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De, Séréville Nicolas. "Etude de la réaction 18F (p, alpha) 15O par réaction de transfert pour application à l'émission gamma des Novæ". Paris 7, 2003. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00007988.
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BONNOT-LOURS, SOPHIE. "Marquage au carbone-11 et au fluor-18 d'inhibiteurs de l'acetylcholinesterase". Paris 11, 1993. http://www.theses.fr/1993PA112361.
Texto completoResumen
Afin d'etudier l'activite acetylcholinesterasique cerebrale par tomographie d'emission de positons, nous avons entrepris la synthese et le marquage par le carbone-11 ou le fluor-18 de trois inhibiteurs de l'acetylcholinesterase. Nous avons synthetise un derive 11-c methyle de la tetrohydroaminoacridine (tha): la 11-c-methyl-tha (mtha). La tha est methylee par l'iodure de methyle apres deprotonation par l'hydrure de sodium dans le dimethylsulfoxide a 100c. L'activite specifique de la 11-c mtha, ainsi obtenue, atteint 35 gbq/micromole. Nous avons realise la synthese de la physostigmine marquee au carbone-11. Nous avons d'abord prepare l'eseroline a partir de la physostigmine. Le precurseur marque au carbone-11 est le 11-c methylisocyanate qui est obtenu par chauffage du chlorure d'acetyle marque au carbone-11 avec l'azoture de tetrabutylammonium dans le toluene. La physostigmine marquee est obtenue par reaction entre le methylisocyanate marque et l'eseroline. Plusieurs dizaines de millicuries de physostigmine marquee sont obtenues apres 60 minutes de synthese. Nous n'avons pas reussi a marquer l'heptylphysostigmine avec le fluor-18 en raison de l'instabilite de ce compose dans le milieu reactionnel
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Médran-Navarrete, Vincent. "Synthèse de nouvelles sondes moléculaires marquées au fluor-18 pour l’imagerie de la neuroinflammation par Tomographie par Emission de Positons". Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA112097/document.
Texto completoResumen
Les travaux présentés dans ce manuscrit ont pour objectifs la synthèse chimique de nouveaux ligands de la protéine de translocation 18 kDa (TSPO), leur évaluation in vitro et le radiomarquage isotopique des candidats les plus prometteurs par l’émetteur de positons à vie brève fluor-18 (t1/2 : 109,8 minutes). Ce travail a pour finalité le développement de nouvelles sondes moléculaires ou biomarqueurs pour l’imagerie non-invasive et atraumatique par Tomographie par Emission de Positons (TEP) de la neuroinflammation, processus reconnu dans les maladies neurodégénératives telles la maladie d’Alzheimer, de Parkinson, la sclérose en plaque et certaines maladies psychiatriques.Le radioligand de choix pour l’imagerie de la TSPO est actuellement le [18F]DPA-714, une pyrazolo[1,5-a]pyrimidine marquée au fluor-18 récemment développée au laboratoire. Cependant, cette molécule subit in vivo la perte rapide de l’atome de fluor radioactif par rupture du motif fluoroalkoxy comme démontrée lors de l’étude de son métabolisme. Mon projet de thèse a donc visé à concevoir et développer de nouveaux dérivés structurellement proches de DPA-714 (analogues) pour lesquelles la liaison entre le squelette principal et le fluor-18 serait renforcée. C’est dans ce cadre que dix-neuf composés ont été préparés et évalués pour leur affinité pour la TSPO, et que deux candidats prometteurs, DPA-C5yne et CfO-DPA-714, ont été radiomarqués au fluor-18 avec de bons rendements radiochimiques (20-30 %) et de hautes radioactivités spécifiques (50-90 GBq/µmol). Ces radioligands ont également été évalués in vivo par imagerie TEP et présentent, chez l’animal, des performances équivalentes voire légèrement supérieures à [18F]DPA-714The work presented in this manuscript aims to describe the synthesis of new ligands of the translocation protein 18 kDa (TSPO), their in vitro evaluation and, for the most promising candidates, their isotopic radiolabelling with the short-lived positron emitter fluorine-18 (t1/2 : 109.8 minutes). The ultimate goal of this work consists in developing new molecular probes, or biomarkers, for imaging neuroinflammation in a non-invasive and atraumatic manor using Positron Emission Tomography (PET). Neuroinflammatory processes have been identified in Alzheimer and Parkinson diseases, MS and various psychiatric pathologies.The radioligand of choice for imaging TSPO is currently [18F]DPA-714, a pyrazolo[1,5-a]pyrimidine radiolabelled with fluorine-18 which has been recently prepared in our laboratories. However, [18F]DPA-714 undergoes a rapid in vivo loss of the radioactive fluorine by cleavage of the fluoroalkoxy chain as demonstrated in metabolic studies. Therefore, my PhD project aimed to design and develop new structurally related analogues of DPA-714 where the linkage between the main backbone and the fluorine-18 would be reinforced. To this extent, nineteen compounds were prepared and their affinity towards the TSPO was evaluated. Two promising candidates, coded DPA-C5yne and CfO-DPA-714, were radiolabelled with fluorine-18 with good radiochemical yields (20-30 %) and high specific radioactivities (50-90 GBq/µmol). These radioligands were also evaluated by PET imaging at the preclinical stage and displayed equivalent or slightly improved results when compared to [18F]DPA-714
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Pauton, Mathilde. "Radiosynthèse de 3/5-[18F]-fluoropyridines à partir de précurseurs iodoniums". Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMC280.
Texto completoResumen
Le motif fluoropyridine est très fréquent dans les molécules d’intérêt thérapeutique et diagnostique pour l’imagerie par tomographie par émission de positons. Bien que les 3/5-[18F]fluoropyridines soient a priori plus stables in vivo que leurs analogues radiofluorés en position 2, 4 ou 6, leur radiosynthèse par voie nucléophile à partir du [18F]fluorure reste difficile et peu documentée. Dans ce contexte, les travaux ont porté sur l’étude du radiomarquage au fluor-18 de 3/5-fluoropyridines par radiofluoration de précurseurs iodoniums. Dans une première partie, la préparation d’une vingtaine de sels de iodonium possédant une structure pyridine ou pyridinium différemment substituée, a été mise au point. Une seconde partie a été dédiée à l’optimisation de la réaction de radiofluoration des sels de iodoniums. Cette étude a conduit à la mise en évidence du rôle important du TEMPO et de la base K2CO3 dans cette réaction. Enfin, la dernière partie a été consacrée à la radiosynthèse de 3/5-[18F]fluoropyridines portant des groupements carboxamides ou aminés par une approche multi-étape. L’ensemble des résultats ont montré que la radiofluoration de triflates de iodonium en présence de TEMPO était une méthode efficace, générale et robuste de radiosynthèse de 3/5-[18F]fluoropyridines. Cette méthode a été transposée avec succès sur deux automates de synthèseThe fluoropyridinyl moieties have become of increasing importance in the development of drug candidates as well as of radiotracers for positron emission tomography (PET) imaging after radiolabeling with fluorine-18. Although 3/5-[18F]fluoropyridines are more stable in vivo than their 2,4 or 6 radiofluorinated analogues, their radiosynthesis by nucleophilic pathway from cyclotron produced [18F]fluoride remains difficult and poorly documented. In this context, the work focused on the development of a robust and general route to 3/5-[18F]fluoropyridines based on the radiofluorination of iodonium precursors. In a first part, the preparation of about twenty iodonium salts containing a pyridine or pyridinium scaffold, has been developed. A second part was devoted to the optimization of the radiofluorination reaction of iodonium salts. This study highlighted the important role of TEMPO and K2CO3 in this reaction. Finally, the last part was dedicated to the radiosynthesis of 3/5-[18F]fluoropyridines bearing carboxamide or amine groups according to a multistep approach. All the results showed that radiofluorination of iodonium triflates in the presence of TEMPO was an efficient, general and robust method for the radiosynthesis of 3/5-[18F]fluoropyridines. This method was also successfully transposed on two automated systems
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Kienzle, Gabriele J. "Elektrochemische 18 F-Fluorierung als neuer Ansatz zur Synthese aromatischer PET-Radiopharmaka". [S.l. : s.n.], 2002. http://www.bsz-bw.de/cgi-bin/xvms.cgi?SWB10236355.
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Pretze, Marc. "Entwicklung von Radiotracern für die radiopharmakologische Charakterisierung von Eph-Rezeptoren". Doctoral thesis, Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden, 2014. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:14-qucosa-148062.
Texto completoResumen
Eph receptors are known to be overexpressed in various types of cancer and are therefore promising targets for tumor cell imaging by positron emission tomography (PET). In this regard, imaging could facilitate the early detection of Eph-overexpressing tumors, monitoring responses to therapy directed toward Eph, and thus improvement in patient outcomes.
This work report the synthesis and evaluation of several fluorine-18-labeled peptides containing the SNEW and SWLAY amino acid motif, with high affinity for the EphA2 and B2 receptor, for their potential as radiotracers in the non-invasive imaging of cancer using PET. For the purposes of radiofluorination, EphA2- and EphB2-antagonistic peptides were varied at the C-terminus by the introduction of L-cysteine, and further by alkyne- or azide-modified amino acids. In addition, two novel bifunctional and bioorthogonal labeling building blocks [18F]AFP and [18F]BFP were applied, and their capacity to introduce fluorine-18 was compared with that of the established building block [18F]FBAM.
Copper-assisted Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition, which belongs to the set of bioorthogonal click chemistry reactions, was used to introduce both novel building blocks into azide- or alkyne-modified peptides under mild conditions. Finally, the depletion of copper immediately after radiolabeling is a highly important step of this novel methodology.
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Vala, Christine. "Synthèse de groupements prosthétiques glucidiques : vers de nouveaux traceurs peptidiques pour l'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP)". Thesis, Nancy 1, 2009. http://www.theses.fr/2009NAN10031/document.
Texto completoResumen
L’utilisation de peptides ou de protéines radiomarquées au fluor-18, comme radiotraceurs pour l’imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) est en plein essor. C’est ainsi que l’objectif de notre travail a été de concevoir et de synthétiser de nouveaux groupements prosthétiques de nature glucidique, analogues du 2-Fluoro-2-[18F]désoxy-D-glucose ([18F]FDG). La particularité de ces derniers, est qu’ils sont porteurs de motifs azides afin de les lier de façon simple et efficace à des biomolécules fonctionnalisées par des groupements alcynes via la réaction de Huisgen ou réaction de « click chemistry ». Le premier objectif de ce travail a été d’étudier la position idéale d’introduction du motif azide sur le FDG, soit sur la position C-1, soit sur la position C-6. Deux stratégies de synthèse différentes ont été développées pour aboutir à deux générations de précurseurs de marquage et à leurs références froides, permettant ainsi d’évaluer l’étape d’incorporation du fluor-18. Le second objectif a été d’introduire un groupement propargyle sur la phénylalanine, la cystéine et le glutathion afin de réaliser le couplage par click chemistry avec le meilleur groupement prosthétique obtenuThe use of peptides or proteins labeled with fluorine-18, as agents for Positron Emission Tomography (PET) is a rapidly growing field. Thus, the objective of our work was to create and to synthesize new glycosyl prosthetic groups, which are analogs of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose ([18F]FDG). The particularity of these compounds is their azide moiety which enables a simple and efficient ligation with alkynylated amino acids via a Huisgen type reaction or “click Chemistry”. The first goal was to study the ideal position for the introduction of the azide moiety on the sugar, either at the C-1 or C-6 position. In order to evaluate the incorporation of fluorine-18, two different strategies were developed to obtain two generations of labeled precursors and cold references. The second objective was to synthesize alkynylated phenylalanine, cysteine and gluthation derivatives to test the “click Chemistry” ligation method with the best prosthetic group
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Priem, Thomas. "Développement et automatisation de la synthèse de nouveaux groupements prosthétiques pour le radiomarquage au fluor-18 de macromolécules". Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2012ROUES050.
Texto completoResumen
La Tomographie par Emission de Positons s’est imposée comme l'une des techniques d’imagerie moléculaire les plus efficaces pour la visualisation et la compréhension de cibles et/ou phénomènes biologiques. En effet, son excellente sensibilité et les perturbations structurales minimes apportée au composés radio-marqués suite à l’introduction d’un radio-isotope, font que cette technique est potentiellement applicable à tous types de cibles. Par exemple, dans le cas de substrats sensibles, tels que des peptides ou protéines, l’introduction dans des conditions douces du radio-isotope est réalisée via l'emploi de groupements prosthétiques. L’intérêt que suscite cette technique s’est notamment traduit par la création de traceurs bi-modaux associant la TEP à d’autres techniques d’imagerie complémentaires. Au cours de cette thèse, de nouveaux groupements prosthétiques à base d’unités sultones ont été synthétisés. Les propriétés avantageuses des sultones ont pu être exploitées pour la mise au point de radio-synthèses automatisées de ces groupements prosthétiques. Ces derniers ont alors pu être appliqués au radio-marquage d’un peptide d’intérêt. Nos efforts de recherche se sont ensuite concentrés sur la synthèse de fluorophores fluorés. Nous avons notamment développé une méthode générale pour le radio-marquage, mais également l’hydrosolubilisation, de fluorophores aminés au moyen d’une réaction d’acylation efficace. Cette nouvelle stratégie a été appliquée à la préparation d’une cyanine radio-fluorée dont les propriétés spectrales en font un bon candidat pour des applications in vivoPositron Emission Tomography has emerged as a major technique of molecular imaging for the visualization and understanding of biological targets or phenomena. Indeed, thanks to its excellent sensitivity and the minor structural modifications of the radio-labeled compounds following introduction of the selected radio-isotope, there is almost no limitation in terms of targeted substrates. For example, in the case of sensitive substrates such as peptides or proteins, which are increasingly proposed as biological targets, the introduction of the radio-isotope under mild conditions is ensured by means of a prosthetic group. As a proof of its interest, PET has now been combined with other imaging techniques, such as fluorescent optical imaging or MRI, to build bimodal sensors. This growing area represents a breakthrough in the field of molecular imaging. During this PhD work, new prosthetic groups based on sultones units were synthesized. The advantageous properties of sultones have been used for the automated radio-syntheses of these prosthetic groups, which could be applied to the radio-labeling of a bio-relevant peptide. Our research interests then focused on the synthesis of fluorinated organic fluorophores, as preliminary work for the preparation of bimodal sensors. We especially designed a general way to radio-label and water-solubilize amino-based fluorophores through an efficient acylation reaction involving a previously-designed prosthetic group. This new strategy was applied for the preparation of a radio-fluorinated cyanine whose spectral properties are suitable for in vivo application
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Nordeman, Patrik. "Development of Palladium-Promoted 11C/12C-Carbonylations and Radiosynthesis of Amyloid PET Ligands". Doctoral thesis, Uppsala universitet, Plattformen för preklinisk PET, 2014. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-213863.
Texto completoResumen
In the first part of this thesis, palladium(0)-catalyzed and -mediated carbonylations are discussed. Paper I describes a new method for the safe, efficient use of a solid carbon monoxide source in the synthesis of primary and secondary benzamides. In total, 35 benzamides were synthesized from aryl iodides (20 examples, 69-97% yield) and aryl bromides (15 examples, 32-93% yield). Reduction-prone groups were used successfully in the reactions. In paper II, the same protocol was adopted for the palladium(0)-catalyzed synthesis of N-cyanobenzamides from aryl iodides/bromides, carbon monoxide and cyanamide. In total, 22 N-cyanobenzamides were synthesized (42-88% yield). The radiosynthesis of [11C]N-cyanobenzamides is discussed in paper III. In total, 22 compounds were synthesized from various aryl halides in 28-79% decay corrected radiochemical yield. The protocol was then applied to the radiosynthesis of [11C]N-cyanobenzamide analogs of flufenamic acid and dazoxibene. In the second part of this thesis, compounds of interest in relation to amyloid diseases are discussed. Paper IV describes the solid-phase synthesis of BACE-1 enzyme inhibitors containing secondary and tertiary hydroxyl as the transition state isostere. In total, 22 inhibitors were synthesized. The most potent compound (IC50= 0.19 µM) was co-crystallized at the active site of the enzyme to reveal a new binding mode. In paper V, the evaluation of a potent BACE-1 inhibitor as a potential radiotracer for use in PET is described. The radiolabeled [11C]BSI-IV was obtained in 29±12% decay corrected radiochemical yield by a three-component palladium(0)-mediated aminocarbonylation. Its properties as a potential PET tracer were investigated in vitro by autoradiography and in vivo in rats using small animal PET-CT. A new class of amyloid-binding PET ligands is described in paper VI. Three polythiophenes were labeled with carbon-11 or fluorine-18 (26-43% decay-corrected radiochemical yield). The in vitro studies showed that these ligands bind specifically to amyloid deposits. In vivo PET showed low uptake in the organs of interest in healthy rats and a monkey. These results suggest the labeled thiophenes derivatives could be useful as PET tracers for the study of amyloid diseases.
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Morlot, Marine. "Développement de la radiosynthèse de la [¹¹C] sulfasalazine et du radiomarquage au fluor-18 d'aminoesters via un aziridinium pour l'imagerie TEP". Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMC253.
Texto completoResumen
Les transporteurs d’acides aminés sont très souvent surexprimés au niveau des cellules tumorales et représentent une cible moléculaire privilégiée pour l’imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons) des cancers. Dans le but d’accéder à des radiotraceurs spécifiques de ces transporteurs, les travaux de thèse ont consisté à mettre au point - dans une première partie, une nouvelle méthode de marquage au fluor-18 d’acides aminés fluorés basée sur la déoxyradiofluoration de précurseurs hydroxyaminoesters, via un intermédiaire aziridinium, - et dans une seconde partie, le marquage au carbone-11 de la sulfasalazine, un inhibiteur sélectif des transporteurs Xc-. La réaction de déoxyradiofluoration des hydroxyaminoesters de structure sérine, méthylsérine ou hydroxyphénylalanine, facilement accessibles et stables, a permis d’obtenir à température ambiante les [18F]fluoroaminoesters correspondants avec efficacité et reproductibilité. La régiosélectivité de la réaction a été trouvée dépendante des substituants du cycle aziridinium et de la fonction amine. La radiosynthèse de la [11C]-sulfasalazine a été réalisée avec succès par couplage d’un sel de diazonium approprié avec l’acide [11C]salicylique obtenu par réaction de [11C]carboxylation d’un précurseur bismagnésien issu du iodophénol. L’automatisation de cette radiosynthèse est en cours d’optimisation afin de produire la [11C]sulfasalazine en quantité suffisante pour réaliser les études in vivoAminoacid transporters are often overexpressed in tumour cells and they represent molecular targets of choice for cancer imaging by Positron Emission Tomography (PET). In order to access to specific radiotracers of these transporters, the thesis project aimed at developing – in a first part, a new 18F-radiolabeling method of fluoroaminoacids based on deoxyradiofluorination of hydroxyaminoester precursors via an aziridinium intermediate – and in a second part, the radiolabelling with carbon-11 of sulfasalazine, an selective inhibiter of Xc- transporters. Deoxyradiofluorination reaction of stable and easily accessible hydroxyaminoesters possessing a serine, methylserine or hydroxyphenylalanine moiety, led to [18F]fluoroaminoesters at room temperature in high and reproducible radiochemical yields. Regioselectivity was function of the substituents on aziridinium ring and amine function. The radiosynthesis of [11C]sulfasalazine has been successfully achieved by coupling reaction of an appropriate diazonium salt with [11C]salicylic acid, obtained by [11C]carboxylation of a bismagnesium precursor from iodophenol. The automation of the radiosynthesis is in progress to produce [11C]sulfasalazine for in vivo studies
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Roche, Mélanie. "Stratégies innovantes pour le radiomarquage de macro-biomolécules au fluor-18 pour des applications en imagerie moléculaire in vivo". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS031/document.
Texto completoResumen
Le radiomarquage des macro-biomolécules au fluor-18 représente un défi majeur en radiochimie vu leur importance en imagerie moléculaire. Les macro-biomolécules et en particulier les peptides offrent une diversité moléculaire et un ciblage in vivo souvent plus spécifiques et sélectifs que les molécules de plus faibles poids moléculaires. Cependant, les conditions standards de radiomarquage au fluor-18 seraient destructrices pour de tels composés et ne peuvent être utilisées directement. Peu de méthodes directes de radiomarquage existent et présentent certains inconvénients (température encore élevée, activité molaire faible, méthodes peu versatiles…). C’est pourquoi, le radiomarquage par approche prosthétique en deux étapes reste une méthode de choix. Cette stratégie séquentielle implique tout d’abord la préparation d’une molécule radiofluorée, appelée groupe prosthétique, puis sa conjugaison à la macro-biomolécule dans des conditions chimiques biocompatibles. L’objectif de ce travail de thèse a consisté à développer de nouvelles méthodes générales de radiomarquage de macro-biomolécules visant in fine des applications de radiomarquage direct in vivo. Les enjeux principaux ont été la diminution du temps de marquage pour améliorer les procédés de radiosynthèse compte tenu de la demi-vie du fluor-18 (109,8 min), le besoin d’automatisation ainsi que la vitesse et la bioorthogonalité des réactions de conjugaison pour des applications en milieu complexe et dilué. Tout d’abord, l’étude de trois réactions de chimie click, CuAAC, SPAAC et SPSAC, de vitesse et de biocompatibilité croissantes a été considérée. Le développement de groupes prosthétiques spécifiques de chacune d’entre elles ainsi que leur conjugaison sur des composés modèles ont ensuite été étudiés. Par la suite, une étude méthodologique sur la radiofluoration de pyridines substituées a été initiée afin d’obtenir des entités radiomarquables dans des conditions suffisamment douces permettant la « pré-conjuguaison » à la macro-biomolécule avant l’étape de radiofluoration. Enfin, l’utilisation d’un étiquetage enzymatique, le SNAP-tag, a également été explorée et un substrat radiofluoré spécifique synthétisé. Ces différentes approches ont permis d’élargir le panel des méthodes permettant un radiomarquage efficace et biocompatible de macro-biomoléculesFluorine-18 radiolabeling of biologics is a challenge in radiochemistry due to their increasing interest in molecular imaging. Biologics, and particularly peptides, offer molecular diversity and often higher specific and selective in vivo targeting compared to low molecular weight molecules. However, fluorine-18-radiolabeling standard conditions could not be used directly because biologics would suffer from these drastic conditions. Only a few direct radiolabeling methods are available and present some drawbacks (high temperature, low molar activity, lack of versatility…). Therefore, a two-steps prosthetic radiolabeling approach remains the method of choice. This sequential strategy involves the preparation of a fluorine-18-labeled molecule, called prosthetic group, which is then conjugated with the macromolecule in biocompatible chemical conditions. The aim of this PhD work was to develop new general methods for the radiolabeling of biologics directed toward in vivo radiolabeling applications. Major issues were time and radiosynthesis processes with regard to the fluorine-18 half life, automatization as well as constant rate and bioorthogonality of conjugation reactions for applications in complex and diluted environment.The first part is devoted to the study of three click chemistry reactions, CuAAC, SPAAC and SPSAC leading to enhanced reaction rates and biocompatibility. Specific prosthetic groups were developed for each reaction and their conjugation was studied with model compounds. Furthermore, a methodological study involving the radiofluorination of substituted pyridines was initiated for the production of entities for mild radiolabeling conditions compatible with a “pre-conjugation” to the biologics before radiofluorination. Finally, an enzymatic labeling approach using the SNAP-tag self-labeling enzyme was explored and a specific radiofluorinated substrate was synthesized. These different approaches allowed an extent of the panel of methods for effective and biocompatible radiolabeling of biologics
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Pelletier, Rémi. "Nouvelles approches de marquage au fluor 18 et développement d'un radiotraceur pour l'imagerie TEP en oncologie". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASF035.
Texto completoResumen
La Tomographie par Émission de positons (TEP) est une technique d'imagerie médicale utilisant des atomes radioactifs émetteurs de positons. Un des principaux isotopes utilisés en TEP est le fluor 18, qui présente encore aujourd'hui des difficultés pour le marquage de certains composés compte tenu de la faible réactivité de l'anion [¹⁸F]fluorure. En particulier, l'introduction de fluor sur un noyau aromatique non activé reste un défi de radiosynthèse, limitant le développement de radiotraceurs comportant ce motif. La première partie de ces travaux est consacrée au développement de nouvelles stratégies de radiofluoration basées sur l’utilisation du bore qui possède une forte affinité pour le fluor. Deux approches ont en particulier été étudiées. La première a consisté à utiliser un atome de bore afin de diriger la fluoration aromatique et de réaliser une substitution nucléophile aromatique concertée. La seconde a été la mise en œuvre des composés borylés fluorophiles pour le transfert des [¹⁸F]fluorures aqueux produits par le cyclotron vers un solvant organique dans le but de s’affranchir des étapes de préparation et de séchage des [¹⁸F]fluorures classiquement requises. La seconde partie de ces travaux est consacrée au radiomarquage isotopique du binimetinib, un médicament pour le traitement des mélanomes BRAF mutants. Le binimetinib est un inhibiteur de l'enzyme MAPK présentant deux atomes de fluor. Au-delà du défi qu’a représenté la synthèse du [¹⁸F]binimetinib, cette molécule pourrait être un outil clef pour la stratification des populations de patients atteints de cancers mettant en jeu des mutations spécifiques entraînant la dérégulation de la voie de signalisation RAS, impliquée dans la survie et la prolifération cellulairePET is a medical imaging technique that uses positron-emitting radioactive atoms. One of the most common isotope used for PET imaging isfluorine-18, but the low reactivity of [¹⁸F]fluoride anion is still associated with labelling issues of some specific compounds. The introduction of fluorine on a non-activated aromatic ring remains a radiosynthesis challenge, limiting the development of radiotracers involving such scaffold. The first part of this work deals with the development of new strategies of radiofluorination using boron,known to have a high affinity with fluorine. Two approaches have been studied. The first one is based on the use of a boron atom to guide aromatic fluorination through a concerted nucleophilic aromatic substitution. The second one was the use of the fluorophilic borylated compounds aiming to tranfer aqueous [¹⁸F]fluorides anions produced in the cyclotron to an organic solvent to eliminate drying steps of the [¹⁸F]fluorides usually required. The second part of this work describes the radiolabeling of binimetinib, a drug prescribed for the treatment of BRAF mutant melanomas. Binimetinib is an inhibitor of the MAPK enzyme carrying two fluorine atoms. Beyond the challenge of [¹⁸F]binimetinib synthesis, this compound could be a key for the stratification of patients suffering from cancers involving specific mutations deregulating the RAS signalling pathway involved in cell survival and proliferation mechanism
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Ladzik, Simone [Verfasser]. "Untersuchungen zur Radionuklidbereitstellung von Fluor-18 für die Synthese von 18F-markierten PET-Tracern mit Hilfe von automatisierter fluider Synthesetechnik / Simone Ladzik". Bonn : Universitäts- und Landesbibliothek Bonn, 2019. http://d-nb.info/1204479739/34.
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Joyard, Yoann. "Synthèse de nouveaux radiomarqueurs potentiels de l’hypoxie tumorale : Développement d’une nouvelle méthodologie de fluoration nucléophile et son application vers la synthèse du 2-[18F]Fluoro-2-désoxy-D-glucose". Thesis, Rouen, INSA, 2013. http://www.theses.fr/2013ISAM0018/document.
Texto completoResumen
L’hypoxie est connue pour être responsable d’une propagation tumorale accrue. En conséquence, les tumeurs hypoxiques nécessitent un diagnostic rapide et précis. L’accès à toutes les localisations tumorales par l’imagerie nucléaire est devenu un intérêt majeur pour l’orientation thérapeutique. Dans la première partie de ce manuscrit, un nouveau traceur de l’hypoxie tumorale marqué au technétium 99m a été développé avec succès. De nouveaux traceurs organosilylés marqués au fluor 18 ont également été étudiés. Un second travail a porté sur le développement d’une nouvelle stratégie de fluoration nucléophile pour la préparation de traceurs TEP. Des essais synthèse du Fluorodésoxyglucose ont été réalisés. L’élaboration de cette stratégie a également conduit au développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse de dérivés d’acides sulfoniques par déprotection de thiols au moyen d’hypochlorite de tert-butyleIt has been recognized that hypoxia plays a major negative role in overall tumor progression. The identification and quantitative estimation of tumor hypoxia by means of nuclear imaging is an important factor in planning the therapeutic strategy for a better clinical outcome. In the present work, a new 99mTc tracer for imaging tumor hypoxia has been successfully developed. New organosilicon fluorinated derivatives were also studied. Every synthesized compounds incorporated a nitroimidazole moiety, which is selectively trapped in hypoxic cells. The second part of this work, led to the development of a new nucleophilic fluorination strategy for the preparation of PET tracers. The new strategy was attempted for the preparation of Fluorodeoxyglucose. In the course of this study, a novel oxidative deprotection method of thiols was developed. Herein was described, the synthesis of sulfonic acid derivatives by oxidative deprotection of thiols using tert-butyl hypochlorite
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Ramenda, Theres. "Click-Chemie für die Radiofluorierung von Peptiden, Proteinen und Oligonukleotiden". Doctoral thesis, Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden, 2010. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:14-qucosa-61513.
Texto completoResumen
Die Radiomarkierung biologisch relevanter Verbindungen mit dem Radionuklid 18F erlaubt Untersuchungen mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Mit Hilfe der PET werden quantitative Informationen über die räumliche und zeitliche Verteilung von Radiotracern im lebenden Organismus erhalten. Diese Radiotracer sind Grundlage für die in vivo-Erforschung der Physiologie des menschlichen Organismus, sowie zur Aufklärung und Nachverfolgung pathologischer Prozesse. Neben bekannten Ansätzen der Acylierung, Thioetherbildung und Hydrazonbildung ist es notwendig neue Markierungsmethoden zu entwickeln, um Probleme bei Markierungsreaktionen, wie niedrige Ausbeuten und Denaturierung empfindlicher biologisch relevanter Moleküle, zu umgehen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Evaluation der Click-Chemie, speziell der 1,3 dipolaren [3+2]Cycloaddition von Alkin- und Azid-Derivaten als neue, alternative Reaktion zur Markierung von biologisch relevanten Molekülen.
Ziel der Arbeit war es einen 18F markierten, bifunktionellen Markierungsbaustein, versehen mit einer Alkinfunktion durch eine vollautomatisierte Synthese (Modulsynthese) herzustellen. Ein Peptid, ein Protein und ein Oligonukleotid als biologisch relevante Moleküle, sollten mit einer Azidfunktionalität versehen werden. Mit Hilfe eines geeigneten Katalysator-Ligandsystems sollten ein bifunktioneller Markierungsbaustein, sowie ein azidfunktionalisiertes biologisch relevantes Molekül miteinander gekuppelt werden unter Verwendung der 1,3-dipolaren [3+2]Cycloaddition. Die untersuchte Methode sollte mit anderen Markierungsmethoden verglichen werden.
Es wurde eine Modulsynthese zur einfachen, schnellen und vollautomatisierten Herstellung eines alkinfunktionalisierten Synthesebausteins, 4-[18F]Fluor-N-methyl-N-(prop-2-inyl)benzolsulfonamid, p[18F]F SA, entwickelt. Dieser basiert auf einem Sulfonamid-Derivat und ist mit dem Positronenstrahler 18F gekuppelt. Ausgehend von einer Trimethylammonium-Markierungsvorstufe kann das p[18F]F SA mit einer radiochemischen Ausbeute von 27-40% und einer radiochemischen Reinheit >99% innerhalb von 80 min hergestellt werden. Die Reaktion läuft in Sulfolan bei 80°C innerhalb von 10 min ab. Das Produkt liegt aufgrund der HPLC-Reinigung mit einem hohen Reinheitsgrad (RCR >99%) vor und weist eine spezifische Aktivität von 120 570 GBq/µmol auf.
p[18F]F SA eignet sich zur Markierung von biologisch relevanten Molekülen, da es unter den Markierungsbedingungen der Cycloaddition stabil ist und eine für das Arbeiten im wässrigen Milieu günstige Lipophilie (logP = 1,7) aufweist.
Die verschiedenen Beispiele der drei Verbindungsklassen werden mit einer Azidfunktion versehen. Ein Phosphopeptid (H-MQSpTPL-OH), HSA und ein Aminohexylspacer tragendes Oligonukleotid (NH2 (CH2)6 pCCG CAC CGC ACA GCC GC) werden mit Succinimidyl-5-azidvalerat umgesetzt, wodurch eine Funktionalisierung an den Aminogruppen erfolgt. Während das Phosphopeptid und das Oligonukleotid einfach azidfunktionalisiert vorliegen, werden durch diese Methode 27 Azidreste an das HSA angebracht. Damit stehen Alkin- und Azid-Derivat für die Cycloaddition zur Verfügung.
Das Phosphopeptid konnte mit einer Ausbeute von 29% innerhalb von 45 min hergestellt werden. Als Katalysator-Ligandsystem wird ein Gemisch aus Kupfersulfat und Natriumascorbat in Boratpuffer (pH = 8,4) eingesetzt. Man geht von 0,3-0,4 mg der peptidischen Markierungsvorstufe aus. Die Methode wurde mit der [18F]SFB-Markierung des Phosphopeptids verglichen. Man erhält ähnliche Ausbeuten und Reinheiten bei ähnlichen Reaktionsbedingungen. Ein wesentlicher Vorteil ist die Höhe der spezifischen Aktivität des eingesetzten p[18F]F SA, die bis zu zehnfach höher ist, als die des [18F]SFB. Das führt vermutlich zu einem ähnlichen Unterschied der spezifischen Aktivitäten der markierten Peptide, die jedoch nicht genau bestimmt wurden. Auch sind die Reaktionszeiten zur Peptidmarkierung bei Nutzung von p[18F]F SA um ein Drittel geringer. Das führt zur Verminderung der gesamten Synthesezeit.
Die Markierung von azidfunktionalisiertem HSA (Beispielprotein) erfolgt mit einer radiochemischen Ausbeute von 57% innerhalb von ca. 45 min. Als Katalysator-Ligandsystem wird ein Komplex aus TBTA und Kupfer(I)-Ionen in Phosphatpuffer (pH = 7,4) / Dimethylsulfoxid verwendet. Die Masse der eingesetzten Markierungsvorstufe beträgt 0,3 mg. Ein Vergleich der Markierungsmethode erfolgte mit der Markierung mit den bifunktionellen Markierungsbausteinen [18F]SFB und [18F]FBA. Bei gleicher Proteinkonzentration ist der Umsatz von p[18F]F SA mit 94% am höchsten. Die Reaktion des hydrazinfunktionalisierten HSA mit [18F]FBA erfordert Temperaturen von 50-60°C, um einen Umsatz des Markierungsbausteins in ähnlicher Höhe wie bei Markierungen mit p[18F]F SA und [18F]SFB zu erreichen. Die Bedingungen für die Markierung mit [18F]SFB weicht dahingehend ab, dass ein pH Wert von 8,4 angewandt wird um eine Markierung zu erreichen. Grund ist die Notwendigkeit der Deprotonierung der im HSA vorhandenen, bei niedrigeren pH Werten protonierten Aminogruppen. Das limitiert die Reaktion auf einen Bereich um diesen pH-Wert.
Die Untersuchung der Markierung von Oligonukleotiden ergab, dass ebenfalls ein Komplex aus TBTA und Kupfer(I)-Ionen notwendig ist. Als Lösungsmittel dient ein Gemisch aus 1 M Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Acetonitril und Dimethylsulfoxid (14:5:1). Nach 20 min Reaktionszeit bei 10°C kann das Produkt mit einem Anteil von 30% im Reaktionsgemisch nachgewiesen werden. Damit ist nachgewiesen, dass auch die Markierung von Oligonukleotiden unter milden Bedingungen mit dieser Reaktion möglich ist.
Zusammenfassend kann man feststellen, dass sich die Click-Reaktion hervorragend für die schonende Markierung der biologisch relevanten Moleküle Phosphopeptid, HSA und Oligonukleotid eignet. TBTA wirkt während der Reaktion als Chelatbildner für die Kupfer(I)-Ionen und verhindert somit eine Bindung an die zu markierenden Moleküle oder deren Zersetzung. Damit wird die Stabilität der biologisch relevanten Moleküle gewährleistet und bei in vivo-Anwendung, das Einbringen cytotoxischen Kupfers verhindert.
Im Zuge der Untersuchungen wurde ein Vergleich der Markierungsreaktionen Acylierung, Thioetherbildung, sowie Hydrazon- und Oximbildung durchgeführt. Die bifunktionellen Markierungsbausteine [18F]SFB, [18F]FBAM und [18F]FBA wurden dafür herangezogen. Die 1,3-dipolare [3+2]Cycloaddition unterscheidet sich von den zum Vergleich herangezogenen Reaktionen. Sie vereint die positiven Eigenschaften der anderen Markierungsreaktionen in sich:
• Die Reaktion läuft unter milden Reaktionsbedingungen ab.
• Der verwendete Markierungsbaustein p[18F]F SA ist unter den Markierungsbedingungen stabil und lässt sich in einer Einschrittsynthese mit Hilfe eines vollautomatisierten Synthesemoduls einfach in hohen Ausbeuten und Reinheiten, sowie mit einer hohen spezifischen Aktivität herstellen.
Damit erweitert die 1,3 dipolare [3+2]Cycloaddition das Spektrum der Markierungsreaktionen und bietet das Potential zur Markierung verschiedenster biologisch relevanter Moleküle.
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Marette, Caroline. "Approche de synthèses énantiosélectives automatisables de la 6-[18F] fluoro-L-Dopa et de la 3-O-méthyl-6-[18 Fluoro-L-Dopa". Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30299.
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Maingueneau, Clémence. "Valorisation des sultones et boratranes comme plateformes de radiomarquage au fluor-18 : application au développement de radiotraceurs pour l'imagerie de l'hypoxie par Tomographie par Emission de Positons". Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMC228.
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Les travaux de thèse ont porté sur le développement de deux plateformes de radiomarquage polyvalentes pour faciliter l’incorporation du fluor-18, un isotope de choix pour l’imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons). La première plateforme comporte une structure sultone conduisant à un [18F]fluorosulfonate par ouverture du cycle avec le [18F]fluorure. Celle-ci a été valorisée par le couplage avec des ligands 2-nitroimidazoliques pour former un agent d’imagerie TEP spécifique de l’hypoxie. Une série de dérivés caractérisés par des propriétés d’hydrophilie différentes a été synthétisée afin de comparer leur efficacité en imagerie. Parmi ces dérivés, le [18F]FLUSONIM a révélé dans différents modèles précliniques tumoraux (rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales et mélanome) des ratios tumeur sur bruit de fond inégalés jusqu’à présent, et ce à des temps très précoces post-injection. La deuxième plateforme est de nature boratrane. Celle-ci est capable de réagir avec le [18F]fluorure en milieu physiologique pour former un [18F]monofluoroborate zwitterionique facile à séparer du précurseur boratraneThis work focused on the development of versatile platforms for fluorine-18 labelling. The first platform contained a sultone moiety which was converted to [18F]fluorosulfonate by ring opening with [18F]fluoride. The sultone was coupled to 2-nitroimidazolyl ligands to obtain radiotracers for hypoxia PET imaging. A series of compounds were synthesized in order to compare their performance in PET imaging. Among them, [18F]FLUSONIM displayed high tumor/background ratios after a short delay post-injection on different animal models (rabdomyosarcoma, glioblastoma and melanoma). The second platform was based on a boratrane structure, that was able to captur [18F]fluoride in aqueous medium to form zwiterionic [18F]monofluoroborate
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Da, Costa Emilie. "Synthèse d'huprines marquées au fluor-18 pour l'imagerie TEP de l'acétylcholinestérase et le suivi de la maladie d'Alzheimer". Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....), 2013. http://www.theses.fr/2013ROUES045.
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Köhler, Lena. "Radiotracer für die molekulare Bildgebung: Radiomarkierung von Inhibitoren der CDK4/6 mit den Radionukliden Iod-124 und Fluor-18". Doctoral thesis, Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden, 2010. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:14-qucosa-38369.
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Krebserkrankungen stellen in Deutschland die zweithäufigste Todesursache dar und die Anzahl der Neuerkrankungen nimmt stetig zu. Frühzeitige Diagnosen und Therapiemöglichkeiten sind daher dringend erforderlich.
Cyklinabhängige Proteinkinasen (Cdk) spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation des Zellzyklus. Viele Tumore zeigen eine deregulierte Cdk4‑Aktivität und/oder ‑Expression. Insgesamt zeigen ca. 80% aller Tumore eine Fehlregulation der für den Zellzyklus zentralen Cdk4/CykD1/INK4/pRb/E2F Signalkaskade. Somit besitzen Cdks ein enormes therapeutisches Potential im Kampf gegen Krebs. Die spezifische Inhibierung der Cdks verhindert die Zellproliferation und damit das Tumorwachstum. In den letzten Jahren wurden verschiedenste Strukturklassen vorgestellt, die als Cdk4-Inhibitor wirken.
Im Rahmen der Promotion sollen die Möglichkeiten einer funktionellen Tumordiagnose mittels cyklinabhängiger Kinasen untersucht werden. Die Entwicklung von radioaktiv markierten Inhibitoren der Cdk4/6 als Radiotracer und ihre radiopharmakologische Charakterisierung stellt dabei einen neuen Ansatz dar. Um die Rolle der Cdk4/6 im Zellzyklus von gesunden und deregulierten (z.B. Tumor-) Zellen aufzuklären, sollten mit Iod-124 und Fluor-18 markierte Inhibitoren eingesetzt werden, die hochselektiv diese Cdks blockieren.
Zunächst wurden verschiedene Inhibitoren der Cdk4/6 und deren Vorstufen für die Radiomarkierung dargestellt. Die bereits aus den Vorarbeiten von VanderWel et al., 2005 und Toogood et al., 2001 bekannten Syntheserouten mussten dazu optimiert werden und für neue Verbindungen, wie die fluorethylierten Substanzen, wurden neue Reaktionswege gefunden. Die dargestellten Referenzverbindungen CKIA-E wurden anschließend mittels Durchflusszytometrie an den Zelllinien HT-29 und FaDu auf ihre inhibitorischen Wirkung untersucht. Die Untersuchungen der Verbindungen CKIA/B/E zeigte, dass ein Zellzyklusarrest unter Einwirkung der Inhibitoren erreichbar ist. Die weiteren Untersuchungen zur Radiomarkierbarkeit sowie die radiopharmakologische Evaluation sollten daher an den Verbindungen CKIA, CKIB und CKIE stattfinden.
Die Darstellung der Verbindungen [124I]CKIA und [124I]CKIB erfolgte in zwei Schritten über die elektrophile Substitution durch regioselektive Destannylierung mit anschließender Entschützung der Seitenkette. Die Darstellung der fluorethylierten Verbindung erfolgte ebenfalls über eine Zweischrittsynthese beginnend mit der Synthese der prosthetischen Gruppe [18F]BFE aus der Tosylmarkierungsvorstufe. Die zur Markierung des sekundären Amins zur Auswahl stehenden prosthetischen Gruppen [18F]Fluorethyltosylat ([18F]FETos) und [18F]Bromfluorethan ([18F]BFE) wurden auf ihre Eignung untersucht, ebenso wie die Auswahl einer geeigneten Markierungsvorstufe für die Darstellung der prosthetischen Gruppe.
Die optimierten Syntheserouten ermöglichten die Isolierung von ausreichenden Mengen an Produktaktivität für die radiopharmakologischen Untersuchungen. Es fanden, neben der Bestimmung der spezifischen Aktivität und der Lipophilie der Verbindungen, Zellaufnahmeuntersuchungen und Bestimmungen zur Stabilität der Verbindungen in vitro, ex vivo und in vivo statt. Die radioiodierten Verbindungen konnten des Weiteren zur Untersuchungen der Bioverteilung in normalen männlichen Wistar-Ratten eingesetzt werden.
Für alle drei Verbindungen konnte eine sehr hohe in vitro-Stabilität festgestellt werden. Die Zellaufnahmeuntersuchungen zeigten vor allem für die Verbindungen [124I]CKIA und [124I]CKIB eine beträchtliche Zellaufnahme von über 1000% ID/mg Protein nach 2 h. Die Zellaufnahme der Verbindung CKIE ist geringer, sollte allerdings für eine in vivo-Anwendung ausreichend sein. Die Untersuchung der in vivo‑Stabilität der Verbindungen [124I]CKIA, [124I]CKIB und [18F]CKIE im Blut von Wistar Ratten ergab allerdings, dass alle Verbindungen schnell metabolisiert werden. Die Untersuchung der Bioverteilung der radioiodierten Verbindungen belegen eine in vivo Radiodeiodierung sowie eine hohe hepatobliliäre Auscheidungsrate.
Im Hinblick auf eine Anwendung als Radiotracer konnten im Rahmen dieser Arbeit neue Erkenntnisse gewonnen werden. Die dargestellten Inhibitoren sind in der Lage am Zellmodell den Zellzyklusarrest in der G1-Phase zu induzieren. Eine Radiomarkierung der ausgewählten Strukturen liefert das Produkt mit reproduzierbarer Ausbeute in hoher radiochemischer Reinheit und ausreichender spezifischer Aktivität, allerdings ist eine Herstellung der fluorethylierten Verbindung unter GMP-Bedingungen nur schwer realisierbar. Die radiomarkierten Verbindungen zeigen eine hohe in vitro-Stabilität und werden energieabhängig in die Zelle aufgenommen. Anhand der Stabilitätsuntersuchungen in vivo wurde gezeigt, dass alle drei Verbindungen in vivo instabil sind und sehr schnell hepatobiliär eliminiert.
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Chaitidou, Soumela. "Beeinflussung der Bildqualität der Fluor-18-FDG-Positronen-Emissions-Tomographie durch die intravenöse Applikation von N-Butylscopolamin und Furosemid". [S.l.] : [s.n.], 2002. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=967972078.
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Bordenave, Thomas. "Apport de la chimie ‘‘click’’ pour le marquage au carbone-11 et au fluor-18 de nucléosides et d’oligonucléotides". Thesis, Bordeaux 1, 2012. http://www.theses.fr/2012BOR14722/document.
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La Tomographie par émission de positons (TEP) constitue l’une des techniques d’imagerie médicale les plus novatrices pour la visualisation in vivo des processus biologiques. Elle intervient comme technique de choix pour le diagnostic dans de nombreux domaines notamment, en oncologie, cardiologie ou encore en neurologie. La conception et l’élaboration de nouveaux radiotraceurs sont en perpétuel développement. L’utilisationd’oligonucléotides (ODN) modifiés (aptamères) possédant une grande affinité et spécificité pour une cible (gène,protéine, principe actif), comme radiotraceur pour l’imagerie in vivo apparait comme une alternative intéressante. A ce jour, quelques rares exemples d’oligonucléotides marqués, par un radioisotope, ont été décrits dans la littérature.Dans ce contexte, il a été développé deux méthodologies d’introduction du radioisotope (11C ou 18F) en dernièreétape de synthèse par chimie ‘‘click’’ pour le marquage de nucléosides et d’oligonucléotides envisagés commeradiotraceurs pour la TEPPositron Emission Tomography (PET) is a powerful molecular-imaging technique for physiological and biologicalinvestigations in various areas, such as oncology, cardiology, and neurosciences, as well as for drug development.Due to the increasing need of this technique for in vivo applications, there is always a demand for the developmentof new tracers and radiolabeling strategies. Furthermore, because of their excellent targeting capacities and easysynthesis along with a high level of diversity, oligonucleotides are already extensively used in vitro as ligands fornucleic acids (antisense oligonucleotides), proteins, and small related molecules (aptamer oligonucleotides). Theuse of aptamers for in vivo imaging appears especially promising, because of the wide range of possibilitiesavailable to introduce variations in their structure through defined chemical modifications. However, only fewexamples of oligonucleotide labeling for PET have been reported. In this context, we have developed twomethodological ways to introduce the radioisotope (11C, 18F), by ‘‘click’’ chemistry, at the last radiosynthesis stepin order to label nucleoside and oligonucleotide as potential radiotracers for PET
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Lafosse, Marine. "Conception et synthèse de nouveaux Bambusurils pour des applications en biologie et en imagerie moléculaire". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS347.
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Conception et synthèse de nouveaux Bambusurils pour des applications en biologie et en imagerie moléculaire. Les bambusurils, R₈BU[4] et R₁₂BU[6], sont des molécules cages synthétiques, constituées respectivement de 4 et 6 unités glycolurils. Ils diffèrent des cucurbiturils par la présence de glycolurils difonctionnalisés qui leur confèrent une topologie de type alternée et des propriétés supramoléculaires intéressantes. Les R₁₂BU[6] ont la capacité d’encapsuler un anion à l'intérieur de leur cavité avec une très grande affinité grâce à 12 liaisons hydrogènes. Au laboratoire, des bambusurils disposant de groupements allyles nommés Allyl₈BU[4] et Allyl₁₂BU[6] ont été synthétisés. Ils ont ensuite été fonctionnalisés par réactions de métathèse croisée et de thiol-ène click pour introduire facilement 8 à 12 thiols d'intérêts possédant des groupements esters, acides ou glycosides. Pour élargir la famille des bambusurils, de nouveaux bambusurils possédant des fonctions propargyliques ont été préparés. Ainsi, les Propargyl₈BU[4] et Propargyl₁₂BU[6] ont été obtenus avec de bons rendements. Ces bambusurils ont ensuite été post-fonctionnalisés avec différents azotures (esters, benzyl, glycosides, peptides) par réaction de chimie click pour conduire à de nouvelles plateformes multivalentes de valence 8 pour le BU[4] et 12 pour le BU[6]. Des glycoBUs fonctionnalisés par des dérivés du D-mannose ont été synthétisés pour la première fois, et leur activité antibactérienne a été évaluée. De plus, des iminosucres de la famille de la déoxynojirimycine azidoalkylée, ont également été greffés sur les PropargylBUs, pour conduire à de nouveaux inhibiteurs de glycosidases. Le squelette des bambusurils et la multivalence conduisent à des gains d'affinité importants par rapport aux analogues glycosides monovalents.L'affinité des R₁₂BU[6], hydrosolubles, a été évaluée pour les ions iodures par titration calorimétrique isotherme. Les résultats obtenus confirment la grande affinité des BU[6] pour cet anion dans l'eau (Ka ≃ 10⁵ M⁻¹).Une dernière application des bambusurils comme sonde d'imagerie a également été étudiée. Un nouveau bambusuril différemment substitué a été conçu et synthétisé pour permettre l'introduction d'une sonde bimodale TEP/Optique en dernière étape de synthèse. Cette sonde permettra la combinaison d'un double diagnostic médical par imagerie TEP et optique. Une preuve de concept a été réalisée avec l'introduction d'un groupement radiomarqué au ¹⁸FDesign and synthesis of new Bambusurils for biological applications and molecular imagingBambus[n]urils, R₈BU[4] and R₁₂BU[6], are synthetic cyclic macromolecules that belong to the cucurbit[n]urils families. They are composed of n-substituted glycoluril units connected via n-methylene bridges. The R₁₂BU[6], are able to bind anion inside their cavity with a good association constant through hydrogen bonds.In our laboratory, bambusurils bearing allyl functions, named Allyl₈BU[4] and Allyl₁₂BU[6], were efficiently prepared. These bambusurils were functionalized by ring-closing metathesis or thiol-ene click coupling to introduce 1 to 12 functions like ester, acids and glycosides.To develop the family of bambusurils, new bambusurils with propargyl functions were synthesized. The synthesis of the Propargyl₈BU[4] and Propargyl₁₂BU[6] were optimized. Theses BUs were functionalized by click chemistry with different azides like ester, benzyl and glycoside to dispose of new multivalent systems with a valency of 8 for the BU[4] and 12 for the BU[6]. For the first time, glycoBambusurils functionalized with D-mannose derivatives were prepared, and their antibacterial activities were assayed. Moreover, iminosugar from the family of the azido alkylated déoxynojirimycine, were grafted on the PropargylBUs to afford new inhibitors of glycosidases. These results show the importance of bambusuril scaffold and of the multivalence effect improve the affinity of the glycoBUs for the target.The association constants of R₁₂BU[6] functionalized, soluble in aqueous media for iodide were determined by isothermal titration calorimetry. The results show a good affinity of R12BU[6] for iodide (Ka ≃ 10⁵ M⁻¹).We studied as well an application of bambusuril for molecular imaging. A new bambusuril with biological ligands was designed and synthesized to introduce a bimodal probe PET/Optical in the last step. This probe will allow the combination of clinical diagnostic with PET and optical imaging. A proof of concept was realized with a function ¹⁸F labelled
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Sardana, Malvika. "Development of New Late-Stage Labeling Methods with Labeled Carbon and Fluorine-18". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASF001.
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Le marquage isotopique est un outil précieux pour la découverte de nouveaux médicaments. Nous présentons dans cette thèse la conception et l’application de méthodes de marquage tardif de molécules bioactives avec du carbone et du fluor. Les réactions de carbonylation utilisant le monoxide de carbone sont connues pour être compatibles avec un marquage isotopique tardif des substances bioactives dans des conditions douces. La première partie de cette thèse décrit une réaction de photocarbonylation à partir d’iodures d’alkyles catalysée par le palladium sous lumière visible. Cette réaction polyvalente utilisant le 9-methylfluorene-9-carbonyl chloride (COgen) et réalisée dans des conditions douces est compatible avec un marquage en carbone-14. La synthèse de COgen radioactif nécessitant plusieurs étapes, nos efforts ont porté sur la production de monoxyde de carbone marqué, par réduction du dioxyde de carbone correspondant avec un disilane. La dernière partie de la thèse aborde la synthèse d’un nouveau traceur marqué au fluor-18 pour la tomographie par émission de positrons, spécifique de la P-glycoprotéine (P-gp), un transporteur de la barrière hématoencéphalique. Nous avons ainsi marqué au fluor-18 le Crizotinib, anticancéreux approuvé pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules et qui voit son accumulation fortement diminuée par le P-gp. Les études de biodistribution et d’imagerie cérébrale chez les rongeurs sont actuellement en coursIsotope labeling is a crucial tool in drug discovery. Therefore, expanding the toolbox of a radiochemist with methods that allow late-stage labeling is highly important. The work presented in this thesis describes the development and utilization of late-stage labeling methods with carbon and fluorine. Carbonylation reactions with carbon monoxide are particularly known as mild and compatible with the late-stage labeling. The first part of the thesis describes the development of visible-light mediated palladium-catalysis using alkyl iodides as the coupling partner for the carbonylation. The mild and versatile radical aminocarbonylation protocol has shown good substrate compatibility. The use of 9-Methylfluorene-9-carbonyl chloride (COgen) allowed easy translation between unlabeled and labeled reaction. In order to bypass the synthesis of COgen which proceeds in two steps plus one step for the liberation of CO, we focused our efforts towards the one step reduction of labeled CO₂ to labeled CO using disilanes catalyzed by fluorides. The last part of this thesis discusses the development of a new positron emission tomography (PET) radiotracer for P-glycoprotein (P-gp), an active transporter at the blood-brain barrier. Crizotinib is an approved treatment for non-small cell lung carcinoma and its brain accumulation is restricted by P-gp. Crizotinib was successfully labeled with ¹⁸F, and rodent studies to map P-gp and improve the delivery of crizotinib to the brain are ongoing
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Ramos, André Luiz. "Análise numérica de pisos mistos aço-concreto de pequena altura". Universidade de São Paulo, 2010. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/18/18134/tde-28072010-093719/.
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Os pisos mistos aço-concreto de pequena altura caracterizam-se pelo embutimento da laje de concreto na altura da viga de aço, sendo a laje apoiada na mesa inferior do perfil. A principal vantagem deste sistema em relação à viga mista convencional é a redução da altura total do composto. Este trabalho tem como objetivo a criação de um modelo numérico construído no software de elementos finitos TNO DIANA®. O modelo proposto nesta pesquisa buscou subsídios para sua validação em resultados experimentais e numéricos realizados em outras pesquisas. Na fase de validação foram alterados diversos fatores a fim de avaliar a influência de cada um deles, calibrando o modelo até que os resultados se aproximassem dos experimentais. Depois que o modelo foi validado, foi analisada a influência de alguns parâmetros no comportamento global da estrutura, entre eles: a resistência do concreto (fck), a consideração de uma tela de armadura passiva colocada na capa de concreto com diferentes taxas de armadura e a variação da espessura da capa de concreto. Os resultados mostraram que o modelo consegue representar de maneira adequada o comportamento da estrutura apesar das simplificações consideradas para a modelagem.Composite steel-concrete slim floors are characterized by the inlay of the concrete slab on the same plane of the steel beam, with the slab supported by the bottom flange of the profile. The main advantage of this system compared to the conventional mixed beam is the reduction of the overall height of the compound. This study aims to establish a numerical model built in finite element software TNO DIANA®. The model proposed in this research sought subsidies for its validation in experimental and numerical results achieved in others researches. In the validation phase were changed several factors to evaluate the influence of each of them, calibrating the model until the results come closer to the experimental. After the model has been calibrated, were analyzed the influence of some parameters on the overall behavior of the structure, among them: the strength of concrete (fck), the consideration of reinforcement bars placed on the slab with different rates and the variation of the thickness of the concrete slab. The results showed that the model can adequately represent the structural behavior despite the simplifications considered for modeling.
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Rosé, Christian Alexander. "Einfluss verschiedener Datenakquisitions- und Rekonstruktionsverfahren auf die Bildqualität der Positronen-Emissions-Tomographie mit Fluor-18-Fluordeoxyglukose bei Patientinnen mit Mammakarzinom". [S.l.] : [s.n.], 2004. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=97183735X.
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Hashlamun, Yasmin [Verfasser]. "Gallium-68 und Fluor-18 markierte Annexin V-Analoga zur Darstellung vulnerabler Plaques der Koronargefäße mittels PET/CT / Yasmin Hashlamun". Bonn : Universitäts- und Landesbibliothek Bonn, 2016. http://d-nb.info/1124540245/34.
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Collet, Charlotte. "Élaboration de nouveaux radiotraceurs pour le diagnostic de la Maladie d'Alzheimer". Thesis, Nancy 1, 2011. http://www.theses.fr/2011NAN10150.
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La synthèse de nouveaux radiotraceurs permettant un diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer par imagerie par tomographie de Positron (TEP) est en plein essor. Des dérivés d'inositols, ayant montré des propriétés d'agrégation vis-à-vis des plaques amyloïdes, ont été choisis comme plateforme, afin de concevoir et de synthétiser de nouveaux traceurs pour cette maladie. Quatre générations de radiotraceurs ont été conçues. La première génération est le scyllo-inisitol dont un des hydroxyles est remplacé par un fluor-18. Les secondes et troisièmes générations correspondent à des inositols de configuration myo et scyllo sur lesquels est accroché un bras-espaceur carboné de 1 à 3 atomes de carbone portant le fluor-18. Ceci permettra de conserver la structure de l'inositol. La dernière génération correspond à un inositol sur lequel le bras carboné portant le fluor est additionné par création d'un lien de type éther. La synthèse de cette famille de molécules permet ainsi d'obtenir un bras plus longThe synthesis of new radiotracers to diagnose earlier Alzheimer's disease by Positron Emission Tomography (PET) is a rapidly growing field. Inisitol derivatives, which show aggregative properties to amyloid plaques, have been chosen as scaffold to create and synthesize new radiolabelled compounds for a early diagnostic. Four types of radiotracers have been designed. The first one is the scyllo-inositol in which one hydroxyl group is replaced by a fluorine-18. The second and third generations are inositols in myo and scyllo configurations where the fluorine-18 atom is carried by an alkyl chain. The structure of inositols is then preserved. Finally for the last generation, the alkyl chain bearing the fluorine-18 is introduced via an ether linkage. The synthesis of this type of molecules allows the incorporation of a longer spacer
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Nascimento, Leonardo Tafas Constantino do. "Síntese, controle de qualidade e ensaios de eficácia e toxicidade in vitro do radiofármaco 18F Fluortimidina (18FLT)". CNEN - Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear, Belo Horizonte, 2014. http://www.bdtd.cdtn.br//tde_busca/arquivo.php?codArquivo=338.
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Nenhuma3-Desoxi-3-[18F]Fluor-Timidina (18FLT) é um análogo radioativo do nucleosídeo timidina usado desde 1998 em exames de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para diagnóstico de vários tipos de tumores, como de mama, pulmonar, colorretal, cerebral, entre outros. Seu uso amplia a cobertura dos exames PET em diagnóstico de câncer, já que existem limitações da [18F]Fludesoxiglicose (18FDG), o radiofármaco PET mais usado no mundo atualmente. Para implementação da produção de 18FLT, na Unidade de Pesquisa e Produção de Radiofármacos do Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear (UPPR/CDTN), o módulo de síntese de 18FDG foi adaptado usando-se 3 protocolos nos quais se variou a concentração de etanol (0; 8 e 10% V/V). Também foram desenvolvidos testes de Controle de Qualidade, como pH, determinação de catalisador, determinação de etanol e acetonitrila, pureza química e radioquímica, entre outros. A formulação foi avaliada in vitro quanto a sua segurança, pelos ensaios de viabilidade metabólica (MTT) e toxicidade clonogênica, e quanto a sua eficácia para a detecção de tumores pelo ensaio de interação (Binding). Os rendimentos corrigidos obtidos da síntese de 18FLT foram 6,52%; 253% e 233% para o 1, o 2 e o 3 protocolo, respectivamente. O produto do protocolo 3 (Etanol 8%) apresentou menor citotoxicidade no teste in vitro MTT do que o do segundo (Etanol 10%). Além disso, a formulação de 18FLT e as impurezas químicas presentes na mesma não afetaram a clonogenicidade das células testadas. Com base nestes resultados o protocolo 3 foi escolhido como a síntese padrão de 18FLT. A interação da 18FLT com as linhagens celulares foi saturável, com ligação específica maior que 90%, atestando a eficácia do radiofármaco na detecção de tumores. A afinidade do radiofármaco 18FLT por células de glioblastoma humano (U87MG) foi da ordem de 0,24 μmol/L (Kd). Por fim, constatou-se que quantidades adicionais de timidina e clorotimidina, duas impurezas presentes na formulação, reduziram significativamente a interação de 18FLT (IC50 ~ 1 - 34 μmol/L) com as células tumorais, o que pode reduzir sua eficácia para o diagnóstico. Assim, sugere-se que um valor máximo seja estabelecido para a concentração destas impurezas como um dos critérios de Pureza Química de 18FLT, baseando-se no ensaio de eficácia de interação. Portanto, a UPPR/CDTN está apta a fornecer rotineiramente o radiofármaco 18FLT para estudos não clínicos e clínicos, de acordo com os requisitos de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos exigidos pela ANVISA.
3-Deoxy-3-[18F]Fluorothymidine (18FLT) is a Thymidine radioactive analog that is being used since 1998 for cancer diagnostics by Positron Emission Tomography (PET) for several types of cancer, as breast, lung, colorectal, brain, among others. Its use extends coverage of PET scans in diagnosis of cancers in certain organs and tissues, since there are limitations of [18F] Fludeoxyglucose (18FDG), which is the most used PET radiopharmaceutical in the world today. An 18FDG synthesis module was adapted to implement 18FLT production in Research and Production Unit of Radiopharmaceuticals from Center of Nuclear Technology Development (UPPR/CDTN). Three protocols were used varying the concentration of ethanol (0%, 8% and 10%). Quality control tests were also developed, as pH, catalyst determination, ethanol and acetonitrile determination, chemical and radiochemical purity, amongst others. The formulation was evaluated in vitro for its safety, using the metabolic viability (MTTs assay) and clonogenic toxicity assays, and for its effectiveness in tumors, using the binding test. The corrected yields were 6.52%; 253%; and 233% for the first, second and third synthesis protocols, respectively. The third protocol (Ethanol 8%) was found to be less cytotoxicity comparing to the second one (Ethanol 10%). Furthermore, 18FLT chemical impurities and the entire formulation did not affect the clonogenicity of the cells in Clonogenic Assay. Based on these results the protocol 3 was chosen as the standard 18FLT synthesis. The interaction of 18FLT with the cell lines was saturable, with specific binding higher than 81%, confirming the effectiveness of the radiopharmaceutical in tumor detection. The affinity between 18FLT and human glioblastoma cells (U87MG) was found to be 0.24 μmol/L (Kd). Finally, it was found that additional quantities of thymidine and chlorothymidine reduced significantly 18FLT interaction (IC50 ~ 1 - 34 μmol/L) with tumor cells, which can reduce its effectiveness in PET diagnosis. For this reason it is suggested that a maximum value must be set for the concentration of these impurities in the 18FLT Chemical Purity quality control test based in efficacy binding assays. Therefore, CDTN is able to routinely provide 18FLT radiopharmaceutical for clinical and non clinical studies, according to the Brazilian Good Manufacturing Practices for Radiopharmaceuticals required by ANVISA.
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Strätz, Mareike Christa. "Zweifache Messung des zerebralen Glukosemetabolismus mit F18-FDG PET in einer einzelnen Untersuchung Modulation kortikaler Aktivierungsmuster durch passive audiovisuelle Stimulation bei Patienten mit Alzheimer Demenz und Depression /". [S.l.] : [s.n.], 2004. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973390255.
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Cacheux, Fanny. "Synthèse de nouveaux ligands pour l'imagerie de la neuroinflammation par tomographie par émission de positons". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS342/document.
Texto completoResumen
La neuroinflammation joue un rôle important dans de nombreuses maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, Parkinson, ou encore la sclérose en plaques. De récents développements en imagerie moléculaire permettent aujourd’hui un meilleur diagnostique et un meilleur suivi thérapeutique de ces maladies. Parmi les techniques d’imagerie dont nous disposons actuellement, la Tomographie par Emission de Positions (TEP) et Tomographie par Emission Mono Photonique (TEMP) jouent un rôle important de par leur haute sensibilité et leurs aspects quantitatifs. L’objectif de ma thèse est de développer de nouveaux ligands et radioligands dédiés à l’imagerie de cibles spécifiques impliquées dans les processus de neuroinflammation. Pour ce faire, la TEP et ses émetteurs de positons à vie brève associés (notamment le fluor-18 ; T1/2 : 109.8 min) constituent un outil de choix. Le projet est divisé en deux sections principales. La première est dédiée au développement de ligands ciblant la protéine de Translocation 18 kDa (TSPO). Cette protéine est aujourd’hui reconnue comme un biomarqueur précoce des processus neuroinflammatoires, et de nombreux ligands ont déjà été synthétisés pour cette cible. Le plus anciens d’entre eux est le PK11195 appartenant à la famille des isoquinoléines, qui a été marqué au carbone-11 à la fin des années 80. Plus récemment, d’autres familles de composés ont vu le jour, et notamment la familles des pyrazolopyrimidines avec le [11C]DPA-713, ainsi que celle des pyridazinoindoles avec le [11C]SSR180575. A travers cette première partie de ma thèse, l’objectif est de synthétiser et de caractériser in vitro de nouveaux ligands dérivés des deux composés leaders de ces deux familles. Les précurseurs de marquage correspondant ont également été synthétisés pour les composés les plus prometteurs, permettant ainsi un radiomarquage au fluor-18. Certains résultats ont par ailleurs été présentés lors d’un congrès international (21st International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences (Columbia, MO, USA – Mai 26-31, 2015)). La seconde partie de ma thèse est dédiée au développement de ligands pour des cibles alternatives à la TSPO, qui sont les récepteurs cannabinoïdes de type 2 (CB2R), et les récepteurs purinergiques P2Y12 et P2Y14. Ces nouvelles cibles, récemment émergées présentent un fort potentiel pour de nouvelles opportunités en imagerie. Une nouvelle série de sept composés a par ailleurs déjà été synthétisée en ce qui concerne le CB2R. Les précurseurs des molécules les plus prometteuses ont également été préparés. La synthèse des ligands dédiés aux récepteurs purinergiques a été initiée, et un premier couple référence /précurseur a été obtenuNeuroinflammation plays an important role in many neurodegenerative diseases (Alzheimer, Parkinson, Multiple sclerosis …) and recent developments in molecular imaging provide today new insights into the diagnostic and the treatement managment of these diseases. Among the existing imaging techniques, the highly sensitive and quantitative nuclear modalities SPECT (single photon emission computed tomography) but especially PET (positron emission tomography) play key roles. My PhD program is devoted to the design and synthesis of novel radioligands, all dedicated to the imaging of specific targets and processes linked to neuroinflammation. For this, PET and the short-lived positron-emitter fluorine-18 (T1/2: 109.8 min) remain the main focuses. The project has been divided into two sections, the first one concentrates on the development of novel ligands targeting the Translocator Protein 18 kDa (TSPO). Indeed, this target is today recognized as an early biomarker of neuroinflammatory processes and PK11195, an isoquinoline carboxamide labelled with carbon-11, was, in the late 80’s, the first reported PET-radioligand. More recently, new compounds, all belonging to different chemical classes, have emerged and notably the pyrazolopyrimidine acetamide [11C]DPA-713 and the pyridazinoindole acetamide [11C]SSR180575. Within the first section of my PhD, novel derivatives of both DPA-713 and SSR180575 have been synthesized and in vitro characterized. Dedicated precursors for labelling were also developed for the most promising candidates, and radiolabelling has been performed. Some results have been presented at the 21st International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences (Columbia, MO, USA – May 26-31, 2015).The second part of my PhD, deals with the development of ligands for alternative targets to the TSPO, like the type-2 cannabinoid receptor (CB2R) and the purinergic P2Y14 / P2Y12 receptors, the latter emerging today as a hot topic for imaging opportunities. Up to now, a series of seven compounds targeting the CB2R has been successfully synthetized and in vitro characterized. Dedicated precursors of the most promising compounds have also been prepared and labelling will be shortly performed. The synthesis of ligands targeting the purinergic receptors has also been initiated and a first couple of reference / precursor has been obtained for the P2Y12R
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Pages, Thierry. "Méthodologies d'accès à des aminoacides aromatiques α-méthylés et marqués au fluor 18 pour l'étude des phénomènes de neurotransmission par tomographie par émission de positons". Lyon 1, 1998. http://www.theses.fr/1998LYO10055.
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En collaboration avec le cermep de lyon, la synthese d'aminoacides aromatiques marques au fluor 18 (emetteur #+) a ete etudiee, afin de visualiser a l'aide de ces derniers les sites recepteurs de neurotransmetteurs cerebraux par tomographie par emission de positons (tep). La synthese de tels traceurs doit tenir compte des contraintes liees au #1#8f et a la tep : ions #1#8f comme seule source de fluor, syntheses rapides, purete enantiomerique du produit final. L'element fluor est incorpore par decomposition en milieu organique, acide et fluorant, d'un 1-aryl-3,3-dimethyltriazene, issu d'un arenediazonium en milieu aqueux et permettant de le regenerer en milieu organique. Les caracteristiques du motif triazeno permettent de l'introduire tot dans la synthese et de le conserver jusqu'a l'incorporation du #1#8f dans une etape tardive. Une etude systematique sur le 1-(m-tolyl)-3,3-dimethyltriazene a permis de mettre au point, en presence de csf non radioactif, des conditions de fluorodetriazenation (0,2 eq. Cs#1#9f ; 2,1 eq. Cf#3so#3h ; solvant : ccl#4 ; 90c ; 30 min) conduisant a un rendement optimise de 26% en 3-fluorotoluene (vs csf), sans formation de toluene, sous produit difficile a separer du fluorotoluene. Ces conditions ont ete appliquees a des precurseurs triazeniques de la (s)-3-fluoro--methylphenylalanine, prepares en 3 etapes a partir d'alcool 3-aminobenzylique. Le rendement de fluorodetriazenation est alors de 31%. Neanmoins, en presence d'ions #1#8f, le rendement en fluoroarene est faible (2-3%). La reaction du complexe 15c5'na#1#8f sur le triflate d'arenediazonium, preforme par decomposition acide de l'aryltriazene correspondant, a permis d'augmenter ce rendement (15% vs na#1#8f). Le (s)-6-fluoro--methyltryptophane non radioactif a ete prepare en 10 etapes pour des etudes biologiques, ainsi qu'un precurseur triazenique de l'analogue radioactif (7 etapes) dont la fluorodetriazenation n'est cependant pas regioselective.
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Médoc, Marie. "Radiosynthèse et évaluation biologique de radiotraceurs pour la visualisation en TEP de l'apoptose et marquage au fluor-18 de β-fluoroamines via un intermédiaire aziridinium". Caen, 2014. http://www.theses.fr/2014CAEN3151.
Texto completoResumen
La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie médicale nécessitant l’utilisation de radiopharmaceutiques et permettant la visualisation au niveau moléculaire de nombreux phénomènes biologiques in vivo. L’apoptose est une forme de mort cellulaire programmée intervenant dans de nombreuses pathologies (ischémies, cancers, maladies autoimmunes…). De nombreuses thérapies déclenchent ce phénomène de mort cellulaire notamment en oncologie. L’observation de ce phénomène in vivo constitue un enjeu majeur pour le diagnostic, le pronostic et le suivi des thérapies. Plusieurs isatines inhibitrices des caspases-3 ont été marquées au fluor-18 puis évaluées in vivo sur des modèles d’ischémies cérébrales chez le rat. Deux radiotraceurs de référence, une isatine et le [18F]-ML-10 ont également été synthétisés puis comparés aux nouveaux radiotraceurs sur le même modèle animal. Aucun de ces radiotraceurs n’a permis de visualiser l’apoptose engendrée par l’ischémie. Le motif β-fluoroamine est présent dans de nombreuses molécules marquées au fluor-18 utilisées en TEP. Une nouvelle méthode de marquage de β-[18F]-fluoroamines a été développée à partir de l’ouverture d’un intermédiaire aziridinium par un ion [18F]-fluorure. Cette méthode permet de réaliser une substitution nucléophile à température ambiante à partir de l’analogue β-aminoalcool stable. Ce radiomarquage a été appliqué avec succès à différentes molécules dont certains radiopharmaceutiques connusPositron emission tomography (PET) is an imaging technique which requires the use of radiopharmaceuticals and provides the in vivo visualization of various biological phenomena at a molecular level. Apoptosis is a programmed cell death involved in various pathologies as ischemia, cancers or autoimmune diseases. Several therapies trigger apoptosis in particular in the field of oncology. The in vivo vizualisation of apoptosis is a main stake for diagnostic, prognostic and monitoring of therapies. Several isatins as caspases-3 inhibitors were radiolabelled and evaluated in vivo in a rat model of cerebral ischemia. [18F]-ML-10 and an radiolabelled isatin both used as standard radiotracers were radiolabelled and evaluated within the same animal model as comparative references. None of those radiotracers permitted to image the apoptosis phenomenon induced by the cerebral ischemia. β-Fluoroamine moiety is present in various [18F]-radiolabelled molecules. A new method for the radiolabelling of β-[18F]-fluoroamines was developed by opening of aziridinium ring by [18F]-fluoride ion. This method allows a nucleophilic substitution reaction at room temperature starting from stable β-aminoalcohols providing an aziridinium intermediate. This radiolabelling reaction was applied with success to various molecules including known radiopharmaceuticals
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Richter, Susan. "Neue zellpenetrierende Phosphopeptide für die molekulare Bildgebung". Doctoral thesis, Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden, 2011. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:14-qucosa-68594.
Texto completoResumen
Im Kontext komplexer zellulärer Prozesse stellen Phosphopeptide essentielle bioaktive Verbindungen dar, die mit Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsreaktionen eng verbunden sind. Diese Prozesse sind in die Regulation nahezu jeder zellulären Funktion involviert und spielen damit ebenso im Falle von Erkrankungen eine tragende Rolle. Synthetische Phosphopeptide könnten in Form molekularer Sonden zur Charakterisierung dieser physiologisch fundamentalen Prozesse beitragen. Die radiopharmazeutische Forschung brachte in den letzten zwei Jahrzehnten zahlreiche radiomarkierte Peptide für das Peptidrezeportargeting im Rahmen der Tumordiagnose und -therapie hervor. Unter diesen regulatorischen Peptiden mit vorwiegend neuroendokrinem Ursprung sind bisher keine radiomarkierten Phosphopeptide für die Anwendung in der molekularen Bildgebung bekannt.
Das Anliegen dieser Arbeit ist es, grundlegende Erkenntnisse zur Synthese und Markierung von Phosphopeptiden zu erlangen. Neben der Etablierung der Radiomarkierung von Phosphopeptiden mit dem kurzlebigen Positronenstrahler Fluor-18 und deren radiopharmakologischen Charakterisierung steht auch die Fluoreszenzmarkierung mit dem Fluorophor 5(6)-Carboxyfluorescein (CF) im Fokus. Phosphopeptidliganden der kürzlich identifizierten Polo-Box-Domäne (PBD) als Phosphopeptid-bindende Proteindomäne der Zellzykluskinase Plk1, die ebenso ein interessantes onkologisches Target darstellt, wurden für diese Arbeit als Model ausgewählt. Es stand ein Repertoire verschiedenster Methoden zur Verfügung, welche molekulare Bildgebung mittels Kleintier-PET, wie auch optische Bildgebung und die Radiomarkierung mittels klassischer und Mikrofluidik-Technik beinhalten.
Im ersten Abschnitt der Promotion wurden kürzlich vorgestellte Plk1-PBD-gerichtete Phosphopeptide mit einer Ser-pThr-Kernsequenz ausgewählt und deren Darstellung mit der Fmoc-gestützten orthogonalen Festphasenpeptidsynthese (SPPS) vollzogen. Dabei erfolgt die Umsetzung nach dem Prinzip des Synthon-basierten Ansatzes, der den Einsatz des monobenzylierten Phosphothreonin-Bausteines involviert. Das Uronium-basierte Kupplungs- und Aktivierungsreagenz HBTU/HOBt/DIPEA, sowie das Abspaltreagenz TFA/Wasser/Thioanisol/EDT als eine modifizierte Variante des Reagenz K garantiert die zuverlässige Synthese von Phosphopeptiden unter Erhalt der Phosphatfunktion. Zur Charakterisierung der Peptide wurden HPLC und Massenspektrometrie als geeignete Methoden herangezogen.
An die erfolgreiche Darstellung von Phosphopeptiden schloss sich im Weiteren die Ausarbeitung einer zuverlässigen Radiomarkierungsstrategie mit dem kurzlebigen Positronenstrahler Fluor-18 an. Das bifunktionelle, aminogruppenselektive Agenz
N-Succinimidyl-4-[18F]fluorbenzoat ([18F]SFB) ist für eine indirekte und milde Markierung von Peptiden geeignet. Durch Optimierung der N-terminalen 18F-Fluorbenzoylierung des Phosphopeptides MQSpTPL 2 hinsichtlich der Verwendung eines 0,05 M Na2HPO4-Puffers (pH 9) als Reaktionsmedium bei geringer Peptidmenge (0,5 mg), sowie 40°C Reaktionstemperatur und 30 min Reaktionszeit kann das 18F-markierte Phosphopeptid [18F]FBz-MQSpTPL [18F]4 in guten radiochemischen Ausbeuten von 25-28%, mit entsprechender radiochemischer Reinheit >95% mittels HPLC-Reinigung und guter spezifischer Aktivität (20-40 GBq/µmol) hergestellt werden.
Der Einsatz von Peptiden ist für die molekulare Bildgebung besonders attraktiv, jedoch oftmals durch ihre Instabilität in vivo, ausgelöst durch ubiquitär vorhandene endogene Peptidasen, limitiert. Beispielsweise besitzt ein N-terminal 18F-fluorbenzoyliertes Neurotensin(8-13) eine biologische Halbwertszeit von weniger als 5 min in vivo. Mit dem neuartigen 18F-markierten Phosphopeptid [18F]FBz-MQSpTPL [18F]4 wurde ein Peptid geschaffen, das in vitro und besonders in vivo außerordentlich hohe Stabilität von > 50% nach 60 min aufweist und damit wegweisende Eigenschaften für die Entwicklung neuer stabiler Radiopeptide für die molekulare Bildgebung aufzeigt.
Da Phosphopeptiden aufgrund ihrer negativgeladenen Phosphatfunktionalität ein intrazellulärer Zugang verwehrt bleibt, wie auch in dieser Arbeit an den Tumorzelllinien HT-29 und FaDu nachgewiesen wurde, steht die Realisierung einer verbesserten intrazellulären Internalisierung von Phosphopeptiden im Blickfeld des zweiten Teils der Promotion. Der Versuch einer gezielten Zellaufnahme über rezeptorinternalisierende Peptide wurde mit dem Neuropeptidhormon Neurotensin(8-13) (NT(8-13)), welches über einen G-Protein-gekoppelten Mechanismus in die Zelle gelangt, beschritten. Jedoch zeigte ein Triazol-verbrücktes Konjugat 8 aus NT(8-13) als molekularer Transporter und dem Phosphopeptid MQSpTPL 2, welches auf Basis der Azid-Alkin-Click-Chemie synthetisiert wurde, anhand seiner niedrigen Bindungsaffinität (IC50 = 8,33 µM) kein Potential zu einer erfolgreichen Zellinternalisierung des Phosphopeptides.
Vermittler eines rezeptorunabhängigen molekularen Zelltransportes stellen zellpenetrierende Peptide (CPP) dar. Versuche mit den derzeit kürzesten CPPs, den zellpenetrierenden Pentapeptiden (CPP5) oder auch Bax-Inhibitoren genannt, waren nicht erfolgreich. Zwei weitere, in dieser Arbeit verwendete, potente CPPs sind sC18, abgeleitet aus dem antimikrobiellen Peptid Cathelicidin, sowie hCT(18-32)-k7, einem verzweigten Calcitonin-Derivat. Mit den Phosphopeptid-CPP-konjugierten Verbindungen MQSpTPL-sC18 2-CPP1 und MQSpTPL-hCT(18-32)-k7 2-CPP2 wurden nicht-toxische Konstrukte geschaffen, die eine definierte Aufnahme in HeLa, MCF-7 und HT-29 Zellen aufweisen, wie nach Markierung mit dem Fluoreszenzfarbstoff 5(6)-Carboxfluorescein (CF) mittels optischer Bildgebung nachgewiesen werden konnte.
Die Integration und Anwendung der Mikrofluidik-Technik im Rahmen der Darstellung der N-terminal 18F-fluorbenzoylierten Phosphopeptid-CPP-Konjugate [18F]FBz-MQSpTPL-sC18 [18F]2-CPP3 und [18F]FBz-MQSpTPL-hCT(18-32)-k7 [18F]2-CPP4 weist im Vergleich zur konventionellen Radiomarkierung entscheidende Vorteile auf. In Anwesenheit der für die [18F]SFB-Markierung reaktiven ε-NH2-Gruppen in den CPP-Fragmenten zeichnet sich im Rahmen der mikrofluiden Markierung entscheidende Selektivität für den N-Terminus der Peptide ab. Die radiochemischen Markierungsausbeuten betragen 21% für [18F]2-CPP3 und 26% für [18F]2-CPP4, im Vergleich zu 2-4% für [18F]2-CPP3 und [18F]2-CPP4 bei klassischer Markierung. In Zellaufnahmestudien wurde ebenfalls eine Internalisierung der 18F-markierten Konjugate in FaDu, HT-29 und MCF-7 Zellen bestätigt, die in allen drei Zelllinien vergleichbar ist und um 40% ID/mg Protein liegt. Wie auch das 18F-markierte Hexaphosphopeptid selbst in Wistar-Unilever-Ratten, zeigten die 18F-markierten Phosphopeptid-CPP-Konjugate in Kleintier-PET-Untersuchungen in Balb/C-Mäusen (Normaltiere) die für ein radiomarkiertes Peptid typische Bioverteilung. Hierbei ist eine renale Exkretion eingeschlossen.
Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, erstmals 18F-markierte Phosphopeptide mit zellpenetrierenden Eigenschaften für die molekulare Bildgebung zu entwickeln. Diese neuen zellpenetrierenden Phosphopeptide stehen für die Untersuchung intrazellulärer Prozesse, die auf Phosphorylierungs-/Dephosphorylierungsprozessen basieren, zur Verfügung.
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Costa, Flávia Mesquita. "Produção de 18F-Fluorocolina no Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear: síntese e estudos de citotoxicidade in vitro". CNEN - Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear, Belo Horizonte, 2014. http://www.bdtd.cdtn.br//tde_busca/arquivo.php?codArquivo=336.
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A 18FCH é um biomarcador promissor para imagem de tumores usando a tecnologia PET, sendo eficaz no diagnóstico de tumores metastáticos e específico para tumores cerebrais, de próstata, de pulmão, entre outros. Apesar de já ser utilizada em alguns países como na França, Alemanha, Eslovênia, Polônia, România e Portugal, a 18FCH ainda não é produzida nem comercializada no Brasil.
Este trabalho propôs o desenvolvimento de um novo radiofármaco baseado em colina marcada com o isótopo 18F para diagnóstico de imagens PET por ser uma demanda crescente na medicina nuclear nacional. Também foi proposto o desenvolvimento de ensaios para o controle de qualidade de modo a avaliar o radiofármaco antes de sua utilização em pacientes; testes in vitro de toxicidade em células não tumorais (MRC-5), avaliando possíveis alterações na proliferação celular causadas pelas impurezas do radiofármaco; e, testes de saturação da interação da 18FCH com células tumorais (PC-3 e U-87) e a competição com HC-3 e DMAE, realizados para caracterizar a eficiência da captação do radiofármaco por células tumorais que expressam o transportador de colina CHT.
A 18FCH foi sintetizada por duas etapas principais, a primeira pela reação do dibromometano com fluoreto-18, assistida por Kryptofix2.2.2, formando o 18F-fluorobromometano (18FBrCH2) e, em seguida, o 18FBrCH2 reagiu com o segundo precursor, DMAE, gerando o produto final,18FCH. O tempo de síntese foi de 45 minutos. A 18FCH foi obtida com rendimento radioquímico de 4,68 a 8,32%, pureza radioquímica maior que 99% e mostrou-se estável por até 8 horas após a sua produção. As metodologias analíticas testadas foram adequadas para o uso rotineiro no controle de qualidade da 18FCH.
A avaliação do potencial citotóxico das impurezas da 18FCH, pelo teste clonogênico, mostrou que, nas concentrações avaliadas, os componentes não alteram a capacidade proliferativa das células sadias humanas. A interação da 18FCH com as linhagens celulares foi saturável, com ligação específica maior que 94%, atestando a eficácia do radiofármaco. O HC-3 e DMAE mostraram significativa inibição da captação do radiofármaco, demonstrando que, sua captação nestas células ocorre parcialmente, pelo transportador CHT. Os valores de IC50 para HC-3 foram de 795,9+ 221,1; 409,3 + 353,6 e 778,4 + 95,3M para PC-3, U-87 e MRC-5, respectivamente e para DMAE foram de 11,0 + 8,7; 4,7 + 1,2 e 6,3 + 2,2M para PC-3, U-87 e MRC-5, respectivamente, mostrando-se potentes inibidores da captação da colina. Todos os testes realizados contribuíram, em parte, para o processo de registro conforme normas da ANVISA.
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Rickhey, Mark. "Entwicklung einer biologisch adaptierten intensitätsmodulierten Strahlentherapieplanung auf der Basis molekularbiologischer Bildgebungsverfahren". Regensburg Univ.-Verl. Regensburg, 2009. http://d-nb.info/999399608/34.
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Guibbal, Florian. "Développement, synthèse et marquage au fluor-18 de ligands de la Lp-PLA2 pour la détection précoce de plaques d’athérome par imagerie TEP". Thesis, La Réunion, 2017. http://www.theses.fr/2017LARE0017/document.
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Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de morbidité et mortalité dans le monde. L'athérosclérose, qui conduit à l'obstruction des artères, est à l'origine de 50% des décès dans les sociétés industrialisées. La rupture d'une plaque d'athérosclérose dite vulnérable entraîne de nombreuses complications qui, en fonction du territoire artériel considéré, vont de l'accident vasculaire cérébral à l'infarctus du myocarde. Pour pallier ce problème de santé publique majeur, l'enjeu clinique et en particulier diagnostic repose sur la prévention de ces complications cardiovasculaires dans une population à haut risque comme à l'île de la Réunion, qui se caractérise par une incidence élevée d'atteintes vasculaires et de mortalité associée. Or, il n'existe aucune technique d'imagerie permettant la détection précoce des plaques d'athérosclérose vulnérables. La médecine nucléaire possède une grande sensibilité et pourrait offrir des outils diagnostics performants permettant d'évaluer la formation de ces plaques. Parmi tous les biomarqueurs tissulaires et circulants produits lors de l'athérogenèse, nous avons choisi la Lp-PLA2 (phospholipase A2 associée aux lipoprotéines), enzyme associée aux processus inflammatoires (produite par les monocytes et macrophages) et transportée par les lipoprotéines, comme cible de l'athérosclérose en imagerie TEP (Tomographie par Émission de Positons). Nos travaux ont permis la synthèse puis le radiomarquage d'un puissant inhibiteur cette enzyme : le Darapladib, ainsi que d'analogues. Nous avons réussi à obtenir le 18F-Darapladib afin d'étudier son accumulation dans des modèles murin et ex vivo humain de plaques d’athéromeCardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and mortality worldwide. Atherosclerosis, which leads to the obstruction of large arteries, represents 50% of deaths in industrialized societies. Rupture of a vulnerable atherosclerotic plaque can lead to several complications which, depending on the site, can cause stroke or myocardial infarction.To address this public health issue, there is a real need to develop new diagnostic tools to prevent these cardiovascular complications in a high risk population in Reunion island. However, no potent tool is available to doctors in order to predict the formation of vulnerable atherosclerotic plaques. Nuclear medicine with its high sensibility could offer new powerful diagnostic tools in order to assess vulnerable atheroma formation. Among all biomarkers available to the scientific community, we chose Lp-PLA2 (Lipoprotein-associated phospholipase A2) which is an enzyme associated to inflammatory processes (produced by monocytes and macrophages) as a target for PET (Positron Emission Tomography) imaging of atherosclerosis.Our work describes the radiolabelling of a potent inhibitor of this enzyme: Darapladib and associated analogs. We were able to perform its radiolabelling and to study its potential accumulation in atheroma murin models and in ex vivo human endarterectomy pieces
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ALLAIN, BARBIER LYDIE. "Formation de liaison csp#2-csp#2 en chimie du fluor-18. Syntheses et couplages de (4-#1#8f)fluorohalogenobenzenes avec des organometalliques". Caen, 1996. http://www.theses.fr/1996CAEN2073.
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Dans le but d'introduire rapidement (#1#8f: t#1#/#2: 110 min) un groupement #1#8ffluorophenyle sur un alcene ou sur un noyau aromatique, les couplages catalyses par le palladium (o) du 4-#1#8ffluoroiodo et/ou du 4-#1#8ffluorobromobenzene avec des organometalliques (magnesiens, boronates, stannanes) ont ete etudies. Les 4-#1#8ffluorostyrene, 4-#1#8ffluorostilbene, 4-#1#8ffluorobiphenyle ont ete prepares comme composes modeles (temps de couplage: 5 min ; rendement de 50 a 80% avec les stannanes). Les n-3-4-#1#8f(fluorophenylprop-2-enyl)piperidine (e) (80% apres hplc, couplage: 5 min) et #1#8fgbr 12936 (e) (32%, couplage: 15 min) ont ete synthetises par reaction du 4-#1#8ffluoroiodobenzene avec les 3-tributylstannylallylamines (e) correspondantes. La radiofluoration du 5-bromo-2-nitrobenzaldehyde suivie de la decrabonylation du 2-#1#8ffluoro-5-bromobenzaldehyde, en presence du catalyseur de wilkinson, a conduit au 4-#1#8ffluorobromobenzene avec un rendement de 25%, a partir de l'ion fluorure-18 (temps total de synthese: 95 min)
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Provost, Claire. "Comparaison de radiotraceurs marqués au gallium-68 et au fluor-18 pour l’imagerie TEP de modèles précliniques de neuroblastome, de glioblastome ou de cancer bronchopulmonaire". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS052/document.
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La Tomographie par Emission de Positons (TEP) est une modalité d’imagerie médicale en pleine expansion depuis une quinzaine d’années. En oncologie, la TEP au 18F-fluorodésoxyglucose (FDG) est devenue un outil essentiel pour la prise en charge des patients souffrant de cancer. Cependant il ne permet pas la détection et le suivi de tous les cancers, de nombreux radiotraceurs sont donc développés, plus ciblés et plus spécifiques que les analogues des substrats métaboliques. Durant ce travail de doctorat, la première étude TEP a été réalisée avec du 68Ga-DOTATOC dans un modèle préclinique de neuroblastome (NB) humain. Cette tumeur, qui présente des analogies avec les tumeurs neuroendocrines, exprime fréquemment des récepteurs de type 2 de la somatostatine (SSTR2). Nous avons comparé, le FDG au 68Ga-DOTATOC dans 3 modèles murins de différents NB humains, exprimant les SSTR2 avec une densité différente. La deuxième étude a comparé et évalué le FDG et un 68Ga-RGD, ligand des intégrines, sur des modèles murins de glioblastome (GB) humain surexpriment l’intégrine αvβ3. L’évaluation s’est faite dans le suivi de 4 groupes d’animaux traités ou non avec un anti-angiogénique et/ou une chimiothérapie. La troisième étude a comparé et évalué le 68Ga-RGD et le 18F-RGD-K5 dans un modèle murin, associant GB humain et carcinome pulmonaire humain, lors du suivi d’un traitement anti-angiogénique. Le 68Ga-DOTATOC et le FDG ont tous deux permis de visualiser les 3 différents modèles de NB. La fixation du FDG s’est avérée corrélée à celle du 68Ga-DOTATOC et, ex vivo, à l’expression des SSTR2 et du Ki-67. Le 68Ga-RGD, contrairement au FDG, a permis de discriminer les groupes répondeurs après 6 jours de traitement. Bien que les résultats soient concordants entre le 68Ga-RGD et le 18F-RGD-K5, celui-ci a permis une meilleure visualisation et un meilleur suivi sous traitement des GBPositron Emission Tomography (PET), a modality of functional medical imaging, has been developing for about 15 years. In oncology, 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET has become a main tool for cancer diagnosis. However, FDG cannot detect and monitor all types of cancer. Thus research is continuing, exploring new applications for other documented tracers and developing more specific and targeted tracers than analogues of metabolic substrates. The first study of this doctorate was done with 68Ga-DOTATOC PET in preclinical model of neuroblastoma (NB), which share some biologic properties with neuroendocrine tumours, frequently expressing somatostatin receptors subtype 2 (SSTR2). Our aim was to compare FDG and 68Ga-DOTATOC PET in 3 different mouse models of human NB that express SSTR2 at different levels. The second study compared FDG and 68Ga-RGD, a ligand of integrins, in a mouse model of human glioblastoma (GB) that overexpresses αvβ3 integrin. Both tracers have been evaluated in monitoring 4 groups of animals untreated or treated with an anti-angiogenic agent and/or chemotherapy. The third study compared the 18F-RGD-K5 and 68Ga-RGD in a mouse model bearing human GB and pulmonary carcinoma, which has a low expression of αvβ3 integrin. The potential of those tracers for monitoring an anti-angiogenic treatment was subsequently studied. Both 68Ga-DOTATOC and FDG allowed visualizing the different models of NB. There was a correlation between tumour uptake of FDG and of 68Ga-DOTATOC and, ex vivo, with SSTR2 and Ki-67. 68Ga-RGD, unlike FDG, discriminated responders after 6 days of treatment. Results with 18F-RGD-K5 and 68Ga-RGD were concordant, but 18F-RGD-K5 was more efficient than 68Ga-RGD for visualization and treatment monitoring GB
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TONGU, MARGARETH L. O. "Aplicacao do metodo de Monte Carlo na padronizacao de radionuclideos emissores de positrons". reponame:Repositório Institucional do IPEN, 2009. http://repositorio.ipen.br:8080/xmlui/handle/123456789/9467.
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Dissertacao (Mestrado)
IPEN/D
Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP
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Santos, Natanael Barbosa dos [UNESP]. "Avaliação do risco de desenvolvimento de fluorose dentária através da ingestão total de flúor, em crianças de 18 a 36 meses, no município de Penedo - AL". Universidade Estadual Paulista (UNESP), 2006. http://hdl.handle.net/11449/104198.
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santos_nb_dr_araca.pdf: 486492 bytes, checksum: ee801e0b89ebab07fe599f4eaad17a0f (MD5)Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
A utilização do flúor como medida preventiva e terapêutica tem mudado o perfil da doença cárie dentária, no entanto o aumento da exposição a múltiplas fontes de flúor tem proporcionado uma preocupação constante sobre o aumento da prevalência e severidade da fluorose dentária. O objetivo da presente pesquisa foi analisar a ingestão total de flúor e avaliar o risco de desenvolvimento de fluorose dentária. A amostra foi composta por 55 crianças, de 18 a 36 meses de idade, que freqüentavam as creches (n=25) municipais e outras que residiam em um bairro (n=30) do município de Penedo-Al, tendo o mesmo a água de abastecimento público fluoretada. Foi aplicado, aos pais e/ou responsáveis, um questionário sobre os hábitos de higiene bucal das crianças. Para a análise da ingestão de flúor na dieta, a metodologia aplicada foi a técnica de duplicata da dieta sólida e líquida, durante dois dias consecutivos, enquanto que a ingestão de flúor pelo uso de dentifrício fluoretado foi estimada através da subtração do conteúdo de flúor contido na escova pelo conteúdo de flúor expectorado pela criança. Também foi analisada a regularidade da concentração de flúor adicionada à água da rede pública do referido município. Não existiu diferença significativa em função da ingestão total de flúor entre as crianças da creche e do bairro, respectivamente (lDP) 0,11l0,0463 e 0,09l0,0424 mgF/Kg peso/dia (Teste-t; p>0,05). A quantidade de flúor ingerida na dieta não ultrapassou a dose de risco para o desenvolvimento de fluorose preconizada de 0,05 a 0,07 mgF/Kg peso/dia. A ingestão de flúor através do dentifrício correspondeu a 64,5% do total ingerido nas creches. Fatores como: freqüência de escovação, quantidade de dentifrício colocado na escova, níveis de expectoração e a concentração de flúor solúvel do dentifrício utilizado tiveram correlação...
The use of fluoride as a preventive and as a therapeutic measure has changed the dental caries profile. However, exposure to multiple sources of fluoride and an increase in its consumption has brought about a greater and ongoing concern regarding the increase in the prevalence and incidence of dental fluorosis. The objective of this study were to assess the total fluoride ingestion by small children and the subsequent risk of developing dental fluorosis. Fifty five (55) children aged 18 to 36 months of age took past in this study. From those, 25 were enrolled in a nursery school and 30 were lifelong residents of suburbs of the city of Penedo - AL, Brazil. All children drank tap water from the public water system of Penedo, which is artificially fluoridated. All parents answered a questionnaire about the oral hygiene habits of their children. During two consecutive days all food and water ingested by each child was collected using the duplicated-plate technique. Fluoride ingestion from dentifrice was estimated by subtracting of the fluoride content in the toothbrush plus the child expectorated toothpaste-saliva slurry from the total fluoride contained in amount of toothpaste placed in the toothbrush. Fluoride in the public water system was also analyzed. There was no significant difference in total fluoride ingestion between nursery-enrolled and non-nursery-enrolled children. The meanlSD total fluoride ingestion in both groups were 0.11l0.0463 and 0.09l0.0424 mgF/Kg body weight/day, respectively (t-Test; p>0,05). Fluoride ingestion from diet did not reach the theoretical dose of 0.05-0.07 mgF/Kg body weight/day which is used to determine the risk for dental fluorosis. Fluoride ingestion from dentifrice amounted to 64.5% of total fluoride ingestion by nursery children. Factors such: toothbrushing frequency, amount of toothpaste placed in the toothbrush, quantity expectorated and ...(Complete abstract click electronic access below)
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Rickhey, Mark. "Entwicklung einer biologisch adaptierten intensitätsmodulierten Strahlentherapieplanung auf der Basis molekularbiologischer Bildgebungsverfahren". Regensburg Univ.-Verl. Regensburg, 2008. http://d-nb.info/994208286/04.
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Bininda, Benedikt Ewald [Verfasser]. "Multimodale Bildgebung bei limbischer Enzephalitis : Korrelation der abgestuften Grade der Diagnosegewissheit mit der SPM2-automatisierten Auswertung der Fluor-18-Fluorodeoxyglukose- Positronen-Emissions-Tomographie / Benedikt Ewald Bininda". Bonn : Universitäts- und Landesbibliothek Bonn, 2011. http://d-nb.info/1016006594/34.
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Viel, Thomas. "Imagerie in vivo des ARN interférentiels : méthodologie de marquage au fluor-18 et application pour l’optimisation par imagerie de leur biodistribution et de leurs propriétés pharmacologiques". Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112002.
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Les siRNA comptent parmi les outils biotechnologiques les plus efficaces pour inhiber spécifiquement l’expression des gènes. Leur utilisation in vivo se heurte cependant aux médiocres propriétés pharmacologiques des oligonucléotides (molécules peu stables dans les organismes, rapidement éliminées, franchissant mal les membranes cellulaires). Afin d’augmenter la biodisponibilité et la délivrance de ces molécules, il est possible d’introduire au niveau des nucléotides différentes modifications chimiques, ou de coupler les siRNAs à des systèmes de vectorisation. Ces différentes modifications, développées généralement in vitro, peuvent provoquer des changements majeurs du comportement in vivo des siRNAs. La mise en place de méthodes d’analyse permettant de suivre le comportement in vivo de ces molécules est donc impérative. L’imagerie moléculaire non invasive est particulièrement adaptée à l’étude de la biodistribution dynamique des molécules thérapeutiques. Nous avons préparé différents siRNAs modifies chimiquement, ou couplés à une protéine vectrice et nous avons étudié (1) leur activité in vitro, (2) leur métabolisme in vivo par HPLC, leur biodistritribution et leurs propriétés pharmacocinétiques par imagerie TEP, après les avoir marqué au Fluor-18, et (3) évalué leur activité in vivo par imagerie optique. Les propriétés pharmacologiques des siRNAs sont grandement améliorées par rapport aux antisens simple-brin. Les méthodes développées peuvent être appliquées à de nombreuses modifications des siRNAs et fournissent des informations nécessaires pour orienter et évaluer le développement des siRNAs comme molécules thérapeutiquesRNA interference is a powerful tool to specifically inhibit the expression of a gene. In vivo, the use of oligonucleotides is limited by their poor bioavailability and delivery (molecules rapidly degraded and eliminated, which do not cross easily the cell membranes). It is possible to introduce chemical modifications in the siRNAs, or to conjugate them with vectorisation system, to improve their pharmaceutical properties. However, these modifications could reduce the biological effect of the siRNAs, or induce non specific interactions or biodistributions. Therefore tools are needed to carefully evaluate the effect of the oligonucleotide modifications in their in vivo behaviour. Here we used molecular imaging to evaluate the pharmacokinetics, and the in vivo activity, of modified siRNAs. We prepared chemically modified siRNAs and (i) evaluated their in vitro RNAi efficiency, (ii) labelled them with Fluorine-18 and analyzed their in vivo biodistribution by Positron Emission Tomography Imaging and plasmatic metabolism by HPLC, and (iii) evaluated their in vivo RNAi activity by Optical Imaging. Our results show that the siRNAs pharmaceutical properties are really improved compared to single-stranded antisens. The developed methods are applicable to several siRNAs chemical modifications, or vectorisation strategies, and give useful information for the development of siRNAs as new therapeutic reagents
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Oliveira, Richard Sarzi. "Análise de pavimentos de edifícios de concreto armado com a consideração da não-linearidade física - modelagem e metodologia de aplicação a projetos". Universidade de São Paulo, 2001. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/18/18134/tde-04072006-110647/.
Texto completoResumen
Este trabalho trata da evolução natural do modelo de cálculo em regime elástico linear, largamente empregado no dimensionamento de pavimentos de concreto armado, para modelos com maior capacidade de representação. Implementados a um sistema computacional, elementos finitos de barra de Euler são aplicados à representação das vigas e dos pilares, e elementos finitos de placa de Kirchoff, à representação das lajes. A descrição do comportamento nãolinear físico desses elementos é introduzida por relações constitutivas atuais, e em dois campos: através das relações de momento fletor por curvatura incorporadas a elementos não-estratificados; e pela introdução de relações constitutivas uniaxiais para o concreto e o aço, a elementos estratificados. As possíveis formas de emprego dos modelos não-lineares no dimensionamento estrutural, e os principais problemas envolvidos com esse tema são discutidos e, após um estudo crítico sobre algumas das propostas atualmente empregadas, apresenta-se uma abordagem original do problema. Ao final, o dimensionamento de elementos estruturais isolados possibilita uma comparação entre as propostas, e apresenta subsídios para a evolução dos procedimentos empregados no dimensionamento de pavimentos usuais de concreto armadoThis work deals with the natural evolution of the design model based on linear elasticity, widely employed on reinforced concrete floor designs, to an improved design model. Both Euler beam finite elements employed to describe beam and column behavior and Kirchoff plate element applied to represent the slab behavior are implemented to a computational system. The description of the non-linear behavior to these elements is introduced by current constitutive relationships in two fields: through the moment-curvature relationships applied to non-layered elements and by introducing uniaxial constitutive relations to both concrete and steel reinforcement, applied to layered elements. The possible ways of employing non-linear models to the structural design, and the main problems involved in that area are discussed and, after a critical study on some of the proposals currently employed, an original one is presented. Finally, the design of isolated structural elements enables one to establish a comparison among the proposals, and presents backgrounds for the evolution of the procedures employed to the design of usual reinforced concrete floors
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Roger, Gaëlle. "Synthèse et radiosynthèse au carbone-11 et au fluor-18 de nouveaux ligands pour l'imagerie par tomographie d'émission de positons des systèmes de neurotransmission cholinergique et glutaminergique". Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112112.
Texto completoResumen
La Tomographie par Emission de Positons (TEP) est une technique d'imagerie moléculaire qui permet de suivre le devenir dans l'organisme d'une molécule isotopiquement marquée par un atome radioactif émetteur de positons, comme le carbone-11 (T1/2 : 20. 4 min) et le fluor-18 (T1/2 : 109. 8 min). Le travail de chimie organique et de radiochimie contenu dans cette thèse s'intègre dans le cadre de cette imagerie de deux systèmes neurochimiques : (partie 1) le système glutaminergique par la préparation de radiotraceurs, sélectifs des récepteurs NMDA NR2B et (partie 2) le système cholinergique par la préparation de radiotraceurs, sélectifs des récepteurs nicotiniques α4β2. Dans la partie 1, deux ligands antagonistes ont été synthétisés et marqués au carbone-11 : la 6-[3-[4-(4-fluorobenzyl)piperidino]propionyl]-3H-benzoxazol-2-[11C]one ([11C]EMD-95885) et la 5-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)prop-1-ynyl]-1,3-dihydrobenzo-imidazol-2-[11C]one. Dans la partie 2, quatre ligands agonistes ont été synthétisés et marqués au fluor-18 ou au carbone-11 : le 2-exo-(2'-[18F]fluoro-3'-phenyl-pyridin-5'-yl)-7-azabicyclo[2. 2. 1]heptane, le 2-exo-(2'-[18F]fluoro-3'-(4-fluorophenyl)-pyridin-5'-yl)-7-azabicyclo[2. 2. 1]heptane, la (-)-9-(2-[18F]fluoropyridyl)cytisine et la {(R)-2-[6-chloro-5-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-pyridin-3-yloxy]-1-methyl-ethyl}-[11C]methyl-amine. L'évaluation pharmacologique de ces radioligands a été réalisée en utilisant (1) des techniques conventionnelles de biodistribution et des mesures de pénétration intracérébrale à l'aide de sondes-beta-sensibles et -sélectives chez le rat, et (2) des études par imagerie TEP chez le rongeur (µPET) ou chez le primate non-humainPositron emission tomography (PET) is a high-resolution, sensitive, molecular, and functional imaging technique. It permits repeated, noninvasive assessment and quantification of specific biological and pharmacological processes and is the most advanced technology currently available for studying in vivo molecular interactions. Radioligands labeled with the positron-emitters carbone-11 (half-life : 20. 4 minutes) or with fluorine-18 (half-life : 109. 8 minutes) have been developed in this thesis to image the N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor NR2B subunit (part one) or image the nAChR α4β2 subunit (part two) with PET. In the first part, two antagonists have been synthesized and labeled with carbone-11 : the 6-[3-[4-(4-fluorobenzyl)piperidino]propionyl]-3H-benzoxazol-2-[11C]one ([11C]EMD-95885) and the 5-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)prop-1-ynyl]-1,3-dihydrobenzo-imidazol-2-[11C]one. In the second part, four agonists have been synthesised and labeled with fluor-18 or with carbone-11 : the 2-exo-(2'-[18F]fluoro-3'-phenyl-pyridin-5'-yl)-7-azabicyclo[2. 2. 1]heptane, the 2-exo-(2'-[18F]fluoro-3'-(4-fluorophenyl)-pyridin-5'-yl)-7-azabicyclo[2. 2. 1]heptane, the (-)-9-(2-[18F]fluoropyridyl)cytisine and the {(R)-2-[6-chloro-5-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-pyridin-3-yloxy]-1-methyl-ethyl}-[11C]methyl-amine. Pharmacological profile were assessed using biodistribution studies, brain radioactivity monitoring using intracerebral radiosensitive beta-microprobes in rat and finally brain PET imaging in non-humans primates
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Colomb, Julie. "Synthèse et radiomarquage de ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT6 et 5-HT7 pour la tomographie par émission de positons". Thesis, Lyon 1, 2013. http://www.theses.fr/2013LYO10173/document.
Texto completoResumen
Le développement de radiotraceurs (18F) des récepteurs de la sérotonine 5-HT6 et 5-HT7 pour l'imagerie TEP (tomographie par émission de positons) permettrait d'étudier la fonction et l'implication de ces récepteurs dans des maladies neurodégénératives telles que la schizophrénie ou la maladie d'Alzheimer. A partir des structures et pharmacophores déjà décrits dans la littérature, nous nous sommes orientés vers des dérivés pyrrolidiniques pour les récepteurs 5-HT7 et quinolines pour les récepteurs 5-HT6. 7 radioligands des récepteurs 5-HT7 marqués au fluor 18 ont pu être étudiés par autoradiographie et imagerie μTEP sur le rat et ont montrés des fixations intéressantes, mais avec une sélectivité moyenne du récepteur. 16 ligands du récepteur 5-HT6 ont été synthétisés et 4 d'entre eux ont été radiomarqués afin d'identifier le 2FNQ1P comme radioligand sélectif vis-à-vis du récepteur 5-HT2A (principal récepteur en compétition). Les premières images TEP réalisées sur le chat ont montrées un marquage sélectif dans les zones cérébrales riches en 5-HT6. La poursuite des études biologiques menées en collaboration avec le CERMEP – Imagerie du vivant permettront d'approfondir les caractéristiques de ces nouveaux radioligands synthétisésDevelopment of fluorine 18 labeled radiotracer of 5-HT6 and 5-HT7 receptors for PET imaging (positron emission tomography) allows the study of those receptors in various neurodegenerative diseases such as schizophrenia and Alzheimer disease. Description of structures and pharmacophores in literature led to pyrrolidine derivatives for 5-HT7 receptors and quinolones for 5-HT6. After their synthesis, 7 radioligands of 5-HT7 receptors have been studied by autoradiography and μPET. These radioligands have shown interesting binding on rat, with more or less selectivity for the receptor. 14 ligands of 5-HT6 receptors have been synthesized and 4 have been radiolabeled to select 2FNQ1P as a selective radioligand toward 5-HT2A. First PET images on cat have shown a selective binding in 5- HT6 rich area in brain. Pursue of biological studies, in collaboration with CERMEP – Imagerie du vivant will give more information on those new radioligands
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Neto, Luttgardes de Oliveira. "Uma formulação do Método dos Elementos de Contorno com três parâmetros nodais em deslocamentos para placas delgadas e suas aplicações a problemas de engenharia estrutural". Universidade de São Paulo, 1998. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/18/18134/tde-26032018-102459/.
Texto completoResumen
O objetivo deste trabalho é apresentar uma nova formulação direta do Método dos Elementos de Contorno (M.E.C.) para análise de placas, utilizando a teoria de Kirchhoff, admitindo três parâmetros nodais de deslocamentos para sua representação integral: deslocamento transversal e suas derivadas nas direções normal e tangencial ao contorno. Dois valores nodais são usados para os esforços, momento fletor normal mn e força cortante equivalente Vn. Desta forma são escritas três equações integrais de contorno por nó, obtidas a partir da discretização da placa, segundo a forma usual do método. A vantagem mais perceptível desta formulação é a possibilidade de se fazer a ligação da placa analisada pelo M.E.C. com elementos lineares, representados por três valores nodais de deslocamentos que passam a ser compatibilizados diretamente, para a análise de edifícios. São apresentados exemplos numéricos da formulação e das ligações para comprovação da formulação.The aim of this work is to present an alternative formulation for plate bending analysis, using Kirchhoff\'s theory, in wich the boundary equation for displacements and its derivative in tangential and normal directions to the boundary for each boundary node are used. The efforts, according to Kirchhoff\'s theory, are the normal bending mn and the equivalent shear force Vn. This formulation is adequate for the analysis of plates coupled with flexible colunms and beams because these structural elements have three nodal displacement values at its nodes. Many examples of single plates and buildings slab are presented using the formulation proposed in this work.
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Carbonnel, Elodie. "Mise au point de nouvelles méthodes d’introduction de motifs fluorés originaux pour la synthèse de molécules comportant les groupes OCHFMe, CF₂PO(OEt)₂ et SCF₂¹⁸F". Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMIR26.
Texto completoResumen
L’atome de fluor est omniprésent dans plusieurs domaines grâce à sa capacité à moduler les propriétés biologiques et physicochimiques d’une molécule. De ce fait, la demande en molécules originales ne cesse de croître. Dans ce contexte, la synthèse de nouveaux réactifs fluorés et le développement de nouvelles méthodologies de synthèse pour introduire ces motifs fluorés suscite un fort intérêt. La première partie de cette thèse a été consacrée à l’élaboration d’un réactif inédit, source de CHFMe, et l’étude de sa réactivité. Cela a permis d’accéder à des composés substitués par un groupement OCHFMe, une classe de dérivés sous-explorée et pourtant prometteuse en chimie médicinale (Chapitre 2). Le chapitre 3 a été dédié au groupement CF₂PO(OEt)₂, un motif d’intérêt grâce à son bioisostérisme avec le groupement phosphate. L’étude d’une voie d’accès directe aux molécules aliphatiques comportant le groupement CF₂PO(OEt)₂ a été étudiée. Enfin, en collaboration avec l’UCL, l’étude de nouveaux groupements fluorés radiomarqués a été réalisée. En effet, le chapitre 4 a porté sur le développement d’une méthodologie permettant de synthétiser des molécules comportant un motif SCF₂¹⁸F, combinant ainsi les propriétés du motif émergent SCF₃ à celles du fluor 18The fluorine atom is ubiquitous in several fields thanks to its unique feature to modulate the biological and physical properties of a molecule. Thus, the demand for original fluorinated molecules is steadily increasing. In this context, a special attention has been paid to the synthesis of new fluorinated reagents as well as the development of new methodologies to introduce fluorinated motifs. The first part of this PhD thesis focused on the design of an unprecedented CHFMe-containing reagent and the study of its reactivity. A new access to OCHFMe-containing molecules was possible, an underexplored class of compounds despite their potential in medicinal chemistry (Chapter 2). The chapter 3 was dedicated to the CF₂PO(OEt)₂ moiety, which is of high importance due to its bioisosterism with the phosphonate group. A direct pathway toward the synthesis of aliphatic CF₂PO(OEt)₂-containing molecules was investigated. Finally, in collaboration with the Université Catholique de Louvain, the design of new radiolabeled fluorinated groups was studied. Indeed, the chapter 4 was devoted to the development of a methodology to access SCF₂¹⁸F-containing molecules, combining hence the properties of the emerging moiety SCF₃ with the ones of the ¹⁸F atom
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Fernandes, Gabriela Rezende. "Análise não-linear de estruturas de pavimentos de edifícios através do método dos elementos de contorno". Universidade de São Paulo, 2003. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/18/18134/tde-10092015-144809/.
Texto completoResumen
Neste trabalho, a formulação linear do método dos elementos de contorno - MEC, baseada nas hipóteses de Kirchhoff, é adaptada à análise de estruturas de pavimentos de edifícios, considerando-se as interações entre elementos lineares e de superfície. Leva-se em conta, além da flexão, o comportamento dos elementos como membrana. A representação integral deduzida contempla todos os elementos estruturais envolvidos, portanto garantido a monoliticidade do conjunto sem a necessidade de impor compatibilizações de deslocamentos e equilíbrio das forças generalizadas de superfícies ao longo das interfaces. A formulação integral é deduzida a partir da primeira identidade de Betti, onde a placa é considerada com variação de espessura, quer seja contínua ou abrupta. Porém, nesse trabalho apenas o caso de placas e vigas com rigidez constante são tratados. A partir dessa formulação, a fim de reduzir o número de graus de liberdade do problema, apresenta-se um modelo alternativo, onde as vigas são representadas por seus eixos médios. Estende-se essa formulação à análise não-linear, através da inclusão de campos de esforços iniciais, onde as integrais de domínio são calculadas aproximando-se o campo de esforços iniciais em células internas. A solução não-linear é obtida a partir da formulação implícita, na qual as correções que devem ser dadas aos estados de curvatura e das deformações de chapa em uma determinada iteração, são obtidas através do operador tangente consistente, que é atualizado a cada iteração, e da correção dos esforços nos pontos da placa. O critério elasto-plástico utilizado é o de Von Mises e a distribuição das tensões é aproximada, em uma seção qualquer da placa, por pontos discretos, que seguindo um esquema gaussiano, permite a integração numérica para o cálculo dos esforços.In this work, the plate bending linear formulation of the boundary element method - BEM, based on the Kirchhoff\'s hypothesis, is extended to incorporate beam elements. The final objective of the work is to obtain a numerical model to analyse building floor structures, in which stiffness is further increased by the presence of membrane effects. From the boundary integral representations of the bending and the stretching problems a particular integral equation to represent the equilibrium of the whole body is obtained. Using this integral equation, no approximation of the generalized forces along the interface is required. Moreover, compatibility and equilibrium conditions along the interface are automatically imposed by the integral equation. An alternative formulation where the number of degrees of freedom is further reduced is also investigated. In this case, the kinematics Navier-Bernoulli hypothesis is assumed to simplify the strain field for the thin sub-regions (beams). Then, the formulation is extended to perform non-linear analysis by incorporating initial effort fields. Then non-linear solution is obtained using the concept of the local consistent tangent operator. The domain integral required, to evaluate the initial effort influences, are performed by using the well-known cell sub-division. The non-linear behaviour is evaluated by the Von Mises criterion, that is verified at points along the plate thickness, appropriately placed to allow performing numerical integration to approach moments and normal forces using Gauss point schemes.
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Bacarji, Edgar. "Aplicação do método dos elementos de contorno à análise de pavimentos de edifícios". Universidade de São Paulo, 2001. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/18/18134/tde-18072006-151221/.
Texto completoResumen
Neste trabalho utiliza-se uma formulação do método dos elementos de contorno (MEC) para a análise de pavimentos de edifícios, dando-se particular ênfase à análise de lajes cogumelo feita com a incorporação da não-linearidade física. Nesta formulação são consideradas as tensões normais e cisalhantes possibilitando, assim, a determinação da resistência última da estrutura. A formulação é inicialmente desenvolvida para a análise de flexão de placas utilizando-se a teoria de Reissner. A seguir, a formulação é estendida de modo a considerar a interação da placa com outros elementos, como vigas e pilares. Na interação placa-viga, o enrijecimento produzido é computado através de uma combinação com o método dos elementos finitos. Este modelo permite uma avaliação precisa dos momentos e forças cortantes nas interfaces da placa com os elementos lineares. Admite-se a ocorrência de um campo de momentos iniciais, viabilizando, dentre outros, o estudo de pavimentos com não-linearidade física. Para a análise do comportamento não-linear, implementa-se um algoritmo incremental-iterativo baseado no método da rigidez inicial. Visando-se obter uma melhor representação do comportamento do concreto armado, a integração das tensões ao longo da espessura é feita por um esquema numérico tipo gaussiano; a contribuição da armadura é feita de modo discreto considerada concentrada em seu centro geométrico. Pode-se, assim, avaliar separadamente o processo de danificação do concreto e o escoamento das armaduras. Para o concreto adota-se o modelo de dano de Mazars e para as armaduras longitudinais, um modelo elastoplástico uniaxial com endurecimento isotrópico. Quanto à absorção dos esforços oriundos das tensões cisalhantes, adota-se um modelo semelhante à idealização da treliça clássica de Ritter e Mörsch para vigas de concreto armado. Admite-se ainda que, após o início da fissuração, as tensões cisalhantes sejam absorvidas apenas pelas armaduras transversais. Para estas, adotase comportamento elástico linear. Objetivando-se a comprovação da eficiência da formulação proposta, são analisados alguns exemplos cujos resultados são comparados com resultados experimentais ou resultados de outros métodos de análiseThis work deals with a formulation of the boundary element method applied to slab floor analysis with special emphasis concrete flat slabs exhibiting physical non-linearities. In this formulation normal and shear components of the stress tensor are taken into account to capture more accurately the ultimate strength of the structural element. The boundary element formulation in the context of Reissners plate bending theory is initially studied. Then, the formulation is extended to deal with combinations of plate elements with other elements such as beams and columns and also to incorporate internal support effects, for which full contact is assumed over small areas. The plate-beam and plate-column interaction model is based on a combination with the finite element method. Thus, this model allows an accurate evaluation of the internal forces along the plate-linear element interfaces and also over its vicinity. The presence of possible initial moment fields is also taken into account, which enables us to consider physical non-linear behaviours. The solution of the nonlinear system of algebraic equations is based on an iterative algorithm with constant matrix. In order to obtain a better modelling of the reinforced concrete slabs, the stress integrals along the thickness are performed with an appropriate gauss scheme; the reinforcement contribution is computed by considering concentrated effects at its geometric centre. Thus, the concrete degradation and the steel yielding can be independently evaluated. To represent the concrete behaviour the Mazars damage model has been adopted, while the steel material is governed by a uniaxial elastoplastic criterion with isotropic hardening. After the initial cracking of the concrete the shear stresses are properly transferred to the shear reinforcement using the Mörsch truss concept. The accuracy of the proposed formulation is illustrated by the analysing some practical examples. The results obtained are compared with experimental results and other numerical technique solutions