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Yang, Youxin. "Gène suppresseur de Tumeur WT1 et néphropathies glomérulaires". Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066377.
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Moison, Céline. "Signatures épigénétiques du gène suppresseur de tumeur RARβ2". Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066133.
Texto completoResumen
Le cancer est une maladie complexe de par son étiologie multiple. Les gènes suppresseurs de tumeurs, véritables gardiens du génome, peuvent être mis sous silence par une répression épigénétique anormale qui présente l'avantage thérapeutique d'être réversible. Afin d'étudier ce phénomène, nous avons focalisé nos études sur le récepteur à l’acide rétinoïque beta 2 (RARβ2) dont la méthylation du promoteur conduit à sa perte d'expression dans les cancers de la prostate et du sein. L'étude de son profil épigénétique dans plusieurs modèles cellulaires a montré que la méthylation de l'ADN et la répression par les protéines polycomb pouvait co-exister sur ce locus. Pourtant, ces deux mécanismes répressifs sont décrits comme mutuellement exclusifs. Nous avons recherché l'existence d'ARN non codants associés au promoteur de RARβ2 et pouvant guider cette répression épigénétique mais de tels ARN n'ont pas été identifiés. Nous avons ensuite mis en place un système d'expression inductible de la protéine polycomb EZH2 dans une lignée prostatique qualifiée de "pré-tumorale". Ce modèle original est destiné à éprouver l'hypothèse du ciblage de l'hyperméthylation par les protéines polycomb sur le gène modèle RARβ2 avant d'étendre les analyses à l'échelle génomique. Enfin, nous nous sommes intéressés à un niveau supérieur de régulation de l'expression des gènes, l'organisation nucléaire. Nous avons abordé cette problématique complexe par des études de microscopie et nous montrons que le positionnement de RARβ2 dans l'espace nucléaire ne semble pas être corrélé à son état d'expression. De manière intéressante, nous avons identifiés des foyers de protéines polycomb dans les cellules tumoralesToday it has become clear that epigenetic alterations also are critical in the initiation and the progression of the disease. In fact tumor suppressor genes, that prevent tumorigenesis, can be abnormally silenced by epigenetic factors. As epigenetic repression is reversible, the understanding of such deregulation is of great interest and opens new therapeutic perspectives. In order to study this phenomenon, we chose as model the retinoic acid receptor beta 2 (RARβ2), a tumor suppressor gene which expression is lost in prostate and breast cancers by DNA methylation. Upon studying several cell models, we actually found that DNA methylation and polycomb repression can co-occur at this locus, although these distinct epigenetic processes are usually described as mutually exclusive. We investigated the existence of non-coding RNA associated to RARβ2 promoter that could direct epigenetic silencing. Such RNAs were not identified in our models. Then, we developed an inducible expression system of EZH2, a polycomb protein, in a pre-tumoral prostate cell line. This original model will be useful to test the hypothesis according to which polycomb protein can target DNA hypermethylation. RARβ2 will be the model gene before performing genome-wide analysis that will allow to find the genes targeted by polycomb repression in prostate tumorigenesis. Finally, we got interested in how higher order of chromatin architecture influences gene regulation. We addressed nuclear organization by microscopy studies and showed that RARβ2 position seems not to be correlated with its transcriptional level. Interestingly, we found polycomb spots in human cancer cells
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Guillot, Céline. "Inactivation du gène suppresseur de tumeur p53 et cancérogenèse mammaire". Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T036.
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Makris, Konstantinos. "Régulation du cycle cellulaire par le gène suppresseur de tumeur p107". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape9/PQDD_0003/NQ39765.pdf.
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Callens, Nathalie. "Régulation transcriptionnelle du gène suppresseur de tumeur "brca2" chez la souris". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2002. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211353.
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Versteege, Isabella. "Caractérisation d'un nouveau gène suppresseur de tumeur hSNF5/INI1 impliqué dans les tumeurs rhabdoi͏̈des malignes". Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077192.
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Jonveaux, Philippe. "Les mutations du gène suppresseur de tumeur TP 53 dans les hémopathies malignes". Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR2M147.
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Dahmani, Rajae. "Identification d’une nouvelle isoforme du gène suppresseur de tumeur LKB1 ayant des propriétés oncogéniques". Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA11T053/document.
Texto completoResumen
LKB1 est un gène suppresseur de tumeur qui code une kinase « maitre » dont l’activité contrôle la polarité et la prolifération cellulaire en les coordonnant avec l’état métabolique de la cellule. Ce travail a abouti à l’identification d’une nouvelle isoforme LKB1 appelée ∆N-LKB1 qui est générée par transcription alternative et initiation interne de la traduction de l'ARNm LKB1. La protéine ∆N-LKB1 est délétée de sa partie N-terminale incluant une partie de son domaine kinase. Bien que la protéine N-LKB1 soit catalytiquement inactive, elle potentialise l'effet activateur de la protéine LKB1 sur sa cible principale l’APMK, senseur énergétique de la cellule, via une interaction directe avec le domaine d'auto-inhibition de l’AMPK. En revanche, ∆N-LKB1 interfère négativement avec la capacité de LKB1 à induire la polarité cellulaire. Enfin, en utilisant des approches in vitro et in vivo, nous avons montré que N-LKB1 possède une propriété oncogénique intrinsèque. N-LKB1 est exprimée seule dans la lignée NCI-H460 issue du cancer du poumon. L’inhibition de l’expression de N-LKB1 dans les cellules NCI-H460 induit une diminution de la survie de ces cellules et inhibe leur pouvoir oncogénique quand elles sont greffées dans la souris nude. Nous avons donc identifié une nouvelle isoforme LKB1 qui stimule l’adaptation métabolique LKB1-dépendante, mais qui inhibe la polarité cellulaire contrôlée par LKB1. Le suppresseur de tumeur LKB1 ainsi que l’oncogène N-LKB1 sont codé par le même gène, ce qui peut expliquer certains des effets paradoxaux de LKB1 durant la tumorigenèseThe LKB1 tumor suppressor gene encodes a master kinase that coordinates the regulation of energetic metabolism, cell growth and cell polarity. We now report the identification of a novel isoform of LKB1 named N-LKB1 that is generated through alternative transcription and internal initiation of translation of the LKB1 mRNA. The N-LKB1 protein lacks the N-terminal region and a portion of the kinase domain. Although N-LKB1 is catalytically inactive, it potentiates the stimulating effect of LKB1 on the AMP-activated protein kinase (AMPK) metabolic sensor through a direct interaction with the regulatory auto-inhibitory domain of AMPK. Contrasting, N-LKB1 negatively interferes with the LKB1 polarizing activity. Finally, combining in vitro and in vivo approaches, we showedthat N-LKB1 has an intrinsic oncogenic property. N-LKB1 is expressed solely in the lung cancer cell line, NCI-H460. Silencing of N-LKB1 decreased survival of NCI-H460 cells and inhibited their tumorigenicity when engrafted in nude mice. In conclusion, we have identified a novel LKB1 isoform that enhances the LKB1-controlled AMPK metabolic activity but inhibits LKB1-induced polarizing activity. Both, the LKB1 tumor suppressor and the oncogene, N-LKB1, are expressed from the same locus and this may account for some of the paradoxical effects of LKB1 during tumorigenesis
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Manent, Jan. "Analyse fonctionnelle du gène suppresseur de tumeur NF2 impliqué dans la Neurofibromatose de type 2". Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066296.
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Le, Morvan Valérie. "Etude du gène candidat suppresseur de tumeur codant pour la protéine de jonction serrée ZO-2". Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR28649.
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Dargent, Brellier Florence. "Rôle du gène suppresseur de tumeur Patched dans la cancérogenèse cutanée UV-induite sporadique et familiale". Paris 11, 2003. http://www.theses.fr/2003PA11TO54.
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Medjkane, Souhila. "Etude du rôle du suppresseur de tumeur hSNF5/INI1". Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05N082.
Texto completoResumen
Le gène suppresseur de tumeur hSNF/INI1 est le siège de mutations inactivatrices dans les tumeurs rhabdoi͏̈des malignes (TRM) qui sont des tumeurs rares mais particulièrement agressives de l' enfant jeune et du nourrisson, et qui surviennent dans de multiples localisations. La protéine hSNF5/INI1 est un membre du complexe SWI/SNF. Ce complexe multiprotéique participe à la régulation transcriptionnelle de certains gènes par le remodelage de la structure chromatinienne. Je me suis intéressée au cours de ma thèse à définir les fonctions de la protéine hSNF5/INI1. Nous montrons que la réexpression de la protéine hSNF5/INI1 au sein des cellules rhabdoi͏̈des inhibe l'entrée des cellules en phase S. Cette activité antiproliférative requiert la protéine du rétinoblastome RB.
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Deleye, Yann. "Rôle du gène suppresseur de tumeur p16INK4a dans le métabolisme hépatique des lipides au cours du jeûne". Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S002.
Texto completoResumen
Plusieurs études génétiques d’association de gènes ont mis en évidence le locus CDKN2A, codant notamment la protéine p16INK4a (p16), un gène suppresseur de tumeur, comme étant associé au risque de développement du diabète de type 2 (T2D) et des maladies cardiovasculaires. Le T2D, caractérisé par une hyperglycémie et/ou une insulinorésistance, s’accompagne fréquemment d’une stéatose hépatique prédisposant au développement de la NASH (Non Alcoholic Steatohepatitis), et contribuant à un risque accru de complications cardiovasculaires. Nous avons montré que la déficience de p16 augmente la néoglucogenèse hépatique lors d'un jeûne suggérant un rôle de p16 dans le T2D. Cependant, le rôle de p16 dans l’homéostasie hépatique des lipides n’est à ce jour pas connu. Afin de déterminer le rôle de p16 dans le métabolisme hépatique des lipides, nous avons utilisé des hépatocytes primaires isolés de souris p16+/+ et p16-/- ainsi que les lignées d’hépatocytes murins AML12 et humains IHH transfectées respectivement avec un siRNA-CDKN2A ou siRNA-p16.Nous avons montré par l’étude transcriptomique des hépatocytes primaires de souris par puces à ADN, que l’absence de p16 module les voies métaboliques associées à PPARα et contrôle préférentiellement l’expression de certains gènes cibles de PPARα, associés au catabolisme des acides gras. _x000D_Dans les lignées cellulaires hépatocytaires, certains de ces gènes sont également modulés après diminution de l’expression de p16 par siRNA. Ces effets sont associés à une meilleure réponse à l’agoniste de PPARα, le GW647, et abolis par un siRNA ciblant PPARα. Afin d’étudier par quel(s) mécanisme(s) l’absence de p16 module l’expression des gènes cibles de PPARα, le rôle de certains de ses coactivateurs transcriptionnels a été étudié par l’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques ou de siRNA. De manière intéressante, nous avons pu montrer que l’absence de p16 active la voie AMPK-SIRT1 afin d’augmenter l’expression des gènes cibles de la β-oxydation et de la cétogenèse. De plus, ces effets sont indépendants du rôle de p16 dans le cycle cellulaire. In vitro, les hépatocytes primaires p16-/-, incubés avec de l’oléate radiomarqué, présentent une β-oxydation augmentée comparés aux hépatocytes primaires p16+/+. Au cours du jeûne, l’acétyl-CoA provenant de la β-oxydation est redirigé vers la production de corps cétoniques. De manière intéressante, les souris p16-/- injectées avec du sodium octanoate, un acide gras à chaîne courte préférentiellement utilisé via la cétogenèse, ont une tendance à avoir une production plus importante de corps cétoniques.Nous avons ainsi pu mettre en évidence que la déficience de p16 dans les hépatocytes favorise l’utilisation des acides gras, via l’activation de la voie SIRT1-AMPK-PPARαP16INK4a is a tumor suppressor protein that is a well described cell cycle regulator. Recently, genome-wide association studies (GWAS) associated the CDKN2A locus, from which p16INK4A is encoded, with increased risk for development of type 2 diabetes. A pathophysiological link between p16INK4a and hepatic glucose homeostasis has been unraveled recently, through the control of gluconeogenesis. Patients with T2D also present with disturbances in fat metabolism, associated with an increased prevalence to Non Alcoholic Fatty liver diseases (NAFLD). In this context, we investigated the role of p16INK4a in hepatic lipid metabolism in vitro using primary hepatocytes, the murin AML12 and human IHH hepatocyte cell line transfected respectively with siRNA-CDKN2A and siRNA-p16 and in vivo using p16+/+ and p16-/- mice.Transcriptomic analyses of p16+/+ and p16-/- primary hepatocytes using microarrays revealed that metabolic and PPARα signaling pathways were among the most modulated in p16 absence. Moreover, in primary hepatocytes and in hepatocyte cell lines, p16 deficiency modulates a subset of PPARα target genes associated to fatty acids oxidation (FAO). These effects were associated with an increased response to GW647, a PPAR945; agonist, and reversed by siRNA targeting PPAR45;. Investigating known PPAR945; activators and transcriptional co-activators in vitro, we found that upregulation of FAO genes expression was linked to SIRT1. AMPK is a known activator of FAO and has been shown to induce SIRT1 activation through increase of NAD/NADH ratio. Interestingly, downregulation of p16 expression in vitro led to increased AMPK phosphorylation and activation.In vitro, p16-/- primary hepatocytes demonstrated enhanced fatty acid oxidation of oleate compared to p16+/+. During fasting, enhanced FAO leads to a shift of acetyl-coA utilization from the TCA cycle to ketogenesis. Interestingly, p16-/- mice showed a tendency to produce more ketone bodies than their control littermate after sodium octanoate injection. These findings describe a new function for p16INK4a in hepatic lipid metabolism through activation of AMPK-SIRT1-PPARα pathway
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Espiard, Stéphanie. "Génétique de l'hyperplasie macronodulaire des surrénales : identification et caractérisation du gène ARMC5". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB076/document.
Texto completoResumen
L’hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales (HBMS) conduit au développement de nodules corticosurrénaliens bilatéraux entraînant un syndrome de Cushing diagnostiqué souvent au cours de la cinquième décennie. L’étiologie de cette maladie n’était que partiellement connue mais le caractère bilatéral de l’atteinte surrénalienne et l’observation de cas familiaux suggéraient, au début de ce travail, une origine génétique. L’analyse de l’ADN tumoral et leucocytaire d’une série de 33 patients opérés a permis de mettre en évidence chez 25% des patients une perte d’hétérozygotie neutre en nombres de copies (LOH) de tout le bras court du chromosome 16 (16p) au niveau du tissu surrénalien. Un séquençage complet du génome de 5 patients (ADN germinal et tumoral) a permis de mettre en évidence une mutation du gène ARMC5 localisé en 16p pour 4 patients. Le séquençage direct des parties codantes d’ARMC5 à partir de l’ADN somatique et germinal de l’ensemble des patients opérés de la cohorte a montré qu’au total, 55% des patients avaient une mutation d’ARMC5. L’inactivation du gène se fait selon la théorie de Knudson (un événement germinal inactivant le premier allèle associé à un autre événement somatique inactivant le second allèle) ce qui laisse supposer qu’ARMC5 est un gène suppresseur de tumeur. L’analyse de la cohorte d’HBMS de nos collaborateurs américains au National Institute Health (laboratoire de CA. Stratakis, Bethesda, USA) a permis de confirmer que les mutations d’ARMC5 étaient un événement fréquent. Des variants de ce gène sont aussi associés à l’hypertension à rénine basse chez les patients noirs-américains. Afin de déterminer des corrélations génotype-phénotype, notre cohorte initiale a été élargie pour constituer une série consécutive de 98 cas index de patients présentant des formes légères à sévères de la maladie, opérées ou non. Vingt-quatre patients (25%) présentaient une altération d’ARMC5. Par ailleurs, 31 nodules surrénaliens de 19 patients ont été analysés en somatique. Le second événement était une mutation dans 68% des cas et une LOH du locus pour les 32% restant. Chez un même patient, le second événement était différent dans chaque nodule présenté. Les patients mutés avaient un syndrome de Cushing plus sévère cliniquement et biologiquement par rapport aux patients non mutés. La taille de leurs surrénales étaient plus grandes avec un plus grand nombre de nodules. Les patients mutés étaient aussi plus jeunes au diagnostic et plus souvent hypertendus. Ces patients étaient ainsi plus souvent opérés. La fonction de la protéine ARMC5 n’était pas connue lors de son identification comme gène de l’HBMS. In vitro, la surexpression du gène sauvage induit l’apoptose. La surexpression des mutants faux-sens et du mutant p.F700del retrouvés chez les patients entraîne moins d’apoptose qu’ARMC5 sauvage. La protéine ARMC5 contient des domaines Armadillo et BTB, connus pour être impliqués dans l’interaction protéine-protéine. En physiologie, l’ACTH stimule la production d’AMPc et la voie de la protéine kinase A (PKA) est impliquée dans différentes pathologies corticosurrénaliennes. Nous avons pu montrer qu’ARMC5 interagissait avec la sous-unité catalytique alpha de la PKA. L’invalidation d’ARMC5 conduit in vitro à une diminution de l’expression d’enzymes de la stéroïdogénèse, de la production de cortisol et une diminution de l’activité PKA. Ainsi, l’hypothèse pour expliquer les HBMS liées à une inactivation d’ARMC5 est que la perte d’apoptose conduit à une hyperplasie nodulaire du tissu corticosurrénalien et que, même si la production de cortisol est diminuée à l’échelle unicellulaire, l’effet de masse global conduit au total à un hypercortisolisme. Nos travaux ont donc identifié et caractérisé un premier gène causal, ARMC5, fréquemment impliqué dans l’HBMS et associé à des formes plus sévères de la maladie. Cette découverte ouvre des perspectives pour le diagnostic familial et la prise en charge des patients. (...)Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia (PBMAH) is a rare cause of adrenal Cushing’s syndrome and bilateral adrenal tumors. We suspected a genetic origin of the disease on the basis of the report of some familial cases and the involvement of both adrenal glands. The aim of this study was to find a genetic cause of non syndromic PBMAH. To look at chromosomal abnormalities, we use single-nucleotide polymorphism (SNP) arrays and microsatellite markers analysis in a first series of 33 patients all operated for PBMAH. We realize whole genome sequencing of 5 patients (blood and tumor DNAs matched). Then we genotyped by Sanger sequencing the gene Armadillo Repeat Containing 5 (ARMC5) in this first series and 66 additional patients. Clinical data were collected to establish genotype-phenotype correlation. In addition, the cohort of patients of our collaborators at the National Institute Health (Dr. Stratakis, Bethesda, USA) was studied. The effects of ARMC5 inactivation and overexpression and the partners of the protein were sought in cell-culture models. The most frequent somatic alteration was a loss of heterozygosity at 16p observed in tumors of 25% of the patients. The gene ARMC5, located at 16p11.2, was the most frequently mutated by whole genome sequencing: a mutation was found in 4/5 patients. 55% of the patients of the first cohort (33 patients treated by adrenalectomy for PBMAH) had ARMC5 alteration. One patient presented with germline microdeletion of the locus identified by SNP array. Every patient had two events: either a mutation or a deletion at the germline level, either a second mutation or a LOH at the somatic level. We showed that the two events were present on different alleles suggesting that ARMC5 is a tumor suppressor gene. In addition, we showed for several patients that the second hit was different in each adrenal nodules of a same patient. This first cohort included only operated patients with serious forms of the disease. The study of the American cohort and the analysis of the total cohort of our lab including non-operated patients and milder forms showed an alteration of ARMC5 in about 25% of the patients. Genotype-phenotype correlation showed that ARMC5 defects are associated with younger age at the diagnosis, higher hypercortisolism, bigger adrenals and higher number of nodules. In addition, a mutation of ARMC5 was shown in a patient with a PBMAH secreting both aldosterone and cortisol. Analysis of a series of patient affected by primary hyperaldosteronism suggested that ARMC5 may be associated with hypertension especially in African-American subjet. Overexpression of ARMC5 leads in vitro to cell apoptosis. We showed that this apoptosis was reduced when transfecting vector harboring missense mutations or single amino-acid deletion found in our cohort. Invalidation of ARMC5 leads to a decreased steroidogenic enzymes expression, cortisol production and reduced protein kinase A (PKA) activity. We showed that ARMC5 interacts with the calaytic subunit alpha of the PKA dissociated from the cAMP-bound regulatory subunits. More than one quarter of sporadic PBMAH patients present a pathogenic germline ARMC5 defect and these index cases present a more severe disease. Systematic genotyping of ARMC5 may help for early diagnosis of PBMAH, familial counseling, and patients’ management. ARMC5 appears to be a new regulator of PKA and might represent a new target for the development of pharmacological agents controlling PKA function and cortisol production
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Bonazzi, Vanessa. "Mécanismes d'action du suppresseur de tumeur hSNF5/INI1 : étude de l'homologie fonctionnelle et recherche de partenaires d'interaction". Paris 7, 2005. http://www.theses.fr/2005PA077128.
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Meslin, Franck. "Le gène suppresseur de tumeur p53 : un déterminant clef dans le contrôle de la lyse tumorale spécifique induite par le granzyme B". Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077213.
Texto completoResumen
L'élucidation du conflit entre la tumeur et le système immunitaire de l'hôte suscite un grand intérêt dans le domaine de l'immunologie des tumeurs. Le principal objectif de ces projets de recherche est d'appréhender lee mécanismes moléculaires responsables de la résistance des tumeurs aux agents cytotoxiques et de développer de nouvelles approches permettant le contournement de cette résistance tumorale. Le rôle de la protéine suppresseur de tumeur p53 dans l'apoptose induite par les agents clefs de la réponse immunitaire adaptative, les lymphocytes T CD8+ (CTL), reste encore à élucider. Nous avons pu déterminer dans une première étude l'implication de la protéine suppresseur de tumeur p53 dans la lyse des cellules de mélanome par des lymphocytes T cytotoxiques autologues. Afin d'affiner notre étude, nous avons focalisé notre attention sur un acteur déterminant de la lyse des cellules cibles par les lymphocytes T cytotoxiques : le granzyme B (GrB). Nos observations suggèrent pour la première fois que la voie perforine/granzymes et, plus particulièrement l'endocytose du GrB, contribue à l'induction d'un signal de stress conduisant à l'accumulation de p53. Dans notre volonté de réaliser une analyse pluridisciplinaire nous nous sommes également intéressés dans la continuité de cette thématique de résistance à l'apoptose à un proto-oncogène non-conventionnel, la protéine prion (PrPc). La PrPc semble en effet être impliquée dans la résistance à l'apoptose des cellules tumorales. L'analyse de la sensibilité des cellules transfectées à l'apoptose induite par TRAIL, nous ont permis de montrer que le KO de PrPc suffit à rendre sensible les cellules tumorales mammaires à TRAILWe fïrst investigated the involvement of p53 in cytotoxic T-lymphocyte (CTL)-induced tumor target cell killing mediated by the granzymes pathway. Experimental data indicated that conjugate formed between LT12 and Tl resulted in rapid accumulation of p53 and its activation in Tl target cells. Cytotoxic assay using recombinant granzyme B (GrB) showed that this serine protease is the predominant factor inducing such accumulation. We have for the first time demonstrated that p53 is an important determinant in granzyme B-induced apoptosis. This study supports p53 induction following CTL-induced stress in target cells. These fîndings provide new insight into a potential role of p53 as a component involved in the dynamic régulation of the major pathway of CTL-mediated cell death and may have therapeutic implications. The tumoral resistance engaged multiple factors. We next investigated the relationship between the resistance to the pro-apoptotic action of TRAIL and the cellular prion protein (PrPc) function, using human TRAIL-resistant breast adenocarcinoma cell line. Down-regulation of PrPc by small interfering RNA increased the sensitivity of adriamycin- and TRAIL-resistant cells to TRAIL, but not to epirubicin/adriamycin. TRAIL-mediated apoptosis in PrPc knocked-down cells was associated with caspase processing, Bid cleavage and Mcl-1 degradation. Bcl-2 expression was substantially decreased after PrPc knock-down bijt the levels of Bcl-XL and Mcl-1 were not affected. Better understanding of the molecular insights into regulation of cytotoxic agents and its relationship with apoptotic related proteins will certainly provide new targets for therapeutic immune interventions
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Arquier, Nathalie. "Contribution à l'étude du gène suppresseur de tumeur lethal(2)giant larvae, l(2)gl, chez Drosophila melanogaster". Aix-Marseille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX22034.
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Montaudié, Henri. "CLEC12B un gène de la famille des lectines impliqué dans le processus de melanomagénèse en agissant comme un gène suppresseur de tumeurs : CLEC12B un gène suppresseur de tumeurs impliqué dans le mélanome". Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019AZUR6013.
Texto completoResumen
Malgré les progrès thérapeutiques importants accomplis ces dernières années, le mélanome garde un pronostic péjoratif au stade métastatique. Il est donc essentiel d’explorer les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le processus de mélanomagénèse dans la perspective de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.Une analyse transcriptomique comparative de la peau de patients atteints de vitiligo (et donc dénuée de mélanocytes) par rapport à de la peau non lésionnelle et la peau de sujets témoins, nous a permis de découvrir que le récepteur de la lectine C, CLEC12B (C-type lectin domain family 12-member B) était sélectivement et fortement exprimé par les mélanocytes. L'objectif de cette étude était d'étudier le rôle de CLEC12B in vitro et in vivo dans le mélanome. Nous avons d’abord montré que l’expression des transcrits de CLEC12B, par technique RT-PCR, était plus faible dans les lignées cellulaires de mélanome et dans les cellules de mélanome extraites de métastases de patients que dans les mélanocytes humains normaux. D’autre part, l'analyse protéique par immunohistochimie a montré une expression plus faible de CLEC12B, dans des échantillons de mélanome humain (mélanomes primaires et métastatiques de patients) par rapport aux nævi. La base de données TCGA, a révélé que les patients avec une expression élevée de CLEC12B avaient une survie médiane significativement supérieure à ceux avec une expression faible. Ces premiers résultats suggèrent un rôle potentiel de CLEC12B dans le processus de mélanomagénèse. Dans un second temps, en utilisant une construction de lentivirus, nous avons surexprimé (Ov-CLEC12B) et régulé négativement (Sh-CLEC12B) CLEC12B dans deux lignées cellulaires de mélanome humain (A375 BRAF muté et MeWo BRAF sauvage). Ainsi nous avons démontré que Ov-CLEC12B inhibait la prolifération et la formation de colonies, par l’activation de p53/p21/p27 et l’inhibition des STATs et notamment STAT3 qui est constitutivement activé dans le mélanome. Par ailleurs, par une expérience de co-immunoprécipitation et après avoir généré un mutant de CLEC12B sur son domaine ITIM, nous avons montré que CLEC12B par son domaine ITIM, recrute et active directement la tyrosine phosphatase SHP-2. Une fois activée par CLEC12B, SHP-2 inactive la voie STAT (diminution des formes phosphorylées de STAT1, 3 et 5) et augmente l’expression de p53/p21/p27 entrainant un ralentissement du cycle cellulaire en phase G0-G1. Des effets opposés sont observés après l’extinction de CLEC12B. Enfin, les propriétés tumorigèniques de CLEC12B ont été étudiées chez des souris nude avec des expériences de xénogreffe de tumeur (injection de la lignée A375 Ov et Sh-CLEC12B). En accord avec les résultats in vitro, la croissance tumorale dans le groupe Ov-CLEC12B était significativement réduite par rapport au groupe véhicule et était associée à une diminution de l'expression de pSTAT3 et à une augmentation de p53 dans les tumeurs. Le contraire a été observé dans les conditions Sh-CLEC12B.Au total, ce travail révèle que CLEC12B est un nouveau gène suppresseur du mélanome qui agit en régulant le cycle cellulaire et en réprimant l'activation de STATDespite significant progress in recent years, melanoma remains among the most aggressive and deadly human cancers. Thus, it still remains essential to explore the molecular and cellular mechanisms involved in the melanomagenesis process in order to discover new therapeutic options. A transcriptomic analysis from vitiligo patient skins allowed us to discover that the C-lectin receptor CLEC12B (C-type lectin domain family 12-member B) is selectively and strongly expressed by melanocytes. The objective of this study was to investigate the role of CLEC12B in melanoma. We first showed that the expression of CLEC12B is lower in melanoma cell lines, and in melanoma cells extracted from patient metastases, compared to the expression in normal human melanocytes. Immunohistochemical analysis further showed a lower expression of CLEC12B, in human melanoma samples (primary and metastatic melanomas from patients) compared to melanocytic nevi. Using the TCGA database, we found that patients with high CLEC12B expression have a significantly higher median survival than those with low expression. Taken together, these first results suggested a potential role of CLEC12B in melanomagenesis process. Subsequently, using a lentivirus construct, we overexpressed (Ov-CLEC12B) and downregulated (Sh-CLEC12B) CLEC12B in human melanoma cells lines, and we demonstrated that CLEC12B inhibits the proliferation and colony formation, through activation of p53/p21/p27 and the inhibition of STAT pathway. We demonstrated, using a co-immunoprecipitation assay, and after generating a mutant of CLEC12B ITIM domain, that CLEC12B function is mediated by its ITM domain, which directly recruits and activates the tyrosine phosphatase SHP-2. Once activated by CLEC12B, SHP-2 inactivates the STAT pathway, as observed with a decrease of STAT1, STAT3 and STAT5 phosphorylated forms and promotes p53/p21/p27 pathway activation with a slow down in G0-G1 phase of cell cycle. Opposite effects were observed after silencing CLEC12B. Finally, tumorigenic properties of CLEC12B were analyzed in nude mice with tumor xenograft experiments. In accordance with in vitro results, the tumor growth in Ov CLEC12B group was significantly decreased compared to vehicle group and was associated with a decreased expression of pSTAT3 and an increase of p53 within the tumors. The opposite was noted with Sh CLEC12B. This study reveals CLEC12B as a novel potent suppressor gene in melanoma by regulating cell cycle and repressing STAT activation
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Paget, Sonia. "Le suppresseur de tumeur HIC1 est une nouvelle cible directe de la kinase ATM et un acteur multifonctionnel de la réponse cellulaire aux cassures double brin (DSBs) de l’ADN". Thesis, Lille 1, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL10229.
Texto completoResumen
Le gène HIC1 a été caractérisé comme un gène suppresseur de tumeur situé en 17p13.3, une région hyperméthylée ou délétée dans de nombreux cancers. HIC1 code un répresseur transcriptionnel caractérisé par plusieurs domaines fonctionnels. Au niveau de la région centrale, se retrouve un motif conservé MK314HEP important pour la répression des gènes cibles de HIC1 au sein duquel la Lysine 314 est soit SUMOylée soit acétylée. HIC1 est au centre de boucles de régulation complexes mettant en jeu le gène suppresseur de tumeurs TP53 et la désacétylase SIRT1. En réponse aux cassures double brin de l’ADN (DSBs) non réparables, HIC1 réprime l’expression de SIRT1 favorisant ainsi l’apoptose médiée par p53. De plus, dans ces conditions on observe une augmentation de la SUMOylation de la Lysine 314 de HIC1 de manière dépendante de la kinase ATM, ce qui favorise l’interaction avec le complexe répresseur NuRD. HIC1 joue également un rôle dans la réparation des DSBs. Nous avons montré que la SUMOylation de HIC1 n’était pas nécessaire pour la réparation des DSBs. Grâce à une analyse de protéomique, nous avons identifié un site potentiel de phosphorylation LS694QG par des kinases de la famille PIKK. Ainsi, nous avons montré dans des fibroblastes humains BJ-hTERT, que la protéine HIC1 est rapidement phosphorylée sur la Sérine 694 par la kinase ATM en réponse aux DSBs. De plus, par la technique de « Comet Assay » nous avons montré que cette phosphorylation est importante pour la réparation.HIC1 jouerait donc un double rôle dans la réponse aux dommages à l’ADN : soit il agirait en tant que répresseur transcriptionnel dans le cas de DSBs non réparables, soit il faciliterait la réparation des DSBsThe tumor suppressor gene HIC1 is located in 17p13.3, a region frequently hypermethylated or deleted in many cancers. HIC1 encodes a transcriptional repressor characterized by several functional domains. In the central region, the conserved MK314HEP motif is an Acetylation/SUMOylation switch motif centered on K314 which regulates the recruitment of MTA1, a component of NuRD repressor complexes. A regulatory feedback loop between HIC1, SIRT1 and P53 has been described. HIC1 directly represses the transcription of SIRT1, thereby modulating P53-dependent DNA damage responses. Furthermore, after induction of non-repairable DSBs (DNA Double Strand Breaks), we observed a SUMOylation increase dependant on the ATM kinase. Moreover, HIC1 also plays an important role in the repair of DSBs. Furthermore, comet assays with a non SUMOylable HIC1 point mutant (E316A) demonstrated that SUMOylation of Lysine K314 is dispensable for DNA repair. In addition, upon induction of repairable DSBs, we have identified by proteomic analyses, a potential phosphorylation site “LS694QG” for the PIKK family kinases ATM and DNA-PKcs. Moreover, we have shown that HIC1 is rapidly phosphorylated by ATM upon DNA damage induction in normal human fibroblasts (BJ-hTert). Furthermore, comet assays with a non phosphorylable HIC1 point mutant have shown that this phosphorylation is very important for the contribution of HIC1 to the repair of DSBs. Thus, HIC1 plays different role during the DNA damage response to DNA double strand breaks depending on their intensity
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El, Hage Perla. "Etude du rôle du gène suppresseur de tumeur WWOX et de ses partenaires dans la voie de signalisation Wnt/β-caténine et dans la carcinogenèse mammaire". Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00795900.
Texto completoResumen
Afin de mieux connaître les mécanismes moléculaires impliqués dans le cancer du sein, nous avons entrepris l'étude de la fonction du gène suppresseur de tumeur WWOX comprenant le site fragile FRA16D. Nous avons mis en évidence l'association de WWOX avec des composants de la voie de signalisation intracellulaire Wnt/β-caténine : Dvl-2, BCL9 et BCL9-2, ainsi que, l'histone deacetylase 3 (HDAC3). Nous avons défini, pour la première fois, WWOX en tant que nouvel inhibiteur de la voie Wnt/β-caténine. Nos résultats suggèrent que WWOX agit sur cette voie en séquestrant Dvl-2 dans le cytoplasme et en inhibant les activités transcriptionnelles de BCL9 et BCL9-2. En outre, nous avons démontré que HDAC3 est également capable d'inhiber l'activité transcriptionelle de BCL9-2. HDAC3 agirait en recrutant WWOX sur BCL9-2 et cela indépendamment de son activité déacétylase. L'inhibition de la voie Wnt/β-caténine par WWOX suggère que l'inhibition de l'expression de WWOX, souvent observée dans le cancer du sein, pourrait conduire à la suractivation de cette voie et par conséquent à la stimulation de la progression tumorale. En parallèle de ce travail, nous avons étudié l'implication des nouveaux partenaires moléculaires de WWOX que nous avons trouvé dans la carcinogenèse mammaire. Nous avons mis en évidence une surexpression de BCL9, et non pas de BCL9-2, dans les tumeurs du sein, cette surexpression serait due, au moins en partie à des polyploïdies et des amplifications du gène, suggérant un rôle important de BCL9 dans cette pathologie.
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Aubert, Laurence. "Modifications de la protéine p53 et induction de l'apoptose par le NO et ses dérivés : mécanismes réactionnels et implication dans la cancérogenèse". Metz, 2000. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/UPV-M/Theses/2000/Chazotte_Aubert.SMZ0032.pdf.
Texto completoResumen
Le but de cette étude est de mieux comprendre le rôle du monoxyde d'azote (NO. ) et de ses dérivés dans la cancérogenèse. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence qu'un traitement par un donneur de NO. , le S-nitrosoglutathion (GSNO) induit l'accumulation de la proteine p53 mais inhibe son activité de liaison spécifique a l'ADN et sa fonction anti-proliférative. Nous avons fait l'hypothèse que cette altération de p53 pourrait être due a des modifications de la protéine provoquées par le NO. Et ses dérivés. Nous avons montré que le NO. Réagit avec la protéine p53 pour former des résidus nitrotyrosines. Nous avons également observé la mort par apoptose de cellules humaines mammaires tumorales (MCF-7) traitées par 1mm de GSNO, ce qui est corrélé avec l'accumulation de la proteine pro-apoptotique Bax, un des gènes cibles de p53. Nous avons cependant montré que Bax peut s'accumuler de façon indépendante de p53 après exposition à du NO. . Une sur-production de NO. Dans les tissus enflammes, pourrait donc provoquer une inactivation partielle de p53, ce qui jouerait un rôle important dans le développement d'un cancer et le contrôle de la mort cellulaire. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié les réactions chimiques qu'il peut se produire entre différentes espèces produites lors de l'inflammation. Nous avons montré, in vitro, que la réaction entre l'anion nitroxyle (NO-) et H2O2, en présence d'ions métalliques de transition, forme de la 8-oxo-deoxyguanosine et produit du malondialdéhyde à partir de déoxyribose, ce qui est inhibé par des chélateurs du radical hydroxyle. Nous proposons donc que le NO se comporte comme un agent réducteur pour former le radical hydroxyle en présence de H2O2 et d'ions métalliques de transition. La formation de 8-oxo-déoxyguanosine a été mise en évidence sur l'ADN de cellules MCF-7 exposées aux mélanges NO-/H2O2 et NO. / H2O2. De plus, ces deux mélanges induisent rapidement une apoptose qui peut être inhibée par un chélateur du Fer, la deféroxamine, ce qui montre l'importance d'ions métalliques de transition pour la toxicité exercée par NO-/H2O2 et NO. /H2O2The aim of this study is to better understand the role of nitric oxide (NO. ) and its derivatives in carcinogenesis. In the first part of this work, we have shown that a treatment by a NO donor, S-nitrosoglutathione (GSNO), induced an accumulation of the tumor suppressor p53 protein but inhibited its DNA binding activity and its anti-proliferative function. We have hypothesized that this alteration of p53 could be due to modification(s)of p53 protein by NO. And its derivatives. We found that NO. (and/or its derivatives) reacted with p53 protein to form nitrotyrosine residues. We have also observed that 1mM GSNO induced apoptosis that was well correlated with the accumulation of the pro-apoptotic protein Bax, one of the target genes of p53. Nevertheless, we have also demonstrated that Bax could accumulate by a p53 independent pathway. Thus, partial inactivation of p53 through overproduction of NO. Could occur in inflamed tissues, playing an important role in cell death control and tumor. In the second part of this work, our purpose was to determine chemical reactions that could occur between some reactive species produced during the inflammatory process. We have found that, in vitro, the reaction between nitroxyl aion (NO-) and H2O2, in the presence of metal transition ions, induced the formation of 8-oxo-deoxyguanosine and of malondialhehyde from deoxyribose that was inhibited by radical hydroxyl chelators. We proposed that NO- behaved as a reductor agent to form hydroxyl radical in the presence of H2O2 and ions metallic transition ions. Formation of 8-oxo-deoxyguanosine was also found in MCF-7 cells exposed to NO-/H2O2 and NO. /H2O2. Furthermore, these compounds induced rapidly apoptosis, which could be inhibited by the iron chelator deferoxamine, demonstrating the importance of transition metallic ions for the toxicity NO-/H2O2 and NO. /H2O2
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St-Jean, Stéphanie. "La transcription du gène PEDF est contrôlée par le corépresseur NCOR1 au niveau des cellules épithéliales intestinales et PEDF agit comme un gène suppresseur de tumeur". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2011. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4074.
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PEDF (pigment epithelium derived factor) joue un rôle de gène suppresseur de tumeurs dans plusieurs cancers humains. PEDF est impliqué entre autres dans l'arrêt de la prolifération, dans la migration et dans le potentiel d'invasion de plusieurs modèles cellulaires tumoraux. PEDF est également impliqué dans l'apoptose et aussi dans l'inhibition du processus d'angiogénèse chez les cellules endothéliales de plusieurs organes. Notre laboratoire a démontré que PEDF est modulé à la hausse dans des cellules épithéliales intestinales déficientes pour l'expression de NCOR1 (nuclear receptor corepressor 1). Cependant, le lien transcriptionnel entre ces molécules et le rôle de PEDF au sein de l'épithélium intestinal demeurent peu élucidés. L'hypothèse de ce travail fut que la transcription du gène PEDF est contrôlée par NCOR1 au niveau des cellules épithéliales intestinales humaines et que PEDF agit comme gène suppresseur de tumeurs dans ce contexte. Nos résultats ont permis de démontrer que le gène PEDF est régulé transcriptionnellement par les récepteurs à l'acide rétinoïque et par le corépresseur NCOR1. Des analyses de PCR en temps réel ont permis de montrer une distribution spécifique de PEDF au sein des diverses lignées cellulaires cancéreuses colorectales. Les résultats obtenus ont montré que seules quelques lignées cellulaires cancéreuses colorectales expriment PEDF. Les niveaux d'expression des régulateurs de PEDF identifiés précédemment (NCOR1, RAR[alpha] et RXR[alpha]) ont été mesurés par PCR quantitatif en relation avec les variations d'expression de PEDF au sein des lignées cancéreuses colorectales humaines. Des immunofluorescences et des immunobuvardages ont montré que la protéine PEDF est détectable au niveau des cellules épithéliales localisées au niveau des villosités intestinales du jéjunum et de l'illéon chez le foetus humain. Les modèles DLD1, HT29 et HCT116 qui ne possède [i.e. possèdent] qu'une faible expression de PEDF ont été utilisés afin de moduler à la hausse l'expression de PEDF et ainsi pouvoir étudier l'impact de cette protéine dans ces modèles. La surexpression de PEDF dans les cellules DLD1 a permis d'observer un ralentissement de la prolifération de celles-ci. Des essais de croissance en absence d'ancrage en utilisant les cellules DLD1, HT29 et HCT116 ont montrés [i.e. montré] que PEDF est capable de ralentir la croissance en absence d'ancrage des cellules DLD1 et HT29, mais pas des cellules HCT116. Des essais préliminaires d'angiogenèse in vivo ont permis de suggérer que la surrexpression [i.e. surexpression] de PEDF dans les cellules HT29 pourrait réguler négativement l'angiogenèse tumorale de même que le processus de croissance tumorale. Finalement, le statut d'expression de PEDF a été mesuré dans une banque de tissus provenant de patients atteints de cancer colorectal. Les résultats obtenus lors de ces travaux suggèrent que PEDF joue un rôle fonctionnel au sein de l'épithélium intestinal et supportent l'hypothèse selon laquelle PEDF agit en tant que gène suppresseur de tumeurs dans les cellules épithéliales intestinales humaines.
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Clavier, Amandine. "Caractérisation des événements moléculaires et cellulaires de l’apoptose induite par rbf1, l'homologue de drosophile du gène suppresseur de tumeur rb". Thesis, Versailles-St Quentin en Yvelines, 2015. http://www.theses.fr/2015VERS025V/document.
Texto completoResumen
L’inactivation du gène de susceptibilité au rétinoblastome (rb) est une étape préalable au développement de nombreux cancers. De façon cohérente avec son rôle de suppresseur de tumeur, pRb inhibe la prolifération cellulaire. Le rôle de pRb dans le contrôle de l’apoptose est plus complexe et les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces fonctions sont peu décrits.La drosophile possède un homologue de rb, appelé rbf1. Au cours de ma thèse, j’ai caractérisé la voie d’apoptose induite par Rbf1 dans un tissu prolifératif. J’ai pu montrer que Rbf1 coopère avec le facteur de transcription dE2F2 et le complexe dREAM pour stimuler la transcription du gène how codant pour une protéine de liaison aux ARN capable d’induire la dégradation des transcrits de l’inhibiteur de caspases diap1. Par ailleurs, ces protéines répriment la transcription du gène buffy (gène anti apoptotique de la famille Bcl 2) et ainsi déclenchent une voie de mort mitochondriale dépendante de debcl (gène pro apoptotique de la famille Bcl 2). La fragmentation du réseau mitochondrial, dépendante de la protéine pro-fission Drp1, favorise l’accumulation d’espèces activées de l’oxygène, à l'origine de l'activation de la voie JNK et in fine de l’apoptose. Ces travaux précisent le mode d'action des protéines de la famille Bcl-2 de drosophile. Ils apportent de nouvelles données concernant le rôle pro-apoptotique de Rbf1 et devraient permettre de mieux comprendre l'activité suppresseur de tumeur de pRb. Enfin, j’ai pu montrer que l’apoptose induite par Rbf1 conduit à un mécanisme de prolifération compensatoire et caractériser pour la première fois des acteurs spécifiques de la voie JNK impliqués dans ce mécanismeThe inactivation of the retinoblastoma susceptibility gene (rb) is a preliminary step in the development of many cancers. Consistent with its role of tumor suppressor, pRb inhibits cell proliferation. The role of pRb in apoptosis control is more complex and the molecular mechanisms underlying these functions are poorly described.rbf1 is the rb Drosophila homologue. During my PhD, I characterized the apoptosis pathway induced by Rbf1 in a proliferative tissue. I showed that Rbf1 cooperates with the dE2F2 transcription factor and with the dREAM complex to stimulate the transcription of how gene coding for a RNA binding protein able to induce the degradation of diap1 caspase inhibitor transcripts. Furthermore, Rbf1/dE2F2 proteins repress the transcription of buffy (anti-apoptotic gene of Bcl-2 family) and thus trigger a mitochondrial death pathway dependent of debcl (pro-apoptotic gene of Bcl-2 family). A mitochondrial fragmentation dependent of the Drp1 pro-fission protein promotes the accumulation of reactive oxygen species, which in turn causes JNK pathway activation, leading ultimately to apoptosis. This work clarifies the mechanism of action of Bcl-2 proteins in drosophila. It brings new data about Rbf1 pro-apoptotic function and should provide a better understanding of pRb tumor suppressor activity. Finally, I showed that Rbf1-induced apoptosis leads to compensatory proliferation and defined for the first time specific actors of the JNK pathway involved in this proliferation
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Pierron, Gaëlle. "Étude de la physiopathologie de la leucémie prolymphocytaire T : approches biochimique et génétique". Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077151.
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Tisserand, Julie. "Mise en évidence d'un rôle suppresseur de tumeur pour la protéine tyrosine-kinase FES dans le mélanome". Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM5035.
Texto completoResumen
Le mélanome est un cancer de la peau agressif et au mauvais pronostic. Si de nouvelles solutions thérapeutiques efficaces ont été développées, les taux de réponses sont variables et transitoires. Découvrir de nouveaux mécanismes oncogéniques dans cette pathologie reste donc nécessaire. Durant mes travaux, j’ai pu démontrer que la protéine tyrosine-kinase FES est exprimée dans les mélanocytes normaux. Cette expression est largement perdue dans un panel de lignées cellulaires de mélanome, au niveau protéique et transcriptionnel ainsi que dans des cultures primaires d’échantillons de patients. La perte de FES est due à une hyper-méthylation de son promoteur et est réversible. En ré-exprimant FES de manière stable dans deux lignées cellulaires de mélanomes, j’ai montré que cette réexpression entraînait une diminution des capacités oncogéniques des cellules. De plus, en analysant les données d’une cohorte de mélanomes (TCGA), j’ai pu établir qu’une diminution importante ou une perte d’expression de FES se retrouve dans près de 40% des patients, et qu’elle est corrélée à une hyper-méthylation du gène FES. Les patients ayant une faible expression de FES présentent un moins bon pronostic soulignant l’importance de ce phénomène. Enfin, en croisant un modèle murin déficient pour le gène Fes avec un modèle de mélanome, nous observons que les tumeurs sous fond Fes KO sont plus prolifératives et plus volumineuses.Ainsi, par des analyses in vitro, sur des données de patients ou en croisant des modèles murins, j’ai pu démontrer que FES est exprimée au niveau des mélanocytes normaux et y exerce un rôle de suppresseur de tumeurAmong skin cancers, melanoma is the most aggressive and has the worst prognosis. In the last years, new therapeutic tools have been developed but responses differ between patients and are often transient due to resistance mechanisms. This highlights the need to improve understanding of molecular mechanisms of the disease. During my thesis, I have shown for the first time that FES tyrosine kinase is expressed in normal melanocytes, and that its expression is lost at the protein and RNA levels in most melanoma cell lines. The same result is observed in a panel of 12 patients’ short-term cultures. The lack of expression is due to FES promoter hyper-methylation and can be reverted using a hypomethylating agent. By restoring FES expression in two melanoma cell lines, I observe a decrease of oncogenic properties of the cells. Moreover, the analysis of the TCGA data on melanoma indicate that FES expression is strongly decreased or lost in about 40% of patients, and that this loss of expression is correlated with FES promoter methylation. Importantly, patients with low level of FES mRNA have poor prognosis compared to FES expressing patients. Finally, Fes knock-out mice crossed with an inducible melanoma mouse model indicate that tumors proliferation and size are more important under a Fes KO background.In conclusion, by using melanoma cells in vitro, data from melanoma patients and mouse models, I have demonstrated that FES is expressed in normal melanocytes and clearly plays a tumor suppressor role.in melanoma
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Hamze, Zeinab. "Études fonctionnelles du gène suppresseur de tumeurs MEN1 : « Identification des bases moléculaires de la spécificité endocrine de sa fonction suppresseur de tumeurs »". Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10094.
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La Néoplasie Endocrinienne Multiple de type1 (NEM1) est une maladie à transmission autosomique dominante liée à l'inactivation du gène MEN1 codant pour la protéine ménine. Bien que ménine soit exprimée dans tous les tissus testés de l'organisme, elle n'a un effet oncosuppresseur que dans les cellules endocrines. L'hypothèse de mon travail est que ménine interagit avec des fonctions endocrines spécifiques. J'ai ciblé mes études sur une lignée de cellules β pancréatiques INS-1 dans laquelle j'ai étudié la réponse cellulaire au glucose et la régulation du facteur de transcription MAFA en fonction de la variation de l'expression de ménine. Nos résultats ont démontré que l'inhibition de ménine augmente l'incorporation de BrdU en réponse au glucose dans les cellules INS-1, ainsi que l'expression de plusieurs gènes impliqués dans la prolifération de ces cellules. Cette inhibition de ménine est associée avec une réduction dramatique de l'expression de MafA, et celle de certains gènes cibles de MafA. Par ailleurs, la surexpression de la forme sauvage, et non pas des formes mutées de ménine, stimule l'expression de MafA. La variation de l'expression de MafA étant également associée à une variation du taux de prolifération cellulaire. D'autre part, les études in vivo ont montré une bonne corrélation entre le niveau d'expression de ménine et celui de MafA dans les insulinomes du rat et de l'homme. En conclusion, mon travail de thèse a permis de mieux clarifier la fonction biologique de ménine dans les cellules β, et de mettre en évidence l'implication potentielle du facteur MafA dans la tumorigénèse des insulinomesMultiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an autosomal dominant inherited syndrome caused by mutations of the MEN1 gene coding for the protein menin. Although menin is expressed in all tested tissues, its oncosuppressor effect is limited to the endocrine cells. The assumption of my work was that menin interact with specific endocrine functions. To check out this assumption, we selected the β pancreatic cell line INS-1 in which, we analysed the cellular response to glucose stimulation and the regulation of the transcription factor MAFA according to the variation of menin expression. Our results showed that menin inhibition increased BudU incorporation in response to glucose stimulation in INS-1 cells, as well as the expression of several genes involved in the proliferation of these cells. Menin inhibition was associated with a dramatic reduction of MafA expression level, and some of its targeted genes. Interestingly, wild type menin overexpression, but not mutant forms, stimulated MafA expression. Interestingly, modification of MafA expression modified proliferation rate of INS-1 cells. In addition, the in vivo studies, showed a good correlation between menin and MafA expression levels in both rat and human insulinoma. In conclusion, my thesis work results clarified the biological function of menin in β cells, and highlighted the potential implication of MafA factor in insulinoma tumorigenesis
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Pinte, Sébastien. "Identification de la séquence de fixation à l'ADN et de recherche de gènes cibles du produit du gène suppresseur de tumeurs HIC1". Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S015.
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Hic1 (Hypermethylated In Cancer 1) est un gène localisé en 17p13. 3, une région fréquemment délétée et/ou hyperméthylée dans de nombreux cancers humain courants. La réintroduction de hic1 , par transfection stable en cellules cancéreuses, inhibe leur croissance et/ou leur viabilité en culture ; de plus, les souris hétérozygotes hic+/- développent tardivement des tumeurs spontanées contrairement aux souris sauvages. Tous ces résultats montrent que le gène hic1 est un gène suppresseur de tumeurs. Le produit du gène hic1 est un facteur de transcription de 714 acides aminés. Il possède, du côté N-terminal, un domaine BTB/POZ permettant d’homo- et hétérodimériser, de réprimer la transcription et d’interagir avec des partenaires protéiques, encore inconnus. Il possède également, au niveau de sa région centrale, un motif de recrutement du co-répreseur CtBP (C-termial Binding Protein). Il présente enfin, du côté C-terminal, cinq doigts de zinc de type Krüppel C2H2 constituant le domaine de fixation à l’ADN (DBD pour DNA Binding Domain). Dans un premier temps, nous avons déterminé la séquence concensus de fixation à l’ADN de HIC1 (HiRE pour HIC1 Response Element) par la technique de SAAB (Selection And Amplification of Bindings sites) : 5’-C/G NG C/G GGGCA C/ACC-3’. A l’aide de cette séquence, nous avons étudié les propriétés de fixation à l’ADN de HIC1. Les résultats ont montré que le domaine BTB/POZ inhibe la fixation de HIC1 sur un site HiRE unique en expérience de retard sur gel, mais permet une fixation coopérative sur une sonde contenant cinq sites HiRE concatémérisés (sonde 5HiRE). En se fixant sur cette séquence 5HiRE, la protéine HIC1 surexprimée ou endogène est capable de réprimer la transcription d’un gène rapporteur luciférase in cellulo. Dans un second temps, à l’aide des ARN totaux de cellules infectées par un adénovirus exprimant les protéines HIC1 ou GEP en contrôle, nous avons effectuer une recherche de gènes cibles de HIC1 par al technique de miccroarrays. Deux gènes cibles putatifs, snap43 et cycline D1, sont réprimés dans ces expériences d’arrays, possèdent dans leurs promoteurs respectifs des éléments de réponse putatifs à HIC1 et sont impliqués dans le contrôle de la croissance et du cycle cellulaire. La répression de ces gènes a été confirmée au niveau ARN et protéique et la fixation de HIC1 sur leurs promoteurs endogènes a été montrée par la technique de ChIP (Chromatin ImmunoPrecipitation assay). Les résultats de mon travail de thèse nous ont permis de mieux comprendre comment l’extinction de l’expression transcriptionnelle du gène hic1 dans les cancers, peut être un facteur participant à la transformation de différents types cellulaires in vivo.
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Lanotte, Romain. "Analyse des isoformes du récepteur tyrosine kinase HER4 : vers un ciblage thérapeutique à l’aide d’anticorps en cancérologie". Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT090.
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Les récepteurs de la famille HER jouent un rôle majeur dans le développement du cancer. Alors qu’EGFR, HER2 et HER3 sont très bien étudiés et ciblés par des anticorps thérapeutiques, le dernier récepteur de cette famille, HER4, n’est que peu étudié et son implication dans la cancérogénèse est controversée. Il n’existe à ce jour pas d’anticorps thérapeutique anti-HER4 sur le marché ou en phase clinique. Ce récepteur est présent à la surface en quatre isoformes (JMa/CYT1 ; JMa/CYT2 ; JMb/CYT1 ; JMb/CYT2). Les isoformes JMa sont activées par clivage du récepteur, contrairement aux deux isoformes JMb. Le clivage de ces isoformes conduit à la libération de la partie intracellulaire du récepteur, appelée 4ICD. Ce fragment peut être dirigée au noyau ou dans d’autres compartiments cellulaires, impliquant HER4 dans des signalisations oncogéniques ou suppresseurs de tumeur. La littérature décrivant une activité pro-apoptotique de 4ICD et de la NRG1, le principal ligand de HER4, nous avons étudié la signalisation de ces isoformes afin de déterminer leurs rôles au niveau tumoral. Nos résultats indiquent que la NRG1 induit une signalisation suppresseur de tumeur via JMa/CYT1 et une signalisation oncogénique via JMa/CYT2. Sur la base de ces résultats, nous avons développé un criblage original d’anticorps anti-HER4 par phage display, sur des cellules exprimant l’isoforme JMa/CYT1 et stimulées par la NRG1. Nous avons caractérisés quatre anticorps anti-HER4, dont l’activité et les signalisations de certains sont modulées par la NRG1. Deux de ces anticorps, caractérisés comme étant des agonistes du récepteur HER4, induisent la mort des cellules tumorales par des mécanismes que nous sommes en train d’élucider. De manière similaire a la NRG1, un des anticorps induit la relocalisation de 4ICD-CYT1 a la mitochondrie pour induire la mort cellulaire. Ces résultats prometteurs ouvrent la voie à un ciblage thérapeutique du récepteur HER4 a l’aide d’anticorps agonistes pour le traitement des cancersHER family is composed by four members which play a major role in cancer development. EGFR, HER2 and HER3 are well described and targeted with therapeutic monoclonal antibodies. HER4, the last one, is poorly described with a contentious role in cancerogenesis. Nowadays, there is no therapeutic antibody targeting HER4 in clinic. Four isoforms of the receptor are addressed to the plasma membrane and are called JMa/CYT1; JMa/CYT2; JMb/CYT1 and JMb/CYT2. JMa isoforms are activated by cleavage, but not JMb isoforms. Following their activation, JMa isoform cleavage releases the intracellular part of the receptor called 4ICD. This part can be directed to the nucleus or others subcellular compartments, involving HER4 in oncogenic or tumor suppressor signalling. Because a pro-apoptotic activity of 4ICD and its main ligand NRG1 have been described, we studied JMa isoforms signaling to determine their roles in cancer. We demonstrated that NRG1 induce a tumor suppressor signalling from JMa/CYT1 and an oncogenic signalling from JMa/CYT2. Based on these results, we developed an innovative screening for anti-HER4 antibodies by whole cell panning with phage display. To this end, we used NRG1- stimulated cells expressing JMa/CYT1 isoforms. We characterized four anti-HER4 antibodies and functions of some of them are affected and modulated by NRG1. Two antibodies were characterized as agonistic anti-HER4 antibodies and induce cell death of cancer cells by different mechanisms. Like NRG1, one of them induce mitochondrial localization of 4ICD-CYT1 to induce cell death. These promising results pave the way to a therapeutic targeting of HER4 receptor with agonistic antibodies to treat cancer
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Tanière, Philippe. "Mécanismes de la cancérogenèse des tumeurs de l'oesophage et de la jonction oeso-gastrique : contribution de l'analyse des mutations de TP53". Lyon 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LYO1T233.
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La 4e de couverture indique : "Les carcinomes épidermoi͏̈des (CE) de l'oesophage et les adénocarcinomes (ADC) de la jonction oeso-gastrique, regroupant les ADC de l'oesophage et les ADC du cardia, sont des tumeurs fréquentes, universelles et de mauvais pronostic. Parmi les altérations moléculaires présentes dans ces tumeurs, les mutations de TP53 sont fréquentes et précoces, suggérant qu'elles jouent un rôle important. Nous avons étudié les mutations de TP53 dans des séries de chacun des types de tumeurs avec les objectifs suivants : - concernant les CE, nous souhaitions établir une carte mondiale des mutations de TP53. Nous avons donc étudié des séries de tumeurs provenant de différents pays. Nos résultats révèlent des spectres variés, suggérant que les agents carcinogènes soient différents d'une région du monde à l'autre. - concernant les ADC, nous souhaitions déterminer si les ADC de l'oesophage et les ADC du cardia pouvaient être différenciés par la fréquence et la nature des altérations de TP53. Les résultats de cette analyse, ainsi que ceux de l'étude du gène MDM2, de l'expression des cytokératines et ainsi que les données cliniques recueillies, apportent des arguments en faveur de l'existence de 2 véritables entités. "
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Laverdière, Mélanie. "Épissage alternatif dans la région carboxy-terminale du gène suppresseur de tumeurs p53". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0034/MQ67299.pdf.
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Stankovic-Valentin, Nicolas. "Etude du recrutement de CtBP et de la SUMOylation de la région centrale du rpoduit du gène suppresseur de tumeurs HIC1". Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S025.
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HIC1 (Hypermethylated In Cancer 1) est un gène localisé en 17p13. 3, une région fréquemment délétée ou hyperméthylée dans de nombreux cancers humains. La réintroduction de HIC1 par transfection stable dans des cellules cancéreuses inhibe leur croissance ou leur viabilité en culture. De plus, les souris hétérozygotes hic1 +/- développent tardivement des tumeurs spontanées contrairement aux souris sauvages. Tous ces résutats montrent que HIC1 est un gène suppresseur de tumeurs. Le produit du gène HIC1 est un facteur de transcription de 714 acides aminés. Il possède du côté n-terminal un domaine BTB/POZ permettant d'homo et d'hétérodimériser, de réprimer la transcription et d'interagir avec des partenaires protéiques encore inconnus. Il possède du côté C-terminal 5 doigts de zinc de type Krüppel C2H2 constituant le domaine de fixation de l'ADN. La région centrale de HIC1 est un autre domaine de répression transcriptionnelle autonome. Cette région est peu conservée à travers l'évolution, à l'exception de quelques motifs. Parmi ces derniers, le motif GLDLSKK permet le recrutement du corépresseur CtBP (C-terminal Binding Protein). Nous avons montré que HIC1 peut interagir avec CtBP1 et CtBP2. La mutation de la leucine centrale du motif GLDLSKK en alanine (la mutation L225A) permet d'abolir l'interaction entre HIC1 et CtBP. Cette abolition diminue la capacité de répression transcriptionnelle de cette région mais ne l'abolit pas, suggérant l'existence d'un autre mécanisme de répression transcriptionnelle. Or, dans cette même région centrale, un site consensus de SUMOylation, K314HE, parfaitement conservé, a pu être mis en évidence. La SUMOylation consiste en la liaison covalente d'une protéine-cible avec la petite protéine SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier). Nous avons démontré que HIC1 est SUMOylée sur la lysine K314. Certaines protéines de la famille PIAS, qui possèdent une activité SUMO E3 ligase, peuvent augmenter le rendement de la SUSMOylation de HIC1, tandis que SENP2 la séSUMOyle. Grâce à la mutation de la lysine K314 en arginine ou de l'acide glutamique E316 en alalnie, nos avons montré que l'abolition de la SUMOylatin de HIC1 entraîne une diminution de sa capacit de répression transcriptionnelle. Finalement, nous avons mis en évidence que la lysine K314 est aussi l'une des cibles de l'acétylation de HIC1. SiRT1, une HDAC de classe III, peut désacétyler HIC1 tandis que HDAC4, une HDAC de classe II, permet d'augmenter le rendement de sa SUMOylation. Ces résultats suggèrent l'existence d'une comprétition entre l'acétylation et la SUMOylation sur la lysine K314.
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Mourgues, Lucas. "Identification d'une nouvelle fonction oncogénique de BMI1 à travers la répression du gène suppresseur de tumeur CCNG2 : une fenêtre thérapeutique potentielle". Thesis, Nice, 2014. http://www.theses.fr/2014NICE4064/document.
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BMI1 est une protéine appartenant à la famille des polycombs impliquée dans la régulation épigénétique de la transcription. Il a été montré que cette protéine est essentielle à la régulation de la prolifération, de la sénescence et du métabolisme ainsi qu’à l’auto-Renouvellement des cellules souches hématopoïétiques et cancéreuses. Ce répresseur transcriptionnel au fort potentiel oncogénique est retrouvé surexprimé dans de nombreux types de cancer ; dans le cas de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) le niveau d’expression de BMI1 augmente avec l’aggravation de la pathologie. Cependant, les voies de signalisation impliquées dans sa surexpression et le rôle qu’il joue au sein de cette maladie demeurent méconnus. En réprimant l’expression de BMI1 par ARN interférence nous avons pu mettre en évidence que ce polycomb était essentiel à la prolifération cellulaire ainsi qu’au potentiel clonogénique des cellules de LMC. Nous avons également démontré pour la première fois que BMI1 soutenait la croissance tumorale à travers la répression d’un processus autophagique délétère pour la cellule cancéreuse. Une approche transcriptomique nous a permis d’identifier la cible transcriptionnelle impliquée dans ce processus, la Cycline G2. Nous avons, pour finir, trouvé une molécule, via une approche bioinformatique, capable de réinduire l’expression de la Cycline G2 dans les cellules de LMC, l’alexidine dihydrochloride. Cette molécule induit une forte autophagie dans les cellules cancéreuses ainsi que de l’apoptose. Elle s’est également montrée capable de resensibiliser à l’imatinib (un inhibiteur de BCR-ABL) une lignée pourtant résistanteThe polycomb protein Bmi1 is a major epigenetic regulator. It has been shown that this protein is essential for the regulation of cell proliferation, senescence and metabolism but also self-Renewal of hematopoïetic and cancer stem cells. This transcriptional repressor, with a strong oncogenic potential, is overexpressed in many types of cancer. In case of Chronic Myeloid Leukemia (CML) the expression level of BMI1 is associated with worsening prognosis. However, the signaling pathways involved in its overexpression and its role in this disease remains unclear. By using RNAi to repress BMI1 expression we highlighted that this polycomb was essential for proliferation and clonogenicity of CML cells. We also demonstrated, for the first time, that BMI1 supported tumor growth through repression of deleterious cancer cell autophagy. A transcriptomic approach allowed us to identify a transcriptional target involved in this process: the Cyclin G2. Through a bioinformatic approach, we finally found a molecule capable of expression re-Induction of Cyclin G2 in CML cells : alexidine dihydrochloride. This molecule induced a high level of autophagy as well as apopotosis in cancer cells. It had also been able to re-Sensitize to imatinib a resistant cell line. In conclusion, our results revealed a new role for the polycomb BMI1 in supporting the CML pathology. Moreover, our work allowed the identification of two new approaches for therapeutically targeting this oncogene functions
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Ruby, Vincent. "Étude des évènements mitochondriaux impliqués dans le contrôle de l'apoptose par rbf1, l'homologue de drosophile du gène suppresseur de tumeur rb". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLV039/document.
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Le gène rb est le premier suppresseur de tumeur découvert chez l’homme. Il prévient l’apparition de tumeurs notamment en régulant négativement le cycle cellulaire. Le rôle de pRb dans le contrôle de l’apoptose est plus complexe et les mécanismes moléculaires contrôlés par ce facteur de transcription ne sont pas complétement élucidés. Il existe un homologue de rb chez la drosophile : rbf1. J’ai contribué à caractériser les évènements mitochondriaux induits au cours de l’activation de l’apoptose par Rbf1 dans le disque imaginal d'aile, un tissu en prolifération de la larve de drosophile. Dans cette voie d’apoptose, la protéine Debcl, seule membre pro-apoptotique de la famille Bcl-2 chez la drosophile, est activée et induit le recrutement et l’oligomérisation de Drp1, protéine effectrice principale de la fission mitochondriale. C’est ainsi qu’est déclenchée la fragmentation mitochondriale et l’accumulation d’espèces activées de l’oxygène (EAOs) mitochondriales. Ces deux évènements participent à la transmission du signal apoptotique. J’ai par ailleurs pu mettre en évidence l’implication de facteurs participant au maintien du contrôle qualité mitochondriale. Celui-ci s’assure de l’intégrité des mitochondries et, le cas échéant, déclenche la digestion des éléments défaillants par mitophagie. Enfin, j’ai contribué à l’étude des liens entre la traduction et l’apoptose induite par Rbf1. Dans cette étude, nous montrons que la poly-A binding protein (PABP) peut supprimer le phénotype d’encoche induit par Rbf1 chez l’adulte alors que la mort cellulaire induite au cours du stade larvaire n’est pas inhibée mais augmentée. Ces résultats nous ont poussé à étudier les mécanismes de compensation induits par l’appareil traductionnel, ce qui nous a permis de montrer qu'une modulation de la traduction pourrait permettre de compenser la perte de tissu consécutive à l'apoptose induite par Rbf1 sans impliquer une inhibition de l'apoptoseThe gene rb is the first tumor suppressor discovered in humans. Its prevents the appearance of tumors by regulating negatively the cell cycle. The role of pRb in apoptosis is more complex and the molecular mechanisms triggered by this transcription factor are not completely elucidated. There is a rb homologue in drosophila: rbf1. I participated in the characterization of mitochondrial events induced during activation of apoptosis by Rbf1 in a proliferating tissue of this model organism, the wing disc. In this apoptosis pathway, the Debcl protein, the only drosophila pro-apoptotic member of the Bcl-2 family, is activated and induces recruitment and oligomerization of Drp1, the main effector of mitochondrial fission. This triggers the mitochondrial fragmentation and the accumulation of mitochondrial reactive oxygen species (ROS). Both events participate to the transmission of the apoptotic signal. I have also been able to highlight the implication of factors involved in maintaining mitochondrial quality control which ensures the integrity of the mitochondria and, if necessary, triggers the degradation of damaged elements by mitophagy. Finally, I have contributed to the study of the links between translation and apoptosis induced by Rbf1. In this study, we show that the Poly-A Binding Protein (PABP) can suppress the Rbf1-induced notch phenotype in adults while cell death induced during larval stage was not inhibited but increased. These results prompted us to study the compensation mechanisms induced by the translational apparatus, which allowed us to show that a mRNA translation-related mechanism could counteract the loss of tissue resulting from Rbf1-induced apoptosis independently of apoptosis inhibition
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Thirion, Agnès. "Le gène suppresseur de tumeur TP53 marqueur de la réponse tumorale aux traitements d'induction dans le cancer du sein : méthodes d'analyse et étude clinico-biologique". Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON1T021.
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Le cancer du sein est une pathologie qui concerne, aujourd'hui, en france, une femme sur quatorze. Malgre de nombreux progres dans le traitement du cancer du sein, le taux de survie ne depasse pas 50%. Afin d'identifier les groupes de patientes resistants aux therapeutiques anticancereuses, de nouveaux marqueurs tumoraux sont etudies ; notamment, le gene suppresseur de tumeur tp53, altere dans 20 a 30% des cancers du sein. Contrairement a leur valeur pronostique, la valeur predictive des alterations du gene p53 dans la reponse tumorale aux traitements anticancereux n'est pas encore etablie. Le but de ce travail a donc ete l'evaluation de la reponse tumorale aux traitements d'induction selon le statut p53 dans le cancer du sein. Trois approches complementaires nous ont permis d'etablir ce statut : l'analyse moleculaire (recherche des mutations du gene tp53 et de la perte d'allele), l'analyse immunohistochimique (recherche de l'accumulation nucleaire de la proteine p53) et l'analyse serologique (recherche d'anticorps anti-p53 dans le serum). Par une analyse statistique, les caracteristiques p53 des patientes de notre etude ont ete comparees a leurs caracteristiques clinicopathologiques et a leur reponse tumorale. Cette etude pilote, realisee sur 53 patientes, a debouche sur une absence de correlation statistiquement significative entre le statut p53 et la reponse tumorale aux traitements anticancereux. Par contre, nous avons observe que 88% des patientes portant une alteration du gene tp53 avaient une diminution de la taille de leur tumeur ≥50%. Afin d'ameliorer ce resulat, un recrutement plus important serait necessaire ainsi qu'une homogeneisation du type de traitement.
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Bensaad, Karim. "Etude des relations structure-fonction du produit du gène suppresseur de tumeur TP53 : une approche basée sur la conservation phylogénétique des membres de la famille p53". Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N104.
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La protéine p53 joue un rôle clé dans l'intégrité cellulaire. Après stress, elle induit un arrêt du cycle cellulaire ou l'apoptose. Deux approches ont été définies pour étudier les relations structure-fonction de p53. La caractérisation de protéines chiméres p53 humaine/p53 de Xénope a permis d'identifier le domaine central de p53X comme responsable de sa thermosensibilité. Nous avons alors montré que p73 interagit spécifiquement avec les hybrides p53 avec une conformation altérée. Cette association modifie les propriétés biologiques de p73. Ces données permettent de comprendre le phénotype de gain de fonction des mutants p53 dans les cancers humainsP53 is a key protein in the cellular integrity. After a stress, p53 induces a cell cycle arrest or apoptosis. Two approaches have been used to study the relationship between structure and function of p53. I) Characterization of human p53 / Xenopus p53 hybrid proteins enabled the identification of the p53X central domain as responsible for its thermosensitivity. Then, we demonstrated that p53 protein interacts specifically with p53 hybrids with an altered conformation. This interaction leads to p73 loss of activity. These data allow the understanding of the p53 mutants gain-of-function effect in human cancers. Ii) p53 mutants at position 98 (Pro), conserved among p53 in all species but never found mutated in human cancers
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Lassus, Patrice. "Etude des mécanismes de contrôle de l'apoptose par le gène suppresseur de tumeurs p53". Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20164.
Texto completoResumen
L'apoptose est un mecanisme de suicide cellulaire essentiel aux differents stades de la vie d'un organisme eucaryote. Ainsi, l'apoptose est importante pour le developpement embryonnaire, le maintien de l'homeostasie des tissus, la lutte contre les agents pathogenes et l'inhibition du developpement de pathologies telles que les tumeurs. L'apoptose est un mecanisme actif de destructuration de la cellule qui necessite l'activation de nombreux facteurs proteiques. Les proteines impliquees directement dans la machinerie de destruction cellulaire sont maintenant assez bien decrites. Cependant, l'apoptose est sujette a de nombreux controles. Les mecanismes moleculaires controlant la mort cellulaire programmee sont donc divers, complexes et pour le moment assez mal connus. Le gene suppresseur de tumeurs p53 est un des facteurs participant a la regulation de la reponse cellulaire aux nombreux stimuli apoptotiques. P53 est certainement une des proteines les plus etudiees car elle semble fondamentale pour l'inhibition de la tumorigenese. Ainsi, on retrouve un p53 mutee dans plus de 50% des cancers humains. P53 permet la suppression des tumeurs grace a ses deux activites biologiques : l'arret du cycle cellulaire et l'induction d'apoptose. Les mecanismes d'arret du cycle par p53 ont ete assez bien decrits tandis que la regulation de l'apoptose par p53 reste a ce jour assez obscure. Au cours de ma these, j'ai etudie les mecanismes moleculaires et cellulaires de controle de l'apoptose par p53. Mes deux principaux resultats sont les suivant : 1) d'une part, nous avons montre que p53 avait une activite anti-apoptotique lorsque la proteine est exprimee a un taux physiologique. Cette activite est retrouvee dans un mutant oncogenique de p53 et necessite la partie carboxyl terminale de la proteine. 2) d'autre part, nous avons montre que les formes inactives de deux petites gtpases de la famille rho, cdc42hs et racl, activent p53 et induisent l'apoptose de facon p53 dependante. Cette apoptose necessite egalement l'activation de la map kinase erk2. Ces resultats apportent des elements nouveaux a la comprehension des interactions complexes aboutissant a la regulation de l'apoptose par le gene suppresseur de tumeurs p53.
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Caramel, Julie. "Etude des mécanismes d'action du suppresseur de tumeur hSNF5/INI1 : rôle dans la différenciation et la migration cellulaires". Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077111.
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Les tumeurs rhabdoïdes malignes sont des tumeurs pédiatriques rares mais extrêmement agressives et métastatiques, résistant aux traitements actuels. Elles apparaissent dans des localisations variées, sont indifférenciées et leur cellule d'origine demeure à ce jour inconnue. Elles sont dues à l'inactivation du gène suppresseur de tumeur hSNF5/INI1, qui code une protéine appartenant aux complexes SWI/SNF de remodelage de la chromatine ATP-dépendants. Ces complexes, en régulant la transcription de nombreux gènes, sont impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaires. Mon sujet de thèse visait à comprendre par quels mécanismes la perte de fonction de hSNF5/INI1 participe au processus d'oncogenèse. Pour cela, le gène hSNF5/INI1 est soit réintroduit dans des lignées rhabdoïdes déficientes, soit invalidé par interférence ARN dans des modèles cellulaires. En plus de son rôle connu dans l'inhibition de la prolifération cellulaire, nous montrons que hSNF5/INI1 active la différenciation vers le lignage adipocytaire. En effet, hSNF5/INI1 est requis pour la différenciation adipocytaire de préadipocytes murins 3T3-L1 et de cellules souches mésenchymateuses humaines, via sa coopération avec les facteurs de transcription C/EBP et PPAR dans l'activation des gènes adipocytaires. D'autre part hSNF5/INI1 inhibe la migration cellulaire, puisque sa perte de fonction dans les cellules rhabdoïdes ou dans des cellules épithéliales de type 293T augmente les capacités de migration et d'invasion cellulaire, en activant la GTPase RhoA. La fonction de suppresseur de tumeur de hSNF5/INI1 reposerait donc sur la régulation de la balance entre prolifération, différenciation et migrationMalignant Rhabdoid Tumors are rare but highly aggressive and metastatic pediatric tumors, resistant to current treatments. These tumors arise in various localisations, are undifferentiated, and their cellular origin remains unknown to this day. They are caused by the inactivation of the hSNF5/INI1 tumor suppressor gene, which encodes a constant member of the SWI/SNF ATP-dependent chromatin remodeling complexes. These complexes, which regulate transcription, exhibit crucial roles in proliferation and differentiation. I investigated the mechanisms through which hSNF5/INI1 loss of function contributed to the oncogenic process. In this purpose, hSNF5/INI1 gene was either reexpressed in rhabdoid deficient cell lines, either knock-downed through RNA interference in cellular models. In addition to its previously described role in inhibiting cell proliferation, I demonstrated that hSNF5/INI1 activated differentiation toward the adipogenic lineage. Indeed, hSNF5/INI1 was required for the adipocyte differentiation of murine 3T3-L1 preadipocytes and of human mesenchymal stem cells, and cooperated with the C/EBP and PPAR transcriptional regulators to activate the expression of adipocyte-specific genes. Moreover hSNF5/INI1 inhibited cell migration, since its loss of function in rhabdoid cells or in epithelial 293T cells increased the migrative and invasive properties, by activating the RhoA GTPase. HSNF5/INI1 tumor suppressor function may therefore rely on its combined effects in cell cycle, differentiation and migration
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Manfruelli, Pascal. "Analyse génétique de lethal(2)giant larvae, un gène suppresseur de tumeur chez Drosophila melanogaster : fonction au cours du développement et interaction génétique". Aix-Marseille 2, 1995. http://www.theses.fr/1995AIX22078.
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L'inactivation du gene suppresseur de tumeur lethal(2)giant larvae (l(2)gl) entraine la neoplasie maligne des neuroblastes des centres optiques du cerveau larvaire et la neoplasie benigne des cellules des disques imaginaux. La localisation cellulaire de la proteine, p127, et sa caracterisation biochimique ont indique qu'elle participe au reseau du cytosquelette membranaire. Dans une premiere partie de ce travail, nous avons decrit l'analyse genetique et phenotypique d'une mutation thermosensible de l(2)gl(l(2)gl#t#s#3) qui se comporte comme une mutation hypomorphe a des temperatures restrictives tout en conservant un potentiel tumoral. L'absence d'activite pendant l'embryogenese empeche la fermeture dorsale et l'involution de la tete et entraine aussi une hypertrophie de l'intestin moyen de l'embryon. Ces phenotypes sont accompagnes par un arret du changement de forme des cellules qui a normalement lieu dans l'epiderme lateral et dans les cellules de l'intestin moyen. L'activite de l(2)gl est aussi requise au cours de l'ovogenese, et la perte de fonction du gene cause la desorganisation des chambres ovariennes et affecte la morphologie des cellules folliculaires qui ont tendance a s'internaliser dans les chambres ovariennes. Ces resultats correles avec le phenotype tumoral des cellules epitheliales des disques imaginaux suggere fortement que p127 est impliquee in vivo dans le controle de la forme des cellules de differents types d'epithelium au cours du developpement. Dans la deuxieme partie de ce travail, nous avons cherche a isoler et a caracteriser des mutations qui modifieraient, en le supprimant ou en le renforcant, le phenotype tumoral cree par la perte de fonction du gene l(2)gl. A l'aide de l'allele thermosensible l(2)gl#t#s#3 nous avons pu isoler 2 mutations independantes qui suppriment de facon dominante le phenotype letal de larves l(2)gl#t#s#3/l(2)gl#t#s#3. Un autre crible base sur la suppression de la sterilite des males l(2)gl#t#s#3 hemizygotes a 27 a permis d'isoler une troisieme mutation dans un autre gene, qui est en cours de caracterisation. Nos resultats demontrent une interaction genetique entre le gene l(2)gl et le gene zipper qui code pour la gene lourde de la myosine ii non musculaire et confirment que l'association de ces deux proteines mise en evidence in vitro par strand et al. , (1994b) est aussi fonctionnelle in vivo
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Marcel, Virginie. "Régulation transcriptionnelle des isoformes de la protéine suppresseur de tumeur p53 tronquée dans leur région amino-terminale : impact des polymorphismes du gène TP53". Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10088.
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Le gène suppresseur de tumeurs TP53 exprime plusieurs isoformes, dont Δ40p53 (perte du domaine de transactivation) et Δ133p53 (perte du domaine de transactivation et d’une partie du domaine de liaison à l’ADN). Ces isoformes inhibent l’activité suppressive de p53 et seraient sur-exprimées dans les cancers (sein et mélanome). Dans les cancers faiblement associés à une mutation TP53, ces isoformes seraient de bons candidats pour inactiver p53. Il convient de comprendre les mécanismes transcriptionnels qui régulent leurs expressions. Δ133p53 est produite par un promoteur alternatif P3 localisé dans TP53. Nous avons montré que Δ133p53 est un gène cible de p53, qui transactive le promoteur P3 par fixation sur un élément de réponse présent dans l’exon 4. L’expression de Δ133p53 est corrélée à celle d’autres gènes cibles de p53 en réponse à un stress génotoxique. De plus, elle réprime la suppression de la prolifération induite par p53 en inhibant ses capacités de liaison à l’ADN. Δ40p53 est produite par épissage alternatif, dont la rétention de l’intron 2 favorise sa traduction et empêche celle de p53. Nous avons montré que des structures de type G-quadruplexes présentes dans l’intron 3 régulent l’exclusion de l’intron 2. Ces structures comprennent le polymorphisme TP53PIN3 (duplication de 16pb), qui change leur localisation et affecte l’expression des ARNm codant p53 et Δ40p53. De plus, nous avons montré que ce polymorphisme est associé à une accélération de la cancérogenèse dans le syndrome Li-Fraumeni, caractérisé par la présence d’une mutation germinale TP53 (effet modificateur: 19 ans de différence à l’âge moyen du premier diagnostique entre les deux variants). L’expression des isoformes de p53 dépend de mécanismes transcriptionnels différents, indiquant des rôles différents dans la modulation des fonctions suppressives de p53. En plus d’inactiver p53 dans les cancers, ces isoformes pourraient être à l’origine des effets modificateurs des polymorphismes de TP53 sur les mutants p53The TP53 tumour suppressor gene expresses several isoforms, of which Δ40p53 (lack of transactivation domain) and Δ133p53 (lack of both transactivation and part of DNA-binding domains). These isoforms inhibit p53 suppressive activity and have been shown to be over-expressed in cancers (breat and melanoma). In cancers associated with low TP53 mutation rate, these isoforms could be great candidates to inactivate p53. It seems important to understand the transcriptional mechanisms that regulate their expression. Δ133p53 is produced by an alternative P3 promoter within TP53. We showed that Δ133p53 is a p53 target gene. p53 transactivates the P3 promoter and interact with a response element within exon 4. Δ133p53 expression is correlated to other p53 target genes in response to genotoxic stress. In addition, Δ133p53 inhibits p53-dependent suppression of proliferation by inhibiting p53 DNA-binding activity. Δ40p53 is produced by alternative splicing: retention of intron 2 favours its translation while it avoid the one of p53. We showed that G-quadruplex structures are formed in intron 3 and regulate retention of intron 2. The TP53PIN3 polymorphism (16 bp duplication) is embedded within these structures and affects their locations leading to variation of mRNA expression of p53 and Δ40p53. In addition, we showed that this polymorphism is associated with acceleration of carcinogenesis in Li-Fraumeni syndrome, characterized by germline TP53 mutation (genetic modifier effect: difference of 19 years in mean age at first diagnosis of cancer between the two variants). The expression of p53 isoforms depends on different transcriptional mechanisms, suggesting different roles in the modulation of p53 suppressive functions. In addition to inactivate p53 in cancers, these isoforms could be the mediators of modifier effects observed for TP53 polymorphisms on mutant p53
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Bézieau, Stéphane. "Exploitation d'un contig du chromosome 13 en vue du clonage d'un gène suppresseur de tumeur impliqué dans les leucémies lymphoïdes chroniques de type B". Nantes, 2000. http://www.theses.fr/2000NANT05VS.
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Zerdoumi, Yasmine. "Analyse fonctionnelle des mutations constitutionnelles hétérozygotes du gène suppresseur de tumeur TP53 dans le contexte génétique des patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni". Rouen, 2016. http://www.theses.fr/2016ROUES035.
Texto completoResumen
Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS), qui résulte d’altérations constitutionnelles hétérozygotes du gène TP53, représente l’une des formes héréditaires de cancer les plus graves. Afin de déterminer les bases moléculaires du gradient de sévérité clinique des mutations de TP53, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles des différentes classes de mutation de TP53 dans le contexte génétique des patients LFS, et nous avons montré que les mutations faux-sens de TP53 associées à un effet dominant négatif altèrent drastiquement la réponse de p53 aux lésions de l’ADN en comparaison avec les mutations nulles, dans les cellules non tumorales des patients LFS, définissant ainsi un véritable endophénotype de gravité. Grâce au développement d’une version simplifiée de l’essai fonctionnel, nous avons pu confirmer ces observations. L’analyse de ChIP-Seq, que nous avons mise au point, nous a permis de montrer que l’altération drastique de la réponse transcriptionnelle de p53 aux lésions de l’ADN dans les lymphocytes de patients LFS porteurs d’une mutation faux-sens à effet dominant négatif résulte d’une altération de fixation de p53 sur l’ADN. Afin de montrer la contribution des chimiothérapies dans la survenue des cancers primitifs multiples dans le LFS, nous avons développé un nouveau test de génotoxicité nommé p53 genotoxicity assay, et nous avons montré que toutes les classes de chimiothérapies que nous avons testées, à l’exception des poisons du fuseau mitotique, sont fortement génotoxiques. Ainsi, l’ensemble de nos résultats montrent que les mutations de TP53 agissent comme des mutations permissives permettant aux stimuli oncogéniques de conduire à une transformation maligneLi-Fraumeni Syndrome (LFS), resulting from heterozygous germline mutations of TP53, is one of the most severe hereditary cancer syndromes. In order to determine the molecular basis of the clinical gradient of germline TP53 mutations, we studied the functional consequences of the different types of TP53 mutations in the genetic context of the patients, and we showed that TP53 missense mutations with dominant-negative effect alter the p53 transcriptional response to DNA damage more drastically than null mutations. These results indicate that the impact of the mutations on p53 transcriptional response to DNA damage in LFS lymphocytes can be considered as an endophenotype of the clinical severity of germline TP53 mutations. The use of the simple p53 functional assay allowed us to confirm these observations on a large number of mutations. ChIP-Seq analysis performed on lymphocytes derived from TP53 wild-type control subject and LFS patient with TP53 dominant-negative missense, showed that the drastic alteration of p53 transcriptional response to DNA in LFS lymphocytes harboring dominant negative missense mutations, is explained by a massive and global alteration of p53 DNA binding. In order to determine the causative role of chemotherapies in the appearance of secondary tumours in LFS, we developed a new genotoxicity assay, named the p53 genotoxicity assay. This assay allowed us to show that most of the drugs commonly used in cancer treatment, except the microtubule poisons, are highly genotoxic. Thus, in TP53 mutation carriers, germline TP53 mutations represent a genetic permissive context facilitating the malignant transformation of cells in which DNA damage has occurred
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Deltour, Sophie. "Étude des mécanismes de repression transcriptionnelle utilisés par le produit du gène suppresseur de tumeur HIC1, un candidat pour le syndrome de Miller-Dieker". Lille 1, 2002. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2002/50376-2002-99.pdf.
Texto completoResumen
HIC1 pour Hypermethylated In Cancer est un gène candidat suppresseur de tumeur. En effet, il est situé en 17p13. 3 une région d'ADN génomique hyperméthylée dans certains types de cancers ou délétée dans des cancers de l'ovaire. Ce gène code pour un facteur de transcription puisqu'il possède dans sa partie carboxyterminale cinq doigts de zinc de type Krüppel C2H2 capables de lier une séquence spécifique d'ADN, associés à un domaine d'interaction protéine/protéine appelé BTB/POZ en N-terminal. D'abord, nous avons montré que HIC1 est un répresseur transcriptionnel. Contrairement à deux autres protéines de la même famille BTB/POZ, BCL-6 et PLZF qui répriment la transcription en recrutant des complexes constitués de SMRT, mSin3A et HDAC, nous avons montré que le domaine BTB/POZ de HIC1 est incapable de recruter ces complexes. De plus, l'utilisation de la Trichostatine (TSA, inhibiteur des HDACS) a montré que ce domaine réprime la transcription sans recruter une activité histone désacétylase. Un crible double hybride en levure a permis d'isoler plusieurs partenaires dont une protéine possédant une activité histone méthyltransférase. Parallèlement, en réalisant un alignement entre les séquences des différentes protéines HIC1 et d'un paralogue HRG22, dans la région centrale, où l'homologie de séquence en acides aminés est faible, deux motifs peptidiques bien conservés entre les espèces ont été mis en évidence. Le motif dégénéré GLDLSKK, proche de la séquence PLDLS présente dans de nombreuses protéines qui fixent le corépresseur CtBP. HIC1 interagit avec CtBP via ce motif GLDLSKK et que cette région centrale est capable de réprimer la transcription indépendamment du domaine BTB/POZ. Pour conclure, HIC1 réprimerait la transcription de deux façons.
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Gadéa, Gilles. "Etude des mécanismes de contrôle de la migration cellulaire par le gène suppresseur de tumeurs p53". Montpellier 2, 2004. http://www.theses.fr/2004MON20083.
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Couronné, Lucile. "Rôle des anomalies de TET2 dans la transformation tumorale lymphoïde et myéloïde". Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00766575.
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Les enzymes de la famille Ten-Eleven-Translocation (TET) sont des oxygénases dépendantes du 2-oxoglutarate et du Fe (II) capables d'hydroxyler les cytosines méthylées. La conversion en 5-hydroxyméthylcytosines constituerait une étape vers la déméthylation et les protéines TET seraient donc impliquées dans le contrôle épigénétique de la transcription. Des mutations inactivatrices acquises du gène TET2 ont été décrites dans environ 20% des hémopathies myéloïdes humaines. L'analyse de deux modèles murins d'invalidation de Tet2 montre que Tet2 contrôle l'hydroxyméthylation et l'homéostasie du compartiment hématopoïétique. Son inactivation entraine des anomalies pléiotropiques des stades précoces et tardifs de l'hématopoïèse et le développement d'hémopathies myéloïdes. L'étude du statut de TET2 chez une grande série de patients porteurs d'hémopathies lymphoïdes matures retrouve des mutations de ce gène chez 12% des cas de lymphomes T. Celles-ci sont significativement associées aux mutations du gène DNMT3A et sont plus fréquemment observées au sein de deux sous-types, le lymphome T angio-immunoblastique et le lymphome T périphérique non spécifié. L'analyse de populations triées montre la préexistence des mutations de TET2 ou de DNMT3A dans les progéniteurs hématopoïétiques chez certains patients.En conclusion, les mutations de TET2 peuvent survenir dans des progéniteurs précoces, leur conférer un avantage sélectif par rapport aux progéniteurs sauvages et conduire au développement d'une hématopoïèse clonale. Des anomalies génétiques additionnelles semblent nécessaires à la transformation tumorale aussi bien myéloïde que lymphoïde. Ces deux types d'hémopathies pourraient donc se développer à partir d'une même atteinte du compartiment des cellules souches hématopoïétiques.
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Cornen, Stéphanie. "Caractérisation moléculaire des cancers du sein luminaux B". Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5040.
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Les cancers du sein de sous-type luminal B sont associés à un mauvais pronostic. Afin de mieux comprendre la biologie de ce sous-type, nous avons étudié au sein de 188 tumeurs mammaires de différents sous-types, les anomalies du nombre de copies, les méthylations de l'ADN, les profils d'expression génique et les mutations somatiques dans 9 gènes sélectionnés. Un total respectif de 237 et 101 oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs (TSG) candidats présentaient une dérégulation de l'expression en relation avec leur CNA. 88% des TSG potentiels étaient localisés sur le bras chromosomique 6q. 101 oncogènes candidats ont été validés sur une série publique de 5765 cancers du sein, et l'expression de 67 gènes était associée à un mauvais pronostic au sein des tumeurs luminales. 24 gènes présentaient une dérégulation de l'expression en relation avec un haut niveau de méthylation de l'ADN. FOXO3, PIK3CA et TP53 étaient les gènes les plus fréquemment mutés parmi les 9 testés. Dans une méta-analyse de séquençage de nouvelle génération regroupant 875 cancers du sein, les gènes les plus fréquemment mutés dans le sous-type luminal B étaient PIK3CA, TP53 et GATA3. Les nombreuses altérations moléculaires ciblaient des voies de signalisation communes, incluant 3 axes pouvant jouer un rôle majeur dans le sous-type luminal B : la voie TP53 et l'instabilité chromosomique, les voies de signalisation PI3K/AKT/MTOR/FOXO et MAPK/JNK, et les altérations des facteurs de transcription et épigénomiques. En conclusion, nous avons établi un répertoire de gènes candidats dans le sous-type luminal B qui pourraient être impliqués dans le développement et/ou l'hormonorésistance de ce sous-typeBreast cancers (BCs) of the luminal B subtype have a poor prognosis. To better understand this subtype we studied in 188 BCs of various molecular subtypes, DNA copy number aberrations, DNA promoter methylation, gene expression profiles, and somatic mutations in nine selected genes. A total of 237 and 101 luminal B-specific candidate oncogenes and tumor suppressor genes (TSGs) presented a deregulated expression in relation with their CNAs. Interestingly, 88% of the potential TSGs are located within chromosome arm 6q. 101 candidate oncogenes were validated in a public series of 5,765 BCs and the overexpression of 67 was associated with poor survival in luminal tumors. 24 genes presented a deregulated expression in relation with a high DNA methylation level. FOXO3, PIK3CA and TP53 were the most frequent mutated genes among the nine tested. In a meta-analysis of next-generation sequencing data in 875 BCs, PIK3CA, TP53 and GATA3 were the most frequent mutated genes. Numerous molecular alterations targeted common signalling pathway, included 3 ways wich may play a major in the luminal B subtype: TP53 pathway and chromosomal instability, PI3K/AKT/MTOR/FOXO and MAPK/JNK pathway, and epigenomic and transcription factors alterations. In conclusion, we have reported a repertoire of luminal B candidate genes that may be involved in the development and/or hormone resistance of this subtype
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Boulay, Gaylor. "Caractérisation de l'interaction fonctionnelle entre le produit du gène suppresseur de tumeurs HIC1 et les protéines de la famille Polycomb". Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10202/document.
Texto completoResumen
HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) est un gène suppresseur de tumeursinactivé dans de nombreux cancers par hyperméthylation de son promoteur ou pardélétion chromosomique. HIC1 joue également un rôle au cours du développement.En son absence, les souris meurent autour de la naissance et présentent desdéfauts de développement observés chez l’Homme dans le Syndrôme de Miller-Dieker. La protéine HIC1 est un facteur de transcription possédant deux domainesde répression transcriptionnelle autonomes, son BTB/POZ N-terminal et sa régioncentrale, suivis de 5 doigts de zinc de type Krüppel C2H2 permettant sa fixation à uneséquence d’ADN spécifique centrée sur un motif GGCA. Au cours de ma thèse, je me suis intéréssé aux mécanismes transcriptionnels mis en place par HIC1 afin de réprimer la transcription de ses gènes cibles. Dans cecadre, nous avons étudié son interaction fonctionnelle avec les protéines de lafamille Polycomb. HIC1 interagit avec hPCL3 et PHF1, deux protéines de la famillePolycomb-like, qui favorisent alors la formation d’un complexe avec les membres duPRC2. Les Polycomb sont retrouvés sur une partie des gènes cibles cibles de HIC1et l’inhibition de HIC1 dans des fibroblastes embryonnaires entraîne la délocalisationpartielle du PRC2 sur au moins un gène cible commun ATOH1. HIC1 est donc le premier facteur de transcription chez l’Homme capable de recruter les Polycomb-like. En parallèle de ce travail, nous avons étudié les caractéristiques de l’interaction entreles deux isoformes de hPCL3 et l’histone méthyl-transférase EZH2. Dans une dernière partie, nous avons mis en évidence de nouveaux gènes cibles de HIC1 impliqués dans la migration et l’invasion des cellules mammaires, deuxmécanismes dérégulés dans les carcinomes en absence de HIC1. ADRB2 code un récepteur membranaire dont l’activation par l’adrénaline en conditions de stress est fortement impliqué dans la croissance tumorale et le processus de métastase dansles cancers du sein. En tant que gène suppresseur de tumeurs, la réexpression de HIC1 inhibe celle d’ADRB2 et impacte fortement la migration et l’invasion de cellules mammaires malignesHIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) is a tumor suppressor geneepigenetically silenced or deleted in many human cancers. HIC1 is also essential fornormal development since Hic1 deficient mice die perinatally and exhibit grossdevelopmental defects observed in human Miller-Dieker Syndrome.HIC1 encodes a transcriptional repressor with five C2H2 zinc fingers mediatingsequence-specific DNA binding and two autonomous repression domains : an NterminalBTB/POZ and a central region.In the first part of my work, we were interested in the transcription mechanismsused by HIC1 to repress its target genes. We characterized the functional interactionbetween HIC1 and Polycomb repression complexes. We demonstrated that HIC1interacts with hPCL3 and its paralog PHF1 to form a stable complex with the PRC2members. HIC1 shares some of its target genes with Polycomb. Furthermore,depletion of HIC1 leads to a partial displacement of PRC2 from the ATOH1 promoter.Thus, our results identify HIC1 as the first transcription factor able to recruit PRC2 tosome target promoters in human through its interaction with Polycomb-like proteins.In parallel to this work, we better characterized the modalities of the interactionsbetween both isoforms of hPCL3 and the Polycomb histone methyltransferase EZH2.In the last part of this work, we investigated new HIC1 target genes involved inmigration and invasion of breast carcinomas. ADRB2 encodes a membrane receptoractivated by adrenaline, which is released in vivo under stress conditions and isinvolved in tumor growth and metastasis in breast carcinomas. Agonist-mediatedstimulation of ADRB2 increases the migration and invasion of malignant breastcancer cells but the effect is abolished following re-expression of the tumorsuppressor gene HIC1
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Teinturier, Romain. "Étude des fonctions biologiques et oncosuppressives du gène MEN1 dans le cancer de la prostate et du sein, et son implication dans la régulation de l'expression des récepteurs nucléaires". Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1082/document.
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Les mutations du gène suppresseur de tumeur MEN1 sont connues depuis de nombreuses années, pour être à l'origine du syndrome des Néoplasies endocriniennes multiples de type 1 (Syndrome des NEM1). Ce syndrome constitue une maladie héréditaire associée à une perte d'hétérozygotie progressive du gène MEN1, affectant principalement les organes endocrines. Plus récemment, l'implication du gène MEN1 a émergé dans la tumorigénèse d'autres organes, et plus particulièrement dans dans le cancer du sein et le cancer de la prostate, où son rôle reste encore très controversé. Pour mieux déterminer le rôle joué par menin dans les cellules prostatiques (oncogène ou gène suppresseur), mon projet de thèse avait donc pour but de caractériser un nouveau modèle murin d'invalidation du gène Men1 spécifiquement dans les cellules luminales de la glande prostatique, le modèle Men1F/F Nkx3.1CreERT2+/-. Les examens anatomopathologiques réalisés sur ce nouveau modèle murin ont montré que la perte d'expression du gène Men1 conduisait à une accélération de la tumorigénèse dans la glande prostatique par rapport aux souris contrôles. D'autre part les analyses moléculaires issues de l'étude de notre nouveau modèle murin, ont montré que l'expression du récepteur aux androgènes (RA) était diminué dans les cellules déficientes pour le gène Men1 . Des analyses menées in vitro ont montré que la protéine menin, codée par le gène MEN1, joue le rôle de régulateur transcriptionnel du RA. De la même manière, mes travaux ont mis en évidence, que la protéine menin semble réguler l'expression du récepteur aux estrogènes alpha (RE?), en liant la région promotrice de ce dernier dans des lignées cellulaires du cancer du sein. De plus, les analyses cliniques ont révélé que l'expression réduite de menin corrélée avec la survenue du sous type luminal B du cancer du sein, connue pour exprimer faiblement le RE??Ainsi mes travaux de thèse ont permis de conforter notre hypothèse sur le rôle oncosuppressif du gène MEN1 dans le glande prostatique. D'autre part, nous avons mis en évidence l'implication de la protéine menin dans la régulation de l'expression des récepteurs nucléaires, dans le cancer du sein et de la prostateFor a long time, mutations of the MEN1 gene have been known to be responsible of the Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1 syndrome), a hereditary disease affecting mainly endocrine organs. Recent advances highlighted the involvement of the MEN1 gene in the development of the breast cancer and prostate cancer. Nevertheless, the role played by the MEN1 gene in prostate cancer still remains unclear, described as on oncogene by some studies, or as a tumor suppressor by others. To further adress this issue, we generated a novel and inductible mouse model, Men1F/F-Nkx3.1Cre-/+, in which the Men1 gene can be specifically disrupted in luminal prostatic cells upon tamoxifen injection. Anatomopathologic examination of our model showed that the Men1 gene disruption accelerate the tumorigenesis in the prostatic gland compared to the control mice. Moreover, molecular analyses showed that the expression of androgen receptor (AR) decreased in Men1-deficient cells. In vitro study perfomed in prostate cancer cell lines showed that menin protein encoded by the Men1 gene is involved in the transcriptionnal regulation of AR.Similarly, my work showed that menin protein also involved in the transcriptionnal regulation of the estrogen receptor alpha (ER?) expression, through its binding on the promoter of the ER??gene. Moreover, clinical study revealed that decrease in menin expression correlates with the occurrence of luminal B subtype of breast cancer, in which ER??expression is reduced. Thus this thesis work, allowed to better characterized the oncosuppressive role of the Men1 gene in the prostatic gland. This work, also highlighted for the first time the involvement of menin protein in the regulation of nuclear receptor expression, in prostate and breast cancer
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Hascoët, Pauline. "Étude de pVHL₁₇₂, une isoforme du suppresseur de tumeur von Hippel Lindau : implication dans la tumorigenèse rénale". Thesis, Rennes 1, 2016. http://www.theses.fr/2016REN1B005.
Texto completoResumen
Le syndrome von Hippel Lindau (VHL) prédispose au développement de multiples tumeurs hautement vascularisées, telles que des hémangioblastomes rétiniens ou du système nerveux central, des phéochromocytomes et des carcinomes rénaux à cellules claires (CCRCC). Les patients atteints de ce syndrome sont porteurs d’une mutation du gène VHL. Ce gène, composé de trois exons, est transcrit en deux ARN messagers par épissage alternatif de l’exon 2. L’ARNm composé des 3 exons (variant #1) est la forme majoritairement exprimée par rapport à l’ARNm dépourvu de l’exon 2 (variant #2). Toutefois, une diminution du ratio variant #1/variant #2 a été essentiellement décrite dans deux situations : (i) dans les tissus embryonnaires humains et en particulier le rein, et (ii) dans certains CCRCC. Ces données suggèrent un rôle potentiel de ce variant #2 dans la tumorigenèse rénale. Deux protéines, pVHL213 et pVHL160, sont produites à partir du variant #1 et elles agissent comme suppresseurs de tumeur. Au début de ce travail, l’expression de l’isoforme protéique pVHL172 produite à partir du variant #2 restait à démontrer et sa fonction était inconnue. Les travaux effectués au cours de cette thèse ont permis de mettre en évidence l’expression de pVHL172 dans des lignées cellulaires et dans des tissus tumoraux grâce à un nouvel anticorps monoclonal de souris dirigé contre les trois isoformes protéiques humaines de pVHL. Pour savoir si l’isoforme pVHL172 a un rôle de suppresseur de tumeur, des lignées cellulaires tumorales rénales exprimant stablement cette protéine ont été établies puis des expériences de xénogreffes de ces cellules chez la souris ont été réalisées. Non seulement pVHL172 n’inhibe pas la formation de tumeurs mais son expression induit un phénotype tumoral plus agressif avec une composante sarcomatoïde plus importante ainsi qu’une vascularisation immature plus conséquente que dans les tumeurs contrôles (n’exprimant pas pVHL). De plus, pVHL172 augmente l’expression des métalloprotéases de matrice MMP1 et MMP13, en partie via l’activation de la voie de signalisation Smad-dépendante du TGF-β. Par ailleurs, des partenaires protéiques de cette protéine ont été recherchés par une analyse protéomique différentielle. Les réseaux d’interaction réalisés à partir des protéines identifiées concernent entre autres la régulation de la matrice extracellulaire et le contrôle qualité des protéines. En conclusion, ce travail a montré que le gène VHL produit des isoformes protéiques avec des fonctions distinctes voire antagonistes, ce qui implique que la balance de leur expression influencerait la progression tumorale rénale. Chez certains patients, une augmentation de l’expression de pVHL172 pourrait être corrélée à une pathologie plus sévère. Ce travail montre l’intérêt de poursuivre l’étude des fonctions de cette protéine pour une meilleure compréhension de son implication dans le cancer du rein et dans la maladie VHL afin d’envisager de nouvelles approches thérapeutiquesVHL disease predisposes to the development of multiple and highly vascularized tumors, including central nervous system and retinal haemangioblastomas, phaeochromocytomas and clear cell renal cell carcinomas (ccRCCs). Patients with VHL disease harbor a mutant allele of the VHL gene. This gene is transcribed into two mRNAs by alternative splicing of the exon 2. The mRNA variant #1 composed of 3 exons usually predominates over the mRNA variant #2 lacking exon 2. A decrease of the variant #1/variant #2 ratio was however described in 2 situations: (i) in embryonic tissues, particularly in the kidney, and (ii) in some ccRCCs. These data suggest a potential role for the variant #2 in kidney tumorigenesis. pVHL213 and pVHL160 are the two proteins encoded by the mRNA variant #1 and act as tumor suppressors. At the beginning of this Ph.D. project, the expression of pVHL172 isoform encoded by the mRNA variant #2 remained to be established and its function was unknown. The experiments performed during this Ph.D. shed light on pVHL172 expression in cell lines and in tumor tissues using a newly produced mouse monoclonal antibody recognizing the three human pVHL isoforms. To examine if pVHL172 had a tumor suppressor function, human kidney tumor cell lines stably expressing this isoform were established, characterized and then grafted in mice. pVHL172 not only inhibits tumor formation, but its expression also induces a more aggressive phenotype with a higher sarcomatoid component and a more immature vasculature compared to control tumors (that do not express any pVHL). Moreover, pVHL172 increases the matrix metalloproteases MMP1 and MMP13 expression, partly by the activation of the Smad-dependent TGF-β signalling pathway. Besides, we looked for protein partners of pVHL172 by a differential proteomic analysis and showed that interaction networks obtained with the identified proteins are related to extracellular matrix regulation and protein quality control. To conclude, this work demonstrated that the VHL gene encodes protein isoforms with distinct and even antagonistic functions. The balance of expression of these isoforms is likely to influence kidney tumor progression. For some patients, an increase of pVHL172 expression could be correlated with a more severe pathology. This work shows the importance of further studying this isoform’s functions to better understand its involvement in kidney cancer and in VHL disease, so that new therapeutic approaches could be developed
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Larive, Romain. "Identification et caractérisation fonctionnelle des effecteurs du suppresseur de tumeurs Syk dans les cellules de cancer du sein". Montpellier 2, 2008. http://www.theses.fr/2008MON20165.
Texto completoResumen
La protéine tyrosine kinase cytoplasmique Syk a été principalement étudiée dans les cellules hématopoïétiques, et intervient dans la signalisation en aval des immuno-récepteurs. Plus récemment, de nombreuses études ont mis en évidence que Syk est également exprimée dans différents types cellulaires non-hématopoïétiques et qu'elle est impliquée dans la tumorigenèse et la progression tumorale. Plus précisément, la perte de son expression dans les tumeurs mammaires a été corrélée avec un risque accrue de métastases et la ré-expression de Syk par transfection dans des cellules de cancer du sein diminue leurs capacités tumorigéniques et métastatiques après injection chez la souris. Les protéines effectrices en aval de Syk dans ces cellules restent inconnues jusqu'à présent et ont été identifiées par spectrométrie de masse avec une approche de phospho-protéomique quantitative en utilisant la méthode SILAC (Stable Isotope Labelling with Amino acids in Cell culture). Deux stratégies basées sur l'inhibition de l'activité catalytique de Syk avec l'inhibiteur pharmacologique le picéatannol, et sur sa perte d'expression dans les cellules de cancer du sein métastatiques ou résistantes à la doxorubicine, ont permis d'obtenir des données quantitatives sur plus de 350 protéines purifiées par immuno-affinité phospho-tyrosine. Parmi les 41 effecteurs potentiels présentant une phosphorylation dépendante de l'activité catalytique et de l'expression de Syk, une dizaine sont impliqués dans l'adhésion intercellulaire et la polarisation épithéliale, deux fonctions cellulaires souvent dérégulées lors de la progression tumorale. De façon intéressante, nous avons mis en évidence que Syk phosphoryle l'ezrine, un composant du cytosquelette lié à l'actine, ainsi que les principaux composants des jonctions adhérentes (E-cadhérine et différentes caténines), induisant des effets comparables ou opposés aux tyrosine kinases oncogéniques phosphorylant ces mêmes protéines. Les conséquences fonctionnelles de ces modifications permettront d'élucider le mécanisme de l'activité onco-suppressive de Syk dans les cellules épithélialesThe cytoplasmic protein tyrosine kinase Syk (Spleen tYrosine Kinase) has predominantly been studied in hematopoietic cells in which it is involved in immunoreceptor-mediated downstream signaling. Recently, numerous studies evidenced that Syk is also expressed in multiple non-hematopoietic cells and that it is involved in tumor formation and progression. More particularly, loss of Syk expression in breast tumors has been correlated with an increased risk for metastasis formation and re-expression of Syk by transfection reduced the tumorigenic and metastatic capacities in breast cancer cells injected in mice. The downstream Syk signaling effectors in these cells remain presently unknown and were identified by mass spectrometry using the quantitative phosphoproteomic SILAC (Stable Isotope Labelling with Amino acids in Cell culture) approach. Two strategies based on the inhibition of the Syk catalytic activity with the pharmacological inhibitor piceatannol and on the loss of Syk expression in metastatic or doxorubicin-resistant breast cancer cell lines allowed to quantify over 350 proteins purified on phosphotyrosine-dependent immuno-affinity columns. Amongst the 41 potential effectors that are both dependent on the Syk expression and catalytic activity, ten proteins are involved in intercellular adhesion and epithelial polarization, two cell activities frequently deregulated during tumour progression. Most interestingly, we evidenced that Syk phosphorylates ezrin, a component of the actin-based cytoskeleton, as well as the principal adherens junction components (E-cadherin and several catenins), thereby triggering analogous or opposite effects as compared to oncogenic tyrosine kinases phosphorylating the same proteins. The functional consequences of these modifications will allow to elucidate the mechanism of the Syk onco-suppressive activity in epithelial cells
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Mouche, Audrey. "Stabilité du génome et rôle des INGs dans la réponse aux dommages de l'ADN". Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1B015.
Texto completoResumen
ING2 et ING3 (Inhibitor of Growth 2 and 3) sont des protéines suppressives de tumeurs appartenant à une famille de 5 protéines ING1 à ING5. Le travail de thèse a consisté à étudier l’implication des protéines ING2 et ING3 dans la réponse aux dommages à l’ADN. Les fonctions d’ING3 en tant que gène suppresseur de tumeur sont peu connues. L’étude principale a été d’analyser l’impact de l’inhibition d’ING3 sur la réponse aux cassures double brins de l’ADN. De plus, une étude antérieure de l’équipe a observé que l’inhibition de la protéine ING2 était associée à l’accumulation de H2AX, un marqueur des cassures double brins de l’ADN. Ainsi nous avons également cherché à savoir si ING2 pouvait jouer un rôle dans la signalisation et la réparation des cassures double brins de l’ADN. Nous montrons pour la première fois un rôle d’ING3 dans la signalisation et la réparation des cassures double brins. En effet, ING3 joue un rôle crucial dans la signalisation des cassures permettant la phosphorylation et l’activation de la kinase ATM. En accord avec ces fonctions, ING3 est impliquée dans la réparation des cassures double brins par NHEJ et HR ainsi que dans la recombinaison de classe des immunoglobulines. Nous avons également montré l’implication d’ING2 dans la réponse aux cassures double brins de l’ADN. En effet, ING2 est nécessaire pour le recrutement de la protéine médiatrice de la réponse aux dommages 53BP1. Nos travaux montrent que ING2 est nécessaire pour la réparation par le mécanisme de la NHEJ. L’étude de son implication dans le mécanisme de recombinaison de classe des immunoglobulines montre qu’ING2 est un acteur essentiel de la voie classique de la NHEJ. Ces travaux identifient, pour la première fois, une fonction de type « caretaker » pour ING3 dans la réponse aux cassures doubles brins. Nous montrons une nouvelle fonction de type « caretaker » pour ING2 qui joue un rôle dans la stabilité du génome via son implication dans la réponse aux cassures double brins de l’ADNING2 and ING3 (Inhibitor of Growth 2 and 3) are tumor suppressor proteins belonging to the ING family (ING1 to ING5). The aim of my research project was to analyze the involvement of ING2 and ING3 proteins in response to DNA damages. The functions of ING3 as a tumor suppressor gene are little known. In the present study, we have investigated the impact of ING3 inhibition in response to DNA double strand breaks. Previous study in the lab showed . In addition, a previous study in the lab found that inhibition of ING2 protein is associated with the accumulation of H2AX, a marker of DNA double-strand breaks. Thus, we also demonstrate that ING2 plays a role in the signaling and repair of DNA double-strand breaks. In the present study, we describe for the first time the involvement of ING3 in the signaling and repair of DNA double-strand breaks. ING3 allowed the phosphorylation and activation of the ATM kinase and the repair of double strand breaks by NHEJ and HR as well as in immunoglobulin class switch recombination. We also show the involvement of ING2 in this process. Indeed, ING2 is necessary for 53BP1 recruitment in response to DNA damages and repair by the mechanism of NHEJ. ING2 was also an essential actor for the class switch recombination demonstrated that ING2 is an essential actor of the classical NHEJ pathway. This work identifies, for the first time, a "caretaker" function for ING3 in the response to DNA double strand breaks; and . We show a new caretaker function for ING2 that plays a role in the stability of the genome through its involvement in DNA damage response