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Lebesgue, Diane. "Anticorps anti-récepteur bêta-2-adrénergique à activité agoniste". Tours, 1997. http://www.theses.fr/1997TOUR3807.
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Mardon, Karine. "Évaluation des mécanismes de la désensibilisation bêta-adrénergique cardiaque". Paris 12, 1994. http://www.theses.fr/1994PA120009.
Texto completoResumen
Dans l'insuffisance cardiaque, l'augmentation des catecholamines circulantes est supposee avoir des effets benefiques sur la fonction cardiaque. Lorsque l'insuffisance cardiaque s'aggrave, une diminution de la noradrenaline dans les terminaisons nerveuses sympathiques cardiaques est observee alors que la concentration plasmatique de noradrenaline demeure elevee. La reponse inotrope du cur a cette stimulation est anormale suggerant l'existence d'une regulation locale de la fonction post-synaptique entrainant une desensibilisation des recepteurs beta-adrenergiques. La cause de ces anomalies locales serait une hypoxie tissulaire du myocarde expliquant ainsi le caractere regional de la desensibilisation des beta-recepteurs myocardiques dans l'insuffisance cardiaque et sa predominance dans les zones sous endocardiques. Les etudes realisees dans cette these utilisent deux modeles experimentaux chez le rat dans lesquels le systeme adrenergique est altere. Le premier modele correspond a une modification physiologique du systeme adrenergique: l'hypoxie d'altitude. Le second, correspond a une elevation chronique du taux de noradrenaline exogene afin d'etudier le role de la fonction de recapture neuronale de la noradrenaline dans la beta-desensibilisation. A cote de ces travaux, nous avons participe a la synthese et la caracterisation pharmacologique d'un traceur, analogue structurale de la noradrenaline, la 76 br-metabromobenzyl-guanidine utilisable pour l'investigation non invasive en tep du systeme de recapture adrenergique
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Communal, Catherine. "Exploration du système bêta-adrénergique dans différents modèles d'hypertrophie cardiaque chez le rat". Université Joseph Fourier (Grenoble), 1995. http://www.theses.fr/1995GRE18002.
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4
Barbe, Pierre. "La microdialyse du tissu adipeux sous-cutané humain : application à l'étude de la lipolyse bêta-adrénergique". Toulouse 3, 1996. http://www.theses.fr/1996TOU30265.
Texto completoResumen
La microdialyse est une nouvelle methode d'exploration in vivo du tissu adipeux souscutane chez l'homme. Une sonde de microdialyse est une tubulure dont la paroi est constituee par une membrane poreuse. Implantee dans un tissu et perfusee a un faible debit, la sonde permet de recueillir des echantillons dont la composition reflete celle du liquide extracellulaire et ses modifications. La microdialyse permet ainsi l'etude des adipocytes dans leur environnement tissulaire. Dans la premiere partie de cette these, les conditions d'utilisation de la microdialyse dans le tissu adipreux humain sont precisees. Nous avons mis au point une methode d'evaluation du rendement des sondes in vivo permettant de calculer les concentrations intratissulaires des metabolites d'interet (glycerol, glucose). Nous avons precise l'influence des phenomenes vasculaires autour de la sonde sur la composition du dialysat. Dans la deuxieme partie, nous avons etudie par cette methode la regulation adrenergique de la lipolyse chez l'homme adulte. Nous avons pu montrer que les recepteurs beta-3 adrenergiques sont actifs in vivo mais semblent jouer un role faible en comparaison des recepteurs beta-1 et beta-2. Nous avons pu montrer que les agents beta-3 agonistes exercaient aussi une action vasodilatatrice dans le tissu adipeux, faisant suspecter la presence de recepteurs beta-3 adrenergiques dans la microcirculation. Nous avons aussi applique la microdialyse a l'etude de sujets obeses et montre une augmentation de la sensibilite beta adrenergique du tissu adipeux lors d'un regime hypocalorique
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Bouhelal, Mohammed Rochdi. "Contribution à l'étude de la régulation fonctionnelle et métabolique du système récepteur bêta-adrénergique-adénylate-cyclase". Montpellier 2, 1987. http://www.theses.fr/1987MON20054.
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Bousquet-Mélou, Alain. "Contrôle adrénergique de la lipolyse dans le tissu adipeux : désensibilisation à court-terme des voies bêta-adrénergiques, réceptivité alpha2- et bêta-adrénergiques chez les primates". Toulouse 3, 1995. http://www.theses.fr/1995TOU30207.
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Picard, Frédéric. "Modulation de la lipoprotéine lipase dans l'hypertriglycéridémie, contribution de l'insuline, du système bêta-adrénergique et du monoxyde d'azote". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0016/NQ54028.pdf.
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Garnier, Vincent. "Le couplage du récepteur bêta-adrénergique à la protéine Gs dans l'encéphale de rat : mise en évidence d'une modulation physiologique". Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T014.
Texto completoResumen
Les récepteurs β-adrénergiques WAR) du système nerveux central ne sont que relativement peu étudiés comparés à ceux de la périphérie. Ce travail tente de caractériser les couplages des βAR centraux de rat avec les protéines G8 et l'adénylate cyclase, afin de mettre en évidence d'éventuelles différences avec ceux des organes périphériques. En présence d'agoniste, les βAR centraux et périphériques présentent deux états différents, dits de basse et de haute affinité. Ce dernier état est responsable de la transmission du signal, ce que nous confirmons en observant l'augmentation de I'AMPc formé dans des coupes de cortex et de cervelet de rat en réponse à la stimulation des βAR. L'état de haute affinité est dû à la liaison directe entre βAR et protéine G8. En périphérie, un excès de GTP ou d'un analogue - comme le 5'-guanylylimidodiphosphate (GppNHp) - induit la rupture des liaisons des protéines G8 aux récepteurs ; ces derniers prennent alors tous un état de basse affinité. On constate que cette conversion n'est que très partielle dans les synaptosomes de cortex et de cervelet, mais totale dans les astrocytes de rat en culture. A l'état basal comme à l'état activé, les activités des protéines G8 sont au moins deux fois plus importantes pour les astrocytes en culture comparées à celles des synaptosomes. Après un traitement ménagé des synaptosomes par un détergent puis l'extraction de la partie soluble, les récepteurs de haute affinité - dont les proportions sont nettement augmentées - deviennent totalement sensibles à l'excès de GppNHp et les activités des protéines G8 sont doublées. En revanche, ce traitement n'a pas d'effet significatif sur les astrocytes en culture. La partie soluble permet, dans des expériences de reconstitution avec les membranes traitées par le détergent, de reconstruire ou même d'induire dans le cas des astrocytes en culture une insensibilité totale des βAR de haute affinité, dont la proportion dépend de la quantité de partie soluble introduite. L'ensemble de ces résultats suggèrent la présence dans le système nerveux central de rat d'un facteur d'insensibilité au GppNHp, probablement protéique, capable de s'associer au protéines G8. Ce facteur pourrait jouer un rôle de régulateur dans la transmission du signal du βAR mais aussi d'autres récepteurs associés à des protéines G8The P-adrenoceptors (βAR) of the central nervous system are relatively less studied than those of the periphery. This work ai ms at characterising the coupling of central βAR with G8 proteins and adenylyl cyclase, to eventually show differences with those of peripheral organs. In the presence of an agonist, βAR display two different states, named low- and highaffinity states. The latter state is responsible for the signal transmission, and it was confirmed by measuring the formation of cAMP in slices of rat cortex and cerebellum which βAR were stimulated. The high-affinity state is due to the direct binding of the G8 protein to the βAR. In the periphery, an excess of GTP or of an analog - like 5'-guanylylimidodiphosphate (GppNHp) -induces the separation of G8 proteins from the receptors ; the latters are then ali in the lowaffinity state. However, this conversion was only partial in the cortex and cerebellum synaptosomes, whereas it was total in rat cultured astrocytes. The G8 proteins activities in the basal state as weil as in the activated state were at least twice higher in cultured astrocytes as compared with those of synaptosomes. Subsequently to a mild detergent treatment followed by the extraction of the detergent soluble part, receptors in the high-affinity state - which proportions were clearly increased - became totally sensitive to the excess of GppNHp, and Gs proteins activities were doubled. In contrast, this treatment had no significant effect on cultured astrocytes. In reconstitution experiments with detergent - treated membranes, the detergent - soluble part allowed in a dose dependant manner the restoration - or even the induction in the case of cultured astrocytes - of the GppNHp-insensitivit y to the totality of βAR in the high-affinity state. Taken together, these results suggest the presence of a GppNHp-insensitivity factor in the rat central nervous system, able to bind to G8 proteins. This probably proteic factor could be a transmission regulator, not only for the P-adrenergic signal, but also for other receptor-G protein couples
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Langin, Dominique. "Site "imidazoline" et récepteur bêta3-adrénergique du tissu adipeux : caractérisation et discrimination par rapport aux récepteurs alpha2 et bêta-adrénergiques". Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU30029.
Texto completoResumen
Les catecholamines peuvent exercer un effet lipolytique via les recepteurs beta-adrenergiques et un effet antilipolytique via les recepteurs alpha2-adrenergiques. De nombreuses disparites fonctionnelles ont cependant ete constatees selon l'espece etudiee. En vue de comprendre certaines de ces disparites, nous avons etudie la receptivite adrenergique du tissu adipeux a l'aide de nouveaux outils pharmacologiques. 1) comme le tissu adipeux humain, le tissu adipeux de lapin se caracterise par une reponse alpha2-adrenergique antilipolytique consequente. La caracterisation des recepteurs impliques n'avait jamais pu etre realisee a l'aide des radioligands classiques (yohimbine tritiee, rauwolscine tritiee). Pour pallier ce probleme, nous avons utilise l'idazoxan tritie et son derive methoxy le rx821002 tritie. L'emploi du rx821002 tritie utilise pour la premiere fois, a ete valide dans la lignee ht29, dont les recepteurs alpha2-adrenergiques sont parfaitement connus. De plus, ce radioligand permet une identification correcte des recepteurs alpha2-adrenergiques du tissu adipeux et du colon de lapin. L'idazoxan tritie mais non le rx821002 tritie se fixe, en plus des recepteurs alpha2-adrenergiques, sur des sites non-adrenergiques qui presentent une affinite elevee pour certaines imidazolines et guanidines. Les sites presents dans les tissus adipeux de lapin et d'homme sont distincts des recepteurs alpha2-adrenergiques. 2) dans les adipocytes de rat, l'existence d'un recepteur beta-adrenergique atypique a ete proposee au vue de l'analyse pharmacologique des reponses biologiques. En utilisant des molecules hautement selectives, nous avons montre qu'il existe trois recepteurs beta-adrenergiques (beta1, beta2 et beta3) dans le tissu adipeux de differents animaux sauf dans le tissu adipeux sous-cutane humain). Le recepteur beta3 adrenergique semble important dans la genese de l'effet lipo
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Abu-Helo, Alaa. "Implication de GASP-1 dans la modulation de l’activité des agonistes du récepteur bêta-2 adrénergique dans la fonction respiratoire". Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ024/document.
Texto completoResumen
GASP1 modulerait le trafic intracellulaire des RCPG après endocytose provoquée par les ligands. Au cours de ce travail nous nous sommes focalisés sur l’interaction de GASP-1 avec le récepteur beta2-adrénergique (B2AR) et ses conséquences fonctionnelles. Les agonistes du récepteur B2AR sont des bronchodilatateurs puissants utilisés dans le traitement de l’asthme. Avec le Dr N. Frossard, nous avons montré qu'un traitement chronique avec un agoniste B2AR induit le développement d'une hyper-réactivitée bronchique chez les souris sauvages mais pas chez les KO GASP1. Ce phénotype n’est pas relié à une différence dans la dégradation du récepteur B2AR entre les souris sauvages et KO GASP-1 mais est corrélé avec une augmentation du niveau de collagène dans les poumons des souris sauvages. Nos résultats indiquent que GASP1 joue un rôle important dans ce phénomène adaptatif qui serait relié à un remaniement des tissus bronchiques dépendant de cette protéineGASP1 have been shown to modulate the postendocytic sorting of different GPCRs.In order to better understand the role of GASP1 in regulating the activity and intracellular traffic king of GPCRs, we have focused our project on the functional consequences of the interaction between GASP1 and beta2-adrenergic receptor (B2AR). B2AR agonists are potent bronchodilators used in the treatment of asthma. With Dr. N. Frossard, we have shown that achronic treatment with a B2AR agonist induces the development of bronchial hyperresponsiveness in wild-type but not in KO GASP1 mice. Furthermore, we have shown that this phenotype is not related to a difference of B2AR receptor degradation between wild type and KO animals but correlates with an increase in collagen levels in the lungs of wild type mice that is not observed in GASP1KO animals. Altogether, our data suggest thatGASP1 is critically involved in these adaptations, which could be related to a GASP1-dependent modification of lung tissues
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Farza, Abderrazak. "Analyse de la vasomotricité artérielle de la main". Paris 11, 1986. http://www.theses.fr/1986PA112237.
Texto completoResumen
Cette étude avait pour but, de mieux préciser les mécanismes de commande de la vasomotricité artérielle de la main. Elle a été faite sur des volontaires sains d'une part à l'état basal : expérience témoin, d’autre part après administration séparée de divers agents vasoactifs et ceci pour différentes températures de la main : air ambiant, dix, vingt, trente et quarante degrés centigrade. La technique utilisée consistait à déterminer le débit sanguin huméral (diamètre, vitesse) par vélocimétrie ultrasonore Doppler utilisant le mode pulsé. Simultanément la mesure indirecte de la pression artérielle permettait le calcul des résistances vasculaires locorégionales. A l'air ambiant les résistances vasculaires au niveau du membre supérieur n'ont pas été modifiées de façon significative par rapport à l'expérience témoin que sous prazosine (baisse de huit pour cent) et dans une moindre mesure sous nifédipine (baisse de quatre pour cent). Les modifications les plus importantes et les plus significatives ont été observées a vingt degrés centigrade de température locale de la main. En effet, les résistances vasculaires ont augmenté de plus de cinquante pour cent sous bêtabloqueurs et elles ont diminué de vingt pour cent sous prazosine et énalapril et de plus de quarante pour cent sous nifédipine. Ces résultats montrent que dans le cadre de la circulation du membre supérieur le contrôle nerveux alpha et bêta adrénergique et hormonal lié au système rénine angiotensine est très présent dans les conditions physiologiques au niveau du territoire artériel cutané surtout de la main a la différence du territoire artériel musculaire de l'avant-bras. Ceci explique la grande réactivité de la circulation artérielle cutanée de la main au stimulus thermique. Celle-ci reste avant tout au service de l'économie généraleThe main aim of this study is to better state precisely the arterial vasomotor control mechanisms of the hand. This study is effected on healthy volunteers one part at basal state control experience and in the other part after separate administration of vasoactive drugs, and this for different temperatures of the hand: ambient air, ten, twenty, thirty and fourth degrees centigrade. The method used consisted in determination of humeral blood flow (diameter, velocity) with a pulsed ultrasound Doppler velocimeter. Simultaneous the indirect measurement of blood pressure permitted to calculate loco-regional vascular resistances. In ambient air, the vascular resistances of the upper limb are significantly modified in comparison with control experience only with prazosin (eight per cent lowered) and in least measure with nifedipin (four percent lowered). The biggest and the more significant modifications are obtained at twenty degrees temperature of the hand. Then the vascular resistances increased more than fifty per cent under beta blockers and they decreased from twenty per cent under prazosin and enalapril and more than fourth per cent under nifedipin. These results point out that in the case of the circulation of the upper limb, the alpha and beta adrenergic neural control and hormonal control by renin-angiotensin system are very present in physiological conditions at the cutaneous arterial level particularly in the hand, in contrast with muscular arterial level of fore-arm: This explains the great reactivity of the cutaneous arterial circulation of the hand to thermal stimulus which is firstly to the service of the whole body economy
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Roul, David. "Étude du système bêta-adrénergique dans deux modèles d'insuffisance cardiaque : la cardiomyopathie du choc septique et l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée". Nantes, 2013. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=5b38e322-2122-4296-8b18-c0951e7deced.
Texto completoResumen
Trois sous-types de récepteurs ß-adrénergiques (ß-AR) ont été identifiés au niveau cardiovasculaire, ß1-, ß2- et ß3-AR. Des altérations ß-AR sont impliquées dans de nombreuses pathologies cardiovasculaires. De plus, les ßAR sont actuellement identifiés comme des cibles thérapeutiques efficaces dans plusieurs pathologies comme l'insuffisance cardiaque (IC). Le choc septique est considéré comme une IC aiguë. Bien que sa thérapeutique implique l'utilisation d'agonistes ß-AR, la noradrénaline et la dobutamine, une controverse existe quant à leur utilisation car peu de données sont rapportées sur le remodelage ß-AR cardiovasculaire dans cette pathologie. Le premier objectif de cette thèse a donc été d'évaluer le remodelage ß-AR cardiovasculaire chez le rat en choc endotoxémique. Nous avons mis en évidence dans ce modèle une augmentation de la vasorelaxation ß2-AR et de la réponse ß1-AR cardiaque. L'IC à fraction d'éjection préservée (ICFEp) est la forme majoritaire d'IC. Cette pathologie liée au vieillissement est un problème de santé public majeur. La physiopathologie complexe associée à un manque de modèle animal pertinent conduit à l'absence de traitement spécifique pour l'ICFEp. L'équipe dans laquelle a été réalisé ce travail possède un modèle de rat transgénique surexprimant le ß3-AR humain à la membrane des cellules endothéliales. Le second objectif de cette thèse a donc été de caractériser ce modèle à 30 semaines. Nous avons pu mettre en avant chez ces animaux un profil proche du patient ICFEp, c'est-à-dire la mise en place d'une dysfonction diastolique, sans altération de la fraction d'éjection, associée à une fibrose myocardique. Ce rat est donc un modèle pertinent pour l'étude de l'ICFEpThe aim of this thesis was to provide a molecular basis for the mechanisms involved in Three ß-adrenoceptors (ß-AR) are described in the cardiovascular system, ß1-, ß2- and ß3-AR. Alterations of ß-AR are involved in numerous cardiovascular diseases. Moreover, ß-AR are currently identified as efficient therapeutic targets in diseases like heart failure (HF). The septic shock is described as an acute HF. While its therapeutic involved ß-AR agonists, norepinephrine and dobutamine, discrepancies exist concerning the relevance of these agents as very few studies evaluate the cardiovascular ß-AR remodeling in this disease. In this context the first part of this PhD work focus on the cardiovascular ß-AR remodeling in an endotoxemic rat model. We demonstrated both increased ß2-AR vasodilation and ß1-AR cardiac contractility in this model. HF with preserved ejection fraction (HFpEF) is the predominant form of HF. This disease associated with aging is a growing public health burden. The complex pathophysiology associated with a lack of relevant animal model lead to an absence of efficient treatment for this disease. Pr C. Gauthier's team developed a transgenic rat model overexpressing ß3-AR at the membrane of endothelial cells. In this context the second part of this PhD work focus on the characterization of this transgenic rat model at 30 weeks. We demonstrated a close profile to the human ICFEp in this model i. E. An altered diastolic function associated with a preserved ejection fraction and an increased myocardial fibrosis. This transgenic rat is therefore a relevant model for researches on ICFEp
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Mantha, Line. "Modifications de la sécrétion et du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides par une dépense énergétique augmentée, implication du système bêta-adrénergique". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp04/mq25665.pdf.
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Carillion, Aude. "Physiopathologie de la dysfonction bêta-adrénergique et rôle de la protéine MRP4 au cours du vieillissement, du diabète et du syndrome métabolique". Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066485/document.
Texto completoResumen
Les travaux présentés dans ce mémoire ont pour objectif d’approfondir la compréhension de l’altération de la réponse à la stimulation des récepteurs β-adrénergiques dans plusieurs contextes physiopathologiques. La première étude confirme l’existence d’une dysfonction β-adrénergique à l’échelle du cardiomyocyte au cours de la sénescence. Elle met en lumière le rôle de la protéine MRP4 (multidrug resistance associated protein 4) dans cette diminution de réponse inotrope positive à l’isoprotérénol. La deuxième étude évalue la réponse à la stimulation des récepteurs β-adrénergiques dans le syndrome métabolique et montre que la dysfonction est modérée dans ce contexte même en cas de diabète associé à l’obésité. Ces résultats fonctionnels sont expliqués par la diminution d’expression des récepteurs β1- et β2-adrénergiques mais l’absence de surexpression du récepteur β3-adrénergique comme observée dans le diabète de type 1. La troisième étude analyse le rôle de l’atorvastatine sur la réponse β-adrénergique chez les diabétiques et les mécanismes de modulation de cette réponse par une étude du transcriptome cardiaque. Elle montre également que l’inhibition de la production d’oxyde nitrite améliore la réponse β-adrénergique. La quatrième étude a expliqué une part de la dysfonction β-adrénergique chez les diabétiques par la surexpression de MRP4. L’inhibition de MRP4 a permis de restaurer la réponse à l’isoprotérénol au cours de la cardiopathie diabétique. Au total, l’ensemble de nos travaux poursuit la description des mécanismes de la dysfonction β-adrénergique dans la sénescence et le diabète et souligne le rôle de MRP4The studies presented in this report looked for a better understanding of the altered response to stimulation of the β-adrenergic receptors in several physiopathological contexts. The first study confirms the alteration of the β-adrenergic response at the cardiomyocyte level in the senescent cardiomyopathy. The role of MRP4 (multidrug resistance associated protein 4) in the reduced inotropic response to isoproterenol is emphasized. The second study evaluates the response to β-adrenoceptors stimulation in the metabolic syndrome and shows mild dysfunction in this context even in obesity associate with diabetes. These functional results are explained by a reduced expression of β1- and β2-adrenergic receptors but no overexpression of β3-adrenoceptor as observed in type 1 diabetes. The third study analyzes the role of atorvastatin on the β-adrenergic response in the diabetic cardiomyopathy and the mechanisms involved by study of the cardiac transcriptome. The inhibition of nitrite oxide production improves the response to β-adrenoceptors stimulation in diabetic heart. The fourth study explained part of the β-adrenergic dysfunction in the diabetic cardiomyopathy by the overexpression of MRP4. The inhibition of this protein restored the response to isoproterenol during diabetic cardiomyopathy. All together the present results carry on with description of the mechanisms involved in the β-adrenergic dysfunction in aging and diabetes and underline the role of MRP4
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Gauthier-Erfanian, Chantal. "Modulation bêta-adrénergique du courant entrant lent calcique et de la contraction phasique de la fibre atriale de grenouille : intervention d'un mécanisme indépendant de l'AMPc". Poitiers, 1991. http://www.theses.fr/1991POIT2259.
Texto completoResumen
Afin de preciser le mecanisme d'action des beta-agonistes sur l'oreillette de grenouille, la technique de potentiel impose par double separation de mannitol a permis de comparer les effets de l'isoprenaline a ceux de la forskoline, en presence d'un inhibiteur de l'adenylate cyclase et d'inhibiteurs de phosphodiesterases. Les phosphodiesterases (pdes) des fibres atriales hydrolysant les nucleotides cycliques ont ete isolees par chromatographie et caracterisees pharmacologiquement. Seules trois formes de pdes sont presentes. La cam-pde hydrolyse l'ampc et le gmpc et est stimulable par la calmoduline; elle est inhibee par le m & b 22, 948. La cgs-pde hydrolyse les deux nucleotides mais l'hydrolyse de l'ampc est stimulee par le gmpc; elle est inhibee par le dipyridamole. La camp-pde hydrolyse specifiquement l'ampc et est inhibee par le rolipram. La forskoline augmente de maniere dose-dependante le courant entrant lent calcique (i#s#i) et la contraction phasique par activation de l'adenylate cyclase. Ainsi sur l'oreillette de grenouille, la phosphorylation des canaux calciques peut etre regulee par l'ampc. Les effets de la forskoline inhibes par l'adenosine sont diversement potentialises en presence d'inhibiteurs de pdes, suggerant une compartimentation de l'ampc. L'isoprenaline augmente de maniere dose-dependante i#s#i et la contraction phasique; cependant l'isoprenaline ne modifie pas le taux d'ampc tissulaire et ses effets sont inchanges en presence d'adenosine et des inhibiteurs specifiques de pdes. Donc le schema classique du controle beta-adrenergique de i#s#i par stimulation de l'adenylate cyclase, admis pour le cur de mammifere, ne s'applique pas a l'oreillette de batracien. Il serait possible d'envisager une voie directe d'activation de i#s#i par les proteines g
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Parent, Audrey. "Découverte de nouveaux complexes protéiques impliqués dans la synthèse et le transport intracellulaire des récepteurs couplés aux protéines G". Thèse, Université de Sherbrooke, 2010. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4304.
Texto completoResumen
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires et sont impliqués dans le contrôle de la majorité des processus physiologiques. Dans le modèle classique, la signalisation par les RCPGs se résumait à l'activation de protéines G hétérotrimériques capables de moduler l'activité d'effecteurs, qui, à leur tour, contrôlent la concentration intracellulaire de seconds messagers tels que l'AMPc ou le calcium. Cette vision classique de la signalisation s'est par contre complexifiée au fil des années et l'on sait maintenant que les RCPGs interagissent avec une multitude d'autres protéines afin de transmettre de façon spécifique les signaux extracellulaires. Ainsi, pour bien comprendre comment est régulé un RCPG, il devient primordial de connaître les protéines interagissant avec celui-ci. Nous avons donc entrepris d'identifier de nouveaux partenaires d'interaction pour les récepteurs DP (récepteur de la prostaglandine D[indice inférieur 2]), TP[bêta] (récepteur du thromboxane A[indice inférieur 2]) et [bêta][indice inférieur 2]-adrénergique, puis, de déterminer le rôle de ces complexes protéiques dans la fonction des récepteurs. Lors d'un criblage par double-hybride visant à identifier de nouveaux partenaires d'interaction pour DP, nous avons identifié la protéine ankyrin repeat domain-containing protein 13C (ANKRD13C), une protéine n'ayant pas encore été caractérisée jusqu'à maintenant. Des études de localisation ont montré qu'ANKRD13C est associée à la membrane du réticulum endoplasmique (RE), où elle interagit avec DP. Cette interaction facilite d'abord la biogenèse du récepteur en ralentissant la dégradation des récepteurs nouvellement synthétisés. Elle régule aussi le transport de DP vers la membrane plasmique en induisant la rétention dans le RE des formes immatures du récepteur. Elle facilite finalement la dégradation par le protéasome des formes de récepteurs retenues dans le RE. Ces expériences suggèrent donc un rôle de chaperonne pour ANKRD13C dans la biogenèse du récepteur DP. La protéine adaptatrice RACK1 (Receptor for Activated C-Kinase 1) a ensuite été identifiée comme nouveau partenaire d'interaction pour l'isoforme [bêta] du récepteur du thromboxane A[indice inférieur 2] (TP[bêta]).Les résultats présentés dans cette étude montrent que les deux protéines interagissent directement et qu'elles forment un complexe au niveau du RE. L'interaction entre TP[bêta] et RACK1 s'est d'ailleurs avérée essentielle pour que le récepteur puisse être exporté du RE vers la membrane plasmique. Ces travaux ont donc révélé un rôle majeur de RACK1 dans la fonction de TP[bêta], plus précisément au niveau de son transport vers la surface cellulaire. Finalement, une nouvelle interaction entre le récepteur [bêta][indice inférieur 2]-adrénergique ([bêta][indice inférieur2]-AR) et la petite protéine G Rab11 a été caractérisée.Les expériences réalisées démontrent que les deux protéines s'associent en cellules via une interaction directe. Une construction du [bêta][indice inférieur 2]-AR où les sites d'interaction avec Rab11 sont mutés a été générée. La mise en évidence d'un défaut de recyclage de ce mutant suite à une stimulation avec un agoniste spécifique a permis d'établir que l'interaction directe avec Rab11 est essentielle pour que le [bêta][indice inférieur 2]-AR puisse recycler de façon adéquate.Les résultats présentés dans cette thèse illustrent le rôle joué par trois nouveaux complexes protéiques dans la synthèse, l'export et le recyclage de RCPGs. L'identification et la caractérisation de ces nouvelles interactions permettra de mieux comprendre comment sont régulés les récepteurs DP, TP[bêta] et [bêta][indice inférieur 2]-adrénergique, et permettra éventuellement d'améliorer les connaissances quant à la régulation de l'ensemble des récepteurs couplés aux protéines G.
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Michel, Christophe. "Mécanismes d'adaptation du muscle squelettique lors de l'insuffisance cardiaque chronique : étude expérimentale chez le rat". Nancy 1, 1998. http://www.theses.fr/1998NAN10342.
Texto completo
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Douhard, Romain. "Étude de l'implication du récepteur Beta-3 adrénergique dans le macrophage dans le contexte de pathologies inflammatoires". Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCI003.
Texto completoResumen
Introduction : Le cancer colorectal (CCR) est responsable de 500 000 morts par an dans le monde et représente la 2ème cause de mortalité par cancer dans les pays industrialisés. En dépit des progrès réalisés, il existe un réel besoin de développer de nouvelles thérapies pour améliorer la survie des patients. Un des principaux facteurs favorisant la survenue et la progression du CCR est le stress se traduisant notamment par la sécrétion de catécholamines activant les récepteurs β-adrénergiques (β1-, β2- et β3-AR) au niveau de la tumeur. Diverses études et observations ont démontré que l’activation des β-AR pouvait favoriser la prolifération tumorale de manière directe (via différents mécanismes comme la prolifération cellulaire) ou indirecte (via une action sur la composante immunitaire). Parmi les cellules immunitaires présentes au sein de la tumeur, les macrophages tumoraux (TAM) peuvent représenter jusqu’à 50% du volume tumoral. Ces derniers y sont retrouvés sous leurs différents phénotypes (M1-like antitumoral et M2-like pro-tumoral). Divers travaux ont fait état de la présence des β-AR à la surface des macrophages où leur effet semble être en faveur d’une polarisation vers un phénotype pro-tumoral. En outre, parmi les 3 sous-types de récepteurs, de nombreux arguments soulignent une implication majoritaire du β3-AR dans ces effets par rapport aux β1- et β2-AR, tandis que seule une surexpression du β3-AR a été observée dans les biopsies de tumeurs du côlon. Objectifs/Méthodes : Nous nous sommes donc attachés à mettre au point une stratégie méthodologique pour l’étude du β3-AR dans le macrophage en condition d’inflammation tissulaire présentant une importante composante macrophagique. Nous avons ensuite étudié les effets du β3-AR sur la prolifération de lignées de cancer colorectal puis sur la polarisation de macrophages humains ainsi que de TAM. Enfin, après avoir étudié la signalisation de ce récepteur chez les macrophages M1 et M2, nous avons observé les effets d’une inhibition pharmacologique du β3-AR sur la polarisation de TAM et sur la progression de tumeurs murines et humaines in vivo. Résultats : Nous avons confirmé que le β3-AR est présent et fonctionnel à la surface des macrophages où son activation résulte en un puissant effet antioxydant et anti-inflammatoire via l’inhibition de NOX2 et l’induction de l’expression de la catalase. Ces effets semblent passer par une signalisation Gs/PKA/Src/Erk1/2 induisant l’activation de PPARγ. Dans nos travaux, nous avons aussi pu voir que le β3-AR n’a pas d’effet prolifératif sur des lignées humaines de CCR. Nous avons également démontré que le β3-AR favorise la polarisation des macrophages vers un phénotype M2 et diminue la polarisation de ces derniers vers un phénotype M1. L’étude des signalisations de ce récepteur chez ces deux phénotypes a indiqué que les voies Gs/PKA/Src/ERK1/2 (M1) et Src/PI3K/ERK1/2 (M2) étaient impliquées. Enfin, l’inhibition du β3-AR a prévenu la progression de tumeurs murines (CT-26) et humaines (SW480) in vivo, via un effet anti-M2-like et pro-M1-like sur les TAM. En conclusion, ces résultats suggèrent que l’inhibition du β3-AR, à travers ses effets sur la polarisation des macrophages, pourrait être une stratégie prometteuse afin d’améliorer la prise en charge des patients souffrant de CCRBackground: Colorectal cancer (CRC) is responsible for 500.000 deaths per year worldwide and represents the 2nd cause of death by cancer in industrialized countries. Despite the progress made, there is a real need for new therapies to increase patients’ survival. Stress is one of the main factors, which contributes to the occurrence and the progression of CRC, by secreting catecholamines that activate β-adrenergic receptors (β1-, β2- and β3-AR) within the tumor. Several studies and observations have showed that the activation of β-ARs could directly increase tumor proliferation (via mechanisms such as cell proliferation), or indirectly (via an action on immune cells). Among immune cells within the tumor, tumor-associated macrophages (TAMs) represent up to 50% of the tumor mass where they exhibit their different phenotypes (M1-like anti-tumor and M2-like pro-tumor). Several studies report the presence of β-ARs in macrophages where they seem to favour a pro-tumor polarization. Furthermore, among the three subtypes of β-ARs, most of the studies seem to describe a major implication of the β3-AR compared to β1- and β2-AR. Moreover, only the β3-AR was found to be overexpressed in CRC biopsies. Objectives/Methods: We thus aimed to develop a model to study the β3-AR in macrophages within inflammatory macrophage-dependent conditions. Then, we studied the effects of the β3-AR on colorectal cancer cells’ proliferation and human macrophages and TAMs polarization. Finally, after the study of the signaling pathways of this receptor within M1 and M2 macrophages, we assessed the effects of a pharmacological inhibition of the β3-AR on TAM polarization and tumor progression. Results: We confirmed that the β3-AR is expressed and functional in human macrophages where its activation leads to potent antioxidant and anti-inflammatory effects through NOX2 inhibition and catalase expression. These effects appear to be subsequent to a Gs/PKA/Src/Erk1/2 signaling leading to the activation of PPARγ. In this work, we also saw that the β3-AR does not produce any effect on human CRC cell lines’ proliferation. We also showed that the β3-AR increases macrophage polarization towards the M2 phenotype while it decreases the M1 polarization. The study of β3-AR signaling in M1 and M2 macrophages exhibited Gs/PKA/Src/ERK1/2 and Src/PI3K/ERK1/2 pathways respectively. Finally, a pharmacological inhibition of the β3-AR prevented murine (CT-26) and human (SW480) tumors progression in vivo, through anti-M2-like and pro-M1-like effects on TAM polarization. In conclusion, these results suggest that the inhibition of the β3-AR, through its effects on macrophages polarization, could represent a promising strategy in order to improve CRC patient care
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Audigane, Leslie. "Le récepteur β3-adrénergique, nouvelle cible potentielle dans le traitement de l'insuffisance cardiaque". Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10312.
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Jusqu’à récemment, l’étude de la régulation de la fonction cardiovasculaire par les récepteurs βadrénergiques (β-AR) portait sur les effets de la stimulation β-AR globale ou β1/β2-AR, sans tenir compte du β3-AR. L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier le rôle du β3-AR, en comparaison avec les β1 et β2-AR, dans la régulation de la fonction cardiovasculaire en conditions normale ou pathologique. La régulation de la fonction cardiaque par le β3-AR n’est pas totalement comprise dû, notamment, à l’absence de modèle animal pertinent facilement utilisable en laboratoire. La première partie de la thèse porte sur les effets électrophysiologiques et contractiles du β3AR dans le cœur de lapin. Les β-bloquants sont largement utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (IC). Parmi les molécules de 3ème génération ayant un effet vasodilatateur, le nebivolol présente une action agoniste sur le β3-AR. L’objectif de la seconde partie est double : (1) déterminer les cibles adrénergiques du nebivolol et de ses énantiomères et (2) comparer les effets du nebivolol et d’un β-bloquant de 2nde génération, le bisoprolol, dans le traitement de l’IC ischémique aiguë et chronique. Après les pathologies cardiovasculaires, le choc septique est la cause la plus fréquente de décès dans les unités de soins intensifs, et est associé à une défaillance cardiovasculaire. Les traitements actuels sont ciblés sur les β-AR, malgré des données limitées et contradictoires du remodelage du système βAR. L’objectif de cette troisième partie est de caractériser les remodelages des β-AR (β1, β2 et β3) dans le choc endotoxémiqueUntil recently, studies on β-adrenergic (β-AR) regulation of cardiovascular function concerned global β-AR or β1/β2-AR effects, without considering β3-AR. The aim of this thesis work is to study β3-AR roles in comparison to β1- and β2-AR in the regulation of cardiovascular function in normal or pathological conditions. The β3-AR regulation of cardiac function is not yet completely understood. This is due, at least in part, to the lack of relevant animal model easily used in laboratories. Thus, the aim of the first part of this work is to characterize electrophysiological and contractile effects of cardiac β3-AR stimulation in rabbit heart. β-blocking molecules are largely used in heart failure treatment. Among the 3rd class of β-blockers with vasodilatating properties, nebivolol shows β3-AR agonistic properties. The aim of the second part is double: (1) to determine the adrenergic targets of nebivolol enantiomers using a functional approach and (2) to compare the effects of nebivolol and a 2nd generation β-blocker, bisoprolol, in the treatment of acute and chronic ischemic heart failure in rats. After cardiovascular pathologies, septic choc is the first death cause in intensive unit care and is associated to cardiovascular failure. Present treatments act on β-AR despite that data concerning cardiovascular βAR remodelling in septic choc are limited and contradictory. The aim of the third part is to characterize β-AR cardiovascular remodelling in an endotoxemic rat model
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Aboab, Jérôme. "Effet de la modulation Beta adrénergique au cours du sepsis". Versailles-St Quentin en Yvelines, 2013. http://www.theses.fr/2013VERS0033.
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Les β-bloquants modulent la balance sympathique/parasympathique. Dans l’insuffisance cardiaque non septique, ils restaurent la variabilité cardiovasculaire et améliorent la survie. Au cours du choc septique, des effets analogues liés à un rôle anti-inflammatoire pourraient exister. Au cours de cette recherche, un modèle porcin endotoxémique particulièrement sévère a été utilisé. Il se caractérise par la survenue d’une défaillance cardiaque dès la première l’heure suivant l’injection de LPS. Le remplissage vasculaire était identique quelque soit le groupe. Aucun vasopresseur n’était utilisé. Compte tenu du caractère contre-intuitif de l’utilisation d’un bétabloquant dans le choc septique, nous avons tout d’abord vérifié la tolérance des β-bloquants au cours du sepsis. La diminution de 20% de la fréquence cardiaque était associée à une augmentation du volume d’éjection systolique et le débit cardiaque restait stable quelque soit le groupe. Au cours de la seconde expérimentation, nous nous sommes attachés à confirmer les effets anti-inflammatoires rapportés au cours de sepsis dans des modèles murins. Ces effets n’ont pas été retrouvés dans notre modèle. Le groupe d’animaux traités par Esmolol présentait une aggravation de la fonction hépatique et rénale par rapport au groupe contrôle, posant notamment la question de la posologie optimale. Enfin, nous avons montré que le blocage β1 augmentatait la variabilité cardiovasculaire témoignant d’une amélioration du fonctionnement global du système nerveux autonome. L’analyse spectral a quant à elle révélée que l’utilisation d’Esmolol modifie la balance sympathique/parasympathique au profit de l’activité parasympathiqueBeta blockers modulate the sympathetic/parasympathetic balance. In sepsis heart failure, they restore cardiovascular variability and improve survival. During septic shock, similar effects related to anti-inflammatory role may exist. In this research, we used a porcine endotoxemic model particularly severe characterized by the occurrence of heart failure during the first hour after LPS injection. Vascular filling was the same in each groups. No vasopressor was used. Given the cons-intuitive to use a beta-blocker in septic shock, we first tested the tolerance of beta-blockers during sepsis. The 20% decrease in heart rate was associated with an increase in stroke volume. Cardiac output remained stable whatever the experimental group. In the second experiment, we try to confirm the anti-inflammatory effects reported during sepsis in mouse models. These effects were not found in our model. In addition, the group of animals treated with esmolol showed a worsening of hepatic and renal function compared to the control group, raising the issue of the optimal dosage. Finally, we showed that blocking β1 was associated with an increase in cardiovascular variability reflecting improved overall functioning of the autonomic nervous system. The spectral analysis has revealed that Esmolol alters the sympathetic/parasympathetic balance in favor of parasympathetic activity
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Sèze-Goismier, Camille. "Rôle physiologique du récepteur β3-adrénergique vasculaire dans l’insuffisance cardiaque". Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10067.
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Ce travail a porté sur l’étude de l’implication des sous-types de récepteurs β-adrénergiques (β-AR), β1, β2 et β3, en physiopathologie cardiovasculaire. Il est subdivisé en 3 parties. 1. Mise en évidence d’un récepteur β3-AR fonctionnel dans l’artère mammaire interne humaine et caractérisation de son effet vasodilatateur via la voie du monoxyde d’azote. 2. Etude des modifications d’expression et de réponse des différents sous-types β-AR cardiaques et vasculaires au cours de l’insuffisance cardiaque ischémique chez le rat. Comme dans le cœur, le récepteur β3-AR vasculaire est surexprimé dans l’insuffisance cardiaque. 3. Evaluation des conséquences d’une surexpression endothéliale du récepteur β3-AR humain dans un modèle de rat transgénique développé au laboratoire. En déterminant le rôle joué par les différents sous-types β-AR dans le développement de l’insuffisance cardiaque, ce travail permettra une meilleure adaptation des traitements β-bloquants aux différents stades de cette pathologieThis work concerned the study of the involvement of a catecholaminergic receptor, the β3-adrenoceptor, in the cardiovascular physiopathology. There were three steps. First, the expression of a functional β3-adrenoceptor was shown in the human internal mammary artery. This receptor induces the vasodilatation via the NO pathway. Then, the modifications of the expression and the function of the vascular β-adrenoceptor induced by heart failure (HF) were studied in a rat model of coronary artery ligation. At terminal stage of HF, the β3-adrenoceptor is overexpressed and the vasodilatation induced by its stimulation is potentiated. The last part of this work consisted in the study of the consequences of the overexpression of the human β3-adrenoceptor at the endothelial level in a model of transgenic rat developed in our laboratory. The understanding of the involvement of the three β-adrenoceptors subtypes in the development of HF will allow a better adaptation of the β-blocking therapy to the different stages of this pathology
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Rouget, Céline. "Le récepteur β3-adrénergique du muscle lisse utérin humain : une cible potentielle d'agents tocolytiques". Paris 5, 2004. http://www.theses.fr/2004PA05P614.
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La prématurité reste la principale cause de mortalité et morbidité néonatales dans les pays industrialisés. Les stratégies de prise en charge médicale restent limitées et relativement inefficaces. Parmi les différentes mesures à mettre en place pour tenter de diminuer le taux de prématurité et les complications aigues ou retardées affectant le nouveau-né prématuré, le développement d'outils pharmacologiques nouveaux visant à traiter les dysfonctionnements de la contractilité utérine est indispensable. Nous nous sommes intéressés au récepteur b3-adrénergique et à ses agonistes connus pour avoir un effet myorelaxant sur le muscle lisse utérin, le myomètre. L'objectif de notre travail a été de poursuivre la caractérisation pharmacologique du récepteur b3-adrénergique dans le myomètre humain, d'une part en étudiant l'influence de la grossesse sur l'expression de ce récepteur et d'autre part en explorant les phénomènes de désensibilisation pouvant l'affecter. L'ensemble de nos résultats permet ainsi d'envisager le développement clinique d'agonistes sélectifs du récepteur b3-adrénergique dans la prise en charge pharmacologique de la menace d'accouchement prématuréThe preterm birth represents the leading cause of neonatal mortality and morbidity in developed countries. The strategies for medical management remain restricted and relatively inefficient. Amongst different actions undertaken to reduce preterm birth and health problems of preterm neonates, the development of new pharmacological tools to treat uterine contractility dysfunction is essential. We were interested in the b3-adrenoceptor and its agonists known to have myorelaxant properties on the uterus smooth muscle, the myometrium. The aim of our work consisted in the pharmacological characterisation of the b3-adrenoceptor in the human myometrium, on the one hand in studying the influence of pregnancy on the expression of this receptor and on the other hand, by exploring the desensitisation phenomenon which can affect it. Our results give arguments in favour of clinical development of selective b3- adrenoceptor agonists in the pharmacological treatment of preterm labour
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Robriquet, Laurent. "Modulation de l'équilibre hydrique pulmonaire au cours de l'agression pulmonaire aiguë infectieuse". Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00365175.
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L'agression pulmonaire aiguë et le SDRA sont caractérisés par une augmentation de la perméabilité de la barrière alvéolo-capillaire à l'origine de l'exsudation d'un liquide d'oedème riche en protéines conduisant à une altération sévère des échanges gazeux. En dépit des progrès réalisés ces dernières années dans la prise en charge des patients, la mortalité demeure élevée (30-40%). L'agression pulmonaire aiguë est marquée par un état procoagulant et antifibrinolyique à l'origine de dépôts de fibrine et de membranes hyalines dans le poumon distal. La protéine C activée est un important régulateur de la coagulation et exerce des propriétés anti-inflammatoires pulmonaires. Ainsi, dans un premier temps, notre travail a consisté à caractériser l'équilibre pulmonaire au cours de l'administration de protéine C activée in vivo sur un modèle murin de pneumopathie aiguë à P. aeruginosa (Pa). Nos résultats ont montré que l'administration de PCa à la phase précoce de l'agression pulmonaire aiguë induite par Pa tendait à augmenter la formation de l'oedème pulmonaire avec une perte de la compartimentalisation de la réponse inflammatoire. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l'équilibre hydrique pulmonaire dépendant du tonus β-adrénergique endogène au cours de la pneumonie aiguë à E. coli. L'inhibition du tonus β-adrénergique endogène induisait une augmentation de l'oedème pulmonaire en diminuant la résorption de l'oedème alvéolaire et en majorant le trouble de perméabilité vasculaire pulmonaire. Enfin, la stimulation β2-adrénergique exogène diminuait l'oedème pulmonaire au décours de la pneumonie à Pa. Ainsi, des approches pharmacologiques différentes peuvent moduler l'équilibre hydrique pulmonaire au cours des pneumonies aiguës. Les connaissances fondamentales acquises au cours de ce travail de thèse seront directement valorisables par la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques au cours de l'agression pulmonaire aiguë secondaire à la pneumopathie aiguë
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Voisin, Pierre-Jean. "Les cultures de cellules cérébelleuses comme modèle d'étude cellulaire de la modulation de l'expression d'un récepteur : le récepteur béta-adrénergique". Bordeaux 2, 1987. http://www.theses.fr/1987BOR22018.
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Des etudes moleculaires de processus de regulation "in vitro" ont ete realisees sur des populations cellulaires (astrocytes ou neurones) a partir de cervelet. Les recepteurs beta adrenergiques du cervelet sont essentiellement portes par les astrocytes. L'expression des recepteurs a ete analysee a la fois sur des cellules intactes avec un antagoniste hydrophile et sur des preparations membranaires. Les variabilites d'accumulation amp cyclique et de l'activite adenylate cyclase apres stimulation des recepteurs suggerent une grande sensibilite de la reponse transduite a l'etat metabolique de la cellule. Le modele simplifie du systeme nerveux central a adapte l'etude de la regulation d'une reponse cellulaire a la stimulation de ce type de recepteur, a permis la caracterisation d'antigenes communs a des trypanosomes et a des cellules du systeme nerveux central
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Robay, Amal. "Régulation par la stimulation β3-adrénergique et les interactions protéines-protéines : implications putatives dans la mucoviscidose". Nantes, 2005. http://www.theses.fr/2005NANT2003.
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Au cours de ce travail, nous avons montré, par des approches pharmacologiques et biochimiques, que le récepteur 3-adrénergique régule la protéine CFTR indépendamment de la voie AMPc/PKA, voie classique de régulation de CFTR, mais que cette régulation implique la voie Gi/o-PI3K- ERK 1/2 MAPK. Cette voie de signalisation régule également CFTR indépendamment du récepteur 3-adrénergique. Nous avons également caractérisé l'expression du récepteur 3-adrénergique dans le poumon humain ainsi que dans les cellules épithéliales bronchiques humaines. Nous avons également montré que la surexpression de la protéine NHE-RF permet à la protéine mutée F508-CFTR de sortir du réticulum endoplasmique, finir son processus de maturation et s'acheminer enfin vers la membrane plasmique des cellules où elle a une activité chlore stimulée par l'AMPcIn the present work, Using pharmacological and biochemical approaches, we demonstrated that the 3-adrenoceptor regulates CFTR protein independently of AMPc/PKA pathway, but this regulation involved the Gi/o-PI3K- ERK 1/2 MAPK pathway. This signalling pathway is able to regulate CFTR independently of 3-adrenoceptor. We have characterized a 3-adrenoceptor expression in human lung and in bronchial human epithelial cells. We have also demonstrates that an overexpression of NHE-RF protein was able to restore the chloride activity of F508-CFTR. Furthermore, we have shown a significant increase in the maturation of F508-CFTR protein. NHE-RF enhanced also the trafficking of F508-CFTR protein towards the apical plasma membrane
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Cothenet-Vernoux, Laura. "Influence des récepteurs alpha-et bêta-adrénergiques sur le métabolisme des phosphoïnositides : relation avec les réponses physiologiques cellulaires : modèle d'étude : la plaquette de rat". Paris 6, 1986. http://www.theses.fr/1986PA066313.
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Colussi-Mas, Joyce. "La sensibilisation comportementale à l'amphétamine : implication de la transmission β-adrénergique et des afférences à l'aire tegmentale ventrale". Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10290.
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L'amphétamine induit chez le rat une sensibilisation comportementale qui se traduit par une augmentation de la réponse motrice à ce psychostimulant. Les neuroadaptations sous-tendant ce phénomène, qui seraient aussi impliquées dans le comportement compulsif de recherche de drogue, ont surtout été associées au système dopaminergique issu de l'aire tegmentale ventrale (ATV). Cependant, d'autres systèmes de neurotransmetteurs contribueraient également à la sensibilisation. Dans ce travail, nous avons montré que la transmission -adrénergique centrale, en particulier dans le noyau du lit de la strie terminale, est nécessaire à l'activation neuronale précoce et l'initiation de la sensibilisation comportementale induites par l'amphétamine. Nous avons de plus identifié les neurones projetant à l'ATV et activés par cette drogue. Ce travail a ainsi permis de mettre en évidence de nouveaux circuits et substrats neuronaux potentiellement engagés dans les effets à long terme des psychostimulants
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Leblais, Véronique. "Caractérisation pharmacologique du récepteur β-3-adrénergique dans le système cardio-vasculaire". Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T047.
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L'expression fonctionnelle du récepteur β3-adrénergique dans le myocarde humain a récemment été décrite. La stimulation de ce récepteur provoque une diminution de la force de contraction, réponse opposée à celle de la stimulation β1- et β2-adrénergique. Cet effet inotrope négatif implique une protéine Guo sensible à la toxine pertussique (PTX). Nous avons montré que cet effet contractile résulte de l'activation d'une NO synthase (NOS) et de l'augmentation du taux de GMPc intracellulaire. Dans un système d'expression recombinant, nous avons identifié le premier effecteur canal ionique du récepteur β3-adrénergique, le canal chlore CFfR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). La régulation de CFfR par le récepteur β3-adrénergique est indépendante de la voie AMPc/PKA, mais implique une protéine Giio sensible à la PTX. Nos résultats suggèrent que cette régulation ne nécessite pas l'activation d'une NOS, ni la présence d'une protéine cytosolique, le NHE-RF (Na+IH+ Exchanger Regulator Factor). L'activation du courant chlore CFfR pourrait expliquer, au moins en partie, la diminution de la durée du potentiel d'action induite par la stimulation B3-adrénergique. Par une approche pharmacologique, nous avons également mis en évidence l'expression fonctionnelle du récepteur β3-adrénergique dans l'aorte de rat. Sa stimulation induit une vasorelaxation dépendante de l'endothélium, de l'activation d'une NOS endothéliale et d'une augmentation du taux de GMPc intracellulaire. La caractérisation du récepteur β3-adrénergique dans le système cardio-vasculaire nous a permis de mettre en évidence de nouvelles voies de signalisation de ce récepteurA functional β3-adrenoceptor has been recently described in the human heart. The β3- adrenoceptor stimulation, in contrast to that of β1- and β2-adrenoceptors, decreases cardiac contractility through a pertussis toxin (PTX) sensitive Guo protein. We have shown that this negative inotropic effect involves a NO Synthase (NOS) activation and an increase in intracellular cGMP level. For the first time, a channel, CFfR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), is described as a β3-adrenoceptor effector. Furthermore, we have shown, in a heterologous mammalian expression system, that the regulation of CFfR chloride conductance by the β3-adenoceptor is independent of the cAMP/PKA pathway, but involves a PTX sensitive Giio protein. We also suggest that this regulation is not mediated by NOS and does not imply the cytosolic protein NHE-RF (Na+IH+ Exchanger Regulator Factor). Activation of CFfR could explain in part the decrease in action potential duration induced by the β3-adrenoceptor stimulation. Pharmacological tools allowed us to demonstrate that the β3-adrenoceptor is expressed in the rat aorta. The β3-adrenoceptor stimulation induces a vasorelaxation which depends on the endothelium and is mediated through the activation of a NOS pathway and an increase in intracellular cGMP level. The β3-adrenoceptor characterization in the cardiovascular system provides new cellular coupling pathways for this receptor
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Tellez, Stéphane. "Modulation noradrénergique in vivo du système nerveux central cholinergique : rôle du récepteur alpha-2 adrénergique". Toulouse 3, 1996. http://www.theses.fr/1996TOU30276.
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Les dommages du systeme noradrenergique et notamment du locus coeruleus (na-lc) ont ete proposes comme facteurs importants intervenant dans les desordres neurodegeneratifs centraux tels que la maladie d'alzheimer. La modulation noradrenergique de la liberation de l'acetylcholine (ach) dans le systeme cholinergique cortical de rat a ete etudie in vivo et in vitro. Premierement, des experiences de microdialyse chez le rat eveille ont montre que les antagonistes alpha-2 adrenergiques, comme le (+)-efaroxan, l'idazoxan, l'atipamezole et le fluparoxan augmentent le flux extracellulaire d'ach de 250-325%. A l'oppose, les agonistes alpha-2 adrenergiques, tel que le uk-14304 et le guanabenz le reduisent de 60-80%. La clonidine, un agoniste partiel, n'a pas d'effet significatif et augmente le flux d'ach a doses elevees. Deuxiemement, l'influence des afferences du na-lc et la contribution des autorecepteurs alpha-2 adrenergiques ont ete evalues en examinant la liberation corticale d'ach chez des rats leses au niveau du systeme noradrenergique. Sur des coupes de cortex de rats leses, le flux stimule au k#+ de (#3h)ach est reduit compare aux animaux controles. Lors d'experience de dialyse, chez le rat lese, l'effet inhibiteur du uk-14304 sur la liberation d'ach est preserve ; cependant la capacite du (+)-efaroxan a augmenter cette liberation est reduite. Ces resultats indiquent que 1. ) les recepteurs alpha-2 adrenergiques ont un role modulateur sur la liberation d'ach in vivo, 2. ) les perturbations du systeme na-lc reduisent son influence facilitatrice sur le systeme cholinergique cortical, 3. ) l'effet facilitateur du (+)-efaroxan apparait etre dependent, au moins en partie, d'une innervation noradrenergique corticale partiellement intacte
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Mallem, Mohamed Yassine. "Modification de la relaxation vasculaire beta-adrénergique : étude in vitro d'un modèle de rat hypertendu et d'un modèle expérimental de fourbure chez le cheval". Nantes, 2002. http://www.theses.fr/2002NANT07VS.
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La relaxation fonctionnelle β3-AR n'est pas altérée dans l'aorte de rats spontanément hypertendus (SHR) âgés de 3 mois malgré la sur-expression des récepteurs β3-AR révélée par immunohistochimie. Chez le rat Wistar Kyoto, nous démontrons l'existence d'un récepteur β-AR atypique distinct des récepteurs β1- β2- et β3-AR. Ce récepteur médie une relaxation qui implique, au moins en partie, la voie de l'AMPc. Cette relaxation est diminuée dans l'hypertension. Notre travail met également en évidence l'expression fonctionnelle des récepteurs β3-AR dans les veines digitées de cheval. Leur activation produit une relaxation en partie dépendante de l'endothélium et du monoxyde d'azote. Dans un modèle expérimental in vitro de fourbure équine, la relaxation β3-AR est altérée sur des veines digitées incubées en présence d'endotoxine d'Eschérichia coli. Nos résultats suggèrent que l'induction des cyclo-oxygénases par l'endotoxine joue un rôle majeur dans cette altérationSeveral studies indicate that β3-adrenoceptors (β3-AR) responsiveness is generally decreased both in human hypertension and in vanous animal models of hypertension. However, β3-AR dysfunction has not yet been thoroughly established. We have shown that functional β3-AR-mediated relaxation was unaffected in spontaneously hypertensive rats (SHR) at 12 weeks old in spite of the upregulation of the β3-AR. . . . Our findings suggest that induction of cyclo-oxygenases by endotoxin plays a major role in this alteration. . In SHR rats at 12 weeks old, the maintenance of functional β3-AR-mediated relaxation in hypertensive rats suggests a potential beneficial role of β3-AR in the treatment of hypertension. However, impairment of atypical β3-AR-mediated relaxation may be involved in the pathogenesis of the hypertension. In equine laminitis, endotoxin-induced impairrnent of β3-AR-induced relaxation in equine digital veins, suggests that β3-AR could play a role in vascular disorders associated with the action of endotoxin in equine acute laminitis
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Larrouy, Dominique. "Le récepteur A1 de l'adénosine du tissu adipeux : distribution, couplage et régulation, comparaison avec le recepteur alpha2 adrénergique". Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30002.
Texto completoResumen
Les adipocytes humains et de hamster possedent des recepteurs adrenergiques stimulant (beta) et inhibant (alpha#2) la lipolyse. Pourtant, in vitro, l'adrenaline stimule la lipolyse chez le hamster et l'inhibe dans l'espece humaine. L'affinite de l'adrenaline pour ses recepteurs alpha#2 et beta a donc ete determinee dans les deux especes. Cette determination a necessite l'utilisation d'un nouveau radioligand alpha#2-adrenergique le #3hrx821002. Les valeurs obtenues montrent que l'orientation de la reponse lipolytique ou antilipolytique de l'adrenaline ne depend pas de l'affinite de l'adrenaline pour ses deux recepteurs antagonistes. L'adenosine, un des agents antilipolytiques les plus puissants in vitro, exerce ses effets via un recepteur a1. Pour comprendre le role de ce recepteur, sa distribution et son couplage aux proteines g1 ont ete compares a ceux du recepteur alpha#2-adrenergique. La distribution du recepteur a1 dans les differents tissus adipeux humains est tres homogene a l'exception du tissu adipeux pericolique, deux fois plus riche en recepteurs a1 que les autres tissus etudies (gluteal, abdominal, mammaire et omental). La liaison des agonistes a1 est par ailleurs peu sensible aux nucleotides guanyliques. Cette particularite de couplage a ete confirmee chez le hamster par des procedes similaires et par l'emploi de la toxine de bordetella pertussis. La regulation du recepteur a1 a ensuite ete etudiee chez le hamster en evaluant l'impact d'une consommation chronique de cafeine (antagoniste a1) et d'une incubation prolongee in vitro des adipocytes en presence de pia (agoniste a1). Le premier traitement a entraine une augmentation des quantites de recepteurs a1 et de proteines g1 sans affecter les recepteurs alpha#2-adrenergiques. Le deuxieme traitement, limite a 48h a entraine une rarefaction des proteine gi dont la seule consequence fut une diminution du nombre de recepteurs alpha#2-adrenergiques liant la 3hclonidine (agoniste). L'activation du recepteur a1 est donc capable d'induire une desensibilisation heterologue du recepteur alpha#2-adrenergique alors que son blocage entraine une augmentation des sites a1
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Trochu, Jean-Noël. "Nouvelles cibles pharmacologiques pour le traitement de l'insuffisance cardiaque : régulations de l'inotropisme par le récepteur bêta3-adrénergique et du métabolisme énergétique". Nantes, 2003. http://www.theses.fr/2003NANT01VS.
Texto completoResumen
Nous avons caractérisé deux nouvelles voies thérapeutiques potentielles pour le traitement de l'insuffisance cardiaque : les effets cardiovasculaires des récepteurs bêta3-adrénergiques, (bêta3AR) et la régulation du métabolisme énergétique myocardique par le monoxyde d'azote (NO). Nous avons montré que la stimulation de bêta3AR produisait en effet inotrope négatif, impliquant le GMPc, une protéine Gi et le NO et participait à l'altération de la fonction contractile lors de l'insuffisance cardiaque. Dans l'aorte de rat bêta3AR était principalement localisé dans l'endothélium et sa stimulation produisait une vasorelaxation dépendante de l'endothélium et du NO. L'augmentation de la production de NO par les microvaisseaux coronaires par la simvastatine permet d'améliorer le métabolisme énergétique myocardique et de retarder la décompensation cardiaque chez le chien insuffisant cardiaqueWe characterized two new potential therapeutic targets in the treatment of heart failure: the cardiovascular effects of bêta3-adrenoceptors (bêta3AR) and the regulation of myocardial energetics by nitric oxide (NO). We showed that bêta3AR stimulation induced a negative inotropic effect in human heart through a pertussis toxin Gi sensitive protein and the activation of an endothelial NO synthase (eNOS) pathway. In heart failure, bêta3AR was upregulated and participated to the alteration of systolic function. In rat aorta bêta3AR was mainly located in the endothelial layer and induced an endothelium-dependant vasodilation through the activation of eNOS. During heart failure in dogs, simvastatin upregulated eNOS, improved cardiac metabolism and delayed cardiac decompensation. We hypothesize that bêta3AR can be involved in the regulation of O2 consumption through uncoupling, inotropic and NO mediated metabolic regulations
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Tiaho, François. "Le canal calcique de myocytes ventriculaires de rat : mécanismes de transfert ionique, régulation β-adrénergique : modulation par les dihydropyridines". Tours, 1991. http://www.theses.fr/1991TOUR4012.
Texto completoResumen
Nous avons caractérisé les propriétés électrophysiologiques et pharmacologiques du canal calcique de myocytes ventriculaires de rats adultes. Sur cette préparation nous avons rencontré que le canal calcique à haut seuil d'activation par le voltage, sensible aux dihydropyrines (DHPS) et à la phosphorylation AMPc-dépendante. Outre le voltage et le calcium intracellulaire la nature de l'ion perméant (Ca2+, Ba2+, Na+) contrôle l'inactivation du canal. Lorsque le canal transporte exclusivement l'ion Ca2+ sa cinétique d'inactivation biexponentielle reflète l'activité de deux composantes de courant, interdépendants, d'un même et unique canal. Ces deux composantes de courant sont régulées par le potentiel de membrane (HP), et la fréquence de stimulation. Les agents béta-adrénergique et les DHPS agonistes favorisent l'activité préférentielle d'une des deux composantes. Immédiatement après l'obtention de la configuration whole-cell patch-clamp, l'influx calcique est nul puis il se développe et atteint une amplitude maximum au bout d'environ deux minutes. Le développement du courant Ica se traduit par une modification importante de la cinétique d'inactivation du canal en présence de Ca2+ qui passe de monoexponentielle lente à biexponentielle. Ce comportement du canal est conforme à l'activité de deux composantes de courant du même canal. Des fréquences de stimulation élevées (au-dessus de 1 hz), facilite l'influx calcique par un mécanisme de régulation des deux composantes de courant. La stimulation béta-adrénergique et les DHPS agonistes déplacent les propriétés voltage-dépendantes d'activation et d'inactivation du canal vers des potentiels plus négatifs. Ils ont cependant un mode d'action différent. Les agonistes béta-adrénergiques ralentissent la cinétique d'inactivation du courant Iba tandis que les DHPS agonistes accélèrent cette inactivation. En outre l'effet des DHPS agonistes dépend de l'état de phosphorylation AMPc-dépendante du canal.
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Kremer, Mélanie. "Analyse mécanistique des traitements de la douleur neuropathique". Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ033/document.
Texto completoResumen
La douleur neuropathique est due à une lésion ou une pathologie du système nerveux somatosensoriel. La prégabaline, un anticonvulsivant, et la duloxétine, un antidépresseur, sont des traitements de référence, efficaces chez un tiers des patients. Mieux comprendre leurs mécanismes d’action est crucial pour améliorer leur tolérance et leur efficacité. En utilisant un modèle murin de douleur neuropathique périphérique, nous montrons que : 1) la prégabaline, dont l’action est indépendante du système opioïdergique, agit sur la composante neuroimmunitaire périphérique de la douleur ; 2) la duloxétine agit via deux mécanismes indépendants, l’un central (contrôles descendants) pour un traitement aigu et l’autre périphérique (ganglion rachidien) pour un traitement chronique. Dans ce cas, l’analyse transcriptomique met en évidence une inhibition de l’inflammation neurogène. La comparaison des taux plasmatiques de duloxétine chez l’homme et chez la souris suggère une action périphérique chez l’hommeNeuropathic pain is caused by a lesion or a disease of the somatosensory nervous system. Pregabalin, an anticonvulsant, and duloxetine, an antidepressant, are the standard treatments, effective in one-third of patients. A better understanding of their mechanisms of action is a crucial point to improve their tolerance and efficiency. By using a murine model of peripheral neuropathy, we have shown that : 1) pregabalin, whose effect is independent from the opioid system, acts on the peripheral neuroimmune component of pain ; 2) duloxetine acts via two independent mechanisms, one central (descending controls) for an acute treatment and the other peripheral (dorsal root ganglia) for a chronic treatment. In this case, transcriptomic analysis hightlights an inhibition of the neurogenic inflammation. Comparison of duloxetine plasmatic levels in humans and mice suggests a peripheral action in humans
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Le, Douairon Lahaye Solène. "Effet combiné du diabète insulino-dépendant et de l’entraînement sur la fonction cardiaque : étude du système β-adrénergique et du système de régulation du calcium intracellulaire". Rennes 2, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00472525/fr/.
Texto completoResumen
Le traitement à l'insuline n'empêchant pas à long terme le développement de la cardiomyopathie, l'activité physique régulière est aujourd’hui proposée comme complément à la prise en charge médicamenteuse du diabète. Notre objectif premier était de déterminer sur une durée conséquente les effets respectifs de l'entraînement physique et du traitement à l'insuline sur la fonction cardiaque en portant une attention particulière sur le système β-adrénergique et/ou sur le système de régulation du calcium intracellulaire. A long terme le traitement à l'insuline comme l'entraînement physique ne parviennent ni l'un, ni l'autre à atténuer les désordres occasionnés par le diabète au niveau de la fonction myocardique. Si notre entraînement en endurance n’a pas permis d'améliorer les performances myocardiques dans notre modèle de rat diabétique non traité à l'insuline, il a même accentué la bradycardie et la désensibilisation β-adrénergique induites par le diabète. Ensuite, nous avons cherché à déterminer si à long terme, le traitement à l'insuline et l’entraînement physique pouvaient agir de manière synergique et ce faisant améliorer les performances myocardiques. Associés le traitement à l’insuline et l’entraînement en endurance parviennent à normaliser la fonction contractile. Cet effet additif est très certainement médié par des adaptations dans la voie de signalisation impliquant les protéines régulatrices du Ca2+. Nos travaux révèlent l’intérêt majeur d’un traitement bi-dimensionnel – traitement à l’insuline, activité physique – dans la prise en charge thérapeutique quotidienne des patients diabétiques. Néanmoins, nous soulignons l'importance d'une activité physique adaptée pour induire les effets bénéfiques escomptésThe insulin treatment does not avoid long-term development of cardiomyopathy, regular physical activity is now offered as a complement to drug therapy of diabetes. Our primary aim was to determine long term respective effects of exercise training and insulin treatment on cardiac function with a focus on the β-adrenergic system and/or on the calcium intracellular regulatory system. In the long-term insulin treatment and exercise training were not able to decrease the troubles caused by diabetes on myocardial function. Our endurance training did not improve myocardial performance in our model of diabetic rats, furthermore bradycardia and the β-adrenergic desensitization induced by diabetes has been increase. Afterwards, we considered the effects of a possible synergy between long-term insulin treatment and exercise training on myocardial performance. Associated insulin treatment and exercise training are able to normalize contractile function. This additive effect is likely mediated by changes in the signaling pathway involving Ca2+ cycling proteins. Our works show the interest of a major bi-dimensional treatment - insulin treatment, physical activity - in the therapeutic management of patients with diabetes everyday. However, we highlighted importance of adequate physical activity to induce the expected benefits
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Laurent, Anne-Coline. "Rôles et mécanismes d’action de la protéine Epac dans l’hypertrophie cardiaque". Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T044/document.
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Les catécholamines induisent la synthèse d’AMPc par une stimulation des récepteurs β-adrénergiques et contrôlent ainsi la fonction cardiaque en activant une pléiade de voies de signalisation intracellulaires. Les protéines Epac sont des facteurs d’échange pour les petites protéines G et sont directement activés par l’AMPc. Devant l’importance de la voie β-adrénergique dans la physiopathologie cardiaque et dans le but de mieux comprendre la régulation des processus cellulaires dépendants de l’AMPc dans le cœur, il apparaît essentiel de caractériser le rôle des facteurs d’échange Epac dans le myocarde. Dans une première partie, cette étude démontre que les effets de Epac sur l’hypertrophie des cardiomyocytes ventriculaires de rats nouveaux nés requièrent les GTPases H-Ras et Rap2B. Epac active la voie PLC/IP3/Ca2+ qui est nécessaire pour l’activation de H-Ras. Au niveau transcriptionnel, Epac induit l’export nucléaire de HDAC4 permettant l’activation d’un programme génique d’hypertrophie. Dans une deuxième partie, cette étude révèle l’implication de Epac1 dans l’hypertrophie des cardiomyocytes in vivo, chez la souris. La délétion de Epac1 protège du remodelage cardiaque induit par l’activation prolongée des récepteurs β-adrénergiques et améliore la fonction cardiaque. La surexpression de Epac1 spécifiquement dans le myocarde entraîne une hypertrophie des cardiomyocytes. Par ailleurs, la voie β-AR/Epac1 induit l’accumulation de protéines ubiquitinylées et provoque l’activation du processus d’autophagie in vitro et in vivo. L’autophagie protège des effets délétères de la voie β-adrénergique/Epac en participant à l’élimination des agrégats protéiques et en contrant les effets hypertrophiques de Epac1. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaqueCatecholamines regulate cardiac function by stimulating β-adrenergic receptors (β-AR), leading to cAMP production and activation of a multiplicity of signaling pathways. Epac proteins are exchange factors for small G proteins which are directly activated by cAMP. Given the importance of the β-adrenergic pathway in cardiac physiopathology, it becomes essential to characterize functions of Epac protein in myocardium. In a first part, this study shows that H-Ras and Rap2B GTPases are involved in Epac-induced neonatal rat cardiac myocytes hypertrophy. Epac induces activation of the PLC/IP3/Ca2+ pathway which is necessary for H-Ras activation. At the transcriptional level, Epac causes HDAC4 nuclear export leading to activation of a hypertrophic gene program. In a second part, this study reveals implication of Epac1 in cardiac hypertrophy in vivo. Deletion of Epac1 in mice protects from cardiac remodeling induced by chronic isoproterenol infusion and enhances cardiac function. Cardiac specific overexpression of Epac1 in mice induces cardiac myocytes hypertrophy. Interestingly, β-AR/Epac1 pathway triggers ubiquitinated proteins accumulation and activation of autophagy both in vitro and in vivo. By eliminating aggregates and by counteracting hypertrophic effects of Epac, autophagy protects from deleterious effects of the β-AR/Epac pathway. These results open news insights into the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure
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Simard, Julie. "L'activation de la PI 3-kinase par les récepteurs [bêta]-adrénergiques est dépendante du sous-type". Thèse, 2004. http://hdl.handle.net/1866/15475.
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Galandrin, Ségolène. "La pluridimensionalité de l'efficacité des ligands des récepteurs couplés aux protéines G : les récepteurs B[bêta]₁- et B[bêta]₂-adrénergiques en tant que modèles d'étude". Thèse, 2007. http://hdl.handle.net/1866/15256.
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Richard, Chloé. "Modulation du transport des fluides lors de lésions pulmonaires induites par la transplantation pulmonaire : études des mécanismes expliquant l'absence de réponse aux [bêta]-agonistes". Thèse, 2006. http://hdl.handle.net/1866/15392.
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Charest, Pascale G. "Étude de l'activation des MAPKs ERK1/2 par les récepteurs couplés aux protéines G : rôle de la protéine adaptatrice [bêta]arrestine". Thèse, 2005. http://hdl.handle.net/1866/15190.
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