently a growing interest for macrocycles as scaffolds in medicinal chemistry. Therefore, the development of new and efficient strategies toward this class of compounds represents a major challenge. In the first part of our research work, we have been interested in the synthesis of functionalized paracyclophanes incorporating heteroatoms, capitalizing on a Diels-Alder/retro-Diels-Alder reaction sequence from tricyclic dienes and acetylenic dienophiles. The tricyclic dienes precursors could be quickly assembled from simple and readily available building blocks, using a reliable sequence involving a Sonogashira cross-coupling, the semi-hydrogenation of an alkyne and a six-pi electron electrocyclization. The resulting tricyclic dienes were engaged in an intermolecular Diels-Alder/retro-Diels-Alder reaction sequence to provide paracyclophanes possessing a trisubstituted aromatic ring. An intramolecular version of this sequence was devised which enabled access to unique paracyclophanes with a cage architecture incorporating a tri- or tetrasubstitued aromatic ring. The second part of our investigations was devoted to the development of transition metal-catalyzed C-H activation mediated macrocyclizations. In the presence of a ruthenium(II) complex as the catalyst, the cyclization of O­methylhydroxamic acids substituted by a carbon chain possessing a remote alkyne could be achieved and provided an efficient access to macrocyclic isoquinolones. A similar transformation was applied to alpha,beta­unsaturated hydroxamic acids derivatives substituted by an acetylenic chain, using a catalytic system based on a rhodium(III) complex, to afford macrocyclic pyridones

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. La catalyse par un métal de transition comme le palladium représente une solution particulièrement efficace à ce problème. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, a visé à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire pour la synthèse de carbocycles et d'hétérocycles à cinq chaînons par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H à partir de chlorures d'aryles. Ces derniers sont en effet plus disponibles et moins onéreux que les bromures d'aryle correspondants. Des études d'optimisation ont été effectuées pour la mise au point d'une réaction diastéréosélective et régiosélective. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions optimales de la réaction d'activation C(sp3)-H, et ont conduit à une grande diversité de cycles à cinq chaînons fusionnés. Dans un deuxième temps, nos travaux ont consisté à étendre l'activation C(sp3)-H pallado-catalysée à des précurseurs non aromatiques cycliques ou acycliques. Pour des raisons d'accessibilité, nos études se sont alors portées sur la préparation de bromures vinyliques azotés pouvant conduire après activation C-H à des motifs hexahydroindoles ou pyrrolidines. De nouvelles conditions d'activation CH ont alors été trouvées pour cette famille de substrats, et ont conduit aux hétérocycles cibles de manière diastéréosélective et régiosélective. Après extension de la réaction à divers précurseurs, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'un intermédiaire poly-fonctionnalisé permettant d'accéder aux aéruginosines, famille de produits naturels bioactifs.

Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire portent sur l'étude d'une réaction, catalysée par le palladium, de fonctionnalisation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H au sein de groupements alkyles benzyliques. Ces investigations concernent à la fois les aspects méthodologiques de cette réaction et son potentiel synthétique. Ainsi, disposant d'un système catalytique élaboré spécifiquement, la réactivité de substrats variés a été étudiée de manière à évaluer l'intérêt en synthèse de la méthodologie, son champ d'application et ses limites. La réaction conduit régiosélectivement à des oléfines adjacentes à un carbone quaternaire par déshydrogénation ou à des polycycles par arylation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H. La méthodologie de déshydrogénation a notamment été illustrée par la synthèse d'un médicament antihypertenseur, le vérapamil. D'une manière générale, le mécanisme impliquerait la formation de palladacycles à 5 ou à 6 chaînons : la coupure de la liaison C-H se déroule de façon intramoléculaire. Par ailleurs, bien que la formation de nanoparticules de palladium ait été mise en évidence, le véritable catalyseur est probablement une espèce homogène. Enfin, la fonctionnalisation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H a été étendue à des cascades de réactions pallado catalysées. Elles conduisent à des benzocarbocycles variés à 4 ou à 5 chaînons, en combinant une étape de déshydrogénation avec une cyclisation de Heck originale, éventuellement suivie d'une réaction de Heck intermoléculaire et/ou d'une réaction d'hydrogénation
A palladium-catalyzed intramolecular C(sp3)-H functionalization reaction of benzylic alkyl groups was studied. Both methodological and synthetic aspects were investigated. Thus, in order to determine the scope and the limitations of this new methodology and to emphasize its synthetic value, the reactivity of a variety of substrates was studied using a specifically designed catalyst. This transformation afforded either olefins adjacent to a quaternary carbon atom by dehydrogenation or polycycles by intramolecular arylation of C(sp3)-H bonds. The dehydrogenation methodology was illustrated in the synthesis of the antihypertensive drug verapamil. The mechanism of the new reaction involves 5- and 6-membered palladacycles: the C-H bond cleavage is an intramolecular process. Moreover, the catalytically active species is most probably a molecular complex though the formation of palladium nanoparticles was evidenced. Finally, selective palladium-catalyzed cascade reactions were designed. They combined C(sp3)-H functionalization, Heck cyclization, Heck arylation or olefin hydrogenation to afford valuable 4- and 5-membered carbocycles

Les adduits cuivre-oxygène dans les métallo-enzymes ont été proposés comme étant responsables de l'activation de liaisons C-H, processus qui ont un intérêt pour des applications industrielles potentielles. La première partie de ce travail est consacrée à une présentation de différentes mono-oxygénases à cuivre et de leurs complexes modèles. Récemment, des intermédiaires réactionnels ont émergé et parmi ceux-ci, des espèces de valence mixte CuIICuIII ont été proposées comme étant des espèces réactives clés pour l'activation de liaisons C-H fortes.Dans ce travail, à partir de ligands binucléants basés sur un espaceur 1,8-naphtyridine, la stabilisation et les caractérisations spectroscopiques de ce type d’intermédiaires à haut degré d’oxydation sont explorées. La préparation d’espèces Cu2:O2 à partir de l'activation du dioxygène par les complexes CuI2 est discutée. Deux complexes µ-ɳ2:ɳ2-peroxo-CuII2 ont été préparés à -80°C et caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques associées à des calculs par la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT). A partir de nouveaux ligands dissymétriques possédant une fonction amide, nos tentatives pour contrôler la préparation des complexes binucléaires associés sont également présentées. Puis, les caractérisations des espèces à valence mixte CuIICuIII obtenues par mono-oxydation électronique des complexes CuII2 sont décrites (voltammétrie cyclique, résonance paramagnétique électronique, UV-visible, proche infrarouge et DFT).Enfin, ce travail est complété par l’étude de la réactivité des espèces CuIICuIII, pour lesquelles la littérature est presque inexistante. Lorsque des ligands stériquement encombrés sont utilisés dans les espèces à valence mixte, des oxydations intramoléculaires sont observées, alors que l’espèce CuIICuIII possédant un ligand moins encombré oxyde le toluène. Il est à noter que l'ajout d'une base rend le système catalytique
Copper-oxygen adducts in enzymes have been proposed to be responsible for the activation of C-H bonds, a process that has industrial applications. The first part of this thesis is therefore dedicated to a discussion on various copper oxygenases and their model complexes. Recently, key reactive intermediates have emerged and among them mixed valent CuIICuIII species have been proposed to be responsible for strong C-H bond activation.In this work the stabilisation and spectroscopic characterisation of high valent intermediates using dinucleating ligands based on a 1,8-naphthyridine spacer are explored. The generation of Cu2:O2 species from the activation of O2 by CuI2 complexes is discussed. Two µ-ɳ2:ɳ2-peroxo-CuII2 complexes have been prepared at -80°C and characterised by spectroscopy and density functional theory (DFT). Our attempts at generating dinuclear systems using new dissymmetric ligands with an amide function are also discussed. Finally the successful characterisation of mixed valent CuIICuIII species by mono-electronic oxidation of CuII2 complexes is described (cyclic voltammetry, electron paramagnetic resonance, UV-visible, near infrared and DFT).The last part focusses on probing the reactivity of CuIICuIII species, for which the literature is almost inexistent. When sterically congested ligands are used to support the mixed valent system, intramolecular aliphatic C-H oxidation was observed, whether as the CuIICuIII species supported by a less bulky ligand was able to oxidise toluene. Interestingly the addition of a base made the system catalytic

Reactions of fluorinated anilines with stoichiometric Ti(NMe2)4 in mesitylene (typically for 23 h at 120 °C) afforded moderate to high yields of the corresponding N,N-dimethyl-o-phenylenediamine derivatives resulting from defluoroamination of a fluorine atom ortho to the NH2 of the starting aniline. Reactivity increased with additional ring fluorination in general accordance with established regiochemical (activating and deactivating) trends. Based on results, we propose a metal-mediated, SNAr-based mechanism. We report the scope and limitations of this reaction and discuss trends in reactivity according to a putative mechanistic scheme.
Master of Science
This thesis describes reactions of fluorinated anilines with titanium amides to make fluorinated 1,2-phenylenediamines. The reaction gives high to moderate yields, and is highly selective for ortho substitution. The scope of the reaction, trends in reactivity among substrates, product characterization, and reaction mechanism are discussed. This reaction is of interest because fluorinated aniline derivatives are a privileged structural motif in pharmaceuticals and agricultural chemicals. The first chapter presents an overview of C-F bond activation and key background information. Chapter 2 is a description of the experiments and an in-depth analysis of their results. Chapter 3 presents detailed characterization data for substances generated in this research. Chapter 4 comprises some concluding remarks and plans for possible future extensions of the research.

Les réactions de couplage croisé catalysées par des métaux de transition permettant la formation de liaisons C-C et C-hétéroatome sont à la base de la synthèse d’intermédiaires clefs pour la chimie pharmaceutique, la chimie supramoléculaire et la chimie des matériaux. Cependant, certains catalyseurs métalliques utilisés sont reconnus comme étant assez coûteux ou toxiques. Le développement de catalyseurs alternatifs peu coûteux et écologiques, tels que les catalyseurs à base de cobalt qui ont déjà montré leur efficacité pour la formation de liaisons C-C, fait donc l’objet d’études. Nous avons décidé d’utiliser des organozinciques aromatiques fonctionnalisés, obtenus facilement à l’aide d'une réaction catalysée par CoBr2, dans des réactions de couplage catalysées par CoBr2 avec des chloro-diazines et -triazines aboutissant à la synthèse d’aryldiazines et -triazines. Des organozinciques benzyliques ont également pu être utilisés dans ces réactions permettant la synthèse de benzyltriazines. Nous avons également envisagé l’utilisation d’autres types de substrats. Des réactions de couplage catalysées par CoBr2 entre des organozinciques aromatiques et des méthylthiopyrimidines ou le 2- méthylthiobenzo[b]thiazole ont ainsi été réalisées, conduisant à la synthèse de 2,4- diarylpyrimidines ou de 2-arylbenzo[b]thiazoles. Nous avons également étudié la réactivité des dérivés du benzonitrile dans les couplages directs catalysés par CoBr2 avec des halogénures aromatiques basés sur l’activation de la liaison C-CN pour former des biaryles. Enfin, des réactions de couplage croisé C-N entre des halogénures aromatiques et l’aniline conduisant à la synthèse de diarylamines ont été étudiées
Transition metal-catalyzed cross-coupling reactions allowing the formation of C-C or C-Heteroatom bonds underlie the synthesis of key intermediates for pharmaceutical, supramolecular chemistry and material sciences. Thereby, the development of these methodologies is prominent and an increasing number of studies are devoted to these processes. However, some metallic catalysts are known to be rather expensive or toxic. Consequently, the development of alternative sustainable catalysts such as cobalt or ironbased catalysts has been studied over the past few years. Cobalt-catalysts have been little-used although they have shown to be effective for various C-C bond forming reactions. Functionalized arylzinc reagents can be readily obtained from the corresponding arylhalides using a CoBr2-catalyzed reaction. First we envisioned using these arylzinc reagents in CoBr2-catalyzed cross-coupling reactions with chlorodiazines and chlorotriazines leading to aryldiazines and aryltriazines. Benzylzinc reagents had also been used in these reactions and we synthesized various benzyltriazines in this manner. We also studied whether we can use other kind of substrates in these reactions. Thus, we performed CoBr2-catalyzed cross-coupling reactions between arylzinc reagents and methylthiopyrimidines or methylthiobenzo[b]thiazole derivatives leading to 2,4-diarylpyrimidines and 2- arylbenzo[b]thiazole. Then, we studied the reactivity of benzonitrile derivatives in direct cross-coupling reactions with arylhalide based on C-CN bond activation using CoBr2 as catalyst. Finally, we also carried out the study of CoBr2-catalyzed C-N cross-coupling reactions for the synthesis of diarylamines

Des catalyseurs homogènes efficaces pour la déshydrogénation d’alcanes cycliques et [1] linéaires ont été développés depuis 1996. Ils sont basés sur l’utilisation d’un complexe de l’iridium coordiné par un ligand tridente bis(phosphine) {Ir­PCP} A ou bis(phosphinite) {Ir­POCOP} B (Schéma 1). Le but de ce travail était de synthétiser les analogues carbènes N­hétérocycliques (NHCs) de ces complexes (molécules cibles C, Schéma 1), de les caractériser et de les évaluer dans des réactions tests de déshydrogénation d’alcanes, réaction qui représente un enjeu scientifique et économique important. Les carbènes N­hétérocycliques ont été choisis pour leurs caractéristiques électroniques particulières. En effet, ce sont des ligands à caractère fortement σ­donneur capables de [2] stabiliser les ions métalliques de façon plus importante que les trialkylphosphines. Ainsi, [3]l’énergie de dissociation de la liaison NHC­métal est particulièrement élevée. Ces propriétés sont très importantes pour la catalyse : la présence de ligands NHCs dans la sphère de coordination d’un métal permet d’augmenter la densité électronique sur ce métal. Ceci peut faciliter le processus d’addition oxydante qui est une étape clé dans de nombreux systèmes catalytiques et notamment dans la fonctionnalisation d’alcanes. La liaison carbène­métal est forte ce qui permet d’éviter des problèmes liés à la perte de ligands pendant la catalyse. Dans le cas des complexes de type {Ir­PCP} et {Ir­POCOP} le ligand se comporte comme une pince vis­à­vis du métal. Les ligands « pince » sont des ligands chélatants rigides qui sont connus pour stabiliser fortement les ions métalliques. Les complexes résultants sont thermostables ce qui permet leur utilisation sans dégradation à des températures élevées (200 à 250°C pour les complexes « pince » {Ir­PCP} par exemple). Les complexes métalliques qui contiennent des ligands plans, rigides et tridentes incorporant au moins un motif NHC ont été intensivement étudiés durant les dix dernières années et possèdent des propriétés catalytiques uniques. Pourtant, au début du projet, aucun complexe de l’iridium de ce type n’avait été reporté. Le travail réalisé a permis de développer une voie de synthèse de nouveaux complexes dicarbènes N­hétérocycliques « pince » et hydrure de l’iridium(III) (Schéma 2, molécules 1­2). Hollis et al avaient reporté la synthèse du dimère à pont iode 3 (Schéma 2) en 2 étapes avec un rendement < 50%. Notre procédure est plus générale et permet d’obtenir les complexes attendus 1­2 en une seule étape depuis les sels de bis(imidazolium) correspondants avec un rendement d’environ 70%. Les analogues diiodures 4­6 ont été également isolés mais avec des rendements d’environ 30% (Schéma 2). Les conditions opératoires permettant de préparer les complexes 1­2 et 4­6 ont été étudiées de façon précise. Plusieurs paramètres [la nature du précurseur bis(imidazolium), la nature et la quantité de base, la température, la présence de KI et le temps de réaction] influencent fortement la quantité et la nature des complexes obtenus. Des intermédiaires réactionnels dans la synthèse des complexes « pince » 1­2 ont été isolés et un mécanisme réactionnel décrivant leur formation a été proposé. Le dicarbène libre 7, remarquablement stable à température ambiante, a été préparé et sa réactivité avec l’iridium a permis d’obtenir des complexes mononucléaires et dinucléaires dans lequel le ligand est pontant et non pas chélatant ou « pince » comme attendu a priori (Schéma 3). Le complexe hétérodinucléaire Ir(I)­Rh(I) 8, qui constitue un exemple rare de complexe bimétallique porteur d’un ligand NHC, a été synthétisé en deux étapes depuis 7. La structure inattendue du complexe 9 révèle une topologie particulière en figure­de­huit,qui permet de remettre en cause des structures chélates proposées dans la littérature pour des complexes analogues (Schéma 3). L’influence de la nature de la base sur la synthèse de complexes NHC a été peu mentionnée dans la littérature. Nous avons montré que la formation de complexes mononucléaires et dinucléaires Ir­NHC était plus rapide lorsque Cs2CO3 était utilisée à la place de NEt3 et donnait des rendements plus élevés pour un temps de réaction donné. Pour la synthèse du complexe 9, le choix de la base est encore plus crucial, puisque le complexe n’est formé que lorsque Cs2CO3 est utilisé. Deux chemins réactionnels sont concevables pour la formation de la liaison Ir­NHC dans ces complexes : soit un processus combiné d’addition oxydante de la liaison C(2)­H de l’imidazolium sur le précurseur d’iridium suivi de l’élimination réductrice de HX assistée par la base soit formation du carbène libre et coordination in situ sur le centre d’Ir(I). Dans ce dernier cas, la basicité intrinsèque de Cs2CO3 est supérieure à celle de la NEt3 et représente un avantage pour engendrer le carbène libre. Autre avantage, la protonation du carbène libre par l’acide conjugué de Cs2CO3 est moins facile que la réaction entre le carbène libre et [HNEt3]+X. Comme mentionné plus haut, nous avons envisagé une application des nouveaux complexes « pince » de l’iridium synthétisés comme catalyseurs pour des réactions de fonctionnalisation d’alcanes. Dans un premier temps, nous avons calibré nos conditions opératoires à l’aide d’un précurseur de référence {Ir­POCOP}. Nous avons ensuite testé les complexes 1­2 et 4­6, dans différentes conditions, mais aucune activité significative n’a été observée pour le transfert déshydrogénant du cyclooctane en présence de tert­butyléthylène comme oléfine acceptrice. Plusieurs pistes ont été envisagées pour la mise au point d’un nouveau catalyseur actif pour des réactions de fonctionnalisation d’alcanes. Le travail actuel s’oriente vers la synthèse d’un complexe NHC « pince » de l’iridium(III) à 16 électrons (et non 18 électrons comme dans les complexes 1­2, 4­6). Deux stratégies sont en cours d’étude au laboratoire : (a) la synthèse d’un complexe D (Schéma 4) possédant un ligand mixte NHC/donneur P dans lequel les groupements sur le phosphore viendraient apporter l’encombrement nécessaire à la stabilisation d’un complexe à 16 électrons,(b) l’augmentation de l’encombrement stérique des NHC en jouant sur la nature des groupements (par exemple un motif adamantyl) portés par les azotes (E, Schéma 4). Enfin, les perspectives du travail réalisé incluent l’utilisation des complexes NHC d’iridium synthétisés comme catalyseurs dans d’autres réactions telles que l’hydrogénation d’alcènes trisubstitués,le transfert hydrogénantou l’oxydation d’alcoolsde type Oppenauer. Des modifications au niveau du ligand doivent permettre d’envisager une utilisation en catalyse assymétrique (hydrogénation, transfert hydrogénant ou hydrosilylation). Des complexes NHC de Rh (hydroformylation et hydroaminomethylation des alcènes) et de Cr (oligomérisation de l’éthylène) ont également trouvés des applications importantes
Highly active homogeneous catalysts for the dehydrogenation of linear and cyclic alkanes have been developed since 1996. These iridium complexes contained a tridentate bis(phosphine) [for {Ir­PCP}, A] or bis(phosphinite) ligand [for {Ir­POCOP}, B] (Scheme 1). The goal of this work was to synthesize and characterize N­heterocyclic carbenes (NHC) analogues of these complexes (target molecules C, Scheme 1) and to evaluate their activity in alkane dehydrogenation reactions. The transformation of alkanes into alkenes represents a very important reaction, both scientifically and economically. N­heterocyclic carbenes were chosen for their unique stereroelectronic properties. Indeed, NHCs are even better σ­donors than trialkylphosphines and can strongly stabilize metal ions. Thus, the dissociation energy of the M­NHC bond is particularly high. The features of NHC ligands are important for catalytic applications: the presence of NHC ligands in the coordination sphere of the metal increases the electron density around the metal center. This facilitates the oxidative addition process which is a key step in numerous catalytic systems and notably in the functionalization of alkanes. The fact that the M­NHC bond is strong limits the loss of ligand during the catalytic process. In {Ir­PCP} and {Ir­POCOP} complexes, the ligand acts as a « pincer » for the metal. Pincer ligands are rigid, chelating ligands which strongly stabilize metal ions. The resulting homogeneous complexes are thermostable and can be used at relatively high temperatures (200­ 250°C for {Ir­PCP} « pincer » complexes for example) without degradation. Metal complexes with pincer, planar and rigid ligands which incorporate at least one NHC functionality have been intensively studied during the last ten years and exhibit unique catalytic properties. However, at the beginning of this project, no NHC pincer complex of iridium was reported in the literature. We have developed a synthetic route towards new hydrido, N­heterocyclic dicarbene iridium(III) pincer complexes (Scheme 2, molecules 1­2). Hollis et al reported the preparation of the iodide­bridged dimer CNHCCCNHC iridium complex 3 (Scheme 2) in 2 steps with a yield inferior to 50%. Our method provides a more direct route and allows the synthesis of the expected complexes 1­2 in one step from the corresponding bis(imidazolium) salts in almost 70% yield. The diiodide analogues 4­6 were also isolated in almost 30% yield (Scheme 2). Experimental conditions used to prepare complexes 1­2 and 4­6 were thoroughly investigated. The influence of several parameters [nature of the bis(imidazolium) precursor, nature and amount of base, temperature, addition of KI and reaction time] on the course of the formation of NHC complexes and on the nature of the complexes was demonstrated. Reaction intermediates in the synthesis of pincer complexes were isolated and a possible mechanism for their formation was suggested. The NHC dicarbene ligand 7, remarkably stable at room temperature, was prepared and its reaction towards several iridium precursors yielded mono­and dinuclear iridium complexes in which the ligand acts as a bridge and no as a chelate or a pincer as might have been anticipated (Scheme 3). The heterodinuclear Ir(I)­Rh(I) complex 8, which constitutes a rare example of heterobimetallic complex with a NHC ligand, was synthesized in two steps from 7. The unprecedented and unexpected structure of 9, which possesses a remarkable figure­ of­eight topology,is useful in order to reconsider some chelate structures postulated in the literature for similar complexes (Scheme 3). Only a few comparative studies dealing with the influence of the nature of the weak base on the course of the formation of NHC complexes have been disclosed in the literature. We were able to demonstrate that higher yields of mono­and dinuclear NHC complexes were obtained, for a given reaction time, when Cs2CO3 was used in place of NEt3. For the synthesis of the dinuclear complexes 9, the choice of the base is even more critical, because products are formed only when Cs2CO3 is used. Two different pathways are conceivable for the formation of the Ir­NHC bond in our complexes: either a combined oxidative addition/HX base assisted elimination process or the formation of the free carbene and its in situ coordination to the Ir(I) center. In the latter case, the higher intrinsic basicity of Cs2CO3 compared to NEt3 would represent an advantage for the generation of a free carbene. Moreover, protonation of the free carbene by the conjugate acid of Cs2CO3 is less likely than the reaction between free carbene and [HNEt3]+X­. As mentioned above, we envisaged to use our iridium pincer complexes as catalysts for the functionalization of alkanes. Firstly, we calibrated our experimental conditions with a precursor of reference {Ir­POCOP}. Then, we tested 1­2 and 4­6, under different conditions, but no significant activity was observed for the transfer dehydrogenation of cyclooctane with tert­butylethylene as olefin acceptor. Several pathways were envisaged to obtain an active catalyst. We are focusing on the synthesis of CNHCCCNHC 16­electron iridium(III) pincer complexes (in contrast to 18­electron complexes 1­2 and 4­6). We are currently studying in the laboratory: (a) the preparation of a complex D (Scheme 4) containing a mixed­donor phosphorus NHC ligand in which the phosphorus substituents can provide the steric hindrance necessary to stabilize a 16­electron iridium(III) complex,(b) the increase of the steric hindrance of the NHC ligand by replacing, for example, the n­butyl group by adamantyl groups on the nitrogen of the imidazole rings (E, Scheme 4). Finally, the perspectives of this work include the use of our Ir­NHC complexes as catalysts for other reactions such as the hydrogenation of trisubstituted alkenes,transfer hydrogenationsor the Oppenauer­type oxidationof alcohols. Modifications of the ligand architecture can lead to envisage applications of our complexes in asymmetric catalysis (hydrogenation, transfer hydrogenation or hydrosilylation). Rh­NHC complexes (hydroformylation or hydroaminomethylation of alkenes) or Cr­NHC complexes (ethylene oligomerisation) can also find outstanding applications

Au cours de ce travail de thèse, nous avons sommes intéressés à l’activation/fonctionnalisation de liaisons C-H pour la formation de biaryles, qui peut se révéler être un outil intéressant d’un point de vue économique et écologique par rapport aux autres types de couplage tels que Suzuki, Stille ou Negishi. Nous avons tout d’abord montré qu’il était possible d’utiliser des triflates d’aryle riches en électrons pour fonctionnaliser des hétéroarènes. Le meilleur système catalytique semble être le Pd(OAc)₂/PPh₃ avec KOAc ou Cs₂CO₃ dans le DMF. Nous avons ensuite démontré qu'en utilisant de 0,1 à 0,001% molaire du précurseur Pd(OAc)₂, sans addition de ligand, il était possible d’effectuer une arylation intermoléculaire régiosélective en C5 des composés tels que les furanes, les thiophènes, les thiazoles, les pyrroles ou les imidazoles en présence de bromures d’aryle. Un large éventail de substituants électrodonneurs ou électroattracteurs, tels que les acétyles, benzoyles, nitro, nitriles, trifluorométhyles, fluoro, alkyles ou méthoxy sur le bromure d’aryle est toléré. De plus, nous avons également montré qu’il était possible d’utiliser des hétéroaromatiques portant des fonctions alcools ou amines sans qu’il soit nécessaire de les protéger. Enfin, nous avons démontré que des solvants à base de carbonates, qui sont considérés comme des solvants «verts», peuvent être utilisés pour l’arylation directe d’hétéroaromatiques. En présence de propylène carbonate ou carbonate de diéthyle et de 1% molaire de PdCl(C₃H₅)(dppb) comme précurseur catalytique, il est possible d’obtenir la 2-arylation du benzoxazole
During this thesis, we are interested in the activation/functionalisation of C-H bonds for the formation of biaryls, which would provide a cost effective and environmentally attractive procedure in comparison to other types of couplings such as Suzuki, Stille or Negishi. First, we demonstrated that it is possible to use electron-rich aryl triflates to functionalize heteroarenes. The best catalytic system seems to be Pd(OAc)₂/PPh₃ with KOAc orCs₂CO₃ in DMF. Then, we have demonstrated that by using as little as 0,1–0,001 mol% of Pd(OAc)2 as the catalyst precursor, without ligand, it was possible to perform a regioselective intermolecular 5-arylation of heteroaromatics such as furans, thiophenes, thiazoles, pyrroles or imidazoles in the presence of aryl bromides. A wide range of substituents, such as acetyl, benzoyl, nitro, nitrile, trifluoromethyl, fluoro, alkyl or methoxy on the aryl bromide are tolerated. In addition, we also showed that it was possible to use of heteroaromatics bearing unprotected amine or alcohol functions. Finally, we have demonstrated that carbonates, which are considered as "green" solvents, can be used for the direct arylation of heteroaromatics. In the presence of propylene carbonate or diethyl carbonate and 1 mol% of PdCl(C₃H₅)(dppb) as the catalyst precursor, it was possible to obtain the 2-arylation of benzoxazole

Dans cette thèse, nous nous concentrerons principalement sur l’utilisation de complexes basse-valence de cobalt bien définis de la famille des RCo(PMe3)4 pour l’activation de divers types de liaisons (C–H, Si–H, C–X). Notre but était de développer un système compétitif par rapport au système bimétallique de Yoshikai, mais aussi par rapport aux systèmes onéreux à base de rhodium. Nous avons démontré avec succès que les complexes isolés Co(PMe3)4 et HCo(PMe3)4 étaient des catalyseurs efficaces pour l’hydroarylation de différents alcynes et alcènes via une activation de liaisons C–H. De plus, nous avons fait une étude mécanistique en couplant des marquages au deutérium et des études de chimie théorique. Nous avons déterminé que la fonctionnalisation de liaisons C–H se faisait selon un mécanisme concerté appelé ‘’Ligand-to-Ligand Hydrogen Transfer’’ (LLHT). A partir de ces études, nous avons pu aussi développer une hydrosilylation hautement régio- et stéréosélective d’alcynes permettant d’utiliser un grand nombre de silanes différents. Nous avons pu au cours de cette étude isoler un nouveau complexe de cobalt(III) bis-hydrure jouant un rôle important dans le mécanisme. Enfin, nous décrivons aussi que ces mêmes complexes de cobalt RCo(PMe3)4 sont capables de catalyser l’homocouplage de bromure et chlorure de benzyle en présence de dimethylzinc. Une étude mécanistique préliminaire suggère que la réaction procède par deux transferts mono-électroniques et que le diméthylzinc permet de régénérer le catalyseur
This thesis has focused on the use of well-defined low-valent cobalt complexes of the family RCo(PMe3)4 for a variety of bond activation (C–H, Si–H, C–X). We aimed to develop a catalytic system that could compete with the previously reported bimetallic systems of Yoshikai and expensive rhodium catalysis. To this end, we successful demonstrated that Co(PMe3)4 and HCo(PMe3)4 are efficient catalysts for the hydroarylation of a broad variety of alkynes and alkenes. In addition, we carried out extensive mechanistic investigations using deuterium labelling experiments and theoretical studies namely DFT. The main finding of these studies was that the C–H bond activation proceeded via a ligand-to-ligand hydrogen transfer mechanism. Following on from this study we then showed that it was possible to carry out the regio- and stereoselective hydrosilylation of internal alkynes with a broad variety of hydrosilanes. During this study we successfully isolated an interesting cobalt(III) intermediate which we believe plays a crucial role in the reaction mechanism. Finally, we report on the ability of these catalysts to efficiently catalyze the homocoupling of benzyl halides in the presence of dimethylzinc. Initial mechanistic investigations suggest that the reaction takes via two single electron transfers and that dimethylzinc act to regenerate the catalyst

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. Une stratégie efficace consiste en l'utilisation d'un métal de transition. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, vise à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire, permettant la synthèse de benzocyclobutènes par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H de groupements méthyles benzyliques, à des composés non aromatiques. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions de la réaction d'activation C(sp3)-H, dans le but d'induire la formation du cyclobutène ou du cyclobutane désiré. Le processus n'est pas sélectif et de nombreux produits secondaires sont obtenus par des réactions péricyliques ou par des réarrangements suite à l'ouverture du palladacycle intermédiaire. Dans un deuxième temps, nos travaux ont permis de mettre à jour une nouvelle réaction de fonctionnalisation C(sp3)-H, catalysée par le palladium permettant l'arylation d'esters en position β par un mécanisme original. Les investigations portent sur l'optimisation complète de cette réaction, la compréhension du mécanisme et le développement d'une version énantiosélective prometteuse. Le mécanisme de cette réaction, confirmé par des calculs DFT réalisés en collaboration avec C. Kefalidis et E. Clot, se rapproche formellement de celui observé en α-arylation, puisqu'il repose sur la formation d'un énolate de palladium. La stratégie mise au point permet le couplage, dans des conditions douces, d'esters simples et commerciaux avec des halogénures d'aryles contenant un groupement électronégatif en position ortho, donnant ainsi accès à des intermédiaires de synthèse intéressants tels qu'un analogue de la phénylalanine ou des composés fluorés.

Les alcools sont des partenaires électrophiles attractifs pour des réactions de substitution nucléophile puisque l'eau est le seul sous-produit de la réaction en présence de nucléophiles protiques. Malgré le fait que la réaction soit fortement intéressante, la portée des transformations catalytique reste limitée à une combinaison spécifique alcool/nucléophile, ce qui rend l’emploi d’un ensemble général de conditions catalytiques fortement élusif. Cette thèse décrit le développement d'un système général de catalyse doux pour l'activation d'une large gamme d’alcools π-activés ainsi que d’alcools aliphatiques abordant ainsi les limitations clés dans le domaine. B(C6F6)3•H2O, un acide de Brønsted fort quand il est combiné avec le nitrométhane, a été découvert comme étant un système catalytique idéal pour la substitution chimiosélective d'alcools en présence de fonctionnalités et de groupements protecteurs sensibles aux conditions acides sans le compromis typique entre vitesse de réaction, réactivité substrat/nucléophile et quantité de catalyseur. Plus particulièrement, un effet co-catalytique de composés nitro est décrit pour la réaction d’azidation des alcools aliphatiques tertiaires en employant B(C6F6)3•H2O, permettant, pour la première fois, un turnover catalytique. Sur la base des investigations cinétiques, électroniques et spectroscopiques qui ont été menées, des agrégats de composés nitro et d’acides liés par des intéractions hydrogènes sont proposé comme étant l’espèce catalytiques responsables de la cinétique de la catalyse observée. L'utilité des nouvelles conditions catalytiques a été étendue au-delà de l'activation d'alcool et appliquée au clivage des liaisons fortes C-F dans les réactions de Friedel-Crafts défluorinatives de fluorures aliphatiques tertiaires
Alcohols are attractive electrophilic partners for nucleophilic substitution reactions as water is the only by-product in a reaction with protic nucleophiles. Despite being a highly desirable reaction, the scope of useful catalytic transformations remains limited to specific alcohol-nucleophile pairs and a general set of catalytic conditions remains elusive. This thesis describes the development of a general and mild catalyst system for the activation of a broad range of π-activated and aliphatic alcohols to address key limitations in the field. B(C6F6)3•H2O, a strong Brønsted acid, when combined with nitromethane has been found as a widely useful catalyst system for chemoselective alcohol substitution in the presence of acid sensitive functionalities and protecting groups without the typical compromises in reaction rates, substrate/nucleophile scope and catalyst loading. In particular, a co-catalytic effect of nitro compounds is described for the B(C6F6)3•H2O catalyzed azidation of tertiary aliphatic alcohols, enabling catalyst turnover for the first time. On the basis of kinetic, electronic, and spectroscopic investigations, higher order hydrogen-bonded aggregates of nitro compounds and acids are proposed as kinetically competent Brønsted acid catalysts at the origin of the enhanced reactivity. The utility of the new catalytic conditions has been extended beyond alcohol activation and applied to the cleavage of strong C–F bonds in defluorinative Friedel-Crafts reactions of tertiary aliphatic fluorides

Etant au quatrième rang des cancers les plus fréquents chez l'homme, le cancer de la vessie représente un enjeu médical important. Pourtant, à ce jour, seuls des traitements chirurgicaux handicapants et/ou chimiothérapiques non spécifiques peuvent être envisagés. Le projet de thèse s'inscrit dans le cadre de la recherche de thérapies ciblées du cancer de la vessie en ayant pour objectif le blocage, au niveau moléculaire et de manière sélective, des voies de signalisation mises en œuvre par la tyrosine kinase Tyro3 au sein des cellules cancéreuses. La mise en évidence de la surexpression de ce récepteur membranaire dans la majorité des tumeurs de vessie et son rôle dans la survie des cellules cancéreuses ont en effet permis de valider Tyro3 comme cible thérapeutique pour ce type de cancers. Le projet peut se diviser en trois parties : le développement de nouvelles méthodologies de synthèse autour du motif imidazo[4,5-b]pyridine, la synthèse d'une librairie de candidats inhibiteurs en utilisant les méthodes mises au point et enfin l'étude des relations structure-activité vis-à-vis de la protéine kinase Tyro3
Bladder cancer is a major medical issue, being the fourth most frequent cancer in men and treatable only with heavy surgery and/or broad-spectrum chemotherapy. This thesis project deals with the discovery of new targeted therapies of bladder cancer by blocking specifically, at a molecular scale in cancer cells, the signaling pathways in which protein kinase Tyro3 is involved. Indeed, its overexpression in most bladder cancers and the major part it plays in cancer cells survival have led to the validation of protein kinase Tyro3 as a therapeutic target for the treatment of bladder cancer. This thesis project can be divided into three main parts: the development of new synthetic methods around the imidazo[4,5-b]pyridine scaffold, the synthesis of a library of compounds using these methods and eventually the study of structure-activity relationships of these compounds versus Tyro3

L'etude de la reactivite du fragment electrophile cp#*ru#+ avec des hydrocarbures cycliques non aromatiques constitue le sujet de recherche de ce memoire. Le chapitre 1 est une mise au point bibliographique decrivant tout d'abord les differents complexes electrophiles des metaux de transition employes pour l'activation de liaisons c-h et c-c des hydrocarbures. La reactivite des principaux complexes du ruthenium contenant le ligand c#5me#5 (cp#*) est egalement discutee. Dans le chapitre 2 nous avons aborde la reactivite de cp#*ru#+ avec des hydrocarbures cycliques en c#6, derives de: cyclohexene, cyclohexenone, cyclohexanol et cyclohexanone. L'aromatisation de ces molecules a ete obtenue apres deshydrogenation, deshydratation et demethanation, meme a temperature ambiante et conduit a la formation de derives du type cp#*ru (-arene)#+. Le chapitre 3 est consacre a l'etude de l'activation de liaisons c-cl par le fragment cp#*ru#+; on peut aromatiser et aboutir ainsi a une dechloruration de derives de chlorocyclohexane. Un resultat original est la reaction de cp#*ru#+ avec le tetrachloro-2,2,4,4-cyclohexanol; dans ce cas la distribution des produits d'aromatisation obtenus cp#*ru (-arene)#+ (arene=benzene, chlorobenzene et phenol) peut etre controlee par les conditions de reaction employees. L'ordre de reactivite des liaisons a ete etablie comme suit: c-cl>c-o>c-h>c-c. Enfin, les reactions de cp#*ru#+ avec des hydrocarbures soufres cycliques non aromatiques sont presentees dans le chapitre 4. Nous avons mis en evidence l'hydrodesulfuration du sulfure de cyclohexane en benzene et la coupure des liaisons c-s du 1,3-dithiane qui conduit a la formation d'un nouveau complexe sulfure du ruthenium (ii)

The development of new unconventional routes to small functionalized fluorocarbons (FCs) continues to be an attractive target due to the high utility of FCs in a broad range of applications, including their use as refrigerants, solvents, and surfactants. With the phasing out of hydrofluoroalkanes as refrigerants, there is a growing interest in the synthesis of new hydrofluoroolefins (HFOs), which are known to have significantly reduced global warming potential relative to hydrofluoroalkanes. Currently, energy-intensive conditions and toxic starting materials are typically necessary for their syntheses, making these processes environmentally problematic. The approach we have proposed for alternative ‘greener’ methods for functionalized FC production targets a transition metal-catalyzed synthesis involving the formation of metallacyclic intermediates through the oxidative cycloaddition of simple fluorinated alkenes, e.g., tetrafluoroethylene (TFE) and trifluoroethylene (TrFE), at low-valent nickel centres. There is precedent for the generation of short fluoroalkyl chain (C4-C6) compounds through homogeneous catalysis. For example, Baker et al. showed that you could catalytically hydrodimerize two molecules of tetrafluoroethylene (TFE) or one molecule of TFE with one molecule of ethylene using low valent Ni catalysts and π-acidic monodentate ancillary ligands, affording octafluorobutane and 1,1,2,2-tetrafluorobutane respectively. The objective of this Thesis is to further the state-of-the-art in fluoroorganometallic chemistry by gaining a deeper understanding of transition metal fluoroalkyl complexes as a function of metal-fluoroalkyl and carbon-fluorine bond reactivity. The over-arching goal is to harness said reactivity for the synthesis of new value-added fluorocarbons. Due to the robust nature of carbon-fluorine and metal-fluoroalkyl bonds in transition metal fluoroalkyl complexes, intensive conditions are often necessary to achieve any reactivity. Recently, bifunctional ligands have proven to be useful at effecting challenging transformations through unconventional ligand-assisted substrate activation pathways. Chapters 2 and 3 herein explore the use of a bidentate phosphinothiol ligand in the context of perfluoronickelacyclopentane reactivity. Synthetic approaches for the formation of phosphinothioether- and phosphinothiolate-supported perfluorometallacycles are outlined along with ensuing reactivity studies, including examples of Cα-F, Cβ-F, and Ni-Cα bond activation. Furthermore, a metal-mediated synthesis of functionalized FC, (E)-1,2,3,3,4,4-hexafluoro-1-butene, is provided. Chapter 4 sheds light on the comparatively underdeveloped chemistry of fluorinated nickelacycles generated from TrFE. A systematic study of monodentate phophine and phosphite ligand effects on metallacyclopentane regio-/stereochemistry is presented. The behaviour of the generated hydrofluoronickelacyclopentanes in the presence of acidic additives allows for a direct analogy to be made regarding the effects of the extent of metallacycle fluorination on C-F and Ni-C activation. In search of new approaches to novel functionalized FC synthesis, Chapter 5 will re-visit the use of bifunctional ligands, investigating the formation and reactivity of new perfluoronickelacycles featuring [P,NH] and [P,Nˉ] bidentate ligands. Finally, Chapter 6 summarizes the findings of this Thesis and discusses some of the future opportunities that will build on this work. The increased understanding of the stoichiometric systems presented herein will be directly important to the development of nickel-catalyzed routes to HFOs. As the demand for new “greener” refrigerants and propellants increases, the synthesis of small-molecule functionalized FCs using transition metal catalysis and waste fluorinated feedstocks can offer a mild, atom economical approach to new, unique candidates that will be appealing to industrial partners.

Nous avons étudié les oxydations aérobies catalytiques de phénols par les complexes cuivre-amines. Le nouveau catalyseur PEI-cuivre s’est révélé être plus actif que les catalyseurs amine-cuivre précédemment décrits mais moins efficace que le complexe CuCl(OH) TMEDA. Pour la première fois nous avons trouvé une oxydation catalytique fournissant la cétone de Pummerer. L’oxydation catalytique du pyrogallol en Purpurogalline (benzotropolone) est aussi possible sans utiliser d’enzyme. Nous avons oxydé les 2-naphtols en binaphtols. La réaction a été étendue à la synthèse de la bisdihydroxycoumarine composé naturel antiviral. Quelques réactions biomimétiques (coumestane, alcaloïde tétracyclique) ont été obtenues par oxydation aérobie
We have studied the aerobic oxidations of phenols catalyzed by copper-amines complexes. The new catalyst PEI-copper was found more active than the amine-copper catalysts previously described, but less effective than the complexe CuCl(OH)TMEDA. For the first time, we have found a catalytic oxidation providing the Pummerer's ketone. The catalytic oxidation of pyrogallol in Purpurogalline (benzotropolone) was also possible without using enzyme. We have oxidized 2-naphthols in bi-naphthols. The coupling reaction was extended to the synthesis of dihydroxycoumarine, a natural antiviral compound. Some biomimetic reactions (coumestane, alkaloid tetracyclic synthesis) were obtained by catalytic aerobic oxidation