Tesis sobre el tema "Drogadicción"

La adicción es un trastorno crónico de la conducta caracterizado por la búsqueda y el consumo compulsivos de la droga, la pérdida de control para limitar dicho consumo, a aparición de un estado emocional negativo cuando el acceso a la droga está impedido y la recaída en el proceso incluso tras largos períodos de abstinencia. El sistema dopaminérgico mesolímbico cortical ha sido propuesto como la principal base neurobiológica de la adicción, sin embargo existen otros sistemas de neurotransmision que participan en la consolidación del proceso adictivo.<br/>El sistema endocannabinoide, a traves del receptor CB1, participa en las propiedades adictivas de diferentes drogas de abuso como el delta9-tetrahidrocannabinol, la nicotina y la morfina. Sin embargo, hasta el momento de iniciar este trabajo, pocos estudios han demostrado una clara implicación del sistema endocannabinoide en las propiedades reforzantes de los psicoestimulantes. Mediante el uso de ratones CB1 knockout, hemos demostrado que el receptor CB1 participa en la eficacia reforzante de la cocaína. Además, la presencia de dicho receptor es necesaria para los procesos de consolidación de una conducta operante mantenida por la autoadministración de cocaína. Este estudio demuestra la importancia de dicho receptor CB1 en las propiedades adictivas de la cocaína, confirmando que el sistema endocannabinoide es un sustrato común para la adicción de drogas de abuso. <br/>Por otra parte, el sistema purinérgico modula numerosos sistemas de neurotransmisión en el SNC. La estrecha relación a nivel celular y funcional entre los receptores de adenosina y los receptores dopaminérgicos proporciona evidencias de que el sistema purinérgico podría modular los sistemas de recompensa. Utilizando diferentes modelos animales, hemos demostrado que los receptores de adenosina A2A son necesarios para que las propiedades adictivas de las drogas de abuso como los cannabinoides, los opioides, la nicotina y los psicoestimulantes se produzcan de un modo completo.<br/>Nuestros estudios nos permiten afirmar que ambos sistemas, el cannabinoide y el purinérgico podría suponer la existencia de nuevos sistemas de modulación común de los procesos adictivos. Asi, sería de gran interés desarrollar nuevas estrategias de bloqueo de los receptores A2A y CB1 para atenuar e incluso prevenir el desarrollo de la adicción.<br>Drug addiction is a chronically relapsing disorder that is defined by a compulsion to take the drug intake, a loss of control in limiting intake and a withdrawal-negative affect state when the access to the drug is interrupted. Mesolimbic dopaminergic system has been proposed as a fundamental neurobiological substrate for drug addiction. However, there is evidence for other neurotransmitter systems involved in the consolidation of the addictive process. <br/>The endocannabinoid system, through the activation of CB1 receptor, participates in the addictive properties of different drugs of abuse such as delta9-tetrahydrocannabinol, morphine and nicotine. Nevertheless, few studies have revealed an important implication of CB1 receptor in the reinforcing properties of psychostimulants. By using CB1 knockout mice, we have demonstrated that CB1 receptor participates in the reinforcing efficacy of cocaine. Moreover, this receptor is necessary for the consolidation processes involved in cocaine maintained intravenous self-administration. Therefore, this study reveals an essential role of CB1 receptor in cocaine addictive properties, confirming that the endocannabinoid system is a common substrate of addiction to drugs of abuse.<br/>On the other hand, the purinergic system modulates different neurotransmitter systems in the CNS. Adenosine receptors are closely related to dopaminergic receptors at both cellular and functional levels, suggesting that purinergic system could modulate the reward systems. By using different animal models, we have demonstrated that A2A adenosine receptors are necessary for the development of the addictive properties of drugs of abuse such as opioids, cannabinoids, nicotine and cocaine. <br/>Our studies suggest that both cannabinoid and purinergic systems could represent new and common modulatory systems of addictive processes. Thus, it would be of interest to develop new therapeutic targets blocking CB1 and A2A receptors to attenuate the development of addiction.

Representaciones de apego en adultos varones drogodependientes: En la presente investigación se describen las representaciones mentales de apego de un grupo de 28 adultos hombres en recuperación por drogodependencia. Las edades de los participantes se encuentran entre los 23 y 59 años (M=36; DE=10.2). El total de los participantes reside en la ciudad de Lima, el 64% ha recibido educación superior y el 36% ha recibido educación secundaria. Se utiliza el autocuestionario de representaciones de apego para adultos “CaMir”. Tomando en cuenta las escalas de esta prueba, se realizaron dos contrastes de medias: el primero fue realizado con un grupo comparativo de supuestos normales y el segundo fue realizado tomando como referente el puntaje ideal para el prototipo ideal de apego seguro. En el primer contraste se encontraron diferencias significativas en todas las escalas del CaMir, mientras que en el segundo contraste también se encontraron diferencias significativas exceptuando las escalas B (Preocupación familiar) y K (Bloqueo de recuerdos). En líneas generales, las escalas relacionadas al prototipo de apego autónomo fueron comparativamente más bajas, y las escalas relacionadas a los prototipos: preocupado, desapegado, no resuelto y al medio de estructuración familiar, fueron comparativamente más altas.<br>Representations of attachment in drug dependent male adults: This investigation describes the mental representations of attachment of a group of 28 male adults recovering from drug dependence. Participants ages fluctuate between 23 and 59 years (M=36; DS=10.2). All participantsive in the city of Lima, 64% has received college education and 36% has received high school education. For these purposes, we used the self-report questionnaire of attachment representations for adults “CaMir”. Two contrast medias resulted from the CaMir scales: the first one was carried out with a group of apparently normal individuals and the second one, using as reference the ideal score for the secure attachment prototype. In the first contrast, significant differences were found within all the CaMir scales, whereas in the second contrast, significant differences were also found, but not in scales B (family awareness) and K (memory block). In general, scales related to the autonomous attachment prototype were comparatively lower, and the scales related to the preoccupied prototype, dismissing prototype, non-result prototype and to the family structure, were higher.<br>Tesis

Memoria (licenciado en ciencias jurídicas y sociales)<br>No autorizada por los autores para ser publicada a texto completo<br>El rol desempeñado por las diversas sustancias psicoactivas como agentes inductores o detonantes de hechos delictivos, ha sido tema de discusión y acaloradas polémicas durante los últimos años. La vinculación existente entre abuso o dependencia de drogas ilegales y criminalidad no es totalmente nítida. Las investigaciones y estudios existentes al respecto, son de discutible rigor científico, incurren en contradicciones o se encuentran sesgados por estereotipos e intereses diversos. Esta investigación de carácter cualitativa-exploratoria, sugiere y posibilita la precisión de los distintos elementos intervinientes en la fenomenología estudiada, enfatizando además el análisis interdisciplicario que debe realizarse al abordar el problema. Así, la pretendida vinculación causal entre conducta de consumo y comportamiento delictivo bajo un estado carencial de droga -Síndrome de Abstinencia o Privación-, queda desvirtuada en atención a los interesantes resultados extraídos a lo largo de la presente labor.

El presente trabajo fue realizado en la provincia de Mendoza, entre los meses de abril de 2013 y julio de 2014, y tiene como objetivos: comparar la red de recursos de grupos familiares en tratamiento por consumo problemático de sustancias, anterior y posterior al mismo; y proponer aportes al trabajo con las familias con consumo problemático de sustancias, teniendo en cuenta las modificaciones logradas, a fin de dar continuidad práctica a las mismas.<br>Fil: Strafile, Sabino Gerardo. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Políticas y Sociales.

Memoria para optar al título de Periodisa<br>Actualmente nos enfrentamos a un descontento generalizado con las políticas de seguridad debido a un posible aumento de la delincuencia. Este sentimiento es latente, a pesar de que diferentes estudios han comprobado que la delincuencia ha disminuido. Según la Encuesta de Seguridad Ciudadana, realizada en 2014 por el Instituto de Estadís-ticas de Chile, el 79,9 por ciento de las personas cree que la delincuencia en el país ha aumentado. Sin embargo se precisa en el mismo documento, que desde el 2005 hasta el 2014 la delincuencia ha disminuido un 13,3 porciento, aclarando que la diferencia es considerable. No obstante los medios de comunicación transmiten un mensaje de inseguridad con la alta emisión de notas sobre delincuencia en Chile, Alejandra Mohor, socióloga del Centro de Estudios de Seguridad Ciudadana de la Universidad de Chile, declara para El Desconcierto que “la percep-ción del miedo al delito se construye a partir de variables, una de ellas es la exposición a los me-dios de comunicación. Si no te han entrado a robar, a tus vecinos tampoco y no has visto ningún ladrón con pistola, pero has visto esto en las noticias, construyes esta imagen de la realidad a par-tir de lo que te muestran los medios”. Es cierto también que muchos de estos casos involucran a jóvenes menores de edad y ge-nerando aún más descontento debido a las “bajas penas”. Sin embargo en los medios de comuni-cación se analiza a la delincuencia como un fenómeno aislado, cuando existe un contexto social de segregación que es importantísimo considerar para hablar de delincuencia. Uno de esos tantos factores es el consumo abusivo de drogas y alcohol que existe en nues-tra población adolescente, problema que afecta al menos al 30 por ciento de las y los jóvenes in-fractores de ley, según el informe del Servicio Nacional para la Prevención y Rehabilitación del Consumo de Drogas y Alcohol, Senda, en 2014. Para esta población infractora existen Programas de Rehabilitación a las Drogas y Alcohol coordinadas por Senda. Al entender el funcionamiento interno de estos programas se puede conocer también las debilidades del sistema punitivo, el sistema de salud, junto con los programas de preventivos de consumo problemático de drogas y alcohol. El abuso de drogas o alcohol a temprana edad es un problema social, que afecta a pobla-ción general como infractora. Al mismo tiempo se liga el abuso de sustancias con la delincuencia, como también al hablar de delincuencia adolescente hablamos de desescolarización, segregación y vulneración de derechos de niños y niñas de este país. Los jóvenes chilenos son condenados bajo la Ley de Responsabilidad Penal Adolescente, que es diferente al sistema penal adulto, la cual tiene como objetivo principal que el joven tome conciencia de sus actos para poder reintegrarse a la sociedad. Por lo tanto la reintegración y la rehabilitación son dos pilares fundamentales que se deben desarrollar con el adolescente para poder luchar contra el consumo de drogas y la delincuencia. ¿Cuántos de estos jóvenes se rehabilitan del consumo de drogas o cuántos de ellos se ale-jan de la delincuencia?

Se analizaron los 100 productos del mercado farmacéutico popular (de venta libre) más vendidos en farmacias y boticas del Perú, en los años 1997 y 1998, con el objetivo de determinar las características del consumo y su valor farmacoterapéutico. El Listado del mercado popular se obtuvo del International Marketing Services - Pharmaceutical Market Perú (IMS – PMP). La muestra final considerados como medicamentos por año fueron 74. Para la clasificación de los medicamentos se utilizó la clasificación Anatómico-Terapéutico- Químico (ATC) y la metodología del valor farmacoterapéutico intrínseco, que considera eficacia y riesgos. La mayoría de las especialidades 71,08% (1997) y 70,89% (1998) mostraron valor no elevado. Los grupos que más prevalecieron fueron: los que actúan sobre el Aparato Respiratorio (R), Aparato Digestivo y Metabolismo (A), Dermatológicos (D) y Sistema Músculo esquelético (M). El grupo R destacó en las combinaciones, y el grupo S (órganos sensoriales) en monofármacos, el subgrupo R05 (preparados contra la tos y el resfrío) fue el de mayor venta. El análisis del impacto económico y calidad farmacoterapéutica confirman la hipótesis que el aporte terapéutico de los medicamentos de venta libre que se comercializan en el país no son significativos y su consumo representa gastos innecesarios en la población. Palabras claves:Análisis A.B.C., Clasificación A.T.C., Valor farmacoterapéutico intrínseco, Medicamento de Venta sin receta, Venta libre u OTC, Mercado ético, Mercado popular, Mercado total.<br>In this study were analyzed the 100 Over The Counter drugs (OTCs) more sold in pharmacies and drugstores of the Peru, in he years 1997 and 1998, with the objective of determining the characteristics of the consumption and their value therapeutic. The OTC List was obtained of the International Marketing Services - Pharmaceutical Market Perú (IMS–PMP). The final sample considered as drugs per year was 74. For the classification of the drugs it was used , the Anatomical-therapeutic classification - Chemical (ATC) and the methodology of the value intrinsic therapeutic that considers effectiveness and risks. Most of the specialties 71,08% (1997) and 70,89% (1998) showed non high value. The therapeutic classes prevailed were: those for Respiratory Tract (R), Digestive and Metabolism Tract (A), Skin (D) and System Skeletal Muscle (M). The group R commanded the fixed-dose, and the group S (Sensory organs) in single dose, the subgroup R05 (cough and cold preparations) was the highest sales. The analysis of the economic impact and quality therapeutic confirm the hypothesis that the therapeutic contribution of OTCs drugs sold in the country is not significant and its consumption represents unnecessary expenses in the population. Key words: Analysis A.B.C., Classification A.T.C., Value Intrinsic Therapeutic, OTC drugs, Ethical Market, Popular Market, Total Market.<br>Tesis

No cabe duda que la tendencia del consumo de las sustancias psicoactivas se ha incrementado en nuestro país de manera que se ha convertido en un problema de Salud en el Perú. El consumo crónico de estas sustancias tiene muchas consecuencias, especialmente a nivel del encéfalo, con alteraciones de las funciones mentales superiores, la mayoría de ellos reversibles si la persona está en completa abstinencia. Sin embargo los que trabajan en Farmacodependencia saben la alta resistencia al cambio de éstos pacientes ,en la mayoría de veces convirtiéndose en un circulo constante de recaídas, con repercusiones no solamente en el aspecto personal, laboral y social, sino también afectando a los integrantes de su familia. Cuando un paciente llega a un Servicio de Farmaco-dependencia, se le realiza una evaluación integral y uno de los exámenes que se les solicita es el SPECT Cerebral, el cual permite observar mediante el flujo cerebral los posibles daños ocasionados por el consumo crónico de sustancias como el alcohol, cocaína y marihuana entre las mas frecuentes utilizadas. El presente trabajo pretende determinar que tipos de daños a nivel cerebral presentan éstos pacientes y si está relacionado con el consumo recurrente de la sustancia (recaídas) así como el pronóstico a corto, mediano y largo plazo.<br>Tesis de segunda especialidad

Este Seminario se realizó con la intención de mostrar temas relacionados con la Gestión de Personas, pero que, por lo general, no son tratados en la literatura de Recursos Humanos. La Discriminación Laboral Femenina, el Acoso Sexual en la Empresa, el Abuso de Alcohol y Drogas en la Empresa y la Flexibilidad Laboral son temas tanto o más importantes que la capacitación, sistemas de contratación, seguridad en la empresa, etc., son problemas que determinan lo anterior, además del desempeño, productividad, eficiencia y éxito de una empresa. Es por esto que nuestra intención es sacar a relucir los principales temas que consideramos importantes, y que generalmente, son ocultados y evitados, en vez de ser enfrentados y solucionados. A través de este Seminario se mostró la realidad de las empresas chilenas y como ellas enfrentan, o no, estos problemas que, a diferencia de los que muchos piensan, están presentes en la mayoría de las empresas. También se logró determinar la importancia del rol del Gobierno, parlamento y Sindicatos en el enfrentamiento exitoso de estos problemas. Por otro lado, pudimos darnos cuenta de cómo es la realidad en otros países respecto de estos temas, cómo ellos han enfrentados estos problemas, las medidas establecidas y los resultados obtenidos. Y finalmente, observamos que para avanzar y solucionar estos temas es necesario un cambio cultural y de mentalidad en la sociedad, donde los cambios no se vean como una amenaza, donde se deje el machismo atrás y la incorporación de la mujer en el trabajo se vea como algo normal y donde se democraticen las responsabilidades familiares y del hogar.

Liver diseases resulting from the toxicity induced by frequent pharmacological drug consumption are among the main health problems of modern western societies. On the other hand, healthy life-style-based behaviors including physical exercise are critical for counteracting, by preventing and/or treating, the drug-associated deleterious consequences for the hepatic tissue. The present thesis aimed to study, in a rat model, the effects of two chronic physical exercise regimens on liver morphological, biochemical and functional features centered on mitochondria, as these subcellular network compartments are known as dynamic structures closely involved in important mechanisms related to both the physiopathology of the disease and the beneficial adaptations of tissues afforded by exercise. Functional alterations in liver mitochondria were measured in in vitro: respiratory-driven endpoints, susceptibility to permeability transition pore opening. Additionally, enzymatic activities and the expression of proteins involved in redox response, apoptotic cell death, mitochondrial biogenesis, dynamic and autophagic markers were analyzed throughout the experimental work comprised in this thesis. Basal mitochondrial responses to toxic drugs exposure, both after in vitro (diclofenac) and in vivo (doxorubicin) stimulation were determined. It was overall concluded that chronic physical exercise induced liver mitochondrial alterations suggestive of positive remodeling, which were translated in a resultant more resistant phenotype against the in vitro toxicity of diclofenac and the in vivo harmful effects of doxorubicin. The observed mitigation effects were associated with favorable modifications in functional endpoints of mitochondrial respiration and in key signaling proteins related to oxidative stress and damage, apoptosis, mitochondrial biogenesis and dynamics, and auto(mito)phagy-related quality control mechanisms.

La cocaïna és una droga psicoestimulant que actua directament sobre sistema de recompensa del cervell tot produint sensació de plaer. A més, els seus efectes sobre altres àrees cerebrals produeixen alteracions en l’estat d’ànim i d’alerta, la resistència i la locomoció, entre d’altres, que a la llarga poden tenir conseqüències greus sobre la salut. La cocaïna produeix canvis en l’expressió gènica que estan a la base de les neuroadaptacions i del remodelatge dels circuits neuronals que donen lloc a l’addicció. La interacció entre l’ambient i el factors genètics i epigenètics de predisposició determinen com es produiran aquestes adaptacions, tot afavorint el desenvolupament de la dependència en determinats individus. Tot i que la dependència de cocaïna té una heretabilitat molt alta, que supera el 70% segons alguns estudis, encara se sap molt poc sobre el paisatge genètic d’aquesta patologia. És per això que en aquesta Tesi Doctoral ens hem proposat identificar factors genètics de risc utilitzant aproximacions diverses, que inclouen els estudis d’associació genètica, la transcriptòmica i els models animals. En relació als estudis d’associació cas-control, hem seguit dues aproximacions: els estudis basats en hipòtesis i els estudis lliures d’hipòtesis. Els primers ens han permès identificar dues variants de risc de tipus SNP que alteren llocs d’unió de microRNAs als seus gens diana (NFAT5 i PLCB1) i una variant de número de còpies (CNV) al gen NSF. En el cas del gen PLCB1 hem realitzat estudis en un model animal genoanul·lat per determinar la seva contribució a la dependència de cocaïna. Emprant la segona aproximació, d’una banda hem replicat a la nostra mostra una associació descrita prèviament en un estudi a escala genòmica (GWAS) de dependència de drogues, i d’altra banda s’ha realitzat una metanàlisi de diversos GWAS de dependència de cocaïna que ens ha permès estudiar la base genètica compartida entre la dependència de cocaïna i altres condicions comòrbides. També s’ha avaluat l’efecte agut de la cocaïna sobre l’expressió gènica a nivell de mRNAs i de microRNAs en un model dopaminèrgic en cultiu. I, finalment, s’ha analitzat la convergència de resultats de tots els estudis de transcriptòmica en humans als quals hem tingut accés, amb l’objectiu d’identificar gens i vies comunes que assenyalin possibles dianes terapèutiques.<br>Cocaine is one of the most used illicit drugs and its abuse is one of the major public health problems worldwide. The interaction between genetic risk factors and the environment determine how neuronal circuits adapt to chronic cocaine exposure, establishing the development of addiction in some individuals but not in others. Cocaine dependence is one of the most heritable psychiatric disorders (around 65-79%), although the specific genetic factors involved in its predisposition remain largely unknown. The work presented in this Thesis allowed us to identify genetic factors contributing to cocaine dependence using case-control association studies, transcriptomics and animal models. We identified two SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) altering microRNA binding sites in the NFAT5 and PLCB1 genes, and one CNV (Copy Number variation) in the NSF gene, all associated with cocaine dependence. Furthermore, we used a knockout mouse model to assess the contribution of PLCB1 to cocaine addiction. In addition, we replicated in our sample a previously reported genome-wide significant association with drug dependence. We also performed a GWAS meta-analysis of cocaine dependence and we used it to identify shared genetic risk factors with several comorbid conditions. On the other hand, we evaluated changes in gene expression (mRNAs and microRNAs) induced by acute cocaine exposure in a dopaminergic neuron-like model. Finally, we integrated transcriptomic data from different human studies to identify common genes and pathways that may help to characterize critical molecular mechanisms that underlie cocaine addiction.

Se denomina Patología Dual (PD) a la coexistencia entre un Trastorno por Uso de Sustancias (TUS) y un Trastorno Mental Severo (TMS), especialmente de la categoría de patología psicótica y afectiva. La PD se halla asociada a problemas clínicos y sociales incrementados a los que pueden darse en la presencia sólo de un trastorno, es más frecuente en los varones y la prevalencia de comorbilidad entre TMS y TUS en población psiquiátrica es superior al 50%. Encontrar factores explicativos de la PD es una tarea sumamente complicada puesto que en ella se hallan implicados tanto factores biológicos como psicosociales. Pero el progreso en este ámbito es de vital importancia para mejorar no sólo el conocimiento básico sino la eficacia del tratamiento y la prevención de recaídas. Nuestra investigación se centra en analizar las características de personalidad, las estrategias de afrontamiento y la calidad de vida en pacientes con diagnóstico PD, comparándolos con pacientes diagnosticados sólo de TUS y sólo de TMS. La selección de variables a estudiar se fundamenta en una extensa revisión bibliográfica y en la posible aportación aplicada que puede derivarse de nuestros resultados. Para el estudio de la personalidad se han seleccionado los modelos psicobiológicos de Cloninger y Zuckerman, junto a un estudio más específico de la impulsividad con el modelo de Dickman. Para la evaluación del afrontamiento ante las situaciones de estrés, considerado un factor protector en situaciones de riesgo psicosocial y abuso de drogas, hemos seleccionado el inventario de estrategias de afrontamiento desarrollado por Tobin. Finalmente, para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes se utilizó la escala SF-36 de Ware & Sherbourne. La muestra seleccionada se hallaba compuesta por 102 pacientes varones en tratamiento, de edad comprendida entre los 25 y 55 años, distribuidos en tres grupos: dual (n=34), TUS (n=34) y TMS (n=34). Los pacientes se registraron tras un mínimo de 6 meses en abstinencia y estabilizados de su TMS. Los grupos dual y TMS estaban constituidos por 20 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia y 14 de trastorno depresivo mayor respectivamente, por lo que comparamos si la presencia del tipo de TMS podía ser un factor relevante en aportar diferencias en las variables estudiadas y en la comorbilidad. Los resultados confirman la existencia en la PD de un patrón clínico y social que genera mayores complicaciones, como son la elevada tasa de intentos de suicidio o la mayor cantidad de psicofármacos administrados. La PD es un factor de riesgo para el inicio precoz del consumo de drogas, desarrollando con mayor facilidad adicción a múltiples sustancias, especialmente alcohol, cocaína y cannabis. Presenta un perfil de personalidad caracterizado por elevada búsqueda de sensaciones e impulsividad, ambos rasgos característicos del TUS y considerados un factor de riesgo para el inicio del consumo y la peor respuesta al tratamiento. De la misma manera, se percibe en ellos dificultades para tolerar la frustración (baja persistencia) y la tendencia a evitar los estímulos aversivos (elevada evitación del daño), características asociadas al TMS. La presencia de esquizofrenia, especialmente en los duales, en comparación con la depresión, se ha relacionado con rasgos de personalidad más extremos como la elevada búsqueda de sensaciones, dependencia a la recompensa e impulsividad y menor capacidad para responsabilizarse de sus propias decisiones. En cuanto a las estrategias de afrontamiento, se corrobora en los pacientes duales un mayor uso de estrategias inadecuadas, principalmente las centradas en la emoción, ocasionado por la escasez de habilidades para afrontar los problemas en comparación con los pacientes TUS y los TMS. También observamos un mayor deterioro en la calidad de vida de los pacientes duales, tanto en el plano físico como mental, con mayores interferencias de la patología en su vida diaria y unas expectativas futuras de recuperación menores. Nuestra investigación aporta información relevante sobre las características de personalidad y las estrategias de afrontamiento, así como de la calidad de vida relacionada con la salud de pacientes con diagnóstico de PD y el posible peso específico con el que contribuyen a ellas el TUS y el TMS (esquizofrenia o depresión). Sin embargo, se requieren más estudios en el futuro que profundicen en este campo de trabajo en beneficio del abordaje terapéutico y el pronóstico de los pacientes con PD.<br>Dual Diagnosis (DD) is the coexistence of Substance Use Disorder (SUD) and Severe Mental Illness (SMI), especially when these are in the category of psychotic and affective pathologies. DD is associated with increased clinical and social problems compared to those seen in the presence of SUD and SMI alone, it is more frequent in males and its prevalence in the psychiatric population is greater than 50%. Factors underlying DD are extremely difficult to find because DD implies not only biological elements but also psychosocial ones. Advances in this field are key to improve not only our basic knowledge about mental disorders but also their treatment efficiency and relapse prevention. Our research focused on the analysis of personality characteristics, coping skills and quality of life in subjects with DD, compared to patients with either SMI or SUD. We selected these study variables based on both an extensive bibliographic review and the possible benefit to these that can be generated from our results. For the study of personality characteristics we selected the Cloninger and Zuckerman psychobiological models with a more specific analysis of impulsivity based on the Dickman model. To evaluate coping skills in stressing situations, considered as protective factors in psychosocial risk situations and substance abuse, we selected the Coping Strategies Inventory developed by Tobin. Finally, the SF-36 scale of Ware & Sherbourne was used to evaluate quality of life. Our sample was composed of 102 males under treatment, between 25 and 55 years old and distributed in three groups: DD (n=34), SUD (n=34) and SMI (n=34). These subjects were abstinent for a minimum 6 months and stable for their SMI. The DD and SMI groups included 20 patients diagnosed with schizophrenia and 14 with major depression, which allowed us to assess whether the studied variables and SUD or SMI comorbidity can be affected by the type of SMI. Our results confirmed the existence of a clinical and social pattern in DD which results in an increased number of complications such as higher rate of suicidal attempts or quantity of administered psychopharmacs. DD is a risk factor to early drugs intake, being multi-drug addiction (alcohol, cocaine and cannabis especially) the most common feature. The DD group presented a personality profile characterized by higher sensation seeking and impulsivity, both traits typical of SUD and considered a risk factor to early drugs intake and worse treatment response. DD showed problems with frustration tolerance (low persistence) and tendency to avoid aversive stimulus (high harm avoidance), traits associated to SMI. The presence of schizophrenia, especially in DD, in comparison to depression, has been related to more extreme personality traits such as high sensation seeking, reward dependence and impulsivity and low capacity to take responsibility for their own decisions. A greater use of dysfunctional coping skills by DD patients was confirmed, mainly the emotional ones, produced by the lack of abilities to solve problems in comparison to SUD and SMI patients. We also observed worse quality of life in DD patients, both physical and mental dimension, with higher interference of the pathology in the daily life and lower future prospects of recovery. Our investigation provides relevant data about personality traits, coping skills and quality of life related to health of patients with DD and to the specific weight with which SUD and SMI (schizophrenia or depression) contribute to it. However, in the future more studies are needed to improve the treatment and prognosis of DD patients.

Expone la intervención psicológica de un paciente con diagnostico de drogodependencia a la marihuana circunscrito bajo el modelo cognitivo conductual. Se realizó la intervención en un varón de 18 años que se encuentra bajo un tratamiento residencial breve (45 días), nfatizando el trabajo a nivel motivacional, manejo del craving y síndrome de abstinencia, mecanismos psicológicos de la adicción, reestructuración de creencias asociadas al consumo y entrenamiento en habilidades de afrontamiento, al término de las sesiones se aplicaron los test: cuestionario de riesgos de recaída (AWARE 3.0) y variables de interacción psicosocial (VIP). Los resultados muestran en los autorregistros un adecuado aprendizaje de las strategias impartidas durante el proceso de tratamiento así como puntajes que reflejan un riesgo de recaída bajo. Se concluye que las estrategias dentro de la orientación cognitivo conductual evidencian ser recursos adecuados para la rehabilitación dentro del problema de las drogodependencias.<br>Trabajo académico

Actualmente en la comunidad científica aún existe debate acerca de la heteromerización entre receptores GPCR y el papel que esta tiene en la señalización y funcionalidad celular. Tradicionalmente estos receptores han sido considerados entidades monoméricas, No obstante, en las últimas décadas han sido obtenidos resultados que apoyan la teoría de que estos receptores pueden formar homómeros y heterómeros. Entender cómo funcionan los receptores al formar complejos heteroméricos con otros receptores, u otras proteínas, es de vital importancia para dar explicación a muchos mecanismos fisiológicos, así como para el diseño de nuevos fármacos. Entender cómo se establecen las modulaciones entre unos receptores y otros posibilitará también en un futuro el desarrollo de tratamientos preventivos para distintos trastornos psicológicos, como la adicción a drogas. Uno de los principales objetivos de esta tesis ha sido estudiar y aportar nuevos datos para entender el funcionamiento de la adicción a sustancias psicoestimulantes, concretamente, la cocaína. En esta Tesis ha sido puesto de manifiesto la importancia de la modulación que pueden ejercer las interacciones que afectan a los GPCR en relación a la adicción a cocaína. En primer lugar, ha sido demostrada la capacidad de los receptores sigma-1 y sigma-2 para interaccionar con distintos GPCR, los receptores D1 y D2 de dopamina, el heterómero de receptores CRF1R-OX1R o el receptor de grelina, GHS-R1a. La cocaína, al unirse a los receptores sigma, modifica, en todos los casos, la señalización normal inducida por estos GPCRs, contribuyendo a la adicción a la droga de abuso, provocando una recaída en el comportamiento de búsqueda de cocaína en respuesta a una situación de estrés o bloqueando de la sensación de apetito tras el consumo de la droga. Al producirse las interacciones, los complejos formados pueden ajustar su actividad a distintos ambientes o necesidades celulares que los receptores, por sí solo, no serían capaces de detectar. En esta misma línea está el papel que juegan las proteínas sensoras de calcio en la modulación de la actividad de algunos GPCR. El calcio es un mensajero imprescindible, las fluctuaciones en los niveles de este ion pueden ir desde niveles submicromolares hasta milimolares, siendo uno de los mecanismos de regulación más importantes en la célula. Distintas concentraciones de calcio pueden inducir diferentes señalizaciones a través de un mismo heterómero de GPCR. Ha sido descrita la capacidad del heterómero A2A-D2 para unir diferentes proteínas sensoras de calcio, NCS-1 y calneurona-1, las cuales tienen diferentes afinidades por el ion calcio y regularan el heterómero de manera distinta en función de las bajas (unión de NCS-1) o altas (unión de calneurona-1) concentraciones de calcio celular, dándole versatilidad a un mismo heterómero. Por último, han sido investigadas las interacciones entre GPCR a nivel estructural con la finalidad de elucidar las regiones de los receptores implicadas en la formación de los heterómeros. Ha sido propuesto un nuevo modelo estructural tetramérico formado por un homodímero de receptores A1 de adenosina y un homodímero de receptores A2A de adenosina. En este complejo son las regiones transmembrana TM4/5 las responsables de la homodimerización y las regiones TM5/6 las responsables de la heteromerización, formando una estructura romboidal a en la que se acoplan dos proteínas G, Gi y Gs. Ha sido demostrada la importancia de la comunicación entre las proteínas G en un heterómero de GPCR, explicando, por primera vez, el mecanismo por el que el heterómero A1R-A2AR actúa como sensor de la concentración de adenosina pudiendo dar respuestas opuestas, vía proteína Gi o Gs, en función de la concentración extracelular de adenosina.<br>Currently in the scientific community there is still debate about the heteromerization between GPCR and the role it has in cell signaling and functionality. Traditionally, these receptors have been considered monomeric entities. However, in recent decades new results have been obtained supporting the theory that these receptors can form oligomers. Understand how receptors interact when forming heteromeric complexes is crucial to explain many physiological mechanisms as well as in the design of new drugs. To elucidate how the modulation between receptors works will also enable the development of treatments for different disorders, such as drug addiction. One of the main objectives of this Thesis has been to contribute with new data to understand the underlying mechanisms of psychostimulant substances addiction. The importance of the modulation on GPCR exerted by heteromers in relation to cocaine addiction has been shown. The ability of the cocaine-binding receptors sigma-1R and sigma-2R to interact with different GPCRs, dopamine D1R and D2R, CRF1R-OX1R or GHS-R1a-GHS-R1b heteromers, has been demonstrated. Cocaine, when bound to the sigma receptors modifies the normal signaling induced by these GPCRs, contributing to drug addiction, relapse in cocaine seeking behavior or blocking the appetite sensation after the drug consumption. When interactions occur, the formed complexes can adjust their functionality to different cellular environments that these receptors, by themselves, would not be able to detect. One example is the modulating role exerted by the calcium sensing proteins on certain GPCR. Calcium is one of the most important regulatory mechanisms in the cell. Different calcium concentration may induce different signaling through the same GPCR heteromer. The ability of heteromers to bind different calcium sensors has been described. These calcium sensors have different affinities for the calcium ion and regulate differently the heteromer, depending on the low or high calcium concentrations, thus providing versatility to the complex. Finally, interactions between GPCRs at the structural level have been investigated in order to elucidate the receptor domains involved in the heteromers formation. A new tetrameric structural model formed by A1R-A1R-A2AR-A2AR adenosine receptors has been proposed, forming a rhomboidal structure in which two G proteins, Gi and Gs, are coupled. It has also been explained the mechanisms by which this heteromer acts as a adenosine concentration sensor giving opposite responses, via Gi or Gs, depending on the extracellular adenosine concentration.

Drugs of abuse represent a global problem not only at a health level, but also at a social and economic extent. Recently, a tidal wave of new emerging psychoactive substances has completely modified the illicit drug market, thereby hundreds of new drugs are being consumed by millions of people worldwide regardless most of these substances are hardly known. Among them, a new family of amphetamine derivatives named synthetic cathinones has surfaced, being 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV) one of the most popular members of the first-generation of these drugs. MDPV shares mechanism of action with cocaine and its consumption is often linked to severe acute intoxications, drug dependence and even deaths. In this context, this doctoral dissertation aims to contribute to scientific knowledge by providing new insights about MDPV, more concretely, about the neuroadaptive changes underlying its abuse, its addictive properties, its behavioural effects, as well as about its relationship with cocaine, the most consumed psychostimulant worldwide. In summary, repeated exposure to MDPV induces behavioural abnormalities such as anxiety-related and risk-taking behaviours, aggressiveness and locomotor sensitization. Moreover, it exerts powerful rewarding effects. Importantly, a cross-sensitization and cross-reinstatement between MDPV and cocaine has been evidenced. Nonetheless, despite the great similarities between these two psychostimulants, the intracellular responses that they trigger in reward-related brain areas notably differ. Whereas the first part of the present doctoral dissertation has been focused on studying MDPV, the second one has been devoted to characterizing the in vitro pharmacology as well as the psychostimulant and rewarding properties of structurally related new second-generation synthetic cathinones. To sum up, all the compounds tested proved to be potent dopamine and noradrenaline uptake inhibitors, and their potency at inhibiting such transporters varies according to their amino terminal group. Furthermore, all of them exerted psychostimulant and rewarding effects in mice, a fact that evidences their abuse liability.<br>Las drogas de abuso representan un problema global no solo a nivel de salud, sino también a nivel social y económico. Recientemente, una ola de nuevas sustancias psicoactivas ha modificado por completo el mercado de las drogas ilegales, por lo que millones de personas en todo el mundo están consumiendo cientos de nuevas sustancias, la mayoría de las cuales apenas se conocen. Entre ellas, ha surgido una nueva familia de derivados anfetamínicos, denominados catinonas sintéticas, siendo la 3,4-mentilendioxipirovalerona (MDPV) una de las catinonas sintéticas de primera generación más populares. La MDPV comparte mecanismo de acción con la cocaína y su consumo está a menudo relacionado con intoxicaciones agudas graves, drogodependencia e incluso muertes. En este contexto, esta tesis doctoral tiene como objetivo contribuir al conocimiento científico proporcionando nueva información sobre la MDPV, más concretamente, sobre los cambios neuroadaptativos subyacentes al abuso de ésta, sus propiedades adictivas, sus efectos conductuales, así como sobre su relación con la cocaína, el psicoestimulante más consumido en todo el mundo. En resumen, la exposición repetida a MDPV induce anormalidades conductuales tales como comportamientos relacionados con ansiedad y una mayor toma de riesgos, agresividad y sensibilización locomotora. Además, ejerce potentes efectos gratificantes. Cabe destacar que se ha evidenciado una sensibilización locomotora y una recaída cruzada entre cocaína y MDPV. No obstante, a pesar de las grandes similitudes entre ambos psicoestimulantes, las respuestas intracelulares que desencadenan en las áreas cerebrales que forman parte del circuito de recompensa difieren notablemente. Mientras que la primera parte de la presente tesis doctoral se ha centrado en el estudio de la MDPV, la segunda parte se ha dedicado a caracterizar la farmacología in vitro, así como las propiedades psicoestimulantes y gratificantes de nuevas catinonas sintéticas de segunda generación estructuralmente relacionadas con la MDPV. En resumen, todos los compuestos testados demostraron ser potentes inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina, y su potencia para inhibir dichos transportadores varía según su grupo amino-terminal. Además, todas ellas provocaron potentes efectos psicoestimulantes y gratificantes en el ratón, hechos que demuestran su potencial de abuso.<br>Les drogues d’abús representen un problema global no només a nivell de salut, sinó també a nivell social i econòmic. Recentment, una onada de noves substàncies psicoactives ha modificat completament el mercat de les drogues il·legals, així doncs, milions de persones en tot el món estan consumint centenars de noves substàncies, la majoria de les quals gairebé no es coneixen. Entre elles, ha sorgit una nova família de derivats amfetamínics, anomenats catinones sintètiques, essent la 3,4-metilendioxipirovalerona (MDPV) una de les catinones sintètiques de primera generació més populars. La MDPV comparteix mecanisme d’acció amb la cocaïna i el seu consum està sovint relacionat amb intoxicacions agudes greus, drogodependència i fins i tot, morts. En aquest context, aquesta tesi doctoral té com a objectiu contribuir al coneixement científic proporcionant nova informació sobre la MDPV, més concretament, sobre els canvis neuroadaptatius subjacents a l’abús d’aquesta, les seves propietats addictives, els seus efectes conductuals, així com sobre la seva relació amb la cocaïna, el psicoestimulant més consumit arreu del món. En resum, l’exposició repetida a MDPV indueix anormalitats conductuals com ara comportaments relacionats amb ansietat i una major presa de riscs, agressivitat i sensibilització locomotora. A més a més, exerceix potents efectes gratificants. Cal destacar que s’ha evidenciat una sensibilització locomotora i una recaiguda creuada entre cocaïna i MDPV. No obstant això, malgrat les grans similituds entre ambdós psicoestimulants, les respostes intracel·lulars que desencadenen en àrees cerebrals que formen part del circuit de recompensa difereixen notablement. Mentre que la primera part de la present tesi doctoral s’ha centrat en l’estudi de la MDPV, la segona part s’ha dedicat a caracteritzar la farmacologia in vitro, així com les propietats psicoestimulants i gratificants de noves catinones sintètiques de segona generació estructuralment relacionades amb la MDPV. En resum, tots els compostos assajats van demostrar ser potents inhibidors de la recaptació de dopamina i noradrenalina, i la seva potència per inhibir aquests transportadors varia en funció del seu grup amino-terminal. A més, totes elles van provocar potents efectes psicoestimulants i gratificants en el ratolí, fets que posen de manifest el seu potencial d’abús.

Introducció: El cànnabis és la droga il·legal més prevalent en el nostre context i el seu consum ha estat associat a importants comorbiditats psiquiàtriques, orgàniques i problemes socials. El delta-9-Tetrahidrocannabinol (9-THC) és el principal component psicoactiu amb implicacions clíniques del cànnabis. A dia d'avui no s'ha establert un sistema de registre simple i fiable que permeti explorar els riscs de diferents patrons de consum de cànnabis. Objectiu: Definir una unitat estandarditzada de cànnabis (la Unitat de Porro Estàndard (UPE)) basada en un nombre fix de mil·ligrams de 9-THC i crear un factor de conversió per traduir informació habitualment aportada pels usuaris (porros, grams de cànnabis, euros gastats) a mil·ligrams de 9-THC. Metodologia: Estudi transversal (setembre 2014- juny 2016) amb recollida de mostres (una cigarreta amb cànnabis, col·loquialment anomenat porro) i administració d'una enquesta anònima a consumidors de diferents àmbits de la província de Barcelona (estudiants universitaris, usuaris d'espais d’oci, pacients de consultes externes de salut mental i associacions cànnabis). Les mostres van ser posteriorment analitzades per quantificar el seu 9-THC i Cannabidiol (CBD). La UPE es va establir per consens tenint en compte la mediana de 9-THC. El factor de conversió es va construir en base a les respostes dels usuaris. Resultats: Els participants (N=492) van donar 315 mostres vàlides i eren majoritàriament adults joves (edat mitja 29 anys), homes (77%), solters (75%), amb estudis secundaris o superiors (73%) i en el moment de l’estudi treballaven (63%). Els porros de marihuana (N=232) van contenir una mediana de 6.56 mg de 9-THC (Rang interquartílic IQR=10,22) i 0.02 mg de CBD (IQR=0.02). Els porros de haixix (N=83) van presentar una mediana de 7.94mg de 9-THC (IQR=10,61) i 3.25 mg de CBD (IQR= 3.21). La diferència entre el 9-THC en mostres de marihuana i haixix no va ser estadísticament significativa. De mitja els participants van declarar preparar 4 porros amb 1 gram de cànnabis i pagar 5€ per cada gram de cànnabis. Per consens es decideix establir la UPE en 7mg de 9-THC, per ser el número enter compartit entre ambdós tipus de mostres (porros de marihuana i de haixix). Independentment del tipus de cànnabis s’estableix que 1 UPE= 1 porro = 0.25 g de cànnabis = 1€ = 7 mg de 9-THC. El CBD només caldria ser considerat en el cas de mostres de haixix, malgrat que no s’inclou en la unitat estàndard per insuficient evidència sobre les seves implicacions clíniques. Aplicabilitat i impacte: La unitat estàndard de cànnabis facilita un llenguatge comú i pot esdevenir clau per el progrés cap a la caracterització del consum de risc de cànnabis. Similarment a la Unitat de Beguda Estàndard per l’alcohol, la UPE pot ser d’utilitat en la pràctica clínica i en el camp de l’epidemiologia i recerca.<br>INTRODUCTION: Cannabis is the most prevalent illegal drug used worldwide and its consumption has been associated to psychiatric, organic and social consequences. The delta-9-Tetrahydrocannabinol (9-THC) is cannabis main psychoactive constituent with clinical implications. Currently consensus on criteria to screen for risky cannabis use is still lacking. Criteria focus mainly on frequency of consumption, while cannabis quantities are rarely explored. One major limitation to explore the risks related to different consumption patterns is not being able to quantify cannabis use. Therefore the aim of this project and doctoral thesis is to establish a standardized cannabis unit (the Standard Joint Unit), based on a fixed quantity of 9-THC. METHODOLOGY: From September 2014 to June 2016 adult cannabis users were recruited in different settings of the province of Barcelona (university, leisure, out-patient mental health service and cannabis associations) in order to: 1) ask them for samples (a cigarette rolled with cannabis); and 2) administrate them an anonymous survey. The samples were analyzed to quantify its 9-THC and Cannabidiol (CBD) content. In order to increase its applicability the SJU was related to a conversion factor to translate information usually used by the users (number of joints, grams of cannabis, euros spent) to 9-THC quantities. RESULTS: The participants (N=492) donated 315 valid joints and were mostly young adults (on average 29 years), men (77%), single (75%), with secondary or upper studies (73%) and in active employment (63%). Based on the analytical results of joints, and by consensus, the SJU was established at 7mg of 9-THC. Based on the questionnaires, independently of the type of cannabis, the following conversion factor could be determined: 1 SJU= 1 joint = 0.25 g of cannabis = 1€ = 7 mg of 9-THC. CONCLUSION: The SJU facilitates a common language and can become the key unit to characterize risky consumption patterns. Similarly to the Standard Drink Unit for the alcohol, the SJU approximates cannabis quantities consumed and is therefore of great utility in clinical practice and for epidemiological research.

This work aims to contribute methodologically in the epidemiology of drug use, particularly estimation of incidence. No incidence figures of drug use in Spain had ever been published, prior to those appearing in these articles, and relatively little has been published for other countries. Since around 2000, the European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), which is an agency of the European Union, has been making a concerted effort to promote the determination and publication of drug use incidence figures, given their great importance in designing prevention policies. The approaches used and results obtained by our research have been presented in three EMCDDA meetings (years 2007, 2008 and 2012), at a monographic meeting on incidence promoted by the Norwegian Institute for Alcohol and Drug Research (SIRUS) in 2009, and in the framework of a European project on new methodological tools for policy and programme evaluation (JUST/2010/DPIP/AG/1410) which ran from 2010 to 2012. This work therefore contributes not only by presenting drug use incidence results for Spain, but also by describing the development of methods and sharing ideas that may be adapted for use in other countries.

Dual Diagnosis (DD) is the co-occurrence of a Severe Mental Illness (SMI), commonly a major psychotic or affective disorder, and a Substance Use Dependence Disorder (SUD). It is a highly prevalent disorder with a large impact in clinical and health care systems due to the complications arising from the comorbidity between both conditions. The aim of this work is twofold: the study of the cognitive performance and the Health Related Quality of Life (HRQOL) in patients with DD. The first one, because few studies have examined this question and its assessment is of great interest, since cognitive functioning is related to the clinical course and may even be a predictor of failure or success of the therapeutic interventions. Although major cognitive impairments can be expected in DD due to the additive effects of both psychiatric disorder and SUD, a wide review of published results on the scientific literature suggest that their cognitive functioning depends, among others, on the main substance of choice, the assessed cognitive domain and the age of the participants. Thus, we focus on the assessment of the executive functioning on one hand, and on the domains of attention, memory and speed of processing on the other, in a sample comprised by subjects with schizophrenia and cocaine dependence (SZ+; n = 30) compared to subjects with schizophrenia without SUD history (SZ-; n=30) and to cocaine dependent subjects without psychiatry comorbidity (COC; n=35). Although in the last decades there has been an increased interest in the Quality of Life as an assessment measure as well as an indicator of the effectiveness of interventions in both SMI and SUD, few studies had focused on DD. For this reason, the second objective of this work was to assess HRQOL in a group with DD (n = 35) and compare it to a group with SMI (n=35) and to another one with SUD (N=35) without comorbidity. Regarding the cognitive functioning, the results showed a similar pattern of performance in the SZ+ and COC groups in neuropsychological tasks related to executive functions, being their performance better than the SZ- group. This may suggest that patients with SZ+ have higher cognitive skills than the SZ- ones. Therefore, the SZ+ patients may be a subgroup of SZ with lower biological vulnerability to develop the illness and maybe, a better psychosocial premorbid functioning, making them more able to acquire the illegal substance of abuse. In the domains of attention, memory and speed of processing, the COC group performed better than both SZ+ and SZ- groups, without differences between them. However, the age was negative related to the cognitive performance in the SZ+ group. So, the older SZ+ showed worse cognitive functioning. Otherwise, the SZ- patients showed a stable cognitive functioining regardless of the age. This, in agreement with the idea of an additional cognitive impairment to the psychiatric disorder manifested in older SZ+ patients because of the long term expression of the neurotoxic consequences of consumption. Concerning HRQOL, all the groups showed lower scores compared with the normative Spanish data. The DD group showed the worst scoring in most of assessed scales and in the mental domain, while the SUD group obtained the best, and the SMI obtained intermediate scores. The worse state in the mental domain appeared strongly related to the number of suicide attempts, daily intake of medication and to the caffeine consumption, only in the DD group. The systematic assessment of the HRQOL status could be a useful tool in the detection of specific care areas, helping to improve the treatment goals as well as an assessment measure of the effectiveness of interventions applied to DD patients. Overall, our results suggest particular characteristics in subjects with DD regarding cognitive performance and HRQOL status, which make them different to the subjects with SMI and SUD. This demonstrates the interest to study DD as a specific diagnostic entity. However, further research in this field, incorporating long term measures and biological parameters, could help to a better understanding of the current knowledge in DD and to increase the benefits in the clinical management of these patients.<br>Se denomina Patología Dual (PD) a la coocurrencia de un Trastorno Mental Severo (TMS), especialmente de la esfera psicótica y/o afectiva y un trastorno por uso de sustancias (TUS). Se trata de un trastorno de elevada prevalencia, con una gran repercusión clínica y asistencial debido a las complicaciones asociadas a la comorbilidad entre ambas patologías. El presente trabajo se propuso dos objetivos, estudiar el rendimiento cognitivo y la calidad de vida Relacionada con la Salud (CVRS) en pacientes con PD. El primero dada la escasez de estudios y la importancia de su evaluación, puesto que el funcionamiento cognitivo se relaciona con el curso clínico de la PD y puede incluso ser un factor predictivo del éxito o fracaso de las intervenciones terapéuticas. Si bien cabrían esperar importantes déficits cognitivos en los pacientes duales, debido a los efectos aditivos del trastorno psiquiátrico y del TUS, una revisión bibliográfica exhaustiva de los principales resultados publicados sugiere que su funcionamiento cognitivo depende, entre otros factores, de la sustancia principal de abuso, del dominio cognitivo evaluado y de la edad de los participantes. Así, nos centramos en evaluar el funcionamiento ejecutivo por una parte y los dominios de atención, memoria y velocidad del procesamiento de la información por otra, en una muestra de pacientes con esquizofrenia y dependencia a la cocaína (SZ+; n=30) comparados con esquizofrénicos sin historia de TUS comórbido (SZ-; n=30) y un grupo con dependencia a la cocaína sin comorbilidad psiquiátrica (COC; n=35). Aunque en las últimas décadas se ha producido un aumento en el interés de la Calidad de Vida como medida de evaluación y como un indicador de la eficacia de las intervenciones en los TMS y en los TUS, los estudios en la PD son pocos. El segundo objetivo de este trabajo fue evaluar la CVRS en pacientes con PD (n=35), con sólo TMS (n=35) y con sólo TUS (n=35). Los resultados del rendimiento cognitivo mostraron un patrón de actuación similar en los grupos SZ+ y COC en tareas neuropsicológicas dependientes del funcionamiento ejecutivo, siendo el rendimiento de ambos grupos mejor que el del grupo SZ-. Esto podría sugerir que los pacientes SZ+ poseen mayores habilidades cognitivas que los SZ-, y por tanto, pudiendo ser un subgrupo de SZ con menor vulnerabilidad biológica a desarrollar la enfermedad, presentando mayores habilidades ejecutivas y quizás, un mejor funcionamiento psicosocial premórbido que les haría más hábiles para adquirir las sustancias ilegales. En los dominios de atención, memoria y velocidad del procesamiento de la información, el grupo COC presentó un mejor rendimiento que los grupos SZ+ y SZ-, los cuáles no presentaron diferencias entre ellos. Sin embargo, la edad mostró una asociación negativa con la ejecución cognitiva en el grupo SZ+, los pacientes de mayor edad mostraban peor rendimiento cognitivo. En cambio, el grupo SZ- presentaba un déficit cognitivo estable independiente de la edad. Esto es coherente con la idea de un déficit cognitivo adicional al del trastorno psiquiátrico manifestado en los pacientes duales de mayor edad, debido a la expresión a largo plazo de las consecuencias neurotóxicas del consumo. En cuanto a la CVRS, todos los grupos aportaron peores puntuaciones de CVRS respecto a los valores normativos españoles. En la mayoría de subescalas y especialmente en el dominio de salud mental, el grupo con PD mostró las peores puntuaciones, el grupo TUS las mejores y el grupo TMS se situó en una posición intermedia. El peor estado en el dominio mental de la CVRS apareció estrechamente relacionado con los intentos de suicidio, el número de medicamentos diarios y el consumo de cafeína en el grupo PD. La evaluación sistemática del estado de la CVRS puede ser útil en la detección de áreas de atención específica para los objetivos del tratamiento, así como medida de la eficacia de las intervenciones aplicadas a la PD. Nuestros resultados sugieren características de rendimiento neuropsicológico y de CVRS particulares de los pacientes con PD, que los diferencian de aquellos con diagnóstico sólo de TMS o TUS. Ello evidencia el interés de estudiar la población dual como una entidad diagnóstica específica. Sin embargo, se requieren investigaciones futuras que progresen en esta línea de trabajo incorporando además, parámetros neurobiológicos y medidas longitudinales, lo que puede ayudar a mejorar el conocimiento actual de la PD y revertir en beneficios para el manejo clínico de los pacientes.

G-protein coupled receptors (GPCR) constitute a complex and versatile superfamily of membrane receptors with relevance in maintaining homeostasis. The thesis project has focused in members of this superfamily: the CB1 and CB2 cannabinoid receptors, which are part of the endocannabinoid system, and the ghrelin receptor GHS- R1a. The endocannabinoid system regulates, in mammals, body temperature, neurotransmission or immune response among others. Indeed, the endocannabinoid system has been related to processes coursing with neuroinflammation, in particular those that are derived from neurodegenerative diseases like Alzheimer’s disease (AD) or Parkinson’s disease (PD). In this thesis, it has been investigated the role of CB1-CB2 receptor heteromers in a neuroinflammatory context. Both in an immortalised microglial cell line, N9, and microglial primary cultures, there is an increase of CB2R and CB1-CB2 heteromer expression upon treatment of the cells with LPS and INF-. Interestingly, the characteristic negative cross-talk of CB1-CB2 receptor heteromers becomes positive after the treatment. Such change in the cannabinoid receptor signalling was observed in an animal model of the AD. In addition, in the hemilesioned rat model of PD, the administration of levodopa and acquisition of dyskinesia leads to a significant increase in CB1-CB2 heteroreceptor expression. GPCR activity can be regulated by interaction with diverse proteins. The thesis project has focused in the potential interaction of the cannabinoid CB1R with calcium- binding proteins. These calcium sensor proteins modulate cell events depending on the concentration of cytosolic Ca2+. First of all, an interaction of NCS1 and calneuron1 (but not caldendrin) calcium sensors with the receptor has been established. At low intracellular calcium levels, the predominant interaction occurs between CB1R and NCS1, while at high intracellular calcium levels CB1R-calneuron1 interactions are more likely to occur. At the functional level, the cAMP signalling of CB1R is abolished when calneuron1 is interacting with the receptor, whereas the CB1R-NCS1 interaction does not promote any signalling disturbance in the cAMP-mediated pathway. Whereas GHS-R1a is a GPCR, an alternative splicing of the gene that codes for the receptor generates the GHS-R1b isoform. This is a truncated protein that lacks the 6th and 7th transmembrane domains: it is unable to bind ligands or to signal. In this thesis, it has been addressed the role of the GHS-R1b isoform. The results show that the GHS-R1b isoform enables GHS-R1a expression at the plasma membrane due to heteromerization. Moreover, GHS-R1b can allosterically modulate GHS-R1a. When there is a low GHS- R1b/GHS-R1a expression ratio, GHS-R1a is functional, but at high GHS-R1b/GHS-R1a expression ratio, GHS-R1b negatively modulates GHS-R1a activity. These results obtained in a heterologous expression system were confirmed in striatal and hippocampal neuron cultures. GHS-R1a, a receptor expressed in the reward pathway, exerts a role in controlling food intake. In this thesis project, a molecular relationship between GHS-R1a and cocaine consumption has been discovered. First of all, an interaction of GHS-R1a and sigma-1 receptor was demonstrated. Secondly, cocaine binding to sigma-1 receptor leads to a negative modulation of GHS-R1a signalling. Moreover, GHS-R1a-sigma-1 interactions are increased in rats after acute cocaine consumption, while its presence in rats chronically treated with cocaine is similar to that in controls. A molecular mechanism is suggested through which cocaine, via GHS-R1a/sigma-1 receptor complexes, can influence food consumption.<br>Els receptors CB1 i CB2 de cannabinoides i el GHS-R1a de grelina pertanyen a la superfamilia de receptors acoblats a proteïnes G (GPCR). Els endocannabinoids i els receptors CB1 i CB2 tenen una implicació en la regulació de la neuroinflamació. L’activació de la micròglia altera la senyalització cannabinoide i incrementa l’expressió del receptor CB2 i l’heteròmer CB1-CB2. L’heteròmer és present en micròglia d’un model de la malaltia de Parkinson i en micròglia d’un model de la malaltia d’Alzheimer. Els sensors de calci NCS1 i calneuron1 són capaços d’interaccionar amb el receptor CB1. Mentre que a elevades concentracions intracel·lulars de calci citosòlic, predomina la interacció CB1R-Calneuon1 i es provoca la inhibició de la senyalització per AMPc del receptor, a baixes concentracions de calci, predomina la interacció CB1R-NCS1, i no hi ha conseqüències a nivell de senyalització via AMPc. La expressió del gen del receptor de grelina dóna lloc al receptor GHS-R1a i a una forma truncada (GHS-R1b) en la que manquen els dominis TM6 i TM7. En aquesta tesi es descriu el paper regulador de GHS-R1b sobre GHS-R1a, promovent, mitjançant heteromerització, el tràfic cap a membrana de GHS-R1a i generant una regulació al·lostèrica negativa. Finalment, s’ha observat que GHS-R1a interacciona amb el receptor sigma-1, provocant conseqüències funcionals. A més, la unió de la cocaïna al receptor sigma-1 redueix l’efecte de la grelina mitjançada pel seu receptor. Aquesta interacció proporciona un mecanisme molecular que explicaria per què la cocaïna disminueix la sensació de gana. La interacció es dóna en rates tractades de forma aguda amb cocaïna, suggerint una relació molecular entre el consum de cocaïna i la regulació de la ingesta.

Dual Diagnosis (DD) refers to the co-existence of a Severe Mental Illness (SMI) and a Substance Use Disorder (SUD) in the same individual. The comorbid prevalence of these two diagnoses is very common, with Schizophrenia (SZ), Bipolar Disorder (BD), and Major Depressive Disorder (MDD) as the three most prevalent SMI among patients with SUD. The co-existence of SUD and these SMIs includes several clinical characteristics, related to evolution and prognosis, which may complicate a patient`s recovery from both disorders. However, nowadays there is an evident need to carry out studies that provide both theoretical and practical knowledge transferable to the clinical management of patients with DD. The present study aimed, as the first objective, to study personality characteristics in a sample of patients with SUD taking into account their comorbid SMI. We evaluated a sample of 104 male patients undergoing SUD treatment, considered in three groups according to the comorbid SMI: SZ+ Group (SUD and SZ; N=37), BD+ Group (SUD and BD, N=32), and MDD+ Group (SUD and MDD; N=35). Two instruments were used to measure personality, the Cloninger's Temperament and Character Inventory-Revised (TCI-R) and the Zuckerman-Kuhlman Personality Questionnarie (ZKPQ), both based on psychobiological models. In addition, we explored the influence of the SMI in the relationship among personality and clinical variables related to both SUD and SMI diagnoses. Our second objective was to explore the influence of DD in the coping strategies used in relation to addiction treatment. SUD treatment represents a challenging situation for all patients, but given DD clinical complications, we studied the possible differential profile in the coping strategies used between patients with SZ+ (the most prevalent diagnosis in our sample) and SUD only. To elucidate the influence of comorbidity, a sample of 89 male patients undergoing treatment for addiction was included and distributed in two groups: SZ+ Group (SUD and SZ; N=39) and SUD Group (SUD only; N=43); these patients were assessed using the Coping Strategies Inventory (CS) from Tobin and completed an exhaustive clinical evaluation as well. The main personality results indicate that patients with SZ+ are characterized by an increased anxiety and fear of uncertainty (high Harm Avoidance from the TCI-R), difficulties in persevering when facing frustration and fatigue (lower Persistence from TCI-R), and the preference for solitary activities or small groups (lower Sociability from ZKPQ). Our findings suggest that patients with SZ+ are the ones who would especially need strategies to manage negative expectations and anxiety, motivational strategies, and if possible, a gradual incorporation to the group therapy sessions used during SUD treatment. Regarding personality characteristics for patients with BD+, these are characterized by an exploratory activity in response to novel stimulation, being more impulsive, getting easily bored, and by the willingness to experiment strong emotions for the sake of these types of experiences (high Novelty Seeking from the TCI-R and Impulsivity- Sensation Seeking from the ZKPQ). In addition, BD+ diagnosis is highlighted by a higher level of worries, fears, tension, and general emotional upset (high Neuroticism-Anxiety from the ZKPQ). Therefore, patients with BD+ are the ones who would require a therapeutic approach which emphasizes impulsivity management, as well as, achieving the general activity and stimulation they require. Finally, considering patients with MDD+, these are characterized by being more pragmatic, realistic, having an unstable self-image, and an erratic world-view (lower Self-transcendence from the TCI-R). Taking also into account that in previous studies a lower Self-transcendence is linked to worse general well-being and dropping-out SUD treatment, it may be suggested that interventions with MDD+ patients could benefit from therapeutic strategies that aim to increase creativity and spirituality, which are both associated with a higher Self-transcendence. With regards to the main relationships founded among personality and SUD and SMI clinical variables, we observed that such relationships are also influenced by the type of comorbid SMI. Results from the TCI-R indicate that higher scores in Novelty Seeking for patients with BD+ are related to a higher severity of addiction. Harm Avoidance is only linked to clinical variables for patients with SZ+, with a higher Harm Avoidance in patients having a greater presence of negative symptoms and general psychopathology. While Persistence did not show any clinical implications for none of the groups, Self- transcendence only showed clinical implications for the MDD+ group, in which a later age of SUD onset is associated with a lower Self-transcendence. Regarding results from the ZKPQ, we observed a positive relationship between Neuroticism-Anxiety and manic symptoms for patients with BD+, and the number of suicide attempts for patients with SZ+. Lastly, a higher Sociability is related to a later age of SUD onset for patients with SZ+, and to a later age of SMI onset for patients with MDD+. The study about coping strategies using the CSI in patients with SZ+, revealed that they are less likely to employ Engagement Strategies (Problem Solving and Social Support) and they have a lower self-perceived capacity to cope with treatment, compared with patients with SUD only. Among patients with SZ+, a major use of the Problem Solving strategy is related to a later age of SUD onset, and the self-perceived capacity to cope with treatment is negatively linked to severity of addiction and to positive symptoms. According to normative data, both groups (SUD and SZ+) use the Disengagement Strategy of Self-Criticism frequently; although the use of Self-Criticism was lower for patients with SZ+. Additionally, a higher use of Self-Criticism is related to a higher daily amount of medications for the SZ+ group. Hence, the presence of DD is associated with a lower use of active coping strategies and points to the need of training problem solving strategies, as well as, abilities to seek for social support during SUD treatment of patients with SZ+. Working on these two strategies could potentially improve treatment adherence and therapeutic outcomes. In conclusion, the findings of this thesis showed that patients with DD have different personality characteristics depending on their comorbid SMI diagnosis. Moreover, the relationship among personality and SUD and SMI clinical variables is also influenced by the type of SMI. Our findings extend to the DD field previous data about personality dimensions as potential endophenotypes for SZ (high Harm Avoidance) and BD (high impulsivity). Likewise, we observed the potential endophenotypes for developing an addiction (high Novelty Seeking and Impulsivity-Sensation Seeking, which are suggested especially for alcohol SUD) in polydrug users, regardless of the main SUD´s substance and adding nuances according to the comorbid SMI. On the other hand, a lower use of active coping strategies in relation to addiction treatment for patients with SZ+ extends to the DD field previous observations done in patients with SUD only and with SZ. Our data point to the potential usefulness of working different aspects, related to personality and coping, during DD treatment considering the comorbid SMI. However, future research is needed to advance in those lines of research, as well as, to overcome the limitations of our work. Additional studies should include a clinical, personality, and coping assessment, and longitudinal measures combined with objective data such as genetic polymorphisms and functional neuroimaging.<br>El concepto de Patología Dual (PD) hace referencia a la concurrencia de un Trastorno Mental (TM) y un Trastorno por Uso de Sustancias (TUS) en una misma persona. La prevalencia conjunta de estos dos diagnósticos es muy frecuente, siendo los tres TM severos comórbidos más prevalentes en pacientes con TUS la Esquizofrenia (SZ), el Trastorno Bipolar (TB) y el Trastorno Depresivo Mayor (TDM). La coexistencia del TUS y estos TMs conlleva una serie de características clínicas, de evolución y pronóstico, que dificultan la recuperación del paciente en ambos trastornos. Sin embargo, en la actualidad existe una necesidad evidente de realizar estudios que aporten tanto conocimiento teórico como trasladable al manejo clínico de los pacientes con PD. El presente trabajo se propuso, como primer objetivo, estudiar las características de personalidad en una muestra de pacientes con TUS atendiendo al diagnóstico de TM severo comórbido. Evaluamos una muestra de 104 pacientes hombres en tratamiento para el TUS, considerados en tres grupos según el diagnóstico de TM severo comórbido: Grupo SZ+ (TUS y SZ; N=37), Grupo TB+ (TUS y TB; N=32) y Grupo TDM+ (TUS y TDM; N=35). Se utilizaron dos instrumentos de medición de la personalidad, el Temperament and Character Inventory-Revised (TCI-R) de Cloninger y el Zuckerman-Kuhlman Personality Questionnarie (ZKPQ), ambos basados en modelos psicobiológicos. Además, se exploró la influencia del TM en la relación entre personalidad y variables clínicas tanto del TUS como del TM. Nuestro segundo objetivo consistió en explorar la influencia de la PD en las estrategias de afrontamiento utilizadas en relación al tratamiento de la adicción. El tratamiento para el TUS representa un desafío para todos los pacientes, pero dadas las complicaciones clínicas de la PD se estudió el posible perfil diferencial de las estrategias de afrontamiento entre pacientes con SZ+ (diagnóstico más prevalente en nuestra muestra) y con sólo TUS. Para elucidar la influencia de la comorbilidad, se incluyó una muestra de 89 pacientes hombres en tratamiento para la adicción considerados en dos grupos: Grupo SZ+ (TUS y SZ; N=39) y Grupo TUS (N=43), a quienes se les aplicó el Coping Strategies Inventory (CSI) de Tobin junto con una exhaustiva evaluación clínica. Los principales resultados sobre personalidad indican que los pacientes con SZ+ destacan por una mayor ansiedad y temor a la incertidumbre (elevada Evitación del Riesgo del TCI-R), dificultad para perseverar ante la frustración y la fatiga (menor Persistencia del TCI-R) y preferencia por actividades en solitario o en grupos pequeños (menor Sociabilidad del ZKPQ). Nuestros hallazgos sugieren que los pacientes con SZ+ son quienes necesitarían especialmente de estrategias de manejo de expectativas negativas y ansiedad, de estrategias motivacionales y, siempre que sea posible, una incorporación paulatina a las sesiones grupales utilizadas durante el tratamiento para el TUS. Respecto a las características de personalidad de los pacientes con TB+, éstos destacan por la excitación frente a estímulos novedosos, ser más impulsivos, aburrirse fácilmente y poseer una necesidad de experimentar sensaciones fuertes por el mero hecho de vivirlas (elevadas Búsqueda de Novedad del TCI- R e Impulsividad-Búsqueda de Sensaciones del ZKPQ). Además, el diagnóstico de TB+ destaca por un mayor nivel de preocupaciones, miedos, tensión y malestar general (elevado Neuroticismo-Ansiedad del ZKPQ). Por tanto, serían especialmente los pacientes con TB+ quienes requieren de un énfasis terapéutico en el manejo de la impulsividad y en la búsqueda de la activación y estimulación que necesitan. Finalmente atendiendo a pacientes con TDM+, éstos se caracterizan por ser más pragmáticos, realistas, poseer una imagen más inestable de sí mismos y una visión más errática del mundo (menor Trascendencia del TCI-R). Considerando además que en estudios previos se ha relacionado una menor Trascendencia con peor bienestar general y con el abandono del tratamiento para el TUS, cabe sugerir que las intervenciones con estos pacientes se podrían beneficiar de incluir estrategias terapéuticas que incrementen la creatividad y la espiritualidad, ambas asociadas a una mayor Trascendencia. Respecto a las principales relaciones encontradas entre personalidad y variables clínicas del TUS y del TM, observamos que éstas también se hallan influenciadas por el tipo de TM severo comórbido. Los resultados del TCI-R indican que las puntuaciones superiores en Búsqueda de Novedad de los pacientes con TB+ se asocian a una mayor gravedad de la adicción. La Evitación del Riesgo sólo se relacionó con variables clínicas en pacientes con SZ+, siendo ésta más elevada cuanto mayor es la presencia de síntomas psicóticos negativos y de psicopatología general. Mientras que la Persistencia no mostró relaciones con variables clínicas en ningún grupo, la Trascendencia sólo mostró implicaciones clínicas en el grupo con TDM+, en el cual, una mayor edad de inicio del TUS se asoció a una menor Trascendencia. Respecto a los datos aportados por el ZKPQ, observamos una relación positiva entre el Neuroticismo-Ansiedad y la presencia de síntomas maníacos en pacientes con TB+, así como con la cantidad de intentos de suicidio en pacientes con SZ+. Finalmente, una mayor Sociabilidad se relaciona con una edad más tardía de inicio del TUS en pacientes con SZ+ y de inicio del TM en pacientes con TDM+. El estudio de estrategias de afrontamiento mediante el CSI en pacientes con SZ+ mostró que éstos utilizan con menor frecuencia estrategias de Manejo Adecuado del problema (Resolución de Problemas y Apoyo Social), y perciben que tienen menor capacidad para afrontar el tratamiento respecto a pacientes con sólo TUS. En pacientes con SZ+ un mayor uso de la estrategia de Resolución de Problemas se relaciona con una edad de inicio de TUS más tardía, y la capacidad para afrontar el tratamiento se asocia negativamente a la gravedad de la adicción y a los síntomas psicóticos positivos. Según baremos normativos ambos grupos (TUS y SZ+) recurrían muy frecuentemente a la estrategia de Manejo Inadecuado de Autocrítica, aunque su uso era menor en pacientes con SZ+. Además, una mayor Autocrítica se relaciona con más cantidad diaria de medicación en SZ+. Por tanto, la presencia de PD se vincula a un afrontamiento del tratamiento para la adicción menos activo y apunta a la necesidad de entrenar a los pacientes con SZ+ en el uso de estrategias de resolución de problemas y búsqueda de apoyo social durante su tratamiento para el TUS, pudiendo ello mejorar tanto la adherencia como la respuesta terapéutica. Como conclusión, los hallazgos de esta tesis muestran que los pacientes con PD difieren en las características de personalidad según su diagnóstico de TM severo comórbido. Además, la relación entre la personalidad y las variables clínicas del TUS y TM también se halla modulada por el tipo de TM. Nuestros resultados extienden al ámbito de la PD los datos previos sobre dimensiones de personalidad como posibles endofenotipos de la SZ (elevada Evitación del Riesgo) y del TB (elevada impulsividad). Así mismo, los posibles endofenotipos de personalidad para el desarrollo de la adicción (elevadas Búsqueda de Novedad e Impulsividad-Búsqueda de Sensaciones, que se sugieren especialmente para el TUS por alcohol) los observamos en pacientes policonsumidores, con independencia del tipo de sustancia principal del TUS, añadiendo matices según el TM severo comórbido. Por otra parte, el menor uso de estrategias de afrontamiento activas en relación al tratamiento de la adicción en pacientes con SZ+ extiende al ámbito de la PD observaciones previas realizadas en pacientes con TUS y con SZ. Los datos apuntan a la posible utilidad de trabajar aspectos diferenciales, relacionados con la personalidad y el afrontamiento, durante el tratamiento de la PD atendiendo al TM severo comórbido. Sin embargo, para poder progresar en esta área y superar las limitaciones de nuestros estudios, se requieren futuras investigaciones que, junto con la evaluación clínica, de personalidad y afrontamiento, incluyan registros longitudinales y medidas objetivas como polimorfismos genéticos y de neuroimagen funcional.

El presente estudio de investigación se llevo a cabo en el Hospital Luis Carlos Lagomaggiore en el mes de marzo del año 2018, Mendoza. Lo que se buscó fue delimitar el perfil de las mujeres que consumen sustancias psicoactivas durante el embarazo, dar a conocer las características que tienen en común todas ellas, definir el grupo de riesgo, evaluar la prevalencia y los factores de riesgo presente, ya que según lo observado cada vez son más frecuentes los casos de recién nacidos con test toxicológico positivo que son atendidos en este hospital. Lo que se pretende es aportar conocimiento al personal de salud que trabaja con mujeres (en edad fértil, gestantes, puérperas, etc.) para que pueda identificar de manera precoz a una posible madre consumidora, y se tomen medidas preventivas para cuidar la salud tanto de la madre como del recién nacido. Es un estudio de tipo retrospectivo, descriptivo y cuantitativo, la base de dados se formo a partir de información obtenidos directamente de las historias clínicas de las madres con test toxicológico positivo.<br>Fil: Araujo Sánchez, Edith Mavel.<br>Fil: Miranda, Analía Laura.

Els tractaments de manteniment amb metadona (TMM) són un autèntic tractament psicofarmacològic de la dependència d’heroïna i, a la vegada, un element indispensable i fonamental de les polítiques i les intervencions de reducció de danys. L’efectivitat dels TMM ha estat avaluada, quasi de manera exclusiva, mitjançant la utilització d’indicadors anomenats durs. Intentant trencar el motlle d’aquest enfocament tradicional, aquesta tesi pretén contribuir al procés de generar coneixement al voltant de —i amb— la perspectiva de la persona en TMM. El nucli del treball doctoral està format per sis articles publicats en revistes internacionals, els resultats principals dels quals són: (1) l’avaluació realitzada pel clínic de la millora del pacient en TMM presenta una dèbil concordança amb la realitzada pel pacient mateix; (2) la versió espanyola del Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication és un instrument breu, genèric i psicomètricament robust per a l’avaluació, de manera multidimensional, de la satisfacció dels pacients en TMM amb la metadona com a medicament; (3) els pacients tractats en centres amb un nombre més gran d’usuaris, que es perceben a si mateixos com a participants en certa mesura actius a l’hora de prendre decisions relatives al tractament i que presenten un menor deteriorament quant a funcionament psicosocial, es mostren més satisfets amb el TMM; (4) les mesures de resultats comunicats pels pacients (MRCP) poden classificar- se, en funció del nivell de reconeixement i incorporació de la perspectiva del pacient en el procés de disseny i desenvolupament de l’instrument, en les quatre categories següents: MRCP generades pels pacients, MRCP centrades en els pacients, MRCP valorades pels pacients i MRCP irrellevants per als pacients; (5) les enquestes de satisfacció dels pacients amb els TMM, tal com s’implementen en l’actualitat, no són una eina útil per a la millora de la qualitat assistencial; (6) una avaluació de resultats que no incorpori instruments rellevants per al pacient pot comportar l’obtenció d’informació incompleta, si no errònia, fet que problematitza qualsevol avaluació dels TMM. La conclusió principal d’aquesta tesi és que els instruments de mesura de resultats comunicats pels pacients han de dissenyar-se i desenvolupar-se mitjançant metodologies realment participatives. Subsegüentment, l’avaluació de l’efectivitat dels TMM requereix un equilibri entre els indicadors/instruments desenvolupats de manera tradicional i els rellevants per als pacients; si no, difícilment es possibilitarà una avaluació de resultats que incorpori realment la perspectiva del pacient.<br>Methadone maintenance treatment (MMT) is both a specific psychopharmacological treatment of heroin dependence and a core harm-reduction intervention. By breaking the mould of the traditional focus on the so-called hard indicators of MMT effectiveness, the present dissertation makes room for the consideration of the perspectives of methadone-maintained patients. This dissertation compiles the main findings of six papers: (1) MMT patients’ perception of improvement shows low concordance with the clinical staff’s perspective; (2) The Spanish version of the Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication is a brief, generic, and psychometrically sound instrument to assess satisfaction with methadone as a medication in a multidimensional manner; (3) Patients are more likely to be satisfied with MMT if they come from large centres, perceive themselves as participating to some extent in treatment decisions, and show lower deterioration in social functioning; (4) Patient-reported outcome measures (PROMs) can be classified according to the degree to which they genuinely incorporate and measure patient perspectives. These can be sorted out into four distinct categories: Patient-generated PROMs, Patient-centred PROMs, Patient-valued PROMs, and Patient-irrelevant PROMs; (5) User satisfaction surveys —as currently designed and carried out in MMT centres— do not significantly help improving treatment quality; (6) A lack of patient-relevant outcome measurement instruments can lead to incomplete, if not misleading, information that problematizes any evaluation of MMT. The main conclusion of this dissertation is that patient-reported outcome measurement instruments should be developed in a truly participatory manner. Subsequently, MMT effectiveness should be evaluated using traditionally-derived and patient-oriented indicators/instruments simultaneously, so as to provide outcomes assessment that genuinely includes the patient perspective.

Actualmente, entre el 30-40% de los medicamentos comercializados tienen como diana a un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Además, la capacidad que tienen estos receptores para interaccionar físicamente entre ellos y formar nuevas unidades funcionales con propiedades farmacológicas distintas a las que tienen sus componentes individuales, permite generar nuevas dianas terapéuticas para combatir distintas enfermedades como la adicción a sustancias de abuso. Aunque millones de personas sufren de adicción en todo el mundo, actualmente no existe ninguna cura. Entre otros efectos adversos, el consumo de psicoestimulantes provoca un estado de euforia debido a una sobreestimulación del sistema de recompensa, inhibición del apetito, sensibilidad a situaciones de estrés y, a largo plazo, neurodegeneración. Se ha demostrado que determinadas sustancias de abuso, como la cocaína o las anfetaminas, son capaces de ejercer parte de sus efectos a través de su interacción con los receptores sigma (V1R y V2R), que, a su vez, son capaces de interaccionar y modular la señalización de otras proteínas, como los GPCR. Así, el principal objetivo de esta Tesis Doctoral ha sido estudiar la posible formación de complejos entre GPCR y receptores sigma implicados en la adicción a psicoestimulantes y en la inhibición del apetito. Durante la realización de esta Tesis Doctoral se han usado técnicas de transferencia de energía y de complementación biomolecular, además del ensayo de ligación por proximidad, para demostrar la formación de oligómeros entre GPCR y receptores sigma. Además, se ha estudiado la huella de estos heterómeros analizando la acumulación de AMPc en el citosol, la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico, la activación de la vía de las MAPK, el reclutamiento de E-arrestinas y la redistribución dinámica de masas. Los resultados de esta Tesis Doctoral ponen de manifiesto un papel muy importante de la heteromerización de los GPCR en el mecanismo molecular que regulan los procesos de adicción a psicoestimulantes y la inhibición del apetito. En primer lugar, se han propuesto dos mecanismos moleculares mediante los cuales la cocaína, a través de su unión a V1R, puede mediar su acción anorexigénica. En concreto, la cocaína es capaz de bloquear completamente la señalización inducida por la hormona orexigénica grelina y de alterar la funcionalidad del complejo tetramérico formado por un homodímero de receptores de dopamina D1 y un homodímero de receptores de grelina 1a capaz de señalizar a través de una Gs y una Gq. En segundo lugar, se ha demostrado que el receptor de orexina 1 y el receptor del factor liberador de corticotropina 2 son capaces de heteromerizar y podrían tener un papel muy importante en el estrés y la recaída en el consumo de anfetamina. Finalmente, se ha observado que la metanfetamina, a través de su unión a V1R, altera la funcionalidad del heterómero formado por el receptor de adenosina A2A y el receptor cannabinoide CB1, siendo ambos receptores objeto de estudio en la neuroprotección. Así, el heterómero A2AR-CB1R podría ser una buena diana terapéutica para combatir la neurodegeneración asociada a un consumo crónico de metanfetamina.<br>G protein-coupled receptors (GPCR), which comprise the largest superfamily of plasma membrane proteins in mammals, have had a strong interest in biomedical research. Indeed, between 30-40% of the current drugs marketed target a GPCR. In addition, these receptors are able to physically interact between them creating new functional units with significantly different pharmacological properties than those of their individual components. In this way, heteromerization among GPCR is a novel strategy to look for new therapeutic targets to combat a large variety of diseases, such as drug addiction. Even though millions of individuals suffer from addiction, currently there is no cure available. Among many effects, the use of psychostimulants causes euphoria due to an overstimulation of the reward system, inhibition of appetite, sensitivity to stress, and, in the long term, neurodegeneration. Research in this area revealed that some substances of abuse, including cocaine and amphetamines, are able to exert part of their effects through their interaction with sigma receptors (V1R and V2R). Several authors have published that sigma receptors are able to interact and modulate the signalling of other proteins, such as GPCR. Thus, the main objective of this Thesis has been to study the possible formation of complexes between GPCR and sigma receptors involved in psychostimulant addiction and appetite suppression. During the development of this Thesis, resonance energy transfer and bimolecular complementation techniques, and proximity ligation assays have been used to demonstrate the formation of GPCR and sigma receptors oligomers. Moreover, the fingerprint of these heteromers has been studied by analysing the signalling pathways through measurement of cAMP accumulation in the cytosol, calcium release from the endoplasmic reticulum, MAPK pathway activation, E-arrestin recruitment and dynamic mass redistribution. The results of this Thesis reveal a very important role of GPCR heteromerization in the molecular mechanisms that regulate both drug addiction and appetite suppression. Firstly, it has been proposed two molecular mechanisms by which cocaine, binding to V1R, may mediate its anorexigenic action. Deep inside, cocaine completely blocks the signalling induced by the orexigenic hormone ghrelin and affects functionality of the tetrameric complex consisting of one homodimer of dopamine D1 receptor and one homodimer of ghrelin 1a receptor capable of signalling through a Gs and a Gq. Secondly, it has been observed that the orexin receptor type 1 and the corticotropin-releasing factor receptor type 2 are able to heteromerize and could play a key role in stress and relapse of amphetamine use. Finally, it has been shown that methamphetamine, via interacting with V1R, alters the correct functionality of the heteromer formed by the adenosine A2A receptor and the cannabinoid CB1 receptor, both of them targets for neuroprotection. Therefore, the A2AR-CB1R complexes appear as new therapeutic target to combat neurodegeneration associated with chronic methamphetamine use.

El contexto global en que tienen lugar las migraciones familiares actualmente, la modalidad seriada que caracteriza a aquellas procedentes de América Latina y las condiciones de instalación en la sociedad receptora, constituyen elementos de vulnerabilidad psicosocial que pueden afectar especialmente a los hijos en sus trayectorias migrantes. En este marco, los adolescentes son particularmente sensibles a la adaptación a nuevos contextos socio-culturales, dada la centralidad de la socialización extra-familiar en sus vidas, pudiendo encontrar distintas barreras, como la discriminación o el racismo. Esta investigación indaga las experiencias familiares en los procesos migratorios y de socialización, así como en sus respuestas frente al riesgo de exclusión y el malestar psicosocial que plantea este escenario, teniendo en cuenta factores estructurales, capitales disponibles y uso estratégico de los mismos. El estudio se enmarca en un paradigma interpretativo y desde la perspectiva de la Psicología Cultural. Su diseño cualitativo, flexible, utiliza el enfoque biográfico y la técnica de los relatos de vida para el abordaje metodológico, siendo las entrevistas biográficas el principal instrumento de producción de información. El trabajo de campo se realiza principalmente en L´Hospitalet de Llobregat, con cinco familias (casos) contactadas mediante redes locales. Los resultados muestran: i) el papel clave de los capitales sociales y culturales, que frente a condiciones estructurales difíciles, permiten mantener trayectorias de inclusión; para quienes siguen trayectorias de exclusión, la familia (debilitada) y la comunidad étnica, son sus principales soportes; ii)las consecuencias de la separación migratoria en los hijos, tienen más que ver con la pertinencia de las respuestas familiares durante ese período que con su duración; frente a los malestares derivados de condiciones estructurales, las familias más vulnerables intentan asumir las respuestas, con débiles soportes sociales e institucionales, recurriendo puntualmente a servicios socio-sanitarios; iii) distintos tipos de aculturación se corresponden con grados de pertinencia en la socialización, y así con las posibilidades de inclusión y perspectivas de futuro; iv) los espacios de socialización están atravesados por la división “ellos/nosotros”, con consecuencias negativas para la construcción identitaria, de redes y el bienestar adolescente; v) los consumos de drogas y las respuestas familiares de cuidado, ponen de manifiesto la calidad de los procesos migratorios y de socialización.<br>The global context in which family migrations currently take place, the serial modality that characterizes those coming from Latin America and the conditions of installation in the receiving society, constitute elements of psychosocial vulnerability that can affect especially the children in their migrant trajectories. In this frame, adolescents are particularly sensitive to adaptation to new socio-cultural contexts, given the centrality of extra-family socialization in their lives, being able to find different barriers, such as discrimination or racism. This research investigates family experiences in migratory and socialization processes, as well as in their responses to the risk of exclusion and the psychosocial malaise that this scenario poses, taking into account structural factors, available capitals and strategic use of them. The study is set in an interpretative paradigm and from the perspective of Cultural Psychology. Its qualitative, flexible design uses the biographical approach and the technique of life stories for the methodological approach, with biographical interviews being the main instrument for the production of information. The field work is carried out mainly in L'Hospitalet de Llobregat, with five families (cases) contacted through local networks. It is concluded that in contexts of vulnerability and weak Social State, families rich in social and cultural capitals, cushion the risk of exclusion and psychosocial discomfort of their children, with certain improvements in the quality of life and recognition of rights, although with limits in the future perspectives of their children (linked to development in terms of education / work, discrimination, socio-family supports, etc.). For their part, the poorest families in symbolic resources are inclined towards trajectories of exclusion, and the parents consider as a strategy a new transnational mobility with which the children do not usually agree.

América Latina, en la actualidad se enfrenta a una transición epidemiológica de enfermedades, es decir de infectocontagiosas a crónicas no transmisibles (ECNT), y Guatemala no escapa a esta transición, la cual se caracteriza por el cambio de enfermedades transmisibles a las crónicas no transmisibles asociada a las principales causas de morbilidad y mortalidad del país; como también una transición nutricional, cambio de hábitos alimentarios propios de la región a uno alto en grasa saturada, azúcar y carbohidratos refinados y bajos en fibra dietética, conocidos como comida rápida. Los cambios en los estilos de vida están asociados al fenómeno de la globalización y la transculturización entre otros. Estos cambios están aconteciendo de forma rápida en Guatemala, principalmente en la población universitaria. En este estudio, consideramos a los estilos de vida relacionados con la salud, como el conjunto de comportamientos que se realizan de forma frecuente por un sujeto o un conjunto de personas en un momento de su vida y que se encuentran en las mismas circunstancias. El objetivo de la tesis es analizar el consumo de drogas licitas e ilícitas, la actividad física, el consumo de alimentos y la conducta sexual que conforman los estilos de vida de los estudiantes de los primeros tres años de la licenciatura de ciencias médicas y conocer la participación de políticas en salud que ofrece la universidad a sus estudiantes. Para ello se realizó el trabajo de campo con la población estudiantil de la licenciatura de medicina, servidores en servicios en salud y tomadores de decisión de la Universidad de San Carlos de Guatemala y una revisión de fuentes secundarias bibliográficas en las bases de datos electrónicas: PUBMED, SCIELO, CRAI y CUIDEN entre los años 2013-2016. De los artículos encontrados, destacar como dato más relevante, que los jóvenes universitarios poseen una alta presencia de creencias favorables sobre hábitos de vida saludables y a pesar de ello, no lo llevan a la práctica. Tras realizar una exhaustiva revisión podemos concluir que, según los distintos autores, los jóvenes universitarios en general, no tienen buenos hábitos alimentarios, consumiendo dietas desequilibradas con alto contenido calórico. Además, la práctica del ejercicio físico es baja, aun sabiendo que una buena alimentación y la realización de ejercicio tienen efectos beneficiosos sobre la salud. A esto hay que añadirle el consumo elevado de alcohol, tabaco entre los jóvenes universitarios. También los resultados de la tesis muestran la factibilidad de aplicación de medidas correctoras en el marco de las políticas nacionales de tipo social y salud dirigidas al grupo etario de la juventud en el entorno Universitario como grupo importante de la población que accede a la educación superior.

INTRODUCCIÓN: Housing First es un modelo de atención a las personas en situación crónica de sin hogar con trastorno mental y/o consumo de tóxicos basado en el enfoque centrado en la persona y la reducción de daños. La clave consiste en proveer a la persona con una vivienda individual y permanente a lo largo del tiempo como el primer paso para un potencial proceso de recuperación. Coherentemente con el enfoque de reducción de daños que se utiliza, no se solicitan requisitos previos a la entrada al programa, como sobriedad o adherencia al tratamiento, lo cual contrasta con el modelo tradicional de atención utilizado en los recursos de la red de sin hogar. Esta población extremadamente vulnerable tiene más probabilidades de sufrir problemas de salud mental y relacionados con el consumo de tóxicos. Sin embargo, la investigación sobre el impacto de los programas de Housing First en el consumo de tóxicos todavía no ha mostrado resultados consistentes; en cuanto a los resultados relativos a la salud mental, hasta la fecha no se ha alcanzado consenso. OBJETIVOS: Evaluar el impacto positivo en cuanto a salud mental y consumo de tóxicos en las personas participantes del programa de alojamiento Primer la Llar para población sin hogar. METODOLOGÍA: Ensayo controlado aleatorizado realizado en Barcelona con una muestra de 87 participantes en situación de sin hogar con trastorno mental y/o consumo de tóxicos. El grupo intervención (Housing First) está formado por 46 participantes y el grupo control (seguimiento habitual), por 41 participantes. Se utilizó la escala Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), las dimensiones fueron calculadas basándose en el modelo de cinco factores de Lindenmayer y colaboradores. Otros síntomas se evaluaron con la escala Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) y la escala Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). También se recogieron datos sobre consumo de tóxicos y la escala Basic Everyday Living Skills (BELS) se utilizó para evaluar habilidades de la vida diaria. Todas las escalas y cuestionarios se aplicaron en la línea basal, a los 8 y a los 21 meses tras el inicio del programa. Se realizaron análisis descriptivos y comparativos, así como modelos de regresión lineal. RESULTADOS: El grupo intervención presentó a los 21 meses de seguimiento mejoría significativa en consumo de alcohol (p=0.002) y cannabis (p=0.001), en comparación con el grupo control. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a sintomatología ansiosa y depresiva. Por otro lado, el subgrupo de participantes en Housing First con trastorno mental severo, que recibieron seguimiento asertivo comunitario, presentaron una mejoría significativa en sintomatología psicótica (p=0.003), ansiosa (p=0.013), depresiva (p=0.009), relaciones sociales (p=0.019) y abuso de cannabis (p=0.031), en comparación al grupo control. CONCLUSIONES: Nuestros resultados mostraron que los/as participantes en el programa Housing First reducen significativamente el consumo de alcohol y cannabis. El subgrupo de participantes con trastorno mental severo mejoran significativamente, además del consumo de cannabis, la sintomatología psiquiátrica.<br>INTRODUCTION: Housing First is a model to aid people experiencing long-term homelessness with mental and/or substance related issues. It is based on person-centered approach and harm reduction approach. The key is providing the person with an individual and permanent housing as the first step of a potential recovery process. Consistently with the harm reduction philosophy applied, no requirements on sobriety and treatment are asked, which contrasts with traditional models used in homeless services. This extremely vulnerable population is more likely to suffer from mental health and substance-related problems. Nevertheless, research on the impact of HF interventions in substance use outcomes has not yet shown consistent results; regarding mental health outcomes, no consensus has been achieved so far. AIMS: The objective was to evaluate the positive impact in terms of mental health and toxic consumption in the participants of the Primer la Llar housing program for homeless population. METHODS: The study was a non-blind randomized controlled trial conducted in Barcelona with 87 homeless people with mental disorders and/or drug abuse. The intervention group (Housing First) was formed by 46 participants and Treatment as Usual group (TAU) by 41 participants. Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) scale was used; PANSS dimensions were calculated based on Lindenmayer et al's five factors; other symptoms were assessed by Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) and Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). Basic Everyday Living Schedule (BELS) scale was also used and drug abuse data were collected. All measures were collected at baseline, 8 month and 21 month follow-up. Descriptive and comparative analyses were used as well as linear regression models. RESULTS: At 21 month interview, Housing First group presented significant better outcomes regarding alcohol (p=0.002) and cannabis abuse (p=0.001), in comparison with TAU group. No significant differences were found regarding anxious or depressive symptoms. Besides, the subgroup of Housing First participants with severe mental illness had a significant improvement in psychotic symptoms (p=0.003), anxiety (p=0.013), depression (p=0.009), social relations (p=0.019) and cannabis abuse (p=0.031) as compared with Treatment As Usual participants. CONCLUSIONS: Our results demostrate that Housing First participants present a significant reduction of alcohol and cannabis abuse. Those participants with severe mental illness show significant improvements regarding cannabis intake and psychiatric symptoms.

Esta Tesis, formada por cuatro estudios, está centrada en evaluar el Impacto que supone el consumo regular de sustancias adictivas en pacientes que ingresan en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Surgió de la observación del día a día como enfermera en una Unidad de Cuidados Intensivos. Pacientes que, con diversas patologías llegaron a una situación crítica en relación a su estado de salud, todos tenían un punto en común, el antecedente de consumo de una o varias sustancias adictivas. Los dos primeros estudios (Estudio I y Estudio II), fueron prospectivos y observacionales, se cualificó y cuantificó la necesidad de sedación y analgesia en pacientes críticos con antecedentes de consumo de sustancias adictivas que ingresaron en UCI y se compararon estos requerimientos con los de otros pacientes sin antecedentes de consumo. También se estratificó el hábito de consumo regular de sustancias adictivas. Se evaluaron también los resultados de laboratorio en relación a la concentración de etanol en sangre a su ingreso en el hospital, también se compararon los resultados de los análisis toxicológicos entre ambos grupos. En el Estudio III; se valoró, mediante una encuesta de preguntas cerradas, el nivel de satisfacción por los cuidados recibidos durante el ingreso en la UCI de los pacientes que participaron en el Estudio II. Por último, el Estudio IV, se evaluó mediante una encuesta tipo ad hoc la prevalencia de los consumos de sustancias adictivas a los tres meses del alta hospitalaria en pacientes que participaron en el Estudio II, así como el grado de recuperación y posibles secuelas y/o cambios en los hábitos de vida del paciente. En los resultados obtenidos, no hubo significación estadística en relación a las necesidades de sedación y analgesia entre el grupo consumidor regular de sustancias de abuso y el grupo no consumidor; aunque, los pacientes consumidores regulares de sustancias de abuso requirieron con mayor frecuencia tres o más fármacos para conseguir una óptima sedación y analgesia respecto al grupo no consumidor. La prevalencia de antecedentes de consumo de sustancias adictivas en la población estudiada al ingreso en UCI, fué alta. Una elevada proporción de estos pacientes combinaron regularmente tres o más sustancias de abuso. La prevalencia del consumo de alguna o varias sustancias adictivas a los tres meses del alta hospitalaria, también fué alta. Las secuelas tanto físicas como cognitivas derivadas de su traumatismo o enfermedad aguda de los pacientes estudiados, estaban presentes en muchos de los casos; a los tres meses del alta hospitalaria. Por último, se detectó una mínima intervención por parte del personal médico y sanitario en la aplicación de medidas para identificar factores de riesgo de consumos de sustancias de abuso en el paciente ingresado para poder derivar a un equipo multidisciplinar e iniciar tratamiento de una posible adicción o dependencia.<br>This thesis consists of four studies, and focuses on evaluating the impact that involves the regular consumption of addictive substances in patients admitted to an Intensive Care Unit (ICU). It arose from the observation day by day as an ICU nurse. Patients with several pathologies had a point in common, the antecedent of consumption of one or more addictive substances. The first two studies (Study I and II), were prospective and observational. It was qualified and quantified the sedation and analgesia necessity in critical patients with antecedents of addictive substances abuse were admitted to ICU and these requirements were compared with those of other patients without consumption antecedents. The consumption habit was stratified. The results of toxicological tests between both groups were evaluated. Study III; valued, through a survey, the level of satisfaction for the cares received during the hospitalization in ICU of patients that participated in the Study II. Study IV, evaluated through a survey type ad hoc the prevalence rate of consumption of addictive substances after three months of hospital discharge, the level of recovery and possible sequelae in patients of the Study II. In the obtained results, there was not statistical significance in relation to the sedation necessities and analgesia between the consumer group and the non- consumer; although, the patients regular consumers of addictive substances required three or more drugs most often in order to get an optimum sedation and analgesia. The prevalence of antecedents of addictive substances consumption in the studied population to the entrance in ICU, was high. A great proportion of these patients combined three or more addictive substances regularly. The prevalence of addictive substances consumption after three months of hospital discharge, was also high. The physical and cognitive sequelae in the studied patients, were present; after three months of hospital discharge. Finally, a minimum intervention was detected by professional medical and nursing staff in the application of measures to identify risk factors of addictive substances in the admitted patient.

Aquesta Tesi té com a objectiu principal contribuir a l’estudi i a la identificació de factors genètics i epigenètics de susceptibilitat a les addiccions i a trastorns comòrbids, tant en humans com en models animals. Els objectius concrets d’aquest treball són els següents: CAPÍTOL 1. Estudi de factors genètics de risc a l’addicció a drogues identificats prèviament. 1.1. Realització d’un estudi de rèplica d’associacions a la dependència de drogues, i de cocaïna en particular, prèviament identificades en estudis d’associació genètica a escala genòmica. 1.2. Avaluació de l’efecte d’NFAT5, un gen candidat a l'addicció a cocaïna descrit prèviament pel grup, sobre la síntesi de la dopamina a través de la regulació de l’expressió del gen DDC en dues línies cel·lulars neurals dopaminèrgiques. CAPÍTOL 2. Identificació de factors epigenètics de susceptibilitat a l’addicció a les drogues i al menjar. 2.1. Estudi de la contribució a la dependència de drogues de variants genètiques amb un efecte sobre la metilació específica d’al·lel (ASM). 2.2. Identificació de variants genètiques de susceptibilitat a la dependència de drogues que poden alterar el lloc d’unió de miRNAs, i posterior avaluació funcional de les variants identificades. 2.3. Exploració dels perfils transcriptòmics (mRNAs i miRNAs) i metilòmics en un model de ratolí d’addicció al menjar. CAPÍTOL 3. Identificació de factors epigenètics de susceptibilitat a trastorns comòrbids a l’addicció a les drogues. 3.1. Exploració de la contribució de variants genètiques amb un efecte en l’ASM al trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat (TDAH). 3.2. Anàlisi de la funció de C2orf82 al cervell i de la seva contribució al TDAH: determinació de l’expressió del gen en diferents àrees cerebrals de ratolí i caracterització fenotípica d’un model murí genoanul·lat. 3.3. Avaluació de l’efecte pleotròpic de variants genètiques que presenten ASM en diferents trastorns psiquiàtrics.<br>Addiction is a complex neuropsychiatric disorder characterized by compulsive and uncontrolled use of an addictive stimulus such as drugs of abuse or food. Its etiology involves genetic and environmental factors, with epigenetics as the interplay between them. Although family and twin studies have estimated a high contribution of genetics to the disease, the underlying mechanisms remain largely unknown. In addition, multiple studies have shown that addiction is highly comorbid with other psychiatric disorders, which can be explained, at least in part, by shared genetics. The work presented in this Doctoral Thesis has contributed to the study and identification of genetic and epigenetic factors underlying drug and food addiction, as well as comorbid disorders. First, we have replicated a variant previously identified in a genome wide association study for drug dependence and we have discarded that NFAT5, a candidate gene for cocaine dependence, modulates dopamine synthesis by regulating DDC expression in dopaminergic neural cell lines. Subsequently, we focused on the identification of genes and epigenetic risk factors for drug and food addiction. We identified three variants associated with drug addiction that alter the methylation of CpG sites or the binding of miRNAs, pinpointing CTNNBL1, SCP2, ECHDC2 and PLCB1 as candidate genes for the disorder. Furthermore, we have identified several mRNAs and miRNAs that are differentially expressed in two brain areas of mice with extreme behaviours towards food addiction-like phenotype (vulnerable and resilient), some of these changes explained by promoter methylation alterations. Then, we have identified multiple variants affecting the methylation of CpG sites associated with ADHD. Some of these variants have an impact on the expression of three genes, ARTN, PIDD1 and C2orf82, pointing them as candidates to contribute to the disorder. For the C2orf82 gene, we have explored its expression in the mouse brain, obtaining the highest expression in the nucleus accumbens, and we have also phenotyped a knockout mouse model, observing hypolocomotion, impulsivity and lower cocaine motivation. Finally, we have identified multiple variants that affect brain methylation and expression of eight genes with pleiotropic effects on several psychiatric disorders.

The broad objectives of this work are the identification of genes that contribute to the susceptibility to attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and cocaine dependence, two disorders that co-occur in patients. In this Thesis, we describe (i) the contribution to ADHD of allele-specific methylation (ASM), an epigenetic mechanism that involves single single- nucleotide polymorphisms (SNPs) correlating with differential levels of DNA methylation at CpG sites, (ii) the role of microRNA (miRNA) genes in ADHD, and (iii) a genome-wide association meta-analysis of cocaine dependence. We also explore the common genetic basis that explains the comorbidity between these disorders. The main results from the three studies include: (i) Common genetic risk variants for ADHD identified in a previous genome-wide association study (GWAS) that included 20,000 cases and 35,000 controls are enriched in SNPs that correlate with levels of DNA methylation. Eight ASM SNPs were found significantly associated with ADHD and correlated with differential methylation at six CpG sites in cis in different brain areas. These six CpG sites are located at possible promoter regions of six genes expressed in brain: ARTN, C2orf82, NEUROD6, PIDD1, RPLP2 and GAL. Based on the bioinformatic functional analyses of these genes, our study highlights the candidacy of ARTN, C2orf82 and PIDD1 genes as potential contributors to ADHD susceptibility. (ii) We conducted a case-control association study to investigate the contribution to ADHD of common genetic variation in 1,761 autosomal miRNAs using pre-existing GWAS data from 20,000 cases and 35,000 controls. We identified significant associations of SNPs with ADHD that highlight 12 miRNA genes, all located within protein-coding genes. The associated variants are located in the putative regulatory regions of the miRNA genes or in the promoter region of the host protein-coding gene. We inspected the target genes, brain expression, homologs for the miRNAs and we propose miR-7-1 and miR-3666 as promising candidates since both are brain expressed, have validated brain-expressed targets, and homologs in model species. Pathway analysis of ADHD-associated miRNAs revealed miRNA-mediated regulation of serotonin receptor genes, well-known contributors to neurological functions and diseases. (iii) We performed the largest cocaine dependence GWAS meta-analysis in individuals of European ancestry, including 2,100 cases and 4,300 controls. Although SNP-based analysis revealed no genome-wide significant associations with cocaine dependence, probably due to limited sample size, gene-based analysis identified the HIST1H2BD gene, previously associated with schizophrenia. The estimated SNP-based heritability of cocaine dependence was estimated as 30%. A significant genetic correlation was found between cocaine dependence and ADHD, schizophrenia, major depressive disorder and risk-taking behaviour, suggesting a shared genetic basis across pathologies and traits. Polygenic risk score (PRS) analysis shows that all the comorbid features analysed (ADHD, schizophrenia, major depressive disorder, aggressiveness, antisocial personality or risk-taking behaviour) can predict cocaine dependence. Overall, we identified common genetic and epigenetic risk factors that underlie the susceptibility to ADHD and to cocaine dependence. The results reinforce the idea that epigenetic mechanisms dictate the differential expression of genes that may be causal to ADHD. Cocaine dependence, which has been widely believed to occur under environmental and epigenetic influences, is also in part genetically determined. Finally, ADHD and cocaine dependence are comorbid disorders, and the observed genetic correlation between these conditions can reflect biological pleiotropy.<br>Aquest treball té com a objectiu principal la identificació de gens que contribueixen a la susceptibilitat al trastorn per dèficit d’atenció amb hiperactivitat (TDAH) i a la dependència de cocaïna, dos trastorns que es presenten amb freqüència conjuntament en pacients. En aquesta Tesi es descriu (i) la contribució al TDAH de la metilació específica de l’al·lel (ASM), un mecanisme epigenètic pel qual variants polimòrfiques presenten correlació amb nivells diferencials de metilació de l’ADN en llocs CpG, (ii) el paper dels gens de microRNAs (miRNAs) en el TDAH, i (iii) una meta-anàlisi d’estudis d’associació a escala genòmica de la dependència de cocaïna. També explorem la base genètica comuna que explica la comorbiditat entre aquests dos trastorns. Els principals resultats dels tres estudis són: (i) Les variants genètiques comunes de risc al TDAH identificades en un estudi previ d’associació a escala genòmica (GWAS) amb 20.000 casos i 35.000 controls estan enriquides en variants de canvi d’un sol nucleòtid (SNPs) que tenen influència sobre la metilació de l’ADN. Vuit SNPs de tipus ASM estan associats significativament amb el TDAH i presenten correlació amb la metilació diferencial de sis dinucleòtids CpG en cis en diferents àrees cerebrals. Aquests sis llocs CpG estan en possibles regions promotores de sis gens que s’expressen al cervell: ARTN, C2orf82, NEUROD6, PIDD1, RPLP2 i GAL. En base a anàlisis bioinformàtiques d’aquests gens a nivell funcional, el nostre estudi prioritza els gens ARTN, C2orf82 i PIDD1 com a possibles contribuents a la susceptibilitat al TDAH. (ii) Hem dut a terme un estudi d'associació cas-control per investigar la contribució al TDAH de la variació genètica comuna en 1.761 miRNA autosòmic s utilitzant dades GWAS preexistents de 20.000 casos i 35.000 controls. Hem identificat associacions significatives de SNPs amb el TDAH que assenyalen 12 gens de miRNAs, tots situats dins de gens que codifiquen proteïnes. Les variants associades estan situades en suposades regions reguladores dels gens de miRNA o a la regió promotora del gen hoste. Hem inspeccionat els gens diana dels miRNAs, la seva expressió en cervell i els gens homòlegs en altres espècies, i proposem els gens miR-7-1 i miR-3666 com a candidats prometedors, ja que tots dos són s’expressen al sistema nerviós central, tenen dianes validades que s’expressen també en cervell i tenen homòlegs en espècies model. L’anàlisi de vies a partir dels miRNAs associats al TDAH ha assenyalat gens de receptors de serotonina regulats pels nostres miRNAs, la relació dels quals amb funcions i malalties neurològiques és ben coneguda. (iii) Hem realitzat la metaanàlisi més gran fins ara de dades GWAS de dependència de cocaïna en individus d'ascendència europea, amb 2.100 casos i 4.300 controls. Tot i que l’anàlisi basada en SNPs no ha revelat cap associació significativa amb la dependència de cocaïna, probablement a causa de la mida mostral limitada, l’anàlisi basada en gens ha permès identificar el gen HIST1H2BD, anteriorment associat a l’esquizofrènia. Hem calculat també l'heretabilitat basada en SNPs de la dependència de cocaïna, que seria d’un 30%. Hem detectat una correlació genètica significativa entre la dependència de cocaïna i el TDAH, l’esquizofrènia, el trastorn depressiu major i els comportaments de risc, tot suggerint que hi ha una base genètica compartida entre patologies i trets. L’anàlisi de la puntuació de risc poligènic (PRS) mostra que totes les característiques comòrbides analitzades (TDAH, esquizofrènia, trastorn depressiu major, agressivitat, personalitat antisocial o comportament s de risc) prediuen la dependència de la cocaïna. En resum, hem identificat factors de risc genètics i epigenètics freqüents a la població que contribueixen a la susceptibilitat al TDAH i a la dependència de cocaïna. Els resultats reforcen la idea que els mecanismes epigenètics estan relacionats amb l'expressió diferencial de gens que poden contribuir al TDAH. La dependència de cocaïna, que fins ara s’havia relacionat amb factors de risc ambientals i epigenètics, també estaria determinada, en part, per factors genètics. Finalment, el TDAH i la dependència de la cocaïna són trastorns comòrbids i la correlació genètica observada entre aquestes afeccions pot reflectir pleiotropia biològica.

Los efectos del alcohol son muy numerosos y su acción abarca casi todas las estructuras y sistemas del cuerpo humano. No obstante, es probablemente en el Sistema Nervioso Central (SNC) donde sus repercusiones son más marcadas. Los mecanismos y las vías de actuación de este tóxico son múltiples y comprenden tanto efectos directos sobre las células neuronales como indirectos secundarios a las modificaciones del funcionalismo de otros aparatos y sistemas.

Esta Tesis Doctoral ha consistido en el estudio de los mecanismos implicados en la comorbilidad entre el abuso de drogas y los trastornos de ansiedad, así como en las regiones cerebrales responsables de la coexistencia de estos dos trastornos en modelos transgénicos. Nos hemos centrado en dos grandes familias de genes, que podrían actuar como interfaz genético en la comorbilidad entre trastornos de ansiedad y de abuso de sustancias: neurotrofinas por su intervención en el neurodesarrollo y en la neuroplasticidad, y elementos de sistemas de neurotransmisión concretos como son los receptores nicotínicos, cuya implicación en adicción y ansiedad ha sido previamente demostrada a través de estudios farmacológicos.<br/><br/>1) HIPÓTESIS:<br/><br/>La comorbilidad entre trastornos de ansiedad y de abuso de sustancias es un hecho bien establecido y que tiene importantes implicaciones clínicas, terapéuticas y pronósticas. Si bien los mecanismos patogenéticos de cada uno de estos trastornos por separado se conocen relativamente bien, el mecanismo que subyace a la comorbilidad no está bien delimitado. Se ha propuesto la existencia de factores genéticos, neurobiológicos y/o ambientales comunes a ambos trastornos, pero todavía no está claro qué genes podrían estar implicados o ser predisponenentes a esta comorbilidad. Nosotros proponemos que los factores genéticos de susceptibilidad para la patología dual deberían modular componentes de desarrollo, y componentes funcionales, que están implicados en la coexistencia entre ambos trastornos. Por esta razón el trabajo, se centra en genes de dos familias: el receptor de la neurotrofina-3 <I>(NTRK3)</I> y un cluster que contiene los genes de las subunidades, &#945;3, &#945;5, &#946;4 de receptores nicotínicos <I>(CHRNA3/A5/B4)</I>. Así, <I>NTRK3</I> podría participar en el desarrollo y los mecanismos adaptativos a través de su implicación en proliferación, diferenciación y plasticidad neuronal, mientras que el cluster <I>CHRNA3/A5/B4</I> podría estar implicado en la activación de circuitos neuronales específicos que podrían ser comunes a ambos trastornos.<br/><br/>2) OBJETIVOS:<br/><br/>El objetivo general de esta tesis ha consistido en el estudio de la posible implicación funcional de los genes objeto de estudio en elementos de la comorbilidad entre trastornos de ansiedad y abuso de sustancias mediante el uso de ratones transgénicos como modelo de aproximación experimental. Para ello hemos caracterizado el impacto de la sobreexpresión in vivo de los genes <I>NTRK3</I> y <I>CHRNA3/A5/B4</I> sobre el fenotipo conductual, neuromorfológico y neurofisiológico.<br/><br/>Dado que intentamos comprender los mecanismos implicados en la comorbilidad entre el abuso de drogas y los trastornos de ansiedad, pero también delimitar las regiones cerebrales responsables de la co-ocurrencia de estos dos trastornos se han realizado estudios conductuales, farmacológicos con drogas de abuso como morfina o nicotina, y experimentos de caracterización histológica y molecular.<br/><br/>3) CONCLUSIONES:<br/><br/>Como conclusión general, los resultados obtenidos demuestran que alteraciones en los niveles de expresión de genes tan diferentes como los factores neurotróficos o los receptores nicotínicos, pueden modificar la actividad de regiones cerebrales implicadas en la aparición simultánea de diferentes trastornos psiquiátricos. De nuestros experimentos se desprende que el sistema mesocorticolímbico, junto con regiones troncoencefálicas como el LC, jugaría un papel clave en la comorbilidad de trastornos como la ansiedad, la adicción o la epilepsia. Un mecanismo de convergencia podría depender de los cambios en receptores glutamatérgicos, que son elementos clave en la plasticidad neuronal. Nuestros resultados apoyan la naturaleza poligénica de la patología dual y sugieren que los cambios de dosis de determinados genes podrían ejercer un papel esencial en la morbilidad de la misma.<br><I>This Doctoral Thesis has been focused on understanding the mechanisms and the cerebral regions implicated in the commorbidity between drug abuse and anxiety disorders. To this aim we have focused on two families of genes that may act as genetic interface to the commorbidity between these neuropsychiatric disorders: 1/ neurotrophins, that may interfere in neurodevelopment and neuroplasticity, and 2/ elements of specific neurotransmitter systems such as nicotinic receptors, that have been implicated in addiction and anxiety, previously demonstrated by pharmacological studies. Our hypothesis proposes the existence of a development component and a functional component in the generation of an addictive and anxious brain. To this study we used two mouse models: 1/ A transgenic mouse model overexpressing the neurotrophin-3 receptor, TrkC (TgNTRK3), since it has been implicated in plasticity, proliferation and cellular differentiation with a possible pathogenetic intervention in the dual pathology, such as the noradrenergic system, and 2/ A transgenic mouse model overexpressing the &#945;3, &#945;5, &#946;4 nicotinic receptor subunits (TgCHRNA3/A5/B4), candidates to the development of psychiatric disorders and addiction. To determine the gene overexpression effects on the appearance of this dual pathology we have performed pharmacological studies using drug abuse, such as nicotine and morphine. The results obtained suggest that alterations in the expression levels of these genes could be modifying the activity of different cerebral regions responsible for the commorbidity between both disorders in transgenic mouse models. Thus, our experiments suggest that the mesocorticolimbic system, as well brainstem regions, such as the Locus coeruleus, would play a key role in the commorbidity between anxiety and addiction. That could be due to alterations on glutamatergic receptors, key elements in neuronal plasticity. </I>

De los datos disponibles en la actualidad, se puede concluir que el consumo de sustancias de abuso genera un número importante de problemas de salud, de presentación aguda o crónica. Las consecuencias del consumo prolongado de diferentes sustancias, y su repercusión sobre la salud del consumidor o de su entorno social son bien conocidas (enfermedades en ADVP, marginalidad de zonas de comercio de sustancias, políticas dirigidas a disminuir el tráfico de sustancias). Sin embargo no hay tantos estudios que muestren el impacto que las sobredosis de cocaína y otras drogas de abuso tienen sobre los servicios de urgencias hospitalarios, y que definan el perfil del consumidor simultáneo de diferentes sustancias.<br/><br/>Por ello se han planteado las siguientes hipótesis de trabajo:<br/><br/>La prevalencia de consultas por sobredosis de cocaína en los servicios de urgencias hospitalarias ha aumentado en los últimos años.<br/><br/>1. El éxtasis líquido o ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) es una nueva causa de sobredosis de droga de abuso y de coma de origen desconocido en nuestro medio.<br/><br/>2. En las intoxicaciones por GHB, los síntomas son más severos en pacientes que consumen el GHB junto con otras sustancias de abuso que en los que lo consumen como sustancia única. <br/><br/>3. Los cuadros graves de sobredosis de anfetaminas reconsultan a los servicios de urgencias con más frecuencia que los leves.<br/><br/><br/>Por tanto, el objetivo principal de esta tesis es evaluar la epidemiología y el cuadro clínico de las sobredosis de cocaína y de diferentes drogas de diseño que se atienden en un servicio de urgencias hospitalario.<br/><br/>Para conseguir el objetivo principal se plantean una serie de objetivos secundarios:<br/><br/>1. Analizar la evolución en el tiempo de las características epidemiológicas, clínicas y toxicológicas de las consultas urgentes relacionadas con el consumo de la cocaína.<br/><br/>2. Describir el perfil epidemiológico y las características clínicas de los intoxicados por GHB atendidos en los servicios de urgencias hospitalarias, diferenciando entre los consumidores de GHB aislado y los que lo consumen junto con otras sustancias de abuso.<br/><br/>3. Describir las características clínico-epidemiológicas de las consultas urgentes relacionadas con el consumo de éxtasis y determinar la tasa de reconsulta y los factores relacionados en los pacientes asistidos por consumo de éxtasis.

La creciente complejidad del mundo moderno, ha traído aparejado un franco incremento del uso indebido de sustancias psicoactivas (SPA), que a través de los graves trastornos físicos y mentales, conduce a la instalación de conflictos individuales, familiares y sociales, provocando un gravísimo impacto con daño al cuerpo social de las poblaciones. El propósito de ésta investigación fue comparar el estado de salud buco-dental en adolescentes y jóvenes drogodependientes en recuperación y los que no refieren consumo de SPA.

Memoria para optar al título de Periodista<br>Gerardo, Isaac y Ariel son tres amigos de una conflictiva población al sur de Santiago. Sus historias de vida son como la de muchos jóvenes de los sectores periféricos de la ciudad, donde se mezcla deserción escolar, consumo de drogas y una temprana relación con el mundo delictual. A causa de medidas judiciales son derivados a “La Caleta”, una escuela poco común, en la que se descubren sus emociones, deseos y donde se configuran sus inciertos destinos.

El presente estudio no tiene precedentes en Colombia, se realizó con el ánimo de conocer qué aspectos tuvo en cuenta la Secretaría de salud de la ciudad de Ibagué para realizar prevención en drogodependencia desde el año 2004 hasta el año 2007 y cuáles fueron los resultados o fallas, como también conocer el concepto de cuerpo que estructuró el proceder analizado; esto constituye una razón fuerte e interesante como futura base en pro de la orientación de acciones preventivas a través de la educación, del conocimiento del propio yo, del conocimiento del cuerpo y de su entorno. Se recopilaron los datos (geográficos, demográficos y situacionales) que sirvieron como base a la construcción de las acciones preventivas, así como sus posteriores resultados, de igual manera se efectuaron algunas entrevistas en las que personal a cargo de la ejecución de PAB, relataron la forma y principales características a la hora de “hacer prevención” y como, existiendo algunas hipótesis, estas (las acciones preventivas) no fueron partícipes de las retroalimentaciones a que dieron lugar las acciones antecesoras. El cuerpo, fundamento principal del actual análisis, se presentó de manera “tímida” en cada uno de los procederes señalados, como también fue evidente la carencia de un sustento teórico que le permitiera singularizarse; razón que consolida aun más las conclusiones del presente estudio y aprueba diferentes puntos de partida en la que el cuerpo sea el actor principal, no solo para efectuar o implantar mecanismos de prevención hacia la drogodependencia, sino para re-visionar la percepción del mismo.