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Biju-Duval, Marie. "Sécoiridoi͏̈des et coumarines du genre Fraxinus". Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P220.
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Dridi, Delel. "Synthèse de dérivés coumariniques d’intérêts biologiques et antioxydants". Thesis, Université de Lorraine, 2015. http://www.theses.fr/2015LORR0335/document.
Texto completoResumen
Dans le cadre des travaux développés sur les coumarines et autres flavonoïdes au laboratoire (aurones inhibitrices de NFkB, polycycles chromaniques inhibiteurs de CDC25), le travail de la thèse a consisté à poursuivre dans ce domaine en construisant de nouvelles chalcones à partir de dérivés acétylés de coumarines par condensation avec des aldéhydes cinnamiques préparées suivant différentes méthodes. Les chalcones ainsi préparées ont été étudiées pour les effets antioxydants en utilisant la spectrophotométrie ainsi que pour l’inhibition des phosphatases CDC25As part of the work developed on coumarin and other flavonoids in our laboratory (aurones as potential NFK-B inhibitors, chromanic polycycles as CDC25 phosphatases inhibitors), the aim of this thesis was to pursue the research in this area by synthesizing new chalcones from acetylated coumarines derivatives by condensation with cynnamic aldehydes prepared by different methods. The prepared chalcones were studied for their antioxidant activity using spectrophotometry and for their inhibition of CDC25 phosphatases
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Udrea, Isabelle. "Dosage des coumarines dans les milieux biologiques". Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P236.
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Korchia, Laetitia. "Auto-assemblage de copolymères amphiphiles photo-stimulables à base de polyoxazoline". Thesis, Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie, 2016. http://www.theses.fr/2016ENCM0005/document.
Texto completoResumen
Trois architectures de copolymères (dibloc, tribloc et hétérogreffé) amphiphiles photo-stimulables à base de polyoxazoline et de groupements photo-sensibles de type coumarine sont étudiées dans ce travail. Ces copolymères s’auto-assemblent en milieu aqueux sous forme de nanoparticules de morphologies sphériques, ovales mais également de nanofibres hélicoïdales de plusieurs micromètres de longueur. Selon les cas, les morphologies sont induites par de la cristallisation des motifs coumarine entre eux ou bien des interactions polyoxazoline-coumarine. Par ailleurs, la photo-réponse des nanoparticules a été examinée après irradiation UV des groupements coumarine, capables de dimériser de manière réversible selon la longueur d’onde utilisée. Elle diffère selon l’architecture du copolymère qui constitue les nanoparticules et donne lieu à des phénomènes de (pré-)photo-dimérisation ou photo-réticulation du cœur de celles-ci avec des réversibilités sous UV variables et un maximum d'efficacité dans le cas des copolymères triblocs. La stabilité de ces auto-assemblages a également été examinée avant et après exposition UV. Dans tous les cas, l’irradiation des nanoparticules améliore leur stabilité en température et dans le temps avec un effet maximal dans le cas de la pré-photodimérisation (tribloc). Enfin, la réticulation et la cristallisation se sont révélées être des freins au piégeage de molécules hydrophobes, illustrées ici avec le Nile Red, alors que les copolymères diblocs se sont révélés être les systèmes les plus efficaces. En somme, les nanoparticules de copolymères triblocs présentent le meilleur compromis entre stabilité, efficacité UV et piégeageThree photo-responsive amphiphilic copolymer architectures (diblock, triblock and heterografted) based on polyoxazoline and coumarin photo-sensitive units are studied in this work. These copolymers self-assemble in water into spherical or ovalic nanoparticles and also supramicrometer helicoidal nanofibers. Depending on the macromolecular architectures, these morphologies are induced by crystallization of coumarin units or polyoxazoline-coumarin interactions. Moreover, the nanoparticle photo-response is examinated after the UV-exposure of coumarin units, that are able to reversibly dimerize according to the wavelength used. This photo-response varies with the copolymer structure and leads to (previous) photo-dimerization or photo-crosslinking phenomena. These latters present various photo-reversibility behaviors under UV and a maximal efficiency for triblock copolymers. The nanoparticle stability was additionally studied before and after UV-irradiation. In both cases, the nanoparticle stability is improved towards time and temperature with a maximal impact for the previous photo-dimerization (triblock). Finally, the crosslinking and the crystallization appear as brakes for the hydrophobic molecule entrapment, illustrated here by Nile Red, whereas diblock copolymers seem to be the most efficient systems. To conclude, previously photo-dimerized nanoparticles (triblock) are the best way combining stability, UV-efficiency and entrapment
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Vialle, Émilie. "Réactivité des polyéthers ionophores et des coumarines : vers des systèmes moléculaires efficaces pour la santé animale". Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00867741.
Texto completoResumen
L'objectif de cette thèse, réalisée en collaboration avec la société Mérial, concerne la santé animale et s'oriente vers la synthèse de molécules actives à visée préventive ou thérapeutique. Deux sujets distincts sont abordés. Dans un premier temps, le but recherché est la synthèse d'une série de molécules présentant une activité anti-coccidienne pour le traitement préventif des poulets. Quarante-trois composés originaux, issus d'une synthèse courte à deux ou trois étapes, ont été préparés par hémi-synthèse de la monensine. Quinze molécules ont été testées in vitro et trois d'entre elles montrent une activité importante vis-à-vis du parasite Eimeria tenella. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux répulsifs pour un large panel d'insectes. Après avoir fait une étude bibliographique approfondie, nos recherches se sont concentrées sur la réactivité de la coumarine. Environ soixante-dix molécules ont été synthétisées par modifications fonctionnelles des 4-, 6- et 7- hydroxycoumarines et de la coumarine. La grande majorité a été testée en présence de drosophiles. Six molécules présentant une activité répulsive équivalente à celle du DEET, produit de référence, ont été identifiées
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Dondon, Régine. "Etude spectroscopique de complexes d'inclusion de coumarines modèles dans les cyclodextrines en vue de la vectorisation d'une coumarine naturelle extraite de Thiphasia trifolia". Toulouse 3, 2001. http://www.theses.fr/2001TOU30062.
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He, Jie. "Étude de nouveaux polymères photoactifs à base de la coumarine du nanogel aux nanoparticules". Thèse, Université de Sherbrooke, 2011. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/5141.
Texto completoResumen
Coumarin and its derivates are one type of photoreactive chromophores which can undergo reversible dimerization and cleavage reactions at different wavelengths of light. By incorporating coumarin moieties into polymers and block copolymers (BCPs), the resulting materials become photoresponsive. They have attracted much attention due to their potential applications as shape-memory materials, photo-sensitizers for solar cells and drug delivery carriers. The research work presented in this thesis aimed at developing novel coumarin-containing polymers and BCPs, and investigating their potential applications as polymeric nanoparticles and films. To achieve this goal, we have designed, synthesized and characterized a number of such photoresponsive polymers and BCPs. We have studied their properties in solution and solid state in the form of several photocontrollable materials such as micelles, vesicles, nanogels, microgels, films and single chain nanoparticles (SCNPs). In the first project, we demonstrated a general strategy to prepare photoresponsive nanogels by combining the self-assembly of double-hydrophilic BCPs (DHBCPs) and the photoreaction of coumarin. These water-soluble DHBCPs have a thermo-responsive block that has a lower critical solution temperature (LCST) and is functionalized with coumarin. In aqueous solution, when the temperature is raised to above the LCST, the DHBCP forms micelles that can be cross-linked through the photodimerization of coumarin groups at [lambda]>310 nm. Upon subsequent cooling of the solution to T310 nm. Our studies have attributed this phenomenon to an imbalanced surface stress arising from anisotropic dimerization of coumarin groups. As one side of the film is exposed to UV light, the photoreaction occurs only in a region close to the surface. Since polymer density is related to the cross-linking degree, this may create a difference in tension between the two surfaces of the film and result in the observed bending. The demonstration of large-scale photoinduced deformation of an amorphous polymer opens the way for further development of photodeformable polymers.--Résumé abrégé par UMI.
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Diallo, Saer. "Spectrofluorimetrie des derives nitroses (nitrites et n-nitrosamines apres denitrosation alcaline) par diazotation de la coumarine 120* puis hydrolyse en 4-methylombelliferone : interet de son ionisation a l'etat excite) (doctorat : sciences pharmaceutiques)". Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA114841.
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Klausen, Maxime. "Nouvelles sondes moléculaires photo-activées pour la délivrance de principes actifs : de la conception aux applications biologiques". Thesis, Bordeaux, 2018. http://www.theses.fr/2018BORD0077.
Texto completoResumen
La photolibération d'agents biologiques cagés par des groupements protecteurs photolabiles (PPGs) a récemment attiré un intérêt croissant en thérapie et physiologie. La combinaison de cet outil avec les avantages de l'absorption à deux photons (2PA) dans le proche IR est cependant un défi. Dans ces travaux, nous présentons deux voies différentes vers de nouveaux décageurs efficaces en 2PA.Nous élaborons d’abord une série de systèmes tandem basés sur le FRET, combinant des antennes quadrupolaires 2PA avec des modules PPGs appropriés. La modification des blocs constitutifs de ces composés nous a permis de moduler les paramètres clés tels que les propriétés photophysiques, l'efficacité de FRET et la cinétique de photolibération. Les systèmes synergiques à base de coumarines, dans lesquels la paire donneur-accepteur est la plus adaptée, ont finalement conduit à des valeurs de δu record pour la libération d’acides carboxyliques.La problématique critique de solubilité en milieu biologique a ensuite été étudiée en incorporant des motifs hydrosolubilisants dans nos systèmes coopératifs. De nouveaux outils hydrophiles et amphiphiles, adaptés respectivement à la délivrance de neurotransmetteurs et la thérapie anticancéreuse, ont ainsi été développés à partir de nos systèmes tandem.Enfin, pour mieux comprendre les relations structure-propriétés dans les PPGs de la famille des coumarines, nous avons synthétisé une série de cages DEAC π-étendues portant différents groupements électroattracteurs, et évalué leur efficacité pour la libération de glycine. Cette étude nous a permis de faire un pas vers la rationalisation du rendement quantique de photolibération chez les PPGs de ce typePhotolabile protecting groups (PPGs) have attracted growing interests in many fields of chemistry and biology. Light-induced release of biological agents, commonly known as “uncaging”, has thus emerged as an interesting process for drug delivery or investigation of biological phenomena. Combining this tool with the intrinsic advantages of two-photon (2P) excitation (2PE) in the NIR is however a challenge. In this work, we use different engineering routes towards new efficient 2P uncagers.First we demonstrate that combining quadrupolar 2P light harvesting antennas with suitable uncaging subunits leads to efficient release of active molecules upon 2PE. In these FRET-based systems, gradual adjustments of the constitutive building blocks allowed us to tune key parameters such as photophysical properties, FRET efficiency, and kinetics of photorelease. In particular, coumarin-based tandem systems, in which absorption and emission of the donor-acceptor pair best match, eventually led to record δu values for uncaging of carboxylic acids.We then assessed the critical water-solubility issue by introducing hydrophilic units onto our cooperative PPGs. New hydrophilic and amphiphilic systems, suited for controlled release of neurotransmitters or anti-cancer agents, were designed from our multi-chromophoric systems.Finally, in our effort towards better understanding of the structure-properties relationships in coumarin PPGs, we synthesized a small library of π-extended DEAC cages bearing strong electron-withdrawing moieties, and assessed their efficacy for 2P uncaging of glycine. With this study, a step was made towards rationalization of the uncaging quantum yield in coumarin cages
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Agostinho, Daniel. "Investigation Phytochimique de plantes utilisées en médecine traditionnelle au Mozambique : Ptaeroxylon obliquum Radlk - Pyrenacantha kaurabassana Baill - Monadenium lugardae N.EBr". Thesis, Tours, 2013. http://www.theses.fr/2013TOUR3802/document.
Texto completoResumen
Les travaux menés dans cette thèse s’inscrivent dans une démarche ethno-pharmacologique visant à valoriser des plantes utilisées traditionnellement en médecine au Mozambique. Cette étude a comme but principal d’apporter des éléments chimio taxonomiques concernant des espèces végétales peu décrites et de préciser la composition métabolique de parties de plante utilisées en médecine traditionnelle, pour aboutir potentiellement à de nouvelles molécules utilisables en thérapeutique. Le travail est ainsi découpé en trois parties distinctes, chacune portant sur une plante différente.La Partie 1présente l’étude phyto-chimique des racines sèches de Ptaeroxylon obliquum Radlk (Rutaceae). L’étude phyto-chimique de l’extrait chloroformique des racines de P.obliquum a permis l’isolement de cinq composés appartenant à la famille des coumarines ou de chromones dont un totalement original : un meroterpène de type chromone, le Ptaerobliquol. Les structures de ces composés ont été élucidées par différentes techniques analytiques de pointes (RMN, Spectrométrie de masse) et diffraction des rayons X.La Partie 2 porte sur l’étude phyto-chimique des écorces de tubercules de Pyrenacantha kaurabassana (Icacinaceae). Cette plante n’a été que très peu étudiée d’un point de vue phytochimique. Un criblage des métabolites présents a été réalisé, montrant la présence prépondérente de composés de la famille des quinones et des flavonoïdes. Le fractionnement de l’extrait acétate d’éthyle des écorces de tubercule a abouti à l’isolement et l’identification de 4 métabolites, dont 2 totalement originaux, appartenant à la famille des xanthones.Enfin la Partie 3 porte sur l’étude phytochimique des tiges de Monadenium lugardiae ou Euphorbia lugardiae (Euphorbiaceae). Le fractionnement de l’extrait chloroformique des tiges a permis l’isolement et l’identification de deux métabolites jamais décrits dans cette plante, le jolkinolide B, l’Hélioscopinolide F, conjointement avec la scopoletineThis PhD work is part of an ethno-pharmacological approach to enhance plant used in traditional medicine in Mozambique. The aim of this work is to elucidate major metabolites through a chemo-taxonomic approach and clarify the phytochemical composition of plant used in traditional medicine, leading potentially to new molecules of therapeutical interest.The work is thus cut into three parts, each focusing on a different plant.The Part 1describes the phytochemical study of dry roots of Ptaeroxylon obliquum Radlk (Rutaceae). The phytochemical study of the chloroform extract of the roots of P. obliquum resulting in the isolation of five compounds belonging to coumarin or chromone. A totally original meroterpenoid chromone was then isolated and elucidated: the Ptaerobliquol. Structures of these metabolites were elucidated by various analytical techniques (NMR, mass spectrometry) and X-ray diffraction.Part 2 focuses on the phyto-chemical study of bark tubers of Pyrenacantha kaurabassana (Icacinaceae). Few phytochemical data were available about this plant in the litterature. Screening of metabolites was so carried out, showing the preponderant presence of compounds belonging to the family of quinones and flavonoids. The study of the ethyl acetate extract of the bark of tuber resulted in the isolation and identification of four metabolites, including two totally original, belonging to the family of xanthones.Finally, Part 3 focuses on the phytochemical study of stems of Monadenium lugardiae or Euphorbia lugardiae (Euphorbiaceae). Fractionnation of the chloroform extract of the stemshas led to the isolation and identification of two metabolites never described in this plant, jolkinolide B, the Hélioscopinolide F, together with scopoletin
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Xie, Xiao. "Développement des sondes fluorescentes pour la détection de l’ADN quadruplex". Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA112008/document.
Texto completoResumen
Les acides nucléiques simple-Brins contenant des répétitions de guanines peuvent former des structures secondaires non canoniques dites G-Quadruplexes, composées de plusieurs couches de quartets de guanine. Malgré de nombreuses études in vivo, les preuves de présence de structures quadruplexes in vivo restent indirectes. L’objectif de ce travail était la recherche de sondes fluorescentes capables de signaler la présence d'ADN quadruplex et détecter sa structure (topologie).Deux séries de sondes fluorescentes ont été envisagées et préparées : les colorants styryles (majoritairement distyryles) et les dérivés PDC-Coumarines. La conception de ces deux séries est basée sur l’échafaudage bisquinolinium pyrido¬dicarboxamide (PDC-360A), un ligand sélectif ayant une bonne affinité vis-À-Vis des structures d’ADN quadruplexes, mais qui est non-Fluorescent. En s’inspirant de cette molécule et du motif styryle, connu pour ses propriétés spectroscopiques, nous avons préparé une librairie de colorants distyryles. Une deuxième série, les dérivés PDC-Coumarine, est synthétisée afin d’introduire la propriété fluorescente de la coumarine dans le PDC par une liaison covalente.Les propriétés de colorant de ces deux librairies (65 composés) ont été étudiées en présence de nombreuses structures d’ADN (quadruplex et duplex) en utilisant un criblage par fluorescence sur microplaques et des méthodes de titration. Nos résultats montrent que certains colorants synthétisés possèdent une haute réponse fluorimétrique (facteur d’augmentation de fluorescence de 200 à 600) vis-À-Vis de différentes structures d’ADN et d’ARN quadruplex, ayant une très faible réponse fluorimétrique vis-À-Vis de l’ADN duplex. Cela permet de marquer sélectivement l’ADN quadruplex dans la solution ou sur les gels d’électrophorèse. Ces résultats représentent une première étape vers l’utilisation de ces sondes dans un contexte biologique, par exemple dans l’imagerie de fluorescenceSingle-Stranded nucleic acids containing guanine repeats can form non-Canonical secondary structures called G-Quadruplexes. These structures are composed of several guanine quartets, maintained by hydrogen bonds and metal cations (K+ or Na+) coordinated between G-Quartets. In spite of being well-Studied in vitro, the evidence for the presence of quadruplex DNA structures in vivo remains mainly indirect. The objective of this work was research of fluorescent probes that can signal the presence of quadruplex DNA and detect its structure (topology).Two series of fluorescent probes were considered and prepared: styryls dyes (mostly distyryls) and PDC-Coumarin derivatives. The design of these two series is based on the molecular scaffold of bisquinolinium pyridodicarboxamide (PDC-360A), a selective ligand with good affinity for quadruplex DNA structures but which is not fluorescent. Inspired by this molecule and the styryl motif, which is known for its spectroscopic properties, we considered a library of distyryles dyes. A second series, the PDC-Coumarin derivatives, was developed to introduce the fluorescence property of coumarin in the PDC by a covalent link. The properties of dyes of these two libraries (65 compounds) were studied in the presence of a number of DNA structures (quadruplex and duplex) by a fluorescent screening using microplate and titration methods. Our results show that some of synthesized dyes display high fluorescence response (i.e. fluorescence increase factor from 200 to 600) for different quadruplex DNA and RNA structures, while having a very low fluorimetric response for duplex DNA. This allows a selective visualization of quadruplex DNA in solution or in electrophoresis gel. These results represent the first steps towards the use of these probes in a biological context, for example in fluorescence imaging
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Bana, Émilie. "Inhibition des phosphatases CDC 25 dans le cadre d'une thérapie anticancéreuse : étude mécanistique de nouveaux inhibiteurs". Thesis, Université de Lorraine, 2013. http://www.theses.fr/2013LORR0105/document.
Texto completoResumen
Dans le cadre de la recherche de nouvelles cibles pour le traitement du cancer, les phosphatases Cdc25 sont des candidats intéressants dont l'inhibition devrait permettre de ralentir la croissance tumorale et éventuellement d'améliorer les traitements actuellement en usage. Les objectifs de ce projet de thèse sont de concevoir et synthétiser de nouveaux composés capables d'inhiber les CDC25, et de déterminer l'efficacité des meilleurs composés dans les lignées cellulaires du cancer du sein. L'évaluation du potentiel inhibiteur des composés est réalisée in vitro par une méthode fluorimétrique très sensibilité (substrat 3-OMFP). Les effets des composés sont évalués dans les lignées cellulaires MCF-7 et MDA-MB-231 : La viabilité des cellules est évaluée par la méthode colorimétrique du MTT, la cytotoxicité est évaluée par coloration au bleu trypan et par observation microscopique avec le système de vidéomicroscopie Incucyte. La mort cellulaire est caractérisée par la détection de marqueurs apoptotiques (caspases) et de marqueurs des dommages de l'ADN (H.2AX Histone PARP) par western blot. L'analyses des mécanismes liés à la mort cellulaire sont explorées par cytométrie en flux via la détection d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) avec les sondes H2DCFDA et Redox Sensor Red. L'inhibition de CDC25 dans les cellules est évaluée indirectement par détection des formes phosphorylées dse CDK en Western Blot. L'évaluation in vitro de 93 molécules synthétisées nous a permis d'identifier de nouveaux composés actifs. Ils appartiennent à diverses familles chimiques comprenant des stéroïdes, thiophènes, coumarines, imidazoles ainsi que des dérivés de quinone. Les dérivés coumariniques ont montré une intéressante inhibition de CDC25, non décrite jusqu'à présent. Une nouvelle structure coumarine-soufre-quinone, nommée SV37, a été conçue pour optimiser le potentiel d'inhibition. Ce composé présente un fort potentiel inhibiteur des CDC25 in vitro (CI50 < 5uM pour CDC25 A et C). L'effet de SV37 sur la croissance cellulaire a été évalué sur les lignées cellulaires MCF-7, MDA-MB-231, hTERT-HME1 et HepG2 sur lesquelles une inhibition de la croissance cellulaire est observée (CI50 de 9 à 18 µM). L'analyse de la viabilité des cellules traitées à la CI50 indique l'absence de mort cellulaire pour la lignée MCF7, tandis que pour la lignée MDA-MB-231 la diminution de la croissance cellulaire est liée à une augmentation de la mort cellulaire. Afin d'étudier les mécanismes liés à la mort cellulaire, nous nous sommes concentrés sur l'étude du modèle triple négatif MDA-MB- 231. Les modifications morphologiques de ces cellules sont caractérisées par l'apparition d'altérations cellulaires compatibles avec la mort cellulaire. Le clivage des caspase-3 et 7 a été observé dès 16h de traitement, ce qui suggère l'induction d'une mort apoptotique. Par ailleurs, des ERO ont été détectées 15 min après le début du traitement, cette émission d'ERO a pu être totalement bloquée par un prétraitement avec la N-acétylcystéine (NAC). La détection de marqueurs des dommages de l'ADN, entre 16 et 28 heures après début du traitement, corrobore l'activation des caspases et les observations réalisées en vidéo-microscopie. Après traitement à CI50, une accumulation des pCDK dans les cellules a été observée après 4 et 8 heures, suggérant une inhibition de l'activité CDC25. De plus, les cellules prétraitées avec la NAC n'ont montré aucune accumulation de pCDK après traitement par SV37. Ces résultats suggèrent un lien direct entre la production de ROS induit par le composé SV37 et l'inhibition des CDC25. Ce projet a permis de définir les coumarines en tant que nouvelle classe de composés inhibitrice des phosphatases CDC25. Ces travaux ont de plus permis l'identification d'un composé coumarine-soufre-quinone SV37 qui constitue une structure de base pour le développement d'inhibiteurs de plus en plus efficaces,Within the context of research for new targets for cancer therapy, Cdc25 phosphatases are interesting candidates, the inhibition of which being able to slow down tumor growth and eventually improve the cancer treatments currently in use. The objectives of this PhD project are to design and synthesize new compounds able to inhibit CDC25 and to determine efficiency of identified compounds in breast cancer cell lines. In vitro evaluation of inhibitory potential of compound is realized through a high sensitivity fluorometric method (3-OMFP substrate). Cellular effects were evaluated in MCF-7 and MDA-MB-231 cell lines. Effects on cell viability are assessed through MTT assays, and cytotoxicity is evaluated through trypan blue assays and microscopic observations with Incucyte videomicroscopy system. Cell death was characterized by detection of apoptotic markers (caspases) and DNA damages markers (PARP Histone H.2AX) by Western Blotting. The analyses of mechanisms underlying cell death were explored through cytometric detection of reactive oxygen species (ROS) with H2DCFDA and Redox Sensor Red probes. Inhibition of CDC25 in cells was indirectly evaluated through detection of phosphorylated forms of CDK by Western Blotting. In vitro evaluation of 93 synthesized compounds allowed us to find new active compound in various chemical families including steroid, thiophene, coumarinic, imidazole and quinone derivatives. The coumarinic derivatives showed potent CDC25 inhibition. A new coumarin-sulfurquinone combined structure, named SV37, was designed to optimize efficiency of inhibition. In vitro tests on this compound, showed a strong CDC25 inhibitory potential (IC50 under 5µM for CDC25 A and C). Effect of SV37 on cell growth was evaluated on various cell lines (MCF-7, MDA-MB-231, hTERT-HME1 and HepG2). Results indicate inhibition of cell growth (IC50 values from 9 to 18 µM). Analysis of cell viability indicates no remarkable cell death in MCF7 at IC50 value whereas in MDA-MB-231 the cell growth decrease was characterized by an increase of cell death. For deeper investigations on the cell death and on the underlying mechanisms, we focused the study on the triple negative model MDA-MB-231. The morphological changes of MDA-MB-231 cells during the treatment were characterized by the appearance of cellular alterations compatible with a cellular demise and culminating with a disruption of cells after 20h. Caspase-3 and 7 cleavages were observed 16h after beginning of the treatment, suggesting an apoptotic cell death. A ROS induction was observed 15 min after the beginning of the treatment and was totally prevented by Nacetylcysteine (NAC) pretreatment. DNA damage markers were detected between 16 and 28 hours after beginning of treatment, a timing falling with caspase activation and with the appearance of cell demise observed by video microscopy. Accumulation of pCDK in cells was observed after 4 and 8 hr of treatment by SV37 at IC50 suggesting an inhibition of CDC25 activity, and cells pretreated with NAC showed no accumulation of pCDK after SV37 treatment. This strongly suggests a direct link between ROS generation by the compound SV37 and the accumulation of pCDK. This project increased knowledge on inhibitors of CDC25 phosphatases and allowed the identification of coumarine compound as new CDC25 inhibitors. This work will enable the development of ever more efficient inhibitors, leading to efficient inhibition of CDC25 and inhibition of tumor development
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Le, Gal Annabelle. "Diversité des substrats du cytochrome P450 2A6 humain : les alkoxyéthers, la coumarine, la nicotine et les N-nitrosamines : approche expérimentale et théorique". Brest, 2001. http://www.theses.fr/2001BRES2018.
Texto completoResumen
Les alkoxyéthers contenus dans les essences sans plomb, tels que le méthyl tert-butyl éther (MTBE), l'éthyl tert-butyl éther (ETBE) et le tert-amyl méthyl éther (TAME), sont métabolisés principalement en alcool tertiaire et en aldéhyde par le cytochrome P450 2A6 selon les paramètres cinétiques Km " 150 æM et Vm " 0,64 nmol/(min. Mg). A l'aide de moyens actuellement bien codifiés (étude de corrélation entre activités enzymatiques, inhibition chimique spécifique, immuno-inhibition, utilisation de P450s recombinants) nous avons montré que le CYP2A6 contenu dans les microsomes hépatiques humains est l'enzyme majoritaire qui catalyse l'oxydation des alkoxyéthers. La coumarine est un des substrats les plus connus du CYP2A6, pour lequel elle a une grande affinité (Vm/Km = 1900 æL/(min. Mg)). Cette isoforme métabolise également un autre polluant atmosphérique, la nicotine, et deux polluants alimentaires, la N-nitrosodiéthylamine (NDEA) et la N-nitrosobenzylméthylamine (NBzMA). La diversité de structure de ces composés nous a poussés à étudier avec plus d'attention la sélectivité de ces substrats vis à vis du CYP2A6. Dans la dernière partie, en utilisant les données structurales et orbitalaires des molécules, nous avons également tenté d'expliquer la spécificité et l'affinité de ces molécules pour le CYP2A6 ainsi que l'orientation de certains substrats dans le site actif du CYP2A6@Methyl tert-butyl ether (MTBE), ethyl tert-butyl ether (ETBE) and tert-amyl methyl ether (TAME) are three alkoxyethers used as oxyfuels. By combining different approaches (kinetic studies, correlation analyses, chemical inhibition, immuno-inhibition and heterologously expressed P450 enzymes), we showed that CYP2A6 is the major enzyme involved in the MTBE and TAME O-demethylation and in the ETBE O-deethylation with Km " 150 æM and Vm " 0,64 nmol/(min. Mg). Although CYP2A6 is the major coumarin 7-hydroxylase, we demonstrated that CYP2A6 is involved in other substrates include atmospheric pollutants, like nicotine, and food pollutants, like N-nitrosodiethylamine (NDEA) and N-nitrosobenzylmethylamine (NBzMA). The diversity of chemical structures of these substrates rises the question of their selectivity. Structural data and molecular orbital of these compounds allowed understanding substrate specificity and affinity for the CYP2A6, and the orientation of these substrates in the putative active site of CYP2A6
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Poutaraud, Anne. "Amélioration des teneurs et rendements en dérivés coumariniques et en coumarine libre du mélilot (Melilotus officinalis L. ; Fabaceae)". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1996. http://www.theses.fr/1996STR15113.
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Ce travail s’inscrit dans le cadre d’un programme de recherche sur l’amélioration de la qualité de plantes médicinales. Une démarche générale a été élaborée visant à augmenter la teneur et/ou le rendement en principes actifs et fait intervenir plusieurs voies de recherche : génétique, agronomique et technologique. Le mélilot (Melilotus officinalis L. ) est une légumineuse fourragère, son principe actif, la coumarine libre n’existe pas dans le mélilot frais. Elle se trouve sous forme de glucosides appelés ici dérivés coumariniques. Au début de cette étude, la teneur moyenne en coumarine libre du mélilot, utilisé comme matière première par l’industrie pharmaceutique se situait autour de 0,3%, l’objectif de ce travail étant de doubler cette teneur. Ces recherches nous ont permis de comprendre et de maîtriser les mécanismes de formation de la coumarine libre durant les étapes de transformation post récolte (séchage, extraction) et également d’avancer dans la compréhension des mécanismes de formation et de stockage des dérivés coumariniques dans la plante. Nous avons notamment mis en évidence que, pour un génotype donné, la teneur en dérivés coumariniques est lié à l’âge de la plante mais est indépendante de son poids, et que les dérivés coumariniques migrent dans la plante. L’ « itinéraire technique » mis au point permet la production de mélilot à plus de 0,7% de coumarine libre. Les résultats obtenus sur le mélilot valident donc la démarche de recherche entrepriseThis work is included in a research program on the improvement of the quality of medicinal plants. A general approach was elaborated with the aim of improving the active substance content and/or yield and imply different approaches: genetical, agronomical and technological. Sweetclover (Melilotus officinalis L. ) is a leguminous fodder plant used as a medicinal plant by the pharmaceutical industry. The active principal, free coumarin does not exist in fresh sweetclover. This molecule exists as glycosides call here coumarin derivative. The average content in free coumarin in the material used by the pharmaceutical industry is 0,3%. The practical goal of this study is to produce sweetclover with 0,7% free coumarin. This work allow to understand and control the formation of free coumarin during the post-harvest transformation (drying, extraction) and to understand better the mechanism involved in the synthesis and the storage of coumarin derivative in the plant. Experimentation showed notably that: for a given genotype, the coumarin derivative level is determined by the age of the plant and in independent of its weight, translocation of the coumarin derivative to the leaves from the root takes place at the end of the first year of cultivation. Determination of a crop management allow to produce 0,7% free coumarin in the dry matter. The results obtained on sweetclover validate the present research approach, which could be applied to the improvement of content, and yield of other plants of pharmaceutical interest
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Moustoifa, El-Farouck. "Nouveaux outils moléculaires de diagnostic des étapes invasives des cancers". Thesis, Bordeaux 1, 2010. http://www.theses.fr/2010BOR14055/document.
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Les métalloprotéases de la matrice extracellulaire (MMPs) sont une famille d’enzymes responsables de la dégradation de la matrice extracellulaire. Elles jouent un rôle important à tous les stades du développement tumoral, de la prolifération des cellules cancéreuses à l’émission de métastases. Elles sont donc une cible biologique de choix pour contrôler ou imager les processus tumoraux. Dans le travail présenté, nous avons développé de nouveaux substrats fluorescents sélectifs et spécifiques des MMPs, qui ont permis de suivre l’activité protéolytique de ces enzymes. Ces substrats sont stables en présence de plasma. Nous avons entrepris des études de complexation afin d’intégrer ces substrats d’un nouveau genre dans des systèmes supramoléculaire de libération contrôlée de principe actifAbstract
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Louit, Guillaume. "Développement de sondes fluorescentes du radical hydroxyle : caractérisation et modélisation de la réactivité de molécules dérivées de la coumarine avec HO". Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112170.
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Le radical hydroxyle, molécule ubiquitaire, intervient dans de nombreux domaines allant des phénomènes de stress oxydant aux mécanismes majeurs de la chimie atmosphérique. Outre l'intérêt d'étudier la cause de dommages oxydatifs en milieu biologique, la détection de HO• permet également d'effectuer des dosimétries lorsqu'il est produit par des rayonnements ionisants. L'objectif de cette thèse a été double :- Améliorer les méthodes de détection de HO• par la mise au point de nouvelles sondes,- Contribuer à la compréhension des mécanismes réactionnels dans lesquels il intervient. Nous avons utilisé la coumarine et six de ses dérivés que nous avons synthétisé en tant que nouvelles sondes fluorescentes du radical hydroxyle. Dans un premier temps, la spectroscopie de fluorescence et la chromatographie HPLC ont permis de caractériser les molécules en terme de sélectivité et de sensibilité de détection. A l'issu de cette étude, deux applications ont été développées concernant d'une part la mesure de constantes de vitesses par compétition et d'autre part la dosimétrie bidimensionelle. Dans un second temps, nous avons cherché à comprendre la réactivité du radical hydroxyle et particulièrement la régiosélectivité d'attaque sur la famille des dérivés de la coumarine. Nous avons abordé ce problème par l'utilisation conjointe de méthodes expérimentales de cinétique résolue en temps et d'analyses HPLC avec des interprétations issues de modèles classique et quantiqueThe hydroxyl radical is involved in a wide range of different fields, from oxidative stress to atmospheric chemistry. In addition to the study of oxidative damage in biological media, the hydroxyl radical detection allows to perform a dosimetry when it is produced by ionising radiation. The aims of this work have been double:- to improve the detection of the hydroxyl radical by the design of new probes- to improve knowledge on the reactive pathways in which the hydroxyl radical is involved. We have studied the coumarin molecule, as well as 6 derivatives that we have synthesised, as fluorescent probes of the hydroxyl radical. Firstly, fluorescence spectroscopy and HPLC chromatography have allowed the evaluation of the sensibility and selectivity of detection of the probes. Consequently to this study, two applications have been developed, concerning the determination of rate constants by competition kinetics and bidimentional dosimetry. Secondly, we have studied the reactivity of the hydroxyl radical through the regioselectivity of its addition on the aromatic cycle. This problem was addressed by the combined use of experimental methods such as time resolved kinetics and HPLC along with interpretation from classical and ab initio modelisation
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Khemakhem, Kacem. "Mise au point de nanofibres et nanocristaux fluorescents à base de coumarines et d'iminocoumarines pour des applications dans le domaine des matériaux et du diagnostic". Thesis, Toulouse 3, 2017. http://www.theses.fr/2017TOU30084.
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Depuis une dizaine d'années, les nanofibres et nanocristaux organiques fluorescents font l'objet d'un intérêt croissant. On les considère de plus en plus comme des matériaux fonctionnels pour des applications dans le domaine de l'optoélectronique, des capteurs chimiques et biochimiques et de la biologie. Cela implique que l'on soit capable de fabriquer des nanofibres et des nanocristaux organiques fluorescents de bonne qualité, avec des coûts raisonnables et en quantité suffisante. Or, le développement récent de ces matériaux se heurte encore à de nombreuses limitations dont la principale est que très peu de molécules sont fluorescentes à l'état solide. En effet, il ne suffit pas que la molécule soit intrinsèquement fluorescente. Les propriétés photophysiques à l'état solide dépendent de l'arrangement moléculaire, qui est souvent défavorable à l'émission de fluorescence. De plus, peu de molécules donnent spontanément des fibres et il est difficile d'obtenir des nanocristaux de taille homogène. Heureusement, les molécules organiques se prêtent à de multiples modifications par voie de synthèse et de petits changements de structure entraînent de grandes variations dans les propriétés d'auto-association. Cela permet de jouer à la fois sur les propriétés photophysiques et sur la morphologie des particules obtenues. Nous disposons de dérivés de coumarines et d'iminocoumarines qui ont la propriété rare d'être très fluorescents à l'état solide. Certains sont même plus fluorescents à l'état solide qu'en solution. Le but de cette thèse est maintenant de développer cette série de composés, de les mettre sous forme de nanoparticules et d'étudier la relation structure/propriétés dans ces nouveaux objets en vue d'applications pratiques. Nous nous orienterons vers les applications les plus favorables (optique ou bio-imagerie médicale). En particulier, nous essaierons d'utiliser les nanocristaux pour marquer les cellules cancéreuses et mettre au point un nouveau système pour le diagnostic précoce des tumeursIn the last decade, fluorescent organic nanofibers and nanocrystals have been the object of an increasing interest. They are now considered as promising functional materials for applications in the fields of optoelectronics, chemical or biochemical sensors, and biology. A prerequisite for applications is the ability to produce good quality fluorescent organic nanofibers and nanocrystals, with reasonable costs and in sufficient amounts. However, the recent development of these materials is impeded by numerous limitations, the major one being that very few molecules are fluorescent in the solid state. Indeed, the photophysical properties in the solid state depend on the molecular arrangement, which is often unfavorable to fluorescence emission. Furthermore, few molecules give spontaneously fibers, and it is difficult to obtain nanocrystals of homogeneous size. Fortunately, organic molecules lend themselves well to various modifications by synthesis. Small structural changes entail big variations in both the photophysical and self-association properties. new coumarin and iminocoumarin derivatives have been designed and prepared. They exhibit the rare property to be very fluorescent in the solid state. Some are even more fluorescent in the solid state than in solution. The purpose of this thesis is now to develop this series of compounds, to put them in the form of nanoparticles and to study the structure/properties relationship in these new objects with the aim of practical applications. According to our obtained results, we shall turn to the most favorable applications (optics or bio-medical imaging). In particular, we shall try to use nanocrystals to label cancer cells with the aim to develop a new system for the early diagnosis of tumors
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Lizzul-Jurse, Antoine. "Développement de nouvelles réactions de click in situ appliquées à la synthése d'inhibiteurs de la β-sécrétase". Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMR020.
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La synthèse contrôlée par la cible sous contrôle cinétique (Kinetic Target-Guided Synthesis, KTGS) est une approche relativement peu explorée, alternative à la chimie combinatoire traditionnelle,dans laquelle la protéine cible participe à la synthèse du ou de ses propres ligands. Ainsi, les travaux présentés dans la première partie de cette thèse ont pour principal objectif d'élargir l'éventail des réactions actuellement disponibles en KTGS grâce à la réaction d'aldolisation voire d'amidation, et ce en utilisant la β-sécrétase (BACE-1) comme cible biologique, qui est une enzyme étroitement impliquée dans la maladie d'Alzheimer. La seconde partie de cette thèse a été consacrée à la synthèse de marqueurs de masse fluorescents bioconjugables basés sur l'association d'un noyau coumarinique et d'une fonction phosphonium. Les deux générations présentées dans ce manuscrit ont entre autre permis de synthétiser une sonde FRET permettant de détecter l'activité enzymatique de la BACE-1, qui pourrait par ailleurs être un outil intéressant pour l'analyse des bruts réactionnels des réactions de click in situ,et diminuer les quantités d'enzyme engagées dans ces expériences. Enfin dans la dernière partie de cette thèse nous décrivons la mise au point de nouvelles réactions de conjugaison bio-orthogonale pour le marquage de molécules comportant une fonction aldéhyde. Nous avons ainsi développé d'une part une réaction trois composants via une séquence de condensation/Mannich/lactamisation et d'autre part une réaction d'oléfination de WittigThe kinetic target-guided synthesis (KTGS), is an underexplored alternative approach to combinatorial chemistry, in which the biological target is able to assemble its own inhibitors from a pool of fragments. Thus, the first part of this thesis aimed at extending the scope of the reactions available for the KTGS, by investigating the aldolisation and amidation reaction, using the β-secretase (BACE-1) as biological target, which is an enzyme narrowly involved in the Alzheimer's disease. The second part of this thesis was dedicated to the synthesis of bioconjagatable fluorophores containing a phosphonium group as mass tag associated to a coumarin core. Both generations presented in this manuscript allowed us, among other things, to synthesize a FRET probe that proved suitable for the determination of BACE-1 enzymatic activity. The utility of such a fluorogenic tool could be leveraged to facilitate the analysis of crude mixtures obtained during KTGS experiments, and lessen the amount of enzyme required in these experiments. Finally, in the last part of this thesis, we describe the development of two new bioorthogonal reactions allowing the selective labeling of molecules containing an aldehyde moiety : 1) a three component reaction involving a condensation/Mannich/lactamisation procedure, between an amine, an aldehyde and an enol partner; 2) a Wittig ligation between an aldehyde and a phosphonium bearing an active methylene
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Trecourt, François. "Elaboration de dérivés carbonyles orthosubstitués de la pyridine application d'une nouvelle méthode de synthèse de pyridines, synthèse d'hétérocycles du type coumarine et xanthone /". Grenoble 2 : ANRT, 1987. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37610334q.
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Trécourt, François. "Elaboration de dérivés carbonylés orthosubstitués de la pyridine : application d'une nouvelle méthode de synthèse de pyridines, synthèse d'hétérocycles du type coumarine et xanthone". Rouen, 1987. http://www.theses.fr/1987ROUES021.
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A partir de bromo-3 pyridines orthosubstituées par un fluor, un chlore, un méthoxy, un méthylthio, une première méthode de synthèse a permis d'élaborer des dérivés carbonylés (aldéhydes, cétones) orthosubstitués de la pyridine en utilisant la réaction d'échange halogène-métal. Cette méthode donne de bons résultats mais comporte en général un nombre important d'étapes. Une deuxième méthode de synthèse des dérivés carbonylés orthosubstitués de la pyridine a été mise en oeuvre. Cette méthode, basée sur la réaction de métallation régiosélective de dérivés monosubstitués de la pyridine (fluoro, chloro, méthoxy pyridines) est facile a mettre en oeuvre et permet d'accéder en une ou deux étapes à des formylpyridines , des pyridyléthanones et des pyridylméthanones orthosubstituées. Les dérivés carbonylés ainsi préparés nous ont permis de synthétiser des polyhétérocycles comportant au moins un cycle pyridinique : azacoumarines, azathiocoumarines, azaxanthones, diazathioxanthones. Lors de ces synthèses, le chlorure de pyridinium s'est révélé être un excellent agent de cyclisation
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Riemer, Martin. "Vom Phenol zum Naturstoff : Entwicklung nachhaltiger Mikrowellen-vermittelter SUZUKI-MIYAURA-Kupplungen und Tandem-Reaktionen". Phd thesis, Universität Potsdam, 2014. http://opus.kobv.de/ubp/texte_eingeschraenkt_verlag/2015/7252/.
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Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung von Methoden zur Synthese von auf Phenol basierenden Naturstoffen. Insbesondere wurde bei der Methodenentwicklung die Nachhaltigkeit in den Vordergrund gerückt. Dies bedeutet, dass durch die Zusammenfassung mehrerer Syntheseschritte zu einem (Tandem-Reaktion) beispielsweise unnötige Reaktionsschritte vermieden werden sollten. Ferner sollten im Sinne der Nachhaltigkeit möglichst ungiftige Reagenzien und Lösungmittel verwendet werden, ebenso wie mehrfach wiederverwertbare Katalysatoren zum Einsatz kommen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Methoden zum Aufbau von Biphenolen mittels Pd/C-katalysierten Suzuki-Miyaura-Kupplungen entwickelt. Diese Methoden sind insofern äuÿerst ezient, da der ansonsten gebräuchliche Syntheseweg über drei Reaktionsschritte somit auf lediglich eine Reaktionsstufe reduziert wurde. Weiterhin wurden die Reaktionsbedingungen so gestaltet, dass einfaches Wasser als vollkommen ungiftiges Lösungsmittel verwendet werden konnte. Des Weiteren wurde für diese Reaktionen ein Katalysator gewählt, der einfach durch Filtration vom Reaktionsgemisch abgetrennt und für weitere Reaktionen mehrfach wiederverwendet werden konnte. Darüber hinaus konnte durch die Synthese von mehr als 100 Verbindungen die breite Anwendbarkeit der Methoden aufgezeigt werden. Mit den entwickelten Methoden konnten 14 Naturstoffe - z. T. erstmals - synthetisiert werden. Derartige Stoffe werden u. a. von den ökonomisch bedeutenden Kernobstgewächsen (Äpfeln, Birnen) als Abwehrmittel gegenüber Schädlingen erzeugt. Folglich konnte mit Hilfe dieser Methoden ein Syntheseweg für potentielle Pflanzenschutzmittel entwickelt werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde ein Zugang zu den sich ebenfalls vom Phenol ableitenden Chromanonen, Chromonen und Cumarinen untersucht. Bei diesen Untersuchungen konnte durch die Entwicklung zweier neuer Tandem-Reaktionen ein nachhaltiger und stufenökonomischer Syntheseweg zur Darstellung substituierter Benzo(dihydro)pyrone aufgezeigt werden. Durch die erstmalige Kombination der Claisen-Umlagerung mit einer Oxa-Michael-Addition bzw. konjugierten-Addition wurden zwei vollkommen atomökonomische Reaktionen miteinander verknüpft und somit eine überaus effiente Synthese von allyl- bzw. prenylsubstituierten Chromanonen und Chromonen ermöglicht. Ferner konnten durch die Anwendung einer Claisen-Umlagerung-Wittig-Laktonisierungs-Reaktion allyl- bzw. prenylsubstituierte Cumarine erhalten werden. Herausragendes Merkmal dieser Methoden war, dass in nur einem Schritt der jeweilige Naturstoffgrundkörper aufgebaut und eine lipophile Seitenkette generiert werden konnte. Die Entwicklung dieser Methoden ist von hohem pharmazeutischem Stellenwert, da auf diesen Wegen Verbindungen synthetisiert werden können, die zum einem über das notwendige pharmakologische
Grundgerüst verfügen und zum anderen über eine Seitenkette, welche die Aufnahmefähigkeit und damit die Wirksamkeit im Organismus beträchtlich erhöht. Insgesamt konnten mittels der entwickelten Methoden 15 Chromanon-, Chromon- und Cumarin-Naturstoffe z. T. erstmals synthetisiert werden.The aim of this work was the development of methods for the synthesis of natural products based on phenol. In particular, in developing methods, sustainability has been brought to the fore. This means that, for example, unnecessary reaction steps should be avoided by the combination of several synthetic steps to a (tandem reaction). Furthermore, non-toxic as possible in terms of sustainability reagents and solvents should be used, as well as multiple reusable catalysts are used. In this work, methods have been developed for the synthesis of bisphenols using Pd / C-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling reactions. These methods are so far äuÿerst e? Cient, since the otherwise common synthetic route was thus reduced to merely a reaction stage, three reaction steps. Furthermore, the reaction conditions were designed to plain water could be used as a completely non-toxic solvent. It was also elected a catalyst for these reactions, which could be easily separated by filtration from the reaction mixture and reused several times for further reactions. In addition, it could be demonstrated through the synthesis of more than 100 compounds, the broad applicability of the methods. ., For the first time T. - - Using the methods developed 14 natural compounds could be synthesized. Such substances are among others generated by the economically important pome fruit crops (apples, pears) as a defense against pests. Consequently, it could be developed using these methods, a synthetic route for potential plant protection products. In the second part of this work, access to the likewise derived from phenol chromanones, chromones and coumarins was investigated. In these studies, a sustainable and economical route in stages to represent substituted benzo (dihydro) pyrones could be demonstrated by the development of two new tandem reactions. The initial combination of the Claisen rearrangement with an oxa-Michael addition or conjugated addition of two perfectly atom-economical reactions were interlinked and thus allows a very effiente synthesis of allyl or prenylsubstituierten chromanones and chromones. Furthermore or prenylsubstituierte coumarins could be obtained by the application of a Claisen rearrangement Wittig lactonization reaction allyl. The outstanding feature of these methods was that built up in only one step of the respective natural product base and a lipophilic side chain could be generated. The development of these methods is of great pharmaceutical importance, since these paths compounds can be synthesized on a the necessary pharmacological Backbone and on the other hand have a side chain, which increases the absorption and thus the effectiveness in the body considerably. Overall, z. T. were synthesized using the methods developed Chromanon- 15, chromone and coumarin-natural products for the first time.
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Anthoni, Julie. "Synthèse enzymatique, modélisation moléculaire et caractérisation d'oligomères de flavonoïdes". Thesis, Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 2007. http://www.theses.fr/2007INPL097N/document.
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Ce travail a pour objectif de mettre au point un procédé d’oligomérisation de rutine et d’esculine par la laccase de Trametes versicolor. Un procédé de synthèse en parallèle et d’analyse en ligne par SEC-UV et par MALDI-TOF a été mis au point. L’analyse par MALDI-TOF a révélé la formation d’un simple pontage, allant jusqu’au degré d’oligomérisation 6 pour la rutine et 9 pour l’esculine. Un pontage par liaison éther a été observé par FTIR dans le cas des oligorutines. L’analyse par RMN a démontré la mise en place de liaisons tant C-C que C-O localisées sur la partie phénolique et la partie sucre des monomères. De faibles pH et températures favorisent l’allongement de la chaîne, alors que l’augmentation de la constante diélectrique du solvant ou de la température augmente la production des oligomères de rutine. La limitation de la masse de ces oligomères serait due à une inhibition de l’enzyme, provoquée par les capacités chélatantes des oligomères. Une diminution du pouvoir antioxydant et une augmentation du pouvoir inhibiteur de la xanthine oxydase ont pu être observées lors de l’accroissement de la masse des oligomères de rutine. Ces deux activités sont améliorées lors de l’accroissement de la masse des oligomères d’esculine. Pour ces deux types d’oligomères, la solubilité dans l’eau est fortement accrue. Dans le cas des oligorutines, cette forte augmentation a été corrélée à la mise en place d’un réseau dense de liaisons hydrogène observé par modélisation moléculaire. Globalement, l’approche par modélisation moléculaire dans le vide et dans le solvant a permis de dégager des relations structure-activité, reliant notamment le nombre de liaisons hydrogène à la solubilitéThe aim of this work is the elaboration of rutin and esculin oligomerization process by the laccase from Trametes versicolor. A parallel synthesis process and on-line analysis of reaction media by SEC-UV and MALDI-TOF have been elaborated. The MALDI-TOF analysis has revealed the formation of simple bridges between rutin and esculin units, up to degree of oligomerization of 6 and 9 respectively. An ether bond has been observed by FTIR spectrometry for the rutin oligomers. Finally, the NMR analysis has revealed the formation of C-C and C-O bridges both on phenolic and the sugar parts of the flavonoids. At low pH and temperature, the elongation of the chain is favored, whereas increasing the dielectric constant of the solvent or the temperature favors the production of rutin oligomers. The limitation of oligomers mass is explained by the inhibition of the enzyme, probably due to the highest chelation properties of oligomers. In the case of oligorutin, a decrease of antiradical activity and an increase of xanthine oxidase inhibitory activity have been observed when the oligomers molecular mass increases. In the case of esculin oligomers, these two activities increase with the increase of the oligomers mass. For these two types of oligomers, the water solubility is considerably increased. For the oligorutins, this augmentation has been correlated to a dense network of H-bonds, which has been demonstrated by molecular modeling. Globally, the molecular modeling approach in vacuum and in solvent has allowed to establish structure-activity relationship
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Schaal, Janina. "Synthese und Photochemie von photoaktivierbaren Biomolekülen". Phd thesis, Universität Potsdam, 2011. http://opus.kobv.de/ubp/volltexte/2012/5792/.
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Mechanistische und kinetische Untersuchungen von komplexen zellulären Prozessen in situ sind in den vergangenen Jahren durch den Einsatz photoaktivierbarer Biomoleküle, sogenannter caged Verbindungen, möglich geworden. Bei den caged Verbindungen handelt es sich um photolabile inaktive Derivate von biologisch aktiven Molekülen, aus denen durch ultraviolettes Licht mit Hilfe einer photochemischen Reaktion die natürliche, biologisch aktive Substanz schnell freigesetzt werden kann.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden caged Verbindungen von den Neurotransmittern Octopamin und Dopamin, dem Octopamin-Antagonist Epinastin, den Proteinsyntheseinhibitoren Emetin und Anisomycin, dem Protonophor CCCP und dem Riechstoff Bourgeonal hergestellt. Zur Synthese dieser caged Verbindungen wurden sowohl bekannte als auch verschiedene im Rahmen dieser Arbeit neu entwickelte photolabile Schutzgruppen mit einem (Cumarin-4-yl)methyl- bzw. einem 2-Nitrobenzyl-Gerüst eingesetzt. Entsprechende Syntheseverfahren wurden erarbeitet.
Anschließend erfolgte eine umfassende physikalisch-chemische sowie photochemische Charakterisierung der erhaltenen caged Verbindungen. Dabei wurde besonders auf gute Löslichkeit in Wasser bei physiologischer Ionenstärke, schnelle und effiziente Photoreaktivität, hohe Extinktion bei Wellenlängen von 350-430 nm und gute solvolytische Stabilität bei geringer Toxizität der freigesetzten Schutzgruppe geachtet. Ein Schwerpunkt bei der photochemischen Charakterisierung bildeten die Untersuchungen zur Quantifizierung der 2-Photonen-Anregung, uncaging action cross-sections, der Cumarinylmethyl-caged Verbindungen, aufgrund ihrer Bedeutung für die Photofreisetzung von Biomolekülen, da die gleichzeitige Absorption von 2 IR-Photonen eine höhere dreidimensionale Auflösung und eine wesentlich tiefere Gewebepenetration erlaubt.
Mit Hilfe von Kooperationspartnern wurden zeitaufgelösten Fluoreszenz- und IR-Messungen an verschiedenen (Cumarin-4-yl)methoxycarbonyl-caged Modellverbindungen durchgeführt, mit denen die Geschwindigkeitskonstanten k1 und kdecarb des Photolysemechanismus ermittelt wurde.
Am Ende folgten die Anwendungserprobungen ausgewählter caged Verbindungen in einem Translationsassay bzw. in Zelluntersuchungen.In the last years mechanistic and kinetic in situ studies of complex cellular processes become possible by employing photoactivate Biomolecules, also called caged compounds, as a tool for these studies. Caged compounds are photolabile inactive derivates of biologic active molecules which are fast laid off the nature biologic active molecule by a photochemical reaction which was triggered by UV-light. In the present dissertation caged compounds of the neurotransmitters octopamine and dopamine, of the octopamine antagonist epinastine, of the proteine synthesis inhibitors emetine and anisomycine, of the ionophore CCCP and of the odorus substance Bourgeonal are synthesized. As precursors for the synthesis of that caged compounds some reported and several in these work newly developed photolabile protecting groups with (coumarin-4-yl)methyl- or 2-nitrobenzyl-scaffold were used. Corresponding Synthesis were designed. Afterwards the received caged compounds were global physical-chemical and photochemical characterised. In favour it was specifically valued for highly water solubility at pH 7,2, fast and efficient photo reactivity, high extinctions at wavelength 350-430 nm, well solvolytic stability and less toxicity of the redundant protecting groups. One key aspect of photochemical characterisation were the studies of uncaging action cross-sections of the coumarinylmethyl-caged molecules, because of their relevance for the photorelease of biomolecules in tissues. The simultaneous absorption of 2 IR-photons allowed highly three-dimensional release and a essentially deeper penetration in tissues. With the aid of co-operation partners were time-released fluorescence- and IR- measurements with several (coumarin-4-yl)methoxycarbonyl-caged molecules realised and therefore the rate constant k1 und kdecarb of the photolyse mechanismus were determined. At the end of the dissertation the achieved caged compounds were testet in translation assays and several cell cultures.
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Debieu, Sylvain. "Synthèse in situ de fluorophores organiques : formation de liaisons covalentes par déclenchement enzymatique et applications en biodétection". Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2017. http://www.theses.fr/2017UBFCK051/document.
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L'imagerie de fluorescence s'est particulièrement développée au fil de ces dernières décennies notamment pour l'exploration des systèmes biologiques. De nombreux développements portant à la fois sur les instruments d'analyse et les agents de contraste (sondes) ont été entrepris pour améliorer cette technique de bioanalyse. Mes travaux de thèse avaient pour but d'explorer diverses plateformes moléculaires pro-fluorescentes pouvant générer, sous l'effet d'un stimulus biologique / chimique, un fluorophore organique. Cette approche de synthèse chimique in-situ met en jeu des réactions domino caractérisées par la formation et la rupture de liaisons covalentes. Ce processus devrait ouvrir la voie à des sondes fluorogéniques possédant des rapports signal sur bruit élevés. Cette étude avait aussi pour but d'étudier la synthèse in-situ de fluorophores déclenchée par plusieurs stimuli afin de concevoir des portes logiques moléculaires de type "AND", dans un but de détection "multi-analytes". Pour établir la preuve de principe, la formation d'un coeur 7-hydroxy-2-iminocoumarine fluorescent déclenchée par divers couples d'enzymes (hydrolase / nitroréductase) a été étudiée. L'ensemble de ces travaux sont décrits dans le chapitre I de ce manuscrit. Par la suite et comme présenté dans les chapitres II et III, notre intérêt s'est porté sur le développement des plateformes fluorogéniques libérant des fluorophores ayant des maxima d'absorption / émission décalés vers le rouge en comparaison de ceux des coumarines. Une première réalisation a concerné la conception d'un précurseur "cagé" agissant comme sonde à peptidases ou nitroréductase par libération d'un dérivé pyronine. Des travaux portant sur la formation in-situ d'une benzophénoxazine sont également en cours et sont présentés au chapitre III. Un dernier aspect de ce travail a concerné la chimie d'une nouvelle famille de fluorophores proche-IR (les hybrides dihydroxanthène-hémicyanine) dont la formation in-situ pourra être envisagée pour des applications in-vivoFluorescence imaging is a growing field of biology over the past decades. Intensive works mainly focused on instrumental developments and chemistry of contrast agents (probes), were already done to improve such bioanalytical technique. The main goal of this Ph. D. thesis was to explore various fluorogenic molecular platforms responsive to various (bio)chemical stimuli and capable of releasing organic fluorophores in the biological medium to analyze. This approach named "in-situsynthesis" is based on domino reactions belonging to the repertoire of "covalent chemistry", triggered by the target (bio)analyte. This kind of process should provide advanced fluorogenic probes with high signal-to-noise ratio. Another purpose of this work was to investigate some dualtriggering events to access to fluorogenic molecules acting as "AND-type" molecular logic gates for dual-analytes detection applications. To establish this approach, the formation of highly fluorescent7-hydroxy-2-iminocoumarin scaffolds triggered by several enzyme pairs (hydrolase and nitroreductase) was studied and now described in the first chapter of this manuscript. The second part of this work, described in chapters II and III, was devoted to the development of original "caged" precursors able to release fluorophores whose absorption / emission maxima are dramatically redshifted compared to those of coumarin derivatives. The first achievement concerned the detection of protease or nitroreductase activities through in-situ formation of a pyronin scaffold. Further works, currently in progress, are focused on "caged" precursors whose the dual reaction with a model protease should lead to the release of a benzophenoxazine derivative. Finally, some chemistry aspects related to an emerging and promising class of NIR fluorophores (dihydroxanthene-hemicyanine hybrids) are presented and the opportunity to form them in biological media, upon enzymatic triggering is also discussed
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Bruyat, Pierrick. "Synthèse de molécules peptidomimétiques pour inhiber la formation de biofilms bactériens". Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMR136.
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La plupart des bactéries vivent en communautés organisées, appelées biofilms, augmentant leur résistance aux traitements antibiotiques. Ainsi, la formation de biofilms sur les organes et matériels médicaux est considérée comme la cause de la majorité des infections bactériennes. Il est alors important de trouver des traitements pour empêcher ou perturber la formation de ces biofilms. Il a été proposé que les porines de P. Stuartii, Omp-Pst1 et Omp-Pst2, peuvent s’auto-assembler via un steric-zipper, étape responsable du développement initial du biofilm. Ainsi, notre objectif est de synthétiser des inhibiteurs d’interactions entre porines pour limiter ce contact intercellulaire. Nous avons développé des molécules peptidomimétiques basées sur la séquence LGNYR, active dans les deux porines. Pour cela, des réactions de chimie click sur phase solide ont été mises en oeuvre afin de synthétiser des analogues de cette séquence, comme la CuAAC pour introduire un motif triazole, dans une position variable au sein du peptide. Nous avons ainsi développé une méthode rapide et efficace afin de réaliser cette réaction par l’utilisation d’un catalyseur cuivre(I)-N-hétérocyclique carbène stable à l’air. Similairement, de nouvelles conditions ont aussi été mises au point en phase solide afin d’obtenir régiosélectivement des peptides comportant un motif isoxazole 3,4- ou 3,5-disubstitué, par la réaction entre un alcyne et un oxyde de nitrile. Ces cycloadditions 1,3-dipolaires nous ont ainsi permis d’obtenir une première librairie de peptidotriazoles et de peptidoisoxazoles. Il sera enfin possible d’étudier les biofilms grâce à la synthèse de sondes fluorescentes basées sur les inhibiteurs montrant de fortes affinités avec la cible, couplées à un fluorophore dérivé de coumarineIn the environment, most of bacteria live as organized communities, known as biofilms, enhancing their resistance to antibiotic treatments. Thus the formation of biofilms on organ and indwelling medical devices is considered to cause the majority of bacterial infections in the human body. Thus, to enhance antibiotics efficacy, there is a high need to find treatments to prevent or disrupt biofilm formation. It has been proposed that P. stuartii porins, Omp-Pst1 and Omp-Pst2, can self-associate through a steric zipper, being responsible for the initial development of biofilms. Thus, our objective is to synthesize porin’s self-matching interactions (PSMI) inhibitors to counterfeit this intercellular contact. We developed peptidomimetic molecules based on the LGNYR sequence, that have shown to be active in both porins. Then we used click chemistry to synthesize on solid phase analogues of this sequence, as the solid phase Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) to introduce a triazole moiety into the peptide chain at different positions. We thus developed a fast and efficient method to perform this reaction using a stable copper(I)-N-heterocyclic carbene catalyst. Similarly, new conditions were developed on solid phase to synthesize regioselectively peptides containing a 3,4- or 3,5-disubstituted isoxazole moiety, through the reaction between an alkyne and a nitrile oxide. These 1,3-dipolar cycloadditions allowed us to developed a first library of peptidotriazoles and peptidoisoxazoles. We also obtained fluorescent probes based on the inhibitors showing higher affinity for the target as tools to study biofilm formation
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Chaabouni, Slim. "Contribution à la chimie des cinnamates ortho-fonctionnalisés : Exploitation comme (1) précurseurs synthétiques d'hétérocycles, (2) antennes photoactivables de complexes d'ions lanthanides luminescents". Thesis, Toulouse 3, 2017. http://www.theses.fr/2017TOU30104/document.
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La chimie des cinnamates ortho-fonctionnalisés est particulièrement riche et variée, comme en témoigne le nombre important de méthodologies de synthèse reposant sur leur utilisation comme substrats précurseurs d'hétérocycles d'intérêt biologique. En effet, suivant la nature du groupe fonctionnel et les conditions opératoires, des substrats à base cinnamique ont déjà été exploités avec succès pour la construction d'un large panel de squelettes hétérocycliques, allant de systèmes cycliques à cinq chaînons (benzofurane, indole, ...) à des cycles à six chaînons (coumarine, quinolin(on)e, ...). Dans ce contexte, ma thèse avait pour objectif principal d'apporter une contribution à cette chimie propre aux cinnamates ortho-fonctionnalisés. Le premier objectif de mon travail a porté sur le développement de nouvelles méthodes de synthèse hétérocyclique employant des cinnamates ortho-fonctionnalisés comme précurseurs. D'une part, une méthode de synthèse de coumarines et de quinolones 3-trifluorométhylées a été mise au point à partir de d'ortho-hydroxy- et d'ortho-aminocinnamates. Une étude mécanistique a également été conduite et a permis de mettre évidence la nature radicalaire de la réaction de trifluorométhylation concernée. D'autre part, nous avons évalué avec succès le potentiel synthétique d'ortho-azidocinnamates pour la construction photoinduite d'indoles et de quinoléines. Le second objectif de mon travail a concerné la conception, la synthèse et l'évaluation photophysique/photochimique de nouvelles sondes photoactivables luminescentes à base d'ions lanthanides. Dans ce cas, le motif cinnamique a été installé sur un complexe de lanthanide non luminescent afin de jouer le rôle d'antenne photoactivable. Après une première étude ayant permis de prouver le concept, toute une série de composés a été préparée afin d'établir des relations structures-propriétés, relations qui nous ont finalement permis d'optimiser la performance de cette nouvelle classe de sondes luminescentes photoactivablesThe chemistry of ortho-functionalized cinnamates is particularly rich and varied, as evidenced by the large number of methods using them as building blocks for the synthesis of biologically-relevant heterocycles. In fact, depending on the nature of the functional group and the reaction conditions, various cinnamic-based substrates have already been successfully employed for the synthesis of a wide range of heterocyclic skeletons, ranging from five-membered ring systems (benzofuran, indole, ...) to six-membered rings (coumarin, quinolin(on)e, ...). In this context, the main goal of my thesis was to make a significant contribution to the chemistry peculiar to ortho-functionalized cinnamates. The first objective of my work dealt with the development of new methods for heterocyclic synthesis using ortho-functionalized cinnamates as building blocks. On one hand, a method for the regioselective synthesis of 3-trifluoromethylated coumarins and quinolones was elaborated starting from ortho-hydroxy- and ortho-aminocinnamates. The reaction mechanism of this trifluoromethylation reaction was further investigated and was found to involve radical participation. On the other hand, ortho-azidocinnamates proved suitable building blocks to achieve the construction of indoles and quinolines via a solvent-dependent photochemical process. The second objective of my work was devoted to the design, synthesis and photophysical/photochemical evaluation of new photoactivatable luminescent probes based on lanthanide ions. In this case, a non-luminescent lanthanide complex was equipped with a cinnamoyl residue in order to act as a photoactivatable sensitizer. A preliminary study allowed us to validate the concept "OFF/ON", and then a series of probes was prepared in order to establish relevant structure-property relationships, hence enabling the optimization of this novel class of photoactivatable luminescent probes
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Boukattaya, Fatma. "Addition d'organomagnésiens sur des nitriles fonctionnalisés : application à la synthèse de molécules d’intérêt biologique". Thesis, Le Mans, 2016. http://www.theses.fr/2016LEMA1007.
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L’addition nucléophile des réactifs de Grignard sur les nitriles conduit généralement aux cétones après hydrolyse acide. La double addition, menant à des carbinamines tertiaires après traitement, est beaucoup plus difficile et ne s’effectue habituellement qu’avec les organomagnésiens allyliques. Dans ce contexte, nous avons découvert que les organomagnésiens peuvent effectuer une double addition sur la fonction nitrile des acylcyanhydrines, pour fournir des hydroxyamides. Cette réaction est originale par le fait qu’une large gamme d’organomagnésiens peut être utilisée, dans des conditions particulièrement douces. Cette réaction a été appliquée à la synthèse de différents acides α-aminés α,α-disubstitués, par oxydation de la fonction alcool et hydrolyse du motif amide. La divinylglycine a notamment pu être préparée avec un bon rendement. L’addition successive de deux organomagnésiens différents a aussi pu être réalisée, après optimisation des conditions de réaction, pour accéder à des hydroxyamides disymétriques, précurseurs d’acides aminés quaternaires chiraux. Enfin, l’addition des réactifs de Grignard sur les 3-cyano iminocoumarines N-éthoxycarbonylées a été étudiée. Malgré la présence de nombreux sites électrophiles, la réaction est très chimiosélective, et des chromènes originaux substitués en position 4 ont été obtenus. Les propriétés antifongiques et antibactériennes de ces derniers ont été évaluéesThe nucleophilic addition of Grignard reagents on nitriles generally leads to ketones after acidic hydrolysis. The double addition, providing tertiary carbinamines after work-up, is more difficult and usually occurs only with allylic Grignard reagents. In this context, we discovered that Grignard reagents can perform a double addition on the nitrile function of acyl cyanohydrins, to provide hydroxyamides. This reaction is original by the fact that a wide range of Grignard reagents can be used, in particularly mild conditions. This reaction has been applied to the synthesis of different α,α-disubstituted α-aminoacids, by oxidation of the alcohol functionality and hydrolysis of the amide moiety. Especially, divinylglycine has been prepared in good yield. The successive addition of two different Grignard reagents was also carried out, after optimization of reaction conditions, to access unsymmetrical hydroxyamides, which are precursors of chiral quaternary aminoacids. Finally, the addition of the Grignard reagents on N-ethoxycarbonyl 3-cyano-iminocoumarines was studied. Despite the presence of several electrophilic centers, the reaction is highly chemoselective, and novel chromenes displaying substituent on position 4 were obtained. The antifungal and antibacterial properties of these compounds have been evaluated
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Rodriguez, Dominguez Juan Carlos Kirsch Gilbert Prieto Sylvia. "Nouvelles synthèses de dérivés hetérocycliques pour applications biologiques (Céphalosporines, Coumarines et Indoles) = New synthesis of heterocyclic derivatives for biological applications (Cephalosporins, Coumarins and Indoles) /". [S.l.] : [s.n.], 2006. ftp://ftp.scd.univ-metz.fr/pub/Theses/2006/Rodriguez%20Dominguez.Juan%20Carlos.SMZ0618.pdf.
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Rodriguez, Dominguez Juan Carlos. "Nouvelles synthèses de dérivés hetérocycliques pour applications biologiques : (Céphalosporines, Coumarines et Indoles) = New synthesis of heterocyclic derivatives for biological applications (Cephalosporins, Coumarins and Indoles)". Metz, 2006. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/UPV-M/Theses/2006/Rodriguez_Dominguez_Juan_Carlos_SMZ0618.pdf.
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Les céphalosporines de synthèse, les dérivés de coumarines et indoles sont des composés très intéressant dans le domaine de la biochimie. Les premières sont utilisées habituellement dans le système de santé mondiale contre les infections bactériennes ; les secondes et les dernières, sont présentes dans les sciences de la nature et de la vie avec des larges gammes d'activités et des usages biologiques. Due à leurs importantes applications, il apparait nécessaire d'avoir des méthodes efficaces pour synthétiser ces produits. Des temps de réactions plus courts, de bons rendements, un travail fait dans des conditions respectueuses de l'environnement, sont les aspects principaux pour diminuer les coûts des produits finaux. Dans ce travail nous développons des procédures synthétiques améliorées afin d'obtenir des antibiotiques céphalosporiniques de troisième génération, des coumarines et des acétates de 1-acétyle-indole-3-yl. La plupart de ces procédures réduisant les étapes de synthèse, le temps de réaction avec une augmentation sensible des rendements; les autres, introduisant quelques catalyseurs hétérogènes amenant les produit: finaux avec de bons rendements, similaires à ceux-là de la littérature sans avoir à traiter de résidus toxiquesSemisynthetic cephalosporins, coumarins and indoles derivatives are very valuable compounds in the biochemical branch. The firsts commonly used in the world health system against bacterial infections; the second and last ones, presents in nature and life sciences with wide spectra of biological activities and uses. Due their important applications it is necessary to count with appropiated methods of synthesis in order to obtain them. Shorter reactions time with good yields and as always as possible, in a friendly environment work up, are the main aspects to shoot down the costs of the final products. In this work we develop some improved synthetic procedures in order to obtain some cephalosporani-antibiotics of third generation, coumarins and (1-acetyl-indol-3-yl) acetates, the most part of them reducin! steps and time with a sensitive increase in yields; others, introducing some heterogeneus catalysts bringin ! the final products up with similar yields to those from literature with not toxic waste to treat
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Zaitceva, Olesia. "Development of new synthetic tools for the preparation of coumarins and thiocoumarins". Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAF014.
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Pour la première fois la coumarine a été isolée à l’état naturel en 1820. Depuis, les scientifiques ont extraits plus d’une mille de combinaisons de coumarines et développé plusieurs voies de leur synthèses. Les coumarines sont largement utilisées en pharmacie, médecine, chimie optique et biochimie. Thiocoumarine quant à elle intervient dans les domaines similaires à celui de coumarine. Grâce à ce vaste champ d’applications de coumarines et un grand potentiel de thiocoumarines, nous avons décidé de mettre au point de nouvelles méthodes pour synthétiser ces composants. Le but principal de notre recherche se base sur le développement de méthodes de préparation de dérivés de coumarines et de thiocoumarines à partir de dérivés acétyléniques. La recherche se concentre sur deux méthodes principales : catalyse homogène avec un complexe de platine & catalyse hétérogène avec des zéolithes acides. Les résultats des travaux entrepris dans le cadre de cette thèse ont permis d’identifier des conditions pour la cyclisation de O- et S-aryl propinoates en coumarines et thiocoumarines. Alors que le complexe de Pt(II) (PPy)PtCl(MeCN) s’est avéré performant pour la cyclisation de O-aryl propinoates en coumarines, les zéolithes apparaissent comme des catalyseurs acides efficaces pour l’accès non seulement aux coumarines, mais aussi aux thiocoumarines, peu décrite dans la littératureThe first separation of coumarin was made in 1820, since then scientists extracted more than a thousand natural coumarins and came up with many ways to synthesize them. Coumarins have found application in pharmaceutics, medicine, optical chemistry and biochemistry. Thiocoumarins are poorly represented in the literature than coumarins, but find application in similar areas. Due to a wide range of applications of coumarins and great potential of thiocoumarins, we decided to search for effective methods for synthesizing these compounds. The main goal of our study relies on the development of new methods for preparing coumarin and thiocoumarin derivatives starting from acetylenic compounds. The work is divided into the development of two strategies: homogeneous catalysis with a platinum complex and parallel to heterogeneous catalysis with acidic zeolites. According to the results it was possible to reveal the conditions for the cyclization of O- and S- arylpropynoates to coumarins and thiocoumarins. Although it was shown that the Pt (II) complex (PyPhPtCl(MeCN)) acts to cyclize O-arylpropynoates into coumarins, zeolites (H-Y, H-USY) are effective acid catalysts for access not only to coumarins, but also to thiocoumarins
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Charier, Sandrine. "Ingénierie des propriétés thermodynamiques et cinétiques de molécules organiques : application : développement de sondes fluorescentes optimisées pour la mesure de pH". Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066193.
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Ojala, Tiina. "Biological screening of plant coumarins". Helsinki : University of Helsinki, 2001. http://ethesis.helsinki.fi/julkaisut/mat/farma/vk/ojala/.
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Kai, Kosuke. "Biosynthesis of coumarins in Arabidopsis thaliana". Kyoto University, 2007. http://hdl.handle.net/2433/136548.
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Kyoto University (京都大学)0048
新制・課程博士
博士(農学)
甲第13129号
農博第1634号
新制||農||942(附属図書館)
学位論文||H19||N4255(農学部図書室)
UT51-2007-H402
京都大学大学院農学研究科応用生命科学専攻
(主査)教授 坂田 完三, 教授 梅澤 俊明, 教授 矢﨑 一史
学位規則第4条第1項該当
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Updegraff, James Benjamin III. "Synthesis and Characterization of Hexanuclear Rhenium Chalcogenide Clusters Containing Potential Two-Photon Absorbing Ligands and the Synthesis and Characterization of Gold-Substituted Coumarins". Cleveland, Ohio : Case Western Reserve University, 2010. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=case1257472176.
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Thesis(Ph.D.)--Case Western Reserve University, 2010Title from PDF (viewed on 2009-12-30) Department of Chemistry Includes abstract Includes bibliographical references and appendices Available online via the OhioLINK ETD Center
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Cairns, N. "Total syntheses of naturally occurring linear coumarins". Thesis, University of Oxford, 1987. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.382619.
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Mack, Timothy. "Fluorescence studies of coumarin labelled nanocrystalline cellulose". Thesis, McGill University, 2014. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=123220.
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Nanocrystalline cellulose is rapidly emerging as a promising material due to its impressive mechanical and optical properties. The properties of nanocrystalline cellulose can be tailored towards specific applications through surface chemical modification. Thus, there is an impetus to further investigate the surface properties of these nanostructures. One spectroscopic approach is through the attachment of fluorescent dyes, which can act as probes of the surface interface. To this effect, a set of coumarin dyes has been synthesized, which possesses high quantum yields and exhibits a solvatochromic response to environments of different polarity. This approach employs well established "Click Chemistry", between alkyne functionalized nanocrystalline cellulose and azide functionalized coumarins. Steady-state fluorescence and time-correlated single-photon counting Stern-Volmer experiments have been conducted. The findings suggest that the fluorescently tagged nanocrystalline cellulose exhibits different Stern-Volmer behavior than small molecule analogues. The question of whether the nanocrystalline cellulose surface can be modelled as a distribution of micro environments is examined.La nanocellulose cristalline se démontre comme un matériau intéressant en raison de ses impressionnantes propriétés mécaniques et optiques. Les propriétés de la cellulose nanocristalline peuvent être adaptées à des applications particulières par modification chimique de la surface. C'est la raison pour laquelle il existe une impulsion d'étudier d'avantage les propriétés de surface de ces nanostructures. Une méthode spectroscopique se fait par la fixation de fluorophores qui peuvent agir comme sonde du surface. À cet effet, un ensemble de colorants coumarine ont été synthetisé. Il possède un rendement quantique élevé et une réponse solvatochrome à des environnements de polarité différente. Cette approche emploie une réaction bien établie, le "Click chemistry". Cela se fait entre la nanocellulose cristalline fonctionnalisée avec des groupes alcynes et de coumarines fontionnalisés par des groupes d'azoture. Des expériences de Stern-Volmer ont été mené avec les techniques de fluorescence à l'état stationaire et la méthode de comptage de photon unique corrélé au temps. Ils suggèrent que les fluorescence de la nanocellulose crystalline fonctionalisée avec coumarine montre une réponse Stern-Volmer différent que celle des petites molécules analogues. La question est de savoir si la surface de la nanocellulose cristalline peut être modélisée comme une distribution de micro-environnements.
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Al-Kindy, Salman M. Z. "Luminescent labelling with coumarin-6-sulphonyl chloride". Thesis, Loughborough University, 1987. https://dspace.lboro.ac.uk/2134/7494.
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A study has been made of a novel fluorescent and phosphorescent label 6-coumarinsulphonyl chloride (6-CSCl) based an the coumarin nucleus with a reactive group similar to dansyl chloride. The synthesis, analysis, derivatisation and application of the label to certain analytical problems have been studied. The label was obtained in a high state of purity by a straightforward sulphonation of the counarin nucleus. Characterisation of the label was carried out using mass spectrometry, NMR and IR, its purity was verified by elemental analysis. The label was found to be highly stable and react at room temperature with phenolic and amino groups. The luminescence properties of the label and its derivatives were investigated both at room temperature and at 77K. The room temperature fluorescence showed a strong pH dependence which was not observed at 77K. Environmental effects on the fluorescence properties of the derivatives at room temperature were investigated. Linearity range, quantum yields and the detection limits of the derivatives were determined. The optimum derivatisation conditions for various compounds were determined by HPLC. The analytical applications of the label were investigated by studying the behaviour of the derivatives in HPLC and TLC systems. In the area of HPLC, both pre-c6lumn and post-column derivatisation were attempted. The ion-pair pre-column derivatisation technique was found to be more suitable for this work. TLC analysis was performed on both normal phase and HPTLC plates. The separated components were detected using absorbance and phosphorimetry. Synthesis of the labels with substituents at the 4 and 7 position of the coumarin nucleus were carried out. The behaviour of the modified labels and their derivatives were compared with the original label and its derivatives.
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Chan, Lai-yin Matthew. "Acute actions of osthole in the modulation of the vascular system". Click to view the E-thesis via HKUTO, 2007. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B39793862.
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Chan, Lai-yin Matthew y 陳禮賢. "Acute actions of osthole in the modulation of the vascular system". Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2007. http://hub.hku.hk/bib/B39793862.
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Harbali, Jehad. "Synthèse, réactivité et propriétés biologiques de dérivés coumariniques". Paris 11, 1990. http://www.theses.fr/1990PA114842.
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Dubois, Victor. "Nouveaux outils moléculaires photo-activables pour la délivrance contrôlée de principes actifs : De la conception aux applications biologiques". Thesis, Bordeaux, 2021. http://www.theses.fr/2021BORD0029.
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Les groupements protecteurs photolabiles (GPPs) sont de petits chromophores organiques capables de libérer des molécules bioactives à la suite d’une irradiation lumineuse. L’utilisation de ces outils attire depuis une quarantaine d’années un intérêt croissant en biologie pour des applications telles que la thérapie ou la physiologie. Bien que performants en excitation à 1-photon, l’élaboration de GPPs performants en excitation à 2- photon (E2P) dans le proche IR reste encore à ce jour un défi de taille. Dans ces travaux, nous choisissons d’adopter deux approches différentes afin d’exalter les propriétés de photolibération des GPPs de la famille des coumarines en E2P.La première résulte d’une modification directe de la structure moléculaire des GPPs afin d’accroitre leur capacité d’absorption à 2-photon (A2P) et donc leur photosensibilité. La modulation des systèmes push-pull, - conjugué et l’introduction de symétrie moléculaire a d’abord permis d’obtenir des GPPs extrêmement performants en E2P. La bibliothèque de composés synthétisés a également permis de faire un pas vers la rationalisation de l’impact des effets électroniques sur le rendement quantique de photolibération. Parmi ceux-ci, un de nos nouveaux GPPs est actuellement sur le point d’être appliqué à des expériences de neurophysiologie.La seconde approche, plus fondamentale, consiste à élaborer de nouveaux systèmes synergiques basés sur des transferts d’énergie de type FRET ou PET entre une antenne aux capacités d’A2P élevées et des GPPs appropriés. Une nouvelle fois, la mise en œuvre de cette stratégie a permis d’atteindre des valeurs de photosensibilité en E2P extrêmement élevée. Par ailleurs, quelques résultats décevants ont néanmoins contribué à mettre en avant les paramètres clés à prendre en considération lors de la conception de tels édificesPhotosensitive protecting groups (PPGs) are small organic chromophores able to release bioactive compounds thanks to light irradiation. Such molecular tools have attracted a growing interest in the field of biology for applications such as therapy or physiology. However, while most PPGs possess satisfying photochemical properties for 1-photon excitation, designing efficient PPGs for 2-photon excitation (2PE) in the NIR region is still very challenging. In this work, we decided to use two different approaches towards new efficient PPGs for two-photon (2P) induced photorelease.First, we decided to investigate the direct modification of the molecular structure of coumarinyl PPGs in order to enhance their 2P absorption (2PA) ability. In this context, the synthesis of PPGs with modified - conjugated and push-pull systems combined with the introduction of molecular symmetry led to a set of very efficient PPGs for 2PE. In addition, a small library of dipolar PPGs bearing electron withdrawing groups allowed us to make a step towards the rationalization of the uncaging quantum yield. One of our new compounds is currently being submitted to neurophysiological experiments to validate our strategy.The second part of this work concerns the conception of energy transfer (FRET or PET) based tandem systems between a strong 2P absorber antennae and appropriate PPG. Again, the photophysical and photochemical studies of our new compounds showed very high 2P photosensitivity. While these last results contributed to validate our strategy, some of the disappointing results obtained also contributed to point out the key parameters required in the elaboration of such architectures
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Lui, Chih-Hung. "Molecular design and synthesis of coumarin fluorescent dyes". Thesis, Heriot-Watt University, 2000. http://hdl.handle.net/10399/572.
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Gill, Daniel Richard. "The development of novel fluorescent coumarin-related fluorophores". Thesis, University of Leeds, 2004. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.414285.
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Maiga, Soufiana. "Synthèse et études photobiologique et pyronocoumarines, analogues des psoralènes". Paris 11, 1991. http://www.theses.fr/1991PA114843.
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Zhou, Jiang Yan. "Microspectrofluorimétrie des nitrites et N-nitrosamines à l'aide de dérivés coumariniques (7-amino courmarine, luminarines)". Paris 11, 1993. http://www.theses.fr/1993PA114846.
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Dugrand-Judek, Audray. "Contribution à l’étude phytochimique et moléculaire de la synthèse des coumarines et furocoumarines chez diverses variétés d’agrumes du genre Citrus". Thesis, Université de Lorraine, 2015. http://www.theses.fr/2015LORR0238/document.
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Les coumarines et furocoumarines sont des phytoalexines synthétisées par certaines familles de plantes (ex : Rutacées dont font partie les agrumes), pour se défendre contre les bioagresseurs. Les furocoumarines peuvent être toxiques pour l’homme, lorsqu’elles sont combinées à certains médicaments : c’est l’effet pomelo. Aujourd’hui, la plupart des cytochromes P450 impliqués dans la synthèse des furocoumarines chez les Apiacées, ont déjà été caractérisés. En revanche, malgré l’importance économique des agrumes, nous en savons très peu sur la voie de biosynthèse des coumarines et furocoumarines chez ces plantes. Dans ce travail, nous avons créé, optimisé et validé une méthode d’analyse en chromatographie liquide à ultra haute performance couplée à un spectromètre de masse (UPLC-MS), pour identifier et quantifier 28 coumarines et furocoumarines dans la peau et la pulpe d’agrumes. Cette méthode nous a permis de chémotyper 62 variétés d’agrumes, distinguées par leur faible ou forte capacité de production de ces composés. En parallèle, un travail de bioinformatique sur des banques publiques d’ADN génomique d’agrumes, a permis d’identifier sept gènes présentant de fortes homologies de séquences avec ceux intervenant dans la synthèse des furocoumarines chez Pastinaca sativa (CYP71) et chez Arabidopsis thaliana (CYP82). Une analyse quantitative de leur niveau d’expression chez des agrumes, a montré que quatre d’entre eux étaient plus fortement exprimés chez les fruits fortement producteurs de coumarines et furocoumarines. Le clonage de ces gènes et leur expression hétérologue chez la levure, a révélé la fonction de CYP82D64 de pomelo et de Combava, qui hydroxyle la xanthotoxine pour donner la 5-hydroxy-xanthotoxine. La synthèse des coumarines et furocoumarines chez les agrumes, ainsi mieux appréhendée, nous a permis de proposer un schéma de sélection variétale visant à abaisser les taux de ces composés chez les Citrus. Nous avons aussi montré l’évolution convergente des CYP71 et CYP82 dans leur synthèse chez les Apiacées et les Rutacées respectivement. La découverte du premier cytochrome P450 de Citrus intervenant dans la production de ces composés, ouvre de nouvelles perspectives quant à l’élucidation de leur voie de biosynthèse chez les agrumesCoumarins and furanocoumarins are phytoalexines synthesized by some plant families (e.g. Rutaceæ that include citrus), to defend themselves against bioaggressors. Furanocoumarins can be toxic for humans, when combined with some drugs: this is the grapefruit juice effect. Nowadays, most of the cytochrome P450s involved in the furanocoumarin synthesis in Apiaceæ, have already been characterized. However, despite the economical importance of citrus, a little is known about the coumarins and furanocoumarins pathway in these plants. In this work, we created, optimized and validated an analytical method by ultra high performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry (UPLC-MS), to identify and quantitate 28 coumarins and furanocoumarins in citrus peel and pulp. This method allowed us to chemotype 62 citrus varieties, distinguished by their low or high capacity to produce these compounds. In parallel, a bioinformatic work on public banks of genomic DNA from citrus, allowed to identify seven genes with high sequence homologies with those involved in the synthesis of furanocoumarins in Pastinaca sativa (CYP71) and in Arabidopsis thaliana (CYP82). A quantitative analysis of their expression level in citrus showed that four of them were more expressed in high coumarins and furanocoumarins producing fruits. The cloning of these genes and their heterologous expression in yeast, revealed the function of grapefruit and Combava CYP82D64, which catalyzes the hydroxylation of xanthotoxin in 5-hydroxy-xanthotoxin. The synthesis of coumarins and furanocoumarins in citrus, then better apprehended, allowed us to propose a breeding scheme aiming at decreasing the levels of these compounds in Citrus. We also showed the convergent evolution of CYP71 and CYP82 in their synthesis in Apiaceæ and in Rutaceæ respectively. The discovery of the first cytochrome P450 from Citrus involved in the production of these compounds, opens up new prospects for the elucidation of their biosynthetic pathway in citrus
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Zwergel, Clemens. "Synthesis and biological evaluation of various heterocyclic compounds : Aurones from Coumarins and Chromones, Quinolines and Pyrimidines as DNMTi, Coumarins as potential NF-kB inhibitors". Thesis, Université de Lorraine, 2013. http://www.theses.fr/2013LORR0276/document.
Texto completoResumen
Aujourd'hui, le cancer est devenu un problème majeur de santé publique avec 12,7 millions de nouveaux cas de cancer et 7,6 millions de décès enregistrés en 2008. Même si le nombre des personnes qui guérissent augmente, les décès sont toujours importants. Les raisons, malgré un diagnostic précoce et correct, sont l'absence de traitements efficaces et l'émergence des résistances à la thérapie anticancéreuse. C'est pourquoi les chercheurs s'intéressent aux nouvelles approches pour développer des traitements puissants et sélectifs pour vaincre le cancer. Dans notre première approche, nous avons développé une série de dérivés de composés naturels appelés aurones. Les aurones jouent un rôle important dans la pigmentation jaune lumineuse de certaines fleurs et certains fruits et montrent des nombreuses activités biologiques. Nous avons combiné le motif benzofuranone des aurones avec d'autres motifs de la coumarine et chromone inspirées par la nature. Ces nouveaux composés montrent une activité anticancéreuse prometteuse, car ils sont capables de bloquer le cycle cellulaire dans les cellules cancéreuses K562 et peuvent y induire l'apoptose. Ils sont donc un motif intéressant pour un développement ultérieur de recherches. Ensuite nous avons concentré notre attention sur un objectif épigénétique. Les méthyltransférases d'ADN sont considérées comme une cible intéressante en oncologie. L'usage d'inhibiteurs spécifiques de la méthyltransferase d'ADN (DNMTi) pourrait réactiver les gènes suppresseurs de tumeurs et induire la reprogrammation des cellules cancéreuses, conduisant à l'arrêt de leur prolifération et finalement à leur mort. Nous avons amélioré le composé connu SGI1027 par modification de la structure. Nous avons obtenu des nouveaux inhibiteurs de la méthyltransferase d'ADN non- nucléosidiques, plus puissants et plus sélectifs que le composé principal. L'activité anti-cancéreuse de nos composés quinoléiniques et pyrimidiniques est testée sur différentes lignées cellulaires de cancer indiquant leur future utilisation possible dans un traitement anti-cancéreux puissant et sélectif. Une troisième série d'analogues de curcuminoïdes à base de coumarine a été préparée et testée pour sa capacité potentielle à moduler la voie TNF-alpha induit par NF-kB dans les cellules cancéreuses K562. Cependant, nous n'avons pas été capable de montrer l'implication de la voie ciblée jusqu'à maintenant. Des études complémentaires et plus approfondies doivent être menées afin d'estimer les propriétés biologiques de ces composés dans la participation éventuelle à différentes voiesToday, cancer is becoming a major public health problem with 12.7 million new cancer cases and 7.6 million cancer deaths registered in 2008. Although the number of people cured of cancer is increasing, people still die because of cancer. The reasons, besides an early and correct diagnosis, are the lack of effective treatments and the emergence of drug-resistant cancers. Therefore, researchers are interested in new approaches to develop potent and selective therapies to fight cancer. To start with, we developed a series of natural compound derivatives related to aurones. Aurones play an important role in the bright yellow pigmentation of some flowers and fruits exhibiting a strong and broad variety of biological activities. We combined the benzofuranone motif of the aurone with other coumarin and chromone motifs inspired by nature. These new compounds displayed spromising anticancer activity because they are able to block the cell cycle in K562 cancer cells and are able to induce apoptosis being an interesting scaffold for further development. Secondly, we focused on an epigenetic target. DNA methyltransferases are considered as an interesting target in Oncology. The use of specific inhibitors of DNMT (DNMTi) might reactivate tumor suppressor genes and induce the reprogramming of cancer cells, leading to their proliferation arrest and ultimately to their death. We improved the known compound SGI1027 through structure modification leading to novel non-nucleoside DNMT inhibitors, more potent and more selective than the lead compound. The anticancer activity of our quinoline and pyrimidine based compounds - tested in different cancer cell lines - suggests their use as possible potent and selective future cancer therapy. A third series of coumarin-based curcuminoid analogues were prepared and tested for their potential ability to modulate the TNF-alpha induced NF-kB pathway in K562 cancer cells. However we were not able to demonstrate the involvement of the targeted pathway so far. Complementary and deeper investigations need to be conducted in order to elicit deeper biological properties of these compounds with the possible involvement of different pathways
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CASSARA, LAURENCE. "Etude femtoseconde de colorants laser solubles dans l'eau : les coumarines". Paris 6, 1996. http://www.theses.fr/1996PA066074.
Texto completoResumen
Les coumarines constituent l'une des grandes familles de colorants laser. Les rendements quantiques et durees de vie de fluorescence des 7-aminocoumarines dependent du solvant mais egalement du degre d'alkylation du groupement amino. Dans l'eau, solvant extremement protique, le rendement et la duree de vie de fluorescence de la 7-diethylamino-4-methyl-coumarine (c1) diminuent d'un facteur dix montrant l'ouverture d'une voie de desactivation non radiative du premier etat singulet excite. Les proprietes photophysiques des coumarines c1 et c120 (7-amino-4-methyl-coumarine) et de leurs analogues hydrosolubles datc et atc ont ete etudiees et interpretees en s'appuyant sur le modele de taft et kamlet. Cette etude permet de preciser l'influence de la polarite et du caractere donneur ou accepteur de liaisons hydrogene du solvant sur le deplacement de leurs spectres d'absorption et de fluorescence uv-visible stationnaires. L'evolution temporelle des spectres de fluorescence des coumarines c1 et datc a l'echelle subpicoseconde a ete etudiee par la methode pompe-sonde basee sur la generation de la somme de frequences dans un cristal optique non lineaire. Le deplacement spectral aux temps courts depend du solvant mais egalement du solute. Il faut donc tenir compte de la nature du solute pourtant absent des modeles classiques du continuum dielectrique. La diffusion rotationnelle de la coumarine c1 est modelisee en assimilant le solute a un ellipsoide oblate dans des conditions aux limites de type stick ou slip selon le solvant. Dans les alcools lineaires, les molecules de solvant collent au solute (stick) et dans les autres solvants, au contraire, elles glissent (slip). Les constantes de temps courtes des declins biexponentiels d'anisotropie des coumarines c1 (20 ps) et datc (60 ps) ne peuvent pas etre expliquees dans le cadre de la theorie de debye-stokes-einstein
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Bertrand, Cédric. "Contribution à l'étude phytochimique de Ruta corsica DC". Toulouse, INPT, 2001. http://www.theses.fr/2001INPT011G.
Texto completoResumen
Ruta corsica DC est une plante buissonnnate d'un vert glauque, endémique des montagnes de Corse et de Sardaigne. Elles est connue localemant pour ses propriétés phototoxiques. Parmi le genre Ruta, quelques espèces, comme Ruta graveolens, sont utilisées en médecine traditionnelle comme abortives. De nombreuses propriétés sont attribuées à cette plante qui était déjà bien connue de la civilisation Grecque. Le genre appartient à la grande famille des Rutaceae. Dans une première partie, nous présentons la position systématique actualisée des Rutaceae et du genre Ruta. Nous nous sommes attachés à présenté, de façon la plus exhaustive possible, les différeents composés isolés de ce genre ainsi que leurs principales voies de biosynthèse et leurs activités biologiques. Une troisième partie est consacrée aux perspectives biologiques à travers l'évaluation de l'activité antimalarique de quelques composés, cette étude reste préliminaire et doit être approfondie.
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Robinson, Ross Stuart. "Baylis-Hillman derived benzopyrans and related systems : a synthetic and mechanistic study". Thesis, Rhodes University, 1998. http://hdl.handle.net/10962/d1007193.
Texto completoResumen
The Baylis-Hillman reaction between substituted salicylaldehydes and various acrylate species has been shown to afford complex reaction mixtures, careful chromatography of which has led to the isolation of an extensive range of novel compounds. One- and two-dimensional NMR spectroscopic, mass spectrometric and X-ray crystallographic analysis of these compounds have permitted identification of no less than eight general classes of chromene and coumarin derivatives. The formation of the various product types is attributed to cascades of successive reactions stemming, in each case, from a Baylis-Hillman product as the common intermediate. The mechanistic sequence involved in the formation of the various chromene and coumarin derivatives have been elucidated by examining isolated or specifically prepared compounds as putative reaction intermediates. Conjugate addition and acyl or allylic substitution by various nucleophiles appear to be common processes in the formation of the chromene and coumarin derivatives, and studies focussing on these processes have been undertaken. Reactions of Baylis-Hillman adducts have been carried out, using oxygen, sulfur and nitrogen nucleophiles, in order to explore stereoselectivity and regioselectivity trends. The results show that the reactions proceed with a very high degree of regioselectivity, affording conjugate addition rather than acyl substitution products. The diastereoselectivity observed for the addition products, however was typically low. A kinetic study to explore the regioselectivity of the reaction between various Baylis-Hillman derived halogeno esters and the nucleophile, methyl 3-oxobutanolate enloate, in two different base-solvent systems at high dilution was also undertaken. The reactions were monitored by ¹H NMR spectroscopy, and the results revealed that the reaction kinetics are more complex than originally anticipated. A mechanistic rationalisation is offered which is consistent with both the kinetic data and the observed regioselectivity trends.