Tesis sobre el tema "Déficits mnésiques"

Au cours de ce travail j'ai étudié d'une part les altérations fonctionnelles induites par la formation de plaques amyloi͏̈des, un des marqueurs neuropathologiques de la maladie d'Alzheimer, d'autre part les mécanismes à l'origine des altérations chez les animaux âgés de l'expression de la potentialisation à long terme (LTP), le modèle de plasticité synaptique le plus étudié pour son implication dans les phénomènes de mémorisation. La micro-injection combinée de deux formes du peptide β-amyloi͏̈de, de 40 et 43 acides aminés dans l'hippocampe dorsal de rat, a permis d'induire des dépôts d'amyloi͏̈des stables dans une configuration agrégée, des déficits mnésiques spécifiques de la mémoire de travail lors de l'acquisition de tâches spatiales et des altérations de l'efficacité de transmission et de la LTP. Avec ce modèle d'un aspect de la pathologie, j'ai ensuite étudié le rôle intermédiaire de l'inflammation sur les altérations fonctionnelles induites par l'amyloi͏̈de, grâce à l'utilisation d'un traitement chronique d'anti-inflammatoire non stéroi͏̈dien. Nous avons observer une récupération des altérations fonctionnelles tant au niveau des performances mnésiques qu'au niveau de la plasticité synaptique, suggérant que l'inflammation induite par la pathologie amyloi͏̈de représente un médiateur important de ces altérations synaptiques. La deuxième étude, nous a permis de montrer une dérégulation de l'expression de quatre gènes codant des protéines, impliquées dans différents processus des phases tardives de la LTP : l' αCaMKII dans la conversion de la potentialisation à court terme vers une potentialisation à long terme, la syntaxine 1B dans la propagation transynaptique de la LTP, ainsi que l'APP et l' α-synucléine dont les rôles spécifiques dans la plasticité restent encore à établir. L'altération générale de l'expression génique que nous avons pu observer pour ces gènes suggère que le vieillissement s'accompagne d'altérations globales de mécanismes de régulation génique qui sous-tendent la plasticité synaptique à long terme. Ces altérations de la régulation génique rapide pourraient donc être à l'origine de déficits mnésiques associées au vieillissement
During this work I was interested by the deterioration functional induce by the formation of amyloid plaque, one of neuropathologicals marker of Alzheimer's disease, and at the mechanism with origine of deterioration in aged animals of the expression of potentiation long-term (LTP), the model of plasticity synaptic the more study for its implication in the mnemonic process. The combinated microinjection of two form of peptide β-amyloid, of 40 and 43 amino acid in the dorsal hippocampus of rat, have allow to induced some amyloid deposit very stable in an aggregated configuration, some deficit specific on working memory during the acquisition in spatial task and a deterioration of the LTP expression. With this model of one aspect of pathology, I have then studied the intermediate role of the inflammation on the functional deteriorations induced by β-amyloi͏̈de, from the used of a chronic no asteroidean anti-inflammatory treatment. We have observed rescue of this functional alterations as well on the level of the mnemic performances as in the level of synaptic plasticity, suggesting as the inflammation induced by the amyloid pathology represents a significant mediator of these synaptic deteriorations. The second study, enabled us to show a dysregulation of the expression of four genes coding of proteins, implied in various processes of the late phases of the LTP: l'αCaMKII in the conversion of the short-term potentiation towards a long-term potentiation, the syntaxine 1B in the transynaptic propagation of the LTP, like the APP and the α-synucléine whose specific roles in plasticity still remain to establish. The general alteration of genic expression that we could observe for these genes suggests that ageing is associated with altérations of mechanisms of genic regulation which underlie synaptic plasticity. These deteriorations of the fast genic regulation could thus be one origin for the memory deficits associated with ageing

La complémentarité des outils de neuroimagerie et de neuropsychologie permettent de mieux comprendre les liens complexes entre le syndrome clinique et les lésions pathologiques de la maladie d’Alzheimer (MA). Les objectifs de cette thèse étaient de mieux caractériser la nature des déficits mnésiques au stade prodromal de la MA et leurs liens avec les biomarqueurs d’imagerie. Dans un premier temps, nous avons étudié l’atteinte des souvenirs récents versus anciens en mémoire autobiographique au stade prodromal et ses corrélats cognitifs, cérébraux structuraux et fonctionnels. Nos résultats suggèrent une atteinte plus précoce des souvenirs récents et de ses substrats cérébraux et cognitifs. Nous nous sommes ensuite intéressés aux différences quantitatives et qualitatives entre les patients amyloïdes positifs et négatifs au niveau cognitif (avec un focus sur la mémoire épisodique) et cérébraux structuraux et fonctionnels. Nos travaux montrent que la présence d’amyloïde chez les patients au stade prodromal se répercute par des profils particuliers au niveau cognitif et plus particulièrement en mémoire épisodique (score global, autobiographique et effet de primauté) ce que la neuroimagerie ne parvient pas à mettre en évidence. Dans une dernière étude, nous avons évalué les modifications lors du vieillissement normal et pathologique (MA) de la concentration plasmatique de tissue plasminogen activator (tPA), une molécule impliquée dans les processus de mémoire, neurodégénérescence, inflammation et dans l’élimination des dépôts amyloïde. Nous avons ainsi pu montrer que la concentration plasmatique de tPA augmentait avec l’âge alors qu’elle n’est pas affectée par la pathologie. Une augmentation du niveau de tPA aurait un effet négatif sur le cerveau. En conclusion, une évaluation neuropsychologique détaillée particulièrement en mémoire épisodique pourrait refléter la présence de la pathologie amyloïde au stade prodromal de la MA et ceci de façon plus efficace que les biomarqueurs d’imagerie classiques
The complementarity of neuroimaging and neuropsychological tools allows to better understand the complex links between the clinical syndrome and the neuropathological lesions of Alzheimer’s disease (AD). The objectives of this thesis were to better characterize the nature of memory deficits at the prodromal stage of AD and their links with imaging biomarkers. First, we studied the alterations and the cognitive and brain substrates of recent versus remote autobiographical memories in prodromal AD. Our results reveal that there is an earlier alteration of recent memories and of their cognitive and brain substrates. Secondly, we were interested in quantitative and qualitative differences between amyloid positive and negative patients on cognitive (focusing on episodic memory) and brain structural and functional measures. We demonstrated that the presence of amyloid in the brain of patients at the prodromal stage is associated with a specific cognitive profile including greater episodic memory deficits (global score, autobiographical memory, and primacy effect), more than to a specific profile of brain alteration. Then, we evaluated the changes in normal and pathological aging (AD) in the plasma concentration of tissue plasminogen activator (tPA; a molecule implicated in memory neurodegeneration, inflammation and amyloid degradation processes) and their impact on brain integrity. We showned that tPA plasma concentration was increased with age, with a negative effect on brain structure, while it was not affected by AD. Overall, this thesis highlights that a detailed neuropsychological evaluation particularly in episodic memory could reflect specific AD-related brain alterations in the prodromal stage, more efficiently than classical imaging biomarkers

Ce travail de thèse avait pour objectif de déterminer la " meilleure " approche neurochirurgicale, entre l'amygdalo-hippocampectomie sélective (SAH) et la lobectomie temporale antérieure (ATL) dans le cadre d'épilepsie temporomésiale pharmacorésistante avec sclérose hippocampique unilatérale. Pour réaliser cette étude, trois critères ont été appréciés : la guérison des crises, l'impact sur les fonctions mnésiques et l'impact sur les capacités de reconnaissance des émotions faciales (FER). Ces critères ont été évalués lors d'un suivi à long terme ; en moyenne 7 ans après la résection. Pour ce faire, 2 populations de patients souffrant d'une épilepsie temporale ont été étudiées, les uns soignés en Allemagne, et les autres opérés en France. Tous ont été sélectionnés rétrospectivement et les deux groupes sont supposés homogènes en raison d'une sélection très drastique. Les résultats obtenus ont mis en évidence une relative supériorité de la méthode la plus sélective concernant l'impact sur les fonctions mnésiques, sans pour autant objectiver une réduction significativement moindre de l'arrêt des crises. L'implication du pôle temporal dans les capacités de mémoire à court terme et de mémoire de travail a été démontrée, les patients du groupe SAH objectivant des performances supérieures en postopératoire comparées aux performances du groupe ATL. Concernant les émotions, une atteinte hémisphérique unilatérale est en lien avec un déficit de FER, indépendamment de la méthode neurochirurgicale employée. Ainsi, cette étude suggère une préférence de la méthode sélective, puisqu'elle permet une atteinte moindre des fonctions mnésiques sur un suivi postopératoire à très long terme.

Les cellules souches, considérées comme l'un des éléments clés de la future médecine régénérative, sont utilisées pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Dans ce cadre, nous avons étudié les cellules souches humaines de la lamina propria olfactive chez l'adulte. Nos travaux ont identifié ces cellules comme un sous-type de cellules souches mésenchymateuses mais elles s'en distinguent in vitro par des capacités neurogéniques plus élevées. Ces données ont permis d'envisager leur utilisation dans le cadre de transplantations cellulaires faisant suite à des pertes de substance nerveuse. Nos résultats ont montré que la transplantation de ces cellules, dans un hippocampe lésé de souris, rétablit les performances mnésiques et l'intégrité du circuit trisynaptique hippocampique. La mise en évidence de ce potentiel thérapeutique peut être corrélée avec la survie, la migration, l'installation de ces cellules exogènes (de phénotype neuronal) dans les couches cellulaires endommagées et un accroissement de la neurogenèse hippocampique endogène. Ces résultats ont été reproduits en utilisant d'autres voies d'administrations des cellules (intra-thécales et intra-veineuses) démontrant leur capacité à traverser des barrières biologiques. Ces premiers travaux ont été pour partie confirmés en réalisant des greffes dans d'autres structures cérébrales lésées (cortex frontal). Les résultats obtenus au cours de cette thèse convergent, tous, pour décrire les cellules souches de la lamina propria olfactive comme un outil majeur pour la thérapie cellulaire. On peut en effet envisager de les utiliser pour des greffes autologues destinées à réparer le système nerveux.

Les travaux de cette thèse visent à étudier le role du système corticotropin-releasing factor (CRF) dans les dysfonctions cognitives, les altérations du comportement social et la vulnérabilité au stress associées à l’addiction aux drogues. Les effets de la délétion génétique du récepteur CRF1 ou CRF2 sont examinés dans les tests de reconnaissance d’objet et de préférence sociale après une exposition chronique et pendant le sevrage à la cocaine. Le rôle du récepteur CRF2 dans la vulnérabilité au stress qui pourrait précipiter l’apparition de déficits cognitifs et sociaux pendant le sevrage prolongé à la cocaine est également étudié
Stimulant-related disorders are characterized by emotional-like, cognitive and social dysfunction that may contribute to the maintenance of the disease. In addition, stimulant use and withdrawal may alter brain stress systems. The corticotropin-releasing factor (CRF) system is a major stress coordinator hypothesized to contribute to substance-related disorders. CRF signalling is mediated by two receptor types, named CRF1 and CRF2. The specific role of each of the CRF receptors in negative affective-like, cognitive and social dysfunction associated with stimulant administration and withdrawal remains largely unknown. The present study demonstrates that the CRF1 receptor-deficiency increases the anxiety-like behaviour induced by intermittent administration of escalating doses of cocaine (5-20 mg/kg, i.p.), as assessed by the elevated plus maze. In addition, the same cocaine regimen induces novel object recognition (NOR) and sociability deficits, which are unaffected by CRF2 receptor-deficiency. However, CRF2 receptor-deficiency effectively shortens the duration of the NOR and sociability deficit induced by cocaine withdrawal. Furthermore, following the apparent recovery of NOR and sociability performances during relative long-term (42 days) cocaine withdrawal, CRF2 receptor-deficiency eliminates the stress-induced re-emergence of NOR and sociability deficit. Stressed cocaine-withdrawn mice show a genotype-independent higher c-fos mRNA expression in the perirhinal cortex, a brain region mediating NOR performance, than stressed drug-naïve mice. However, neither genotype nor drug withdrawal affects the expression of tyrosine hydroxylase in the ventral tegmentale area and the locus coeruleus, CRF in the amygdala and the paraventricular nucleus of the hypothalamus and dynorphin in the nucleus accumbens shell. The latter results suggest that stress vulnerability during long-term cocaine withdrawal is not due to alterations in stress-coping mechanisms. The present study provides initial evidence of a critical role for the CRF system in cognitive and sociability deficits and vulnerability induced by stimulant administration and withdrawal, suggesting new therapeutic strategies for substance-related disorders

Les troubles de la mémoire sont une des symptômes invalidants de la sclérose en plaques (SEP) qui peuvent être présents dès les premiers stades de la maladie. Les travaux précédents réalisés au sein du laboratoire ont identifié des altérations synaptiques et dendritiques au sein du gyrus denté de l’hippocampe en association avec une forte activation microgliale qui pourraient être le substrat des déficits mnésiques. Néanmoins, la voie moléculaire conduisant à une telle neurodégénérescence hippocampique reste à éclaircir.Dans cette étude, nous avons d'abord testé l'expression des gènes impliqués dans les interactions microglie-neurone au sein du gyrus denté de souris au stade précoce d'encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE). Nous avons trouvé une surexpression sélective des gènes impliqués dans la voie du complément. Comparativement à des souris contrôles, le composé central du complément, C3, présentait la plus forte augmentation de son transcrit dans l’EAE par un facteur supérieur à 10, ce qui a été confirmé par la quantification de la protéine C3. Il n'y avait pas d'augmentation des composants en aval de C3 et notamment pas de modification de la voie terminale C5. Une approche en hybridation in situ couplée à de l’immunofluorescence a montré que le C3 était principalement produit par les cellules microgliales activées.Par la suite, nous avons utilisé deux approches différentes pour inhiber le composant C3 du complément. L'inhibition pharmacologique de C3 par l'administration quotidienne d'acide rosmarinique (RMA) chez des souris EAE était suffisante pour prévenir la perte dendritique des neurones granulaires, la phagocytose microgliale des synapses et aussi les altérations mnésiques alors qu’une forte activation de la microglie était toujours présente. De même, les dendrites granulaires et les épines étaient protégées lorsque l'EAE était induite chez des souris déficientes en C3 (C3KO), ce qui se traduisait par des performances mnésiques préservées.Au total, ces travaux de thèse mettent en évidence le rôle central de la protéine C3 dans la neurodégénérescence précoce au sein de l'hippocampe et la détérioration de la mémoire. Ces résultats ouvrent la voie vers de nouvelles stratégies neuroprotectrices dans la SEP pour prévenir les troubles cognitifs via des inhibiteurs microgliaux comme le RMA
Memory impairment is one of the disabling manifestations of multiple sclerosis (MS) that could be present from the early stage of the disease. Hippocampal synaptic dysfunction and dendritic loss in association with microglia activation have been suggested in previous work done in our laboratory as the substrate for memory deficit. However the main molecular mechanistic pathways driving such hippocampal neurodegeneration are still to elucidate.In this study, we first tested the expression of genes involved in microglia-neuron interactions within the dentate gyrus of early-stage experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mice. We found a selective overexpression of genes involved in the complement pathway. Compared to control CFA-mice, the central complement component C3 showed the strongest upregulation by a factor of 10, which was confirmed by quantification of C3 protein, while there was no increase of downstream components such as the terminal component C5. In situ hybridization coupled with immunofluorescence showed that C3 transcripts were mainly originating from activated microglial cells.Secondly, we used two different approaches to inhibit C3 complement component. Pharmacological inhibition of C3 by daily administration of rosmarinic acid (RMA) in EAE mice was sufficient to prevent early dentate gyrus dendritic loss, microglial phagocytosis of synapses and early memory impairment, while microglia activation was still present. Similarly, dentate gyrus dendrites and spines were protected when EAE was induced in C3 deficient mice (C3KO) which translated into preserved memory performances.Altogether this PhD work highlights a central role of C3 in early hippocampal neurodegeneration and memory impairment in EAE. These results pave the way toward new neuroprotective strategies in MS to prevent cognitive deficit, with microglial inhibitor such as RMA

Des altérations synaptiques, affectant certaines régions corticales et limbiques, pourraient sous-tendre à la fois les altérations du métabolisme cérébral du glucose et les déficits cognitifs observés dans des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence à corps de Lewy (DCL). Nos travaux ont essentiellement eu pour objectif de mieux comprendre les relations entre l'activité synaptique intégrée et la consommation cérébrale du glucose (CMRglc) mesurée par tomographie par émission de positons (TEP). Dans ce but, nous avons étudié les relations entre la CMRglc mesurée à l'état de repos par TEP, en utilisant le 18F-fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG) comme traceur, et les niveaux de deux protéines synaptiques (synaptophysine et GAP-43) quantifiés par la méthode de Western blot. Nous avons montré, pour la première fois, de manière directe, la pertinence de l'utilisation de la CMRglc comme index de l'activité synaptique intégrée chez le sujet sain. Cette approche, appliquée à deux patients atteints de MA ou de DCL, qui ont été comparés à un modèle expérimental apparenté à la MA développé dans notre laboratoire chez le babouin, créé par lésion excitotoxique du cortex rhinal, privilégie l'hypothèse selon laquelle une atteinte fonctionnelle des synapses pourrait jouer un rôle crucial dans le profil d'hypométabolisme cérébral de ces patients. . .

Les troubles cognitifs constituent incontestablement une des caractéristiques les plus invalidantes de la schizophrénie et sont fortement corrélés aux perturbations de la vie quotidienne et de l'insertion socioprofessionnelle des patients. Différents programmes de remédiation cognitive ont vu le jour ces dernières années. S'ils semblent être le corollaire destroubles cognitifs, leurs bénéfices sur le statut fonctionnel des patients restent peu convaincants à ce jour. En cause : la non prise en compte de la double hétérogénéité des troubles cognitifs et des plaintes des patients. L'alternative proposée à ces études consiste à travailler selon la méthodologie des cas unique ou multiple en partant du pragmatisme des plaintes des patients, pour mettre en oeuvre des interventions centrées sur les activités spécifiques de la vie quotidienne mettant en jeu les aspects fonctionnels altérés. L'objectif de cette thèse a été d'étudier l'efficacité d'une telle démarche. Deux prises en charge individualisées et une prise en charge de groupe ont été élaborées. Une première étude visait à optimiser la réalisation des activités particulières de la vie professionnelle du sujet à travers l'accroissement de l'efficacité de deux sous-composantes de la Mémoire de Travail ; les deux autres études se sont focalisées sur les aspects exécutifs de la mémoire épisodique verbale et ont inclus une stratégie organisationnelle de l'encodage visant à promouvoir les opérations de compréhension et de structuration de l'information, dans le but d'optimiser la réalisation d'activités de la vie quotidienne (lectures, conversations, sorties culturelles, suivi de programmes TV). Les résultats témoignent de l'efficacité et de la spécificité de chacune de ces interventions. Un suivi à long terme a permis d'objectiver une stabilité dans le maintien des acquis et un transfert durable des différents apprentissages dans la vie professionnelle et quotidienne d'un des sujets.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive, qui présente une longue phase préclinique marquée par des changements pathologiques subtils survenant avant l’apparition de symptômes. Les femmes sont plus affectées, présentant un déclin cognitif plus rapide, une plus grande atrophie de l'hippocampe et une pathologie Tau plus étendue que les hommes. Cette thèse explore le dimorphisme sexuel dans la phase préclinique de la MA en utilisant le modèle murin AppNL-F/MAPT double knock-in (dKI). Les évaluations comportementales ont révélé que les souris femelles dKI présentent des déficits de mémoire dans les tâches de reconnaissance d’objet en place et à long terme dès l’âge de 2 mois, tandis que les souris mâles dKI ne présentent des déficits similaires qu’à partir de 4 mois. L’imagerie fonctionnelle a mis en évidence des altérations spécifiques au sexe dans la connectivité du réseau par défaut : les femelles présentaient une hyperconnectivité dans les régions rétrospléniale et entorhinale, tandis que les mâles présentaient une hypoconnectivité dans les voies hippocampo-préfrontales et rétrospléniales, reflétant des vulnérabilités distinctes des réseaux. Ces résultats enrichissent notre compréhension des mécanismes spécifiques au sexe impliqués dans l’apparition de la maladie d'Alzheimer et offrent des pistes pour orienter le développement d’outils diagnostiques précoces
Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative illness, with a long preclinical phase marked by subtle pathological changes occurring before the onset of overt symptoms. Women are disproportionately affected, more rapid cognitive decline, greater hippocampal atrophy and more extensive Tau pathology than men. This thesis investigates sex dimorphism in preclinical AD using the AppNL-F/MAPT double knock-in (dKI) mouse model. Behavioral assessments revealed that female dKI mice exhibit memory deficits in object-in-place and long- term recognition tasks as early as 2 months, whereas male dKI mice showed similar impairments only by 4 months. Functional imaging highlighted sex-specific alterations in default mode network connectivity: females exhibited hyperconnectivity in retrosplenial and entorhinal regions, while males showed hypoconnectivity in hippocampal-prefrontal and retrosplenial pathways, reflecting distinct network vulnerabilities. These findings advance our understanding of the sex-specific mechanisms underlying AD onset and offers insights that could guide the development of early diagnostic tools

Un ensemble de données cohérentes suggèrent que l'acide rétinoïque (AR, métabolite actif de la vitamine A), en régulant l'expression de nombreux génes codant pour des protéines neuronales spécifiques, intervient dans les processus de plasticité synaptique qui sous-tendent l'élaboration et la conservation de représentations mnésiques. Cette hypothèse a été confortée par des résultats récents qui montrent un lien entre des déficits de mémoire relationnelle chez l'animal âgé et une baisse du niveau d'activité de la voie de signalisation des rétinoïdes. Des résultats comparables ont été obtenus chez des souris carencées en vitamine A (Etchamendy et al. , 2001, 2003). L'objectif de ce travail était de donner de nouvelles perspectives concernant ce lien entre niveau d'activité de la voie des rétinoïdes et capacités mnésiques au cours du vieillissement. Notre approche s'est principalement focalisée sur deux questions : (i) dans quelle mesure une approche par supplémentaion nutritionnelle en vitamine A est-elle susceptible d'améliorer les performances mnésiques d'animaux âgés en maintenant le niveau d'activité de la voie de signalisation des rétinoïdes ? (ii) pouvons nous préciser quels sont les systèmes neurobiologiques qui, sous l'influence de la vitamine A, sous-tendent l'amélioration de ces performances ? Nos résultats montrent qu'une supplémentation alimentaire en vitamine A permet de prévenir le déclin mnésique d'animaux âgés en mémoire relationnelle et de travail, tout en maintenant le niveau d'activité de la voie de signalisation de l'AR dans l'hippocampe. Par ailleurs, ils soulignent le rôle de l'hippocampe dans la formation et l'expression de ces deux types de mémoire et permettent de mettre en avant l'implication possible des rétinoïdes dans l'activité et le fonctionnement de cette structure. Nos résultats contribuent à mieux comprendre le rôle des rétinoïdes sur la formation hippocampique et suggèrent l'utilisation d'une approche nutritionnel pour prévenir les troubles mnésiques liés à l'âge.

L'objectif général de ce travail était d'examiner la nature des déficits mnésiques de patients schizophrènes lors de tâches de reconnaissance épisodique de visages. Plus particulièrement, le but des deux expériences menées était d'étudier, chez de tels patients, les effets de deux types d'encodage, profond et superficiel, et les effets de deux types de modifications contextuelles, intrinsèque et extrinsèque, sur les sous-processus hypothétiques de familiarité et de récollection impliqués dans la reconnaissance de visages. L'ensemble des données recueillies nous montre que les schizophrènes ont des performances inférieures à celles des contrôles et que les facteurs manipulés n'agissent pas toujours de la même manière sur les deux populations. Mais ce qui semble différer essentiellement chez ces deux groupes de participants, c'est leur utilisation de la récollection et de la familiarité lors de la reconnaissance. Les schizophrènes diffèrent, à plusieurs égards, des sujets contrôles : 1) dans les conditions de reconnaissance de visage, ils se basent beaucoup plus sur la récollection et beaucoup moins sur la familiarité que les sujets contrôles ; 2) dans des conditions difficiles de reconnaissance de contexte la différence entre schizophrènes et contrôles tend à s'estomper pour la récollection mais à se maintenir pour la familiarité. On peut donc en conclure que, chez les schizophrènes, le dysfonctionnement mnésique fondamental en reconnaissance épisodique est plutôt à rechercher au niveau de l'élaboration, de l'émergence ou/et de l'utilisation du "sentiment" de familiarité qu'au niveau de la récollection
The main goal of this work was to analyze, the memory deficits in patients with schizophrenia on episodic face recognition tasks. In particular, the purpose of these two studies was to investigate the effects of two different encoding depths, deep and shallow, and of two different perceptual contexts, intrinsic and extrinsic, on familiarity and recollection, two subprocesses assumed to be involved in face recognition. The data obtained suggest that schizophrenic patients are impaired compared to controls and that experimental factors do not play the same role in the two groups. But what differs the most between the two groups is their use of familiarity and recollection for performing face recognition. Schizophrenic patients differ from controls on many points : 1) in face recognition, patients strongly based their responses on recollection, less on familiarity, unlike the controls ; 2) the difference in memory processing between patients and controls decreased in context recognition under difficult conditions for recollection but still exists for familiarity. It can thus be concluded that the fundamental memory impairment of patients with schizophrenia in episodic recognition lies in the construction, emergence, and/or utilization of the "feeling" of familiarity, rather than in recollection

Nous sous-estimons sans cesse notre mémoire. Nous la blâmons pour ses déboires mais ne la louons jamais pour ses succès. Toutefois, il faut bien l'admettre, notre mémoire flanche et ses capacités, notamment concernant l'évocation de souvenirs, faiblissent avec le temps et l'avancée en âge. Le cadre de la cognition incarnée propose que notre mémoire n'est pas simplement un outil nous permettant d'accéder à notre passé. Elle est avant tout tournée vers le présent et nous aide à appréhender chaque moment de notre vie quotidienne grâce à l'accumulation des expériences que nous vivons et qui nous servent de référence. La mémoire conserve des traces sensori-motrices de ces expériences (Versace, Labeye, Badard, & Rose, 2009) et son efficacité se définit alors par la capacité d'une situation à réactiver des propriétés stockées en mémoire et pertinentes par rapport à cette situation. C'est de cette réactivation que découle l'émergence des connaissances mais l'efficacité de cette réactivation dépend principalement du lien entre les différentes propriétés lorsqu'elles sont encodées au sein des traces des événements auxquels elles appartiennent. Au sein du modèle fonctionnel de mémoire à traces-multiples Act-in (Versace et al., 2014), l'établissement de ce lien repose sur le mécanisme d'intégration intra-trace. Certains facteurs, tels que la réalisation d'une action ou l'expérience d'une émotion, sont connus pour leurs effets sur l'efficacité de la mémoire. Cependant, ces effets n'ont que très peu été étudiés en rapport avec une conception incarnée de la mémoire. Nous émettions l'hypothèse que l'influence de ces facteurs sur la mémoire reflétait principalement leur impact sur le fonctionnement du mécanisme d'intégration. Le premier objectif de ce travail de thèse était donc d'évaluer si l'action et l'émotion permettaient d'améliorer le fonctionnement du mécanisme d'intégration. Ce mécanisme pouvant opérer à différents niveaux d'association entre les propriétés d'un événement : intégration des propriétés d'un item ou intégration de cet item à son contexte; ces travaux avaient également pour objectif de mettre en évidence un pattern clair vis-à-vis des effets de l'action et de l'émotion sur ces différents niveaux. Enfin, nous soutenons l'hypothèse émise par certains auteurs (e.g. Benjamin, 2000) selon laquelle les difficultés mnésiques rencontrées lors du vieillissement normal sont dues à un déficit dans l'établissement d'associations en mémoire entre différents éléments d'un événements. Ce déficit associatif peut se traduire en termes de déficit du mécanisme d'intégration et le dernier objectif de ces travaux consistait à évaluer si l'action et l'émotion, de par leur influence sur le mécanisme d'intégration, pouvaient réduire les déficits mnésiques observés chez les personnes âgées. Afin de tester ces hypothèses, nous avons employé un paradigme permettant d'obtenir des scores de performances sur les différents niveaux d'intégration chez un même individu tout en manipulant les effets de la réalisation d'actions au moment de l'encodage de l'information ou en manipulant la valence émotionnel du matériel employé et ce chez des adultes jeunes et âgés
We tend to always underestimate our memory. We blame it for its mishaps but never praise it for its successes. Nonetheless, one must admit that memory has its flaws and its capacities, mostly regarding recollections, weaken with time and age. In the grounded cognition framework, memory is not just a tool to access our past. Memory is mainly turned towards the present and it helps us adapt to each moment of our daily lives thanks to the accumulation of the experiences we live and that become references. Memory is made up of sensori-motor traces of these experiences (Versace, Labeye, Badard, & Rose, 2009) and its effectiveness is thus defined by the potential of a situation to reactivate the properties stored in memory and that are relevant for the present situation. Knowledge emerges the reactivation from but the effectiveness of the reactivation depends mostly on the link between the different properties of an event at the moment of their encoding in memory. Within Act-in, a multiple-traces functional memory model (Versace et al., 2014), the formation of this link rests upon the integration mechanism.Several factors, such as performing an action or experiencing an emotion, are known to influence on memory effectiveness. However, this influence has only be rarely investigated in a grounded approach of memory. We formulated the hypothesis that the influence of these factors on memory reflects their impact on the integration mechanism. The first objective of this thesis was to assess if action and emotion were able to improve integration. This mechanism operates on different levels of association between the properties of an event: integration of the properties of an item and integration of the item to its context; the work reported in the present document aimed to identify a clear pattern regarding the effects of action and emotion on these different levels.Finally, we support the hypothesis formulated by several authors (e.g. Benjamin, 2000) according to which the memory difficulties encountered in normal aging are caused by a deficit in the formation of associations between the different elements of an event in memory. The associative deficit can be translated in terms of an integration deficit and our last objective was then to assess if action and emotion, through their influence on integration, could reduce the memory deficits observed in older adults. To test these hypotheses, we used a paradigm designed to evaluate the performances on the different levels of integration in one individual manipulating at the same time the actions performed by the participants at encoding or the emotional valence of the material both in young and older adults

Dans ce travail de thèse, nous avons évalué les effets inflammatoires, comportementaux et cognitifs de l’exposition périnatale des souris à trois matrices alimentaires d’anguilles, reflétant 3 niveaux de pollution (faible, moyenne et haute), tout en considérant le sexe de la progéniture ainsi que les différentes phases d’âges. Les réponses inflammatoires ont été évaluées, aussi bien au niveau cérébral, y compris dans les cellules de la microglie, qu’au niveau périphérique, à 4 stades de vie distincts, et ce dès la naissance jusqu’à l’âge moyen. Chez les souriceaux, mâles et femelles, dont leurs génitrices ont consommé de l’anguille contaminée, durant la période gestationnelle et lactationnelle, vs les témoins dont leurs mères ont consommé uniquement la diète standard, nos résultats ont montré une neuro-inflammation précoce et prononcée, ainsi qu’une production accrue des marqueurs pro-inflammatoires par les cellules de la microglie durant la période néonatale et postnatale. Cette réponse pro-inflammatoire a été chronique puisqu’elle a été à nouveau détectée même à un âge avancé (âges adulte et moyen). Nos résultats mettraient en évidence l’activation et la polarisation des cellules de la microglie depuis la naissance, chez les animaux exposés, vers le phénotype M1, susceptible d’induire les effets neurotoxiques apparus beaucoup plus tard dans les stades de la vie. En effet, un comportement dépressif-like a été observé à l’âge adulte uniquement chez les mâles. Cette altération sexe dépendante du comportement de résignation a été attribuée à l’hyperactivation de l’axe de stress, l’axe hypothalamique pituitaire surrénalien, mise en évidence par une forte production de la corticostérone chez les mâles à l’âge adulte. Chez les femelles, nous avons mis en évidence le développement d’un comportement hyperactif dès l’âge adulte, et d’un déclin cognitif à l’âge moyen. Nos résultats suggèrent que le déficit de la mémoire de rétention des femelles d’âge moyen exposées périnatalement à des anguilles moyennement et hautement contaminées serait lié à la diminution significative de l’activation à la fois d’ERK ½ et du NF-κB ainsi qu’à la réduction significative du taux d’acétylcholine, détectées au niveau de l’hippocampe de ces souris. A partir de ces données et de celles obtenues par d’autres membres de notre équipe, il apparait de plus en plus pertinent de prendre en considération le risque du couplage des effets neuro-oxydatif et neuro-inflammatoire dans la genèse de nombreux troubles cognitifs et comportementaux surtout de manière tardive et irréversible. Cela pourrait également être à l’origine d’une fragilité et d’une imprégnation précoce de différentes populations cellulaires qui conduiraient tardivement à une dégénérescence précoce des cellules en particulier au niveau neuronal et glial. En conclusion, nos résultats suggèrent une programmation périnatale sexe-dépendante des troubles, mis en évidence aussi bien sur le plan comportemental que sur le plan cognitif chez les souris dont leurs mères ont consommé de l’anguille polluée, via des mécanismes inflammatoires. Cela laisse supposer un impact endocrino-dépendant dont il faudrait confirmer la réalité et les mécanismes
Several lines of evidence indicate that early-life inflammation may predispose to mental illness in later-life. In our study, we investigated the impact of perinatal exposure to polluted eels on the brain and microglia inflammation in a lifespan approach as well as on the resignation behavior, the locomotor activity and the cognitive performances in the later life of male and female offspring mice. The effects of maternal standard diet (laboratory food) were compared to the same diet enriched with low, intermediate, or highly polluted eels. Our results showed a chronic brain inflammation in male and female offspring mice compared to controls, as assessed at the birth, up weaning, adulthood and middle-age. Activated microglia produced pro-inflammatory markers across the lifespan of male as well as female exposed offspring. The plasmatic level of myeloperoxidase was found to be significantly higher in both adult and middle-aged males and females vs. control offspring. However, high corticosterone levels were only found in adult male offspring mice perinatally exposed to polluted eels, suggesting a sex-selective dysregulation of the adult hypothalamic- pituitary- adrenal (HPA) axis. Sex selective differences were also found in adulthood, with regard to the offspring resignation behavior. Indeed, depressive-like symptoms were only found in adult male mice perinatally exposed to polluted eels. On the middle- age, sexe selective effects were found with regard to memory and locomotor activity. Indeed, hyperactive phenotype was only detected in females. In addition, impaired long-term memory was only detected in middle-aged females, perinatally exposed to either intermediately or highly polluted eels. This deficit was related to decreases in ERK1/2 and p65 activation, and acetylcholine levels that were only detected in female hippocampus exposed to either intermediately or highly polluted eels. In conclusion, our results indicated that early-life inflammatory insults were the plausible causative factor that programmed the behavior impairments and cognitive deficit in the later-life of offspring, and suggested that sex played an important role in the determination of nature of the appeared alterations

La mémoire de reconnaissance visuelle (MRV) est atteinte précocement dans la maladie d'Alzheimer (MA). Or, elle reposerait sur deux processus: la familiarité (simple sentiment d'avoir déjà rencontré un item) et la recollection (récupération de détails associés à l'item lors de son encodage). Si la recollection est clairement atteinte au début de la MA, les résultats concernant la familiarité sont à ce jour contradictoires. Supposée plus rapide que la recollection, la familiarité devrait pouvoir être évaluée directement par une approche temporelle. Son atteinte dans la MA pourrait alors être mieux comprise. Pour tester ces hypthèses, la procédure comportementale SAB (Speed and Accuracy Boosting) a été créée. Permettant d'étudier les propriétés de la MRV (sa vitesse-limite, (Articles 1 et 2, ou sa nature "bottom-up", Article 3) ainsi que l'hypothèse que la familiarité serait plus rapide que la recollection, cette méthode s'est montrée évaluer majoritairement la familiarité (Article 1). Chez des patients à risque de MA, une dissociation inattendue au sein de la familiarité a alors pu être révélée, avec une atteinte des signaux tardifs de familiarité (utilisés lors d'un jugement classique), mais une préservation des premiers signaux (supportant la détection rapide évaluée en SAB) (Article 4). En outre, la segmentation manuelle d'images IRM du lobe temporal interne (premières régions cérébrales touchées dans la MA, et clés pour la MRV) a été appliquée à la problématique connexe de l'effet de l'âge au début de la MA (Article 5). Indépendamment, ces méthodes ont permis de mieux comprendre la MRV et son atteinte au début de la MA ; leur combinaison s'annonce très prometteuse.