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Tesis sobre el tema "Modèle de progression de la maladie"
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Boucquemont, Julie. "Modèles statistiques pour l'étude de la progression de la maladie rénale chronique." Thesis, Bordeaux, 2014. http://www.theses.fr/2014BORD0411/document.
Texto completoResumen
Cette thèse avait pour but d'illustrer l'intérêt de méthodes statistiques avancées lorsqu'on s'in téresse aux associations entre différents facteurs et la progression de la maladie rénale chronique (MRC). Dans un premier temps, une revue de la littérature a été effectuée alin d'identifier les méthodes classiquement utilisées pour étudier les facteurs de progression de la MRC ; leurs limites et des méthodes permettant de mieux prendre en compte ces limites ont été discutées. Notre second travail s'est concentré sur les analyses de données de survie et la prise en compte de la censure par intervalle, qui survient lorsque l'évènement d'intérêt est la progression vers un stade spécifique de la MRC, et le risque compétitif avec le décès. Une comparaison entre des modèles de survie standards et le modêle illness-death pour données censurées par intervalle nous a permis d'illustrer l'impact de la modélisation choisie sur les estimations à la fois des effets des facteurs de risque et des probabilités d'évènements, à partir des données de la cohorte NephroTest. Les autres travaux ont porté sur les analyses de données longitudinales de la fonction rénale. Nous avons illustré l'intérêt du modèle linéaire mixte dans ce contexte et présenté son extension pour la prise en compte de sous-populations de trajectoires de la fonction rénale différentes. Nous avons ainsi identifier cinq classes, dont une avec un déclin très rapide et une autre avec une amélioration de la fonction rénale au cours du temps. Des perspectives de travaux liés à la prédiction permettent enfin de lier les deux types d'analyses présentées dans la thèse<br>The objective of this thesis was to illustrate the benefit of using advanced statistical methods to study associations between risk factors and chrouic kidney disease (CKD) progression. In a first time, we conducted a literature review of statistical methods used to investigate risk factors of CKD progression, identified important methodological issues, and discussed solutions. In our sec ond work, we focused on survival analyses and issues with interval-censoring, which occurs when the event of interest is the progression to a specifie CKD stage, and competing risk with death. A comparison between standard survival models and the illness-death mode! for interval-censored data allowed us to illustrate the impact of modeling on the estimates of both the effects of risk factors and the probabilities of events, using data from the NephroTest cohort. Other works fo cused on analysis of longitudinal data on renal function. We illustrated the interest of linear mixed mode! in this context and presented its extension to account for sub-populations with different trajectories of renal function. We identified five classes, including one with a strong decline and one with an improvement of renal function over time. Severa! perspectives on predictions bind the two types of analyses presented in this thesis
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Couronné, Raphaël. "Modélisation de la progression de la maladie de Parkinson." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2021. http://www.theses.fr/2021SORUS363.
Texto completoResumen
Dans ce travail, nous développons des méthodes statistiques pour modéliser la progression de la Maladie de Parkinson (MP) à partir de données répétées. La progression de la MP, très hétérogène, est complexe à modéliser. Pour mieux comprendre la progression des maladies neurodégénératives, des études effectuent un suivi de patients dans le temps, avec une batterie de tests à chaque visite. Ces données permettent d’étudier les différents types de progression par analyse statistique. Dans une première partie, nous modélisons la progression de marqueurs scalaires de la maladie de Parkinson. Nous nous basons sur un modèle longitudinal, le modèle longitudinal spatiotemporel. Nous proposons de gérer les valeurs manquantes, ainsi que de modéliser la progression jointe de marqueurs de différentes natures, comme les scores cliniques, ou les marqueurs extraits de l’imagerie. Avec ce modèle, nous nous concentrons d'abord sur la modélisation des symptômes moteurs précoces dans la MP. Puis nous étudions l'hétérogénéité de la MP, avec un accent sur les troubles du sommeil. Dans une seconde partie indépendante, nous étudions la modélisation de données longitudinales provenant de l'imagerie. Nous proposons d'utiliser un réseau de neurone comme méthode de réduction de dimension afin de construire un système de coordonnées spatiotemporel de progression de la maladie. Nous tirons parti de la flexibilité des réseaux de neurones pour modéliser la progression de données multimodales. Enfin, en supposant la monotonicité des marqueurs au cours du temps, nous nous appuyons sur l’ordre des visites plutôt que l’âge des patients pour modéliser plus finement la variabilité temporelle de nos données<br>In this work, we developed statistical methods to model disease progression from patient’s repeated measurements, with a focus on Parkinson’s Disease (PD). A key challenge lies in the inherent heterogeneity of PD across patients, to the extent that PD is now suspected to encompass multiple subtypes or motor phenotypes. To gain insights on disease progression, research studies propose to gather a broad range of marker measurements, at multiple timepoints for each patients. These data allow to investigate the disease’s patterns of progression via statistical modeling. In a first part, we modeled the progression of scalar markers of PD. We extended on a disease progression model, namely the longitudinal spatiotemporal model. We then proposed to address data missingness, and to model the joint progression of markers of different nature, such as clinical scores, and scalar measurements extracted on imaging modalities. With this method, we modeled early motor progression in PD, and, in a second work, the heterogeneity of idiopathic PD progression, with a focus on sleep symptoms. In a second, independent, part of the manuscript, we tackled the longitudinal modeling of medical images. For these higher dimensionality data, Deep Learning is often used, but mostly in cross sectional setups, ignoring the possible inner dynamics. We proposed to leverage Deep Learning as a dimensionality reduction tool to build a spatiotemporal coordinate system of disease progression. We first took advantage of this flexibility to handle multimodal data. Then we leveraged the self-supervision induced by assuming monotonicity over time, to offer higher flexibility in modeling temporal variability
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Sauty, Benoît. "Multimodal modelling of Alzheimer's Disease progression." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. http://www.theses.fr/2023SORUS348.
Texto completoResumen
La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie multi-facette qui peut être surveillée grâce à une grande variété de modalités de données. Cette thèse vise à exploiter des données longitudinales multimodales, principalement des données d'imagerie et des tests cognitifs, pour fournir une description statistique de la progression de la MA et permettre une prévision individuelle de la dégradation future. Les modèles de progression à effet-mixtes de la maladie (DPMs) sont couramment utilisés pour ces tâches. Dans ce contexte, notre première contribution remet en question l'hypothèse fréquente selon laquelle les biomarqueurs suivent des fonctions linéaires ou logistiques au fil du temps, et nous proposons un cadre géométrique qui suppose que les données se trouvent sur une variété et suivent des géodésiques au fil du temps. Nous apprenons la métrique riemannienne de l'espace d'observation et sommes capables de modéliser une plus grande variété de biomarqueurs, sans hypothèses préalables sur la forme de la trajectoire au fil du temps. En utilisant des auto-encodeurs variationnels, nous étendons ensuite ce cadre aux données de neuroimagerie (IRM ou TEP), afin de fournir des modèles de progression en grande dimension qui décrivent les motifs d'altérations structurelles et fonctionnelles du cerveau au cours de la MA. Nous appliquons ensuite cette famille de DPMs à des données réelles afin d'étudier l'hétérogénéité de la progression de la MA, en décrivant l'influence du génotype APOE-e4 et du sexe sur les motifs d'altérations cérébrales. Enfin, nous utilisons ces DPMs avec un ensemble de biomarqueurs d'imagerie et extrait du fluide cérébrospinal pour identifier les combinaisons spécifiques de paramètres qui permettent de prévoir les déclins cognitifs chez les patients à différents stades de la maladie. La thèse démontre que les DPMs peuvent modéliser efficacement la progression de la MA en utilisant une grande variété de données longitudinales multimodales et fournir des informations précieuses sur les manifestations cliniques et la progression de la maladie. Ces résultats peuvent informer la conception d'essais cliniques et faciliter des stratégies de traitement individualisées et plus précises pour les patients atteints de la MA<br>Alzheimer's disease (AD) is a multi-facet pathology, that can be monitored through a variety of data types. This thesis aims to leverage multimodal longitudinal data, especially imaging scans and cognitive tests, to provide a statistical description of the progression of AD and to enable individual forecasting of future decline. Mixed-effect disease progression models (DPMs) are commonly used for these tasks. In this context, our first contribution questions the frequent assumption that biomarkers follow linear or logistic functions over time, and we propose a geometric framework that assumes the data lie on a manifold and follow geodesics over time. We learn the Riemannian metric of the observation space and are able to model a wider variety of biomarkers, without priors on the shape of the trajectory over time. Using variational auto-encoders, we then extend this framework to neuroimaging data (MRI or PET scans), in order to provide high-dimensional progression models that describe the patterns of structural and functional alterations of the brain over the course of AD. We then apply this family of DPMs to clinical studies data in order to investigate the heterogeneity of AD progression, due to APOE-e4 genotype and sex on patterns of brain alterations. Lastly, we use said DPMs with a set of imaging and fluid biomarkers to identify the specific combinations of input features that best forecast cognitive declines in patients at different stages of the disease. The thesis demonstrates that DPMs can effectively model the progression of AD using a great variety of multimodal longitudinal data and provide valuable insights into the disease's clinical manifestations and progression. These findings can inform clinical trial design and facilitate more accurate prognosis and individualized treatment strategies for patients with AD
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Buatois, Simon. "Novel pharmacometric methods to improve clinical drug development in progressive diseases." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC133.
Texto completoResumen
Suite aux progrès techniques et méthodologiques dans le secteur de la modélisation, l’apport de ces approches est désormais reconnu par l’ensemble des acteurs de la recherche clinique et pourrait avoir un rôle clé dans la recherche sur les maladies progressives. Parmi celles-ci les études pharmacométriques (PMX) sont rarement utilisées pour répondre aux hypothèses posées dans le cadre d’études dites de confirmation. Parmi les raisons évoquées, les analyses PMX traditionnelles ignorent l'incertitude associée à la structure du modèle lors de la génération d'inférence statistique. Or, ignorer l’étape de sélection du modèle peut aboutir à des intervalles de confiance trop optimistes et à une inflation de l’erreur de type I. Pour y remédier, nous avons étudié l’apport d’approches PMX innovantes dans les études de choix de dose. Le « model averaging » couplée à un test du rapport de « vraisemblance combiné » a montré des résultats prometteurs et tend à promouvoir l’utilisation de la PMX dans les études de choix de dose. Pour les études dites d’apprentissage, les approches de modélisation sont utilisées pour accroitre les connaissances associées aux médicaments, aux mécanismes et aux maladies. Dans cette thèse, les mérites de l’analyse PMX ont été évalués dans le cadre de la maladie de Parkinson. En combinant la théorie des réponses aux items à un modèle longitudinal, l’analyse PMX a permis de caractériser adéquatement la progression de la maladie tout en tenant compte de la nature composite du biomarqueur. Pour conclure, cette thèse propose des méthodes d’analyses PMX innovantes pour faciliter le développement des médicaments et/ou les décisions des autorités réglementaires<br>In the mid-1990, model-based approaches were mainly used as supporting tools for drug development. Restricted to the “rescue mode” in situations of drug development failure, the impact of model-based approaches was relatively limited. Nowadays, the merits of these approaches are widely recognised by stakeholders in healthcare and have a crucial role in drug development for progressive diseases. Despite their numerous advantages, model-based approaches present important drawbacks limiting their use in confirmatory trials. Traditional pharmacometric (PMX) analyses relies on model selection, and consequently ignores model structure uncertainty when generating statistical inference. The problem of model selection is potentially leading to over-optimistic confidence intervals and resulting in a type I error inflation. Two projects of this thesis aimed at investigating the value of innovative PMX approaches to address part of these shortcomings in a hypothetical dose-finding study for a progressive disorder. The model averaging approach coupled to a combined likelihood ratio test showed promising results and represents an additional step towards the use of PMX for primary analysis in dose-finding studies. In the learning phase, PMX is a key discipline with applications at every stage of drug development to gain insight into drug, mechanism and disease characteristics with the ultimate goal to aid efficient drug development. In this thesis, the merits of PMX analysis were evaluated, in the context of Parkinson’s disease. An item-response theory longitudinal model was successfully developed to precisely describe the disease progression of Parkinson’s disease patients while acknowledging the composite nature of a patient-reported outcome. To conclude, this thesis enhances the use of PMX to aid efficient drug development and/or regulatory decisions in drug development
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Sautière, Pierre-Éric. "Mise au point d'un modèle cellulaire de dégénérescence neurofibrillaire de type alzheimer." Lille 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LIL10012.
Texto completoResumen
La maladie d'alzheimer est une maladie neurodegenerative caracterisee par la presence simultanee de deux types de lesions dans l'isocortex cerebral: les plaques seniles et les neurones en degenerescence neurofibrillaire (dnf). La dnf se manifeste par l'accumulation intraneuronale de filaments apparies en helice (phf), dont les principaux constituants sont les proteines tau. Celles-ci sont anormalement phosphorylees, ce qui leur confere une masse moleculaire apparente de 55, 64, et 69 kda. Pour elaborer un modele experimental de la maladie d'alzheimer, nous avons recherche la presence de ce triplet de proteines tau pathologiques, marqueur specifique et fiable de la dnf, dans des neurones d'embryons de rats traites au glutamate et dans des cellules de neuroblastome humain sknsh-sy 5y, traitees a l'acide okadaique, un inhibiteur des phosphatases 1 et 2a. Dans les neurones de rat, le glutamate induit des modifications d'immunoreactivite des proteines tau, une masse moleculaire apparente plus elevee et un point isoelectrique plus acide. Cependant, les epitopes caracteristiques des tau#p#h#f ne sont pas detectes sur ces proteines tau. Apres differenciation et traitement des cellules sknsh-sy 5y par l'acide okadaique, les proteines tau hyperphosphorylees produites portent des epitopes caracteristiques de la maladie d'alzheimer. Elles ont une masse moleculaire de 55 et 64 kda et un point isoelectrique plus acide. A l'aide d'inhibiteurs specifiques de kinases, nous avons pu montrer que la proteine kinase c joue un role important dans la phosphorylation des proteines tau. Le modele cellulaire utilisant les cellules sknsh-sy 5y devrait deboucher sur la caracterisation des dysfonctionnements biochimiques responsables de la dnf et sur la recherche d'agents therapeutiques capables de ralentir ou d'arreter ce processus.
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Peyre, Matthieu. "Modélisation de la tumorigenèse méningée chez la souris : progression tumorale liée à Nf2 et Cdkn2ab et voies alternatives d'oncogenèse." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077109.
Texto completoResumen
Les méningiomes constituent la tumeur primitive la plus fréquente du système nerveux central. Bien que ces tumeurs soient majoritairement bénignes, elles peuvent récidiver après exérèse complète et conduire à une importante morbidité, et il existe une fraction croissante, jusqu'à 30%, de formes histologiquement agressives (OMS Grades II et III). La création de modèles souris génétiquement modifiés de méningiomes est un outil précieux dans la compréhension des mécanismes de tumorigenèse méningée et la réalisation d'essais pré-cliniques prédisant avec exactitude la réponse tumorale chez l'homme. Nous présentons ici la création et la caractérisation de deux nouveaux modèles génétiquement modifiés de méningiomes souris : l'un par inactivation bi-allélique simultanée de A//2 et Cdkn2ab, le second par activation de PDGF-(3, avec ou sans inactivation bi-allélique de A//2. En comparaison des cohortes contrôle, ces deux modèles conduisent à une diminution de la latence de survenue des tumeurs, une augmentation de leur fréquence et permettent l'obtention de méningiomes murins de Grade H/NI. Dans le sillage des récentes études de génomique haut débit, cette thèse permet également de jeter les bases de deux futurs modèles de méningiomes non liés à A//2, par activation à'Akt et de Smo. Parallèlement, l'établissement de lignées cellulaires de méningiomes murins et d'un modèle souris orthotopique syngénique nous a permis d'évaluer un nouvel outil d'imagerie confocale miniaturisée et va prochainement conduire à l'établissement d'une plateforme d'essais pré-cliniques en vue d'un futur « essai jumelé » dans le traitement des méningiomes de Grade ll-lll<br>Meningioma is the most common primary nervous System tumor. Although most tumors are benign , they can recur even after total resection, present with significant morbidity and there is a growing proportion, up to 30%, of aggressive variants (WHO grade II and III). The creation of relevant genetically engineered mouse models is the cornerstone of future advances in meningioma treatment through pre-clinical testing and thorough dissection of molecular mechanisms of tumorigenesis. We here present the creation and characterization in vivo and in vitro of two new genetically engineered mouse models of meningioma : one model of Grade ll-lll meningioma through bi-allelic A//2 inactivation and homozygous Cdkn2ab deletion and one model of PDGF-(3-induced meningioma, with or without bi-allelic A//2 inactivation. On the basis of recent whole genome studies, we also set the bases of two future A//2-independant GEM meningioma models through Akt and Smo activation. The establishment of mouse meningioma cell lines and a syngenic orthotopic meningioma mouse model allowed the evaluation of a new handheld confocal imaging device and will eventually lead to future « co-trials »
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Tabbekh, Mouna. "Rôle de CD5 dans la potentialisation de la réponse T cytotoxique et dans le contrôle de la progression tumorale dans un modèle in vivo." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T026.
Texto completoResumen
Un des défis majeurs de l’immunologie antitumorale repose sur l’induction efficace et prolongée de laphase effectrice de la réponse immune antitumorale. Une meilleure compréhension des mécanismesimpliqués dans la potentialisation de l’activité antitumorale des effecteurs immunitaires, en particulier lesCTL infiltrant la tumeur représente donc un enjeu considérable dans le développement de nouvellesapproches d’immunothérapie visant à induire une réponse immunitaire spécifique efficace contre latumeur. Dans ce contexte, nous nous sommes particulièrement intéressés à étudier le rôle de CD5 dans lecontrôle de la progression tumorale, en particulier dans la potentialisation de l’activité T cytotoxique desCTL infiltrant le mélanome B16 in vivo. Nos résultats ont montré un ralentissement significatif de lacroissance tumorale chez des souris déficientes pour l’expression de CD5 comparées à leurs équivalentessauvages. Le contrôle de la progression de la tumeur chez les souris CD5-/- ne semble pas corréler avec unrecrutement plus important de lymphocytes T, mais avec une efficacité accrue de leur réactivité vis-à-visdu mélanome B16. Nous avons montré aussi que cette réponse est transitoire et qu’un échappementtumoral au système immunitaire ait lieu à un stade plus tardif de la progression de la tumeur. Cetéchappement tumoral semble être associé à une augmentation de la mort par AICD des TIL CD8+/CD5-par rapport aux TIL CD8+/CD5+ et ce par induction de FasL à la surface des TIL. La modulation de la voieFas/FasL in vivo avec un adénovirus Fas-Fc protège les lymphocytes T CD8+/CD5- infiltrant la tumeur dela mort par apoptose et empêche ainsi l’échappement tumoral. De plus, l’analyse du répertoirelymphocytaire T spécifique du mélanome B16 dans les souris CD5-/- suggère que le contrôle de laprogression de la tumeur serait lié à une meilleure prolifération de lymphocytes T CD5-/- spécifiques insitu. Nos résultats montrent aussi que l’immunisation des souris CD5-/- en utilisant des Ag tumorauxassociés au mélanome B16 contribue à la potentialisation de la réponse immunitaire antitumorale.L’ensemble de nos résultats soulignent un intérêt particulier du ciblage de CD5 pour améliorer lesapproches d’immunothérapie antitumorale actuelles<br>A major challenge in tumor immunology is based on effective and prolonged induction of the effectorphase of antitumor immune response. A better understanding of the mechanisms involved in potentiatingthe antitumor activity of immune effectors, particularly the CTL infiltrating the tumor represents aconsiderable challenge in developing new approaches to immunotherapy. In this context we areparticularly interested in studying the role of CD5 in the control of tumor progression, particularly inpotentiating the cytotoxic activity of CTLs infiltrating B16 melanoma. Our results showed a significantdelay in tumor growth in CD5-/- mice as compared with wild type mice. The control of tumor growth inCD5-/- mice does not seem to correlate with a higher recruitment of T cells, but with increased cytotoxicityof infiltrating T cells against B16 cells. We have also shown that this response is transient and that thetumor escape from immune system takes place at a later stage of tumor progression. This tumor escapeappears to be associated with increased death by AICD of TIL CD8+ from CD5-/- mice as compared withTIL CD8+ from wild type mice wich correlated with the induction of FasL on the surface of TIL. In vivomodulation of Fas/FasL with an adenovirus AdFas-Fc protects tumor infiltrating T CD8+/CD5- fromapoptosis and thereby prevents the tumor escape. In addition, analysis of specific T lymphocyte repertoirein CD5-/- mice suggests that the control of tumor progression could be linked to a greater in situproliferation of specific CD5- T lymphocytes. Our results also show that immunization of CD5-/- miceusing different melanoma associated antigens contributes to the potentiation of antitumor immuneresponse. All these results highlight a particular interest in targeting of CD5 to improve currentapproaches to tumor immunotherapy
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Pineau, sandra. "Etude de l'implication des microARNs dans la progression tumorale grâce au modèle réversible de la transformation leucocytaire induite par Theileria." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077133.
Texto completoResumen
L'acquisition et le maintien de l'identité cellulaire impliquent un équilibre entre prolifération et différenciation. Un déséquilibre entre ces deux états peut être à l'origine de pathologies dont le cancer. La progression tumorale est un processus dû à l'accumulation d'altérations génétiques et épigénétiques. Afin d'étudier ces mécanismes, nous étudions un modèle de transformation leucocytaire réversible induite par un parasite intracellulaire eucaryote, Theileria. Les leucocytes bovins infectés présentent un phénotype cancéreux, lorsque le parasite est éliminé, les cellules entrent alors en quiescence ou en apoptose. Nous avons mis en évidence une boucle de régulation positive impliquant trois partenaires : le microARN miR-155 réprime l'expression de la protéine DET1, membre d'un complexe responsable de l'ubiquitination de c-Jun. AP-1 active l'expression de ses cibles dont le gène BIC contenant miR-155. L'activation de cette boucle stimule la prolifération cellulaire. La dérégulation d'un des membres altèrent l'expression des deux autres membres et induit l'apoptose. Nous avons caractérisé EZH2 comme une cible de let-7. Leurs expressions sont inversement corrélées, tandis que celle de LIN28, un répresseur post-transcriptionnel de let-7, est corrélée à celle d'EZH2 dans les modèles de cancer et de différenciation cellulaire. Mes résultats montrent une inhibition directe de l'expression d'EZH2 par let-7, également corrélée avec la l'expression des gènes cibles d'EZH2 notamment la protéine ADRB2 impliquée dans les processus invasifs. La surexpression de let-7 dans les cellules transformées induit une diminution de leurs capacités invasives<br>The acquisition and maintenance of cellular identity involve an equilibrium between proliferation and differentiation. Imbalance between those two states can result in different types of diseases, including cancer. Tumor progression is a multistep process in which genetic and epigenetic modifications sequentially alter gene expression. To examine the impact of these mechanisms, we are studing a unique model of reversible bovine leukocyte transformation induced by an intracellular eukaryotic parasite: Theileria. Bovine leukocytes infected with Theileria exhibit a cancerous phenotype, but when the parasite is eliminated cells enter quiescence or apoptosis. We describe a three-partner positive feedback loop. We show that the microRNA-155 represses the expression of the protein DET1, a member of the COP1 complex which ubiquitinates c-Jun. We show that AP-1 activates thé expression of BIC which contains miR-155. This loop maintains the miR-155 and AP-1 action on their target genes and stimulates cell proliferation. Finally, we demonstrate that the deregulation of any loop member alters the expression of the two other members and leads to apoptosis. We have identified a new target of the microRNA let-7: Polycomb protein EZH2. EZH2 and let-7 expression were inversely correlated ; LIN28 expression, a let-7 post-transcriptional repressor, was correlated with EZH2 expression in models of cancer and cell differentiation. My results suggest a direct inhibition of EZH2 expression by let-7, correlates with of EZH2 target genes including ADRB2 protein involved in invasive processes. I also showed that let-7 overexpression in transformed cells decreased the invasive capacity
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Delacôte, Claire. "Vers une meilleure compréhension de la maladie du foie liée à l'alcool et des facteurs influençant sa progression : approche de modélisation." Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S029.
Texto completoResumen
En France, la consommation excessive d’alcool est la première cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC), devant les hépatites virales et le syndrome métabolique. En 2016, on recense près de 10 500 décès par cirrhose ou CHC, et ce malgré une diminution significative de la consommation per capita d’alcool depuis 1960 (26L en 1960, 11,7L en 2017).Les personnes consommant de l’alcool ont un risque de développer une maladie du foie liée à l’alcool (MFLA). Elle évolue du stade initial de stéatose vers des stades plus avancés de fibrose et de cirrhose, pouvant se compliquer d’une décompensation ou d’un CHC. Avant l’apparition des complications, la MFLA est une pathologie asymptomatique et nombre de patients sont diagnostiqués tardivement, ce qui a des conséquences sur leur pronostic vital.Mettre en place des actions précoces auprès des consommateurs excessifs d’alcool pourrait permettre de réduire la morbi-mortalité hépatique par l’évitement ou le diagnostic plus précoce des complications. L’évaluation du bénéfice éventuel de telles actions de santé publique nécessite d’une part de connaitre les différentes étapes conduisant au développement des complications et d’autre part l’impact des facteurs de risque sur la progression ; ce afin de pouvoir déterminer les populations à cibler. Parmi les facteurs de risque identifiés, le syndrome métabolique joue un rôle important. Ainsi pour comprendre les mécanismes d’évolution de la MFLA, il est nécessaire d’étudier en parallèle ceux conduisant à la stéatopathie métabolique.L’histoire naturelle de la MFLA est encore mal décrite, notamment pour les stades précédant la cirrhose. La modélisation mathématique offre un cadre conceptuel qui permet de remédier aux problèmes éthiques que poserait une étude de terrain sur l’évolution de la MFLA.Ce travail a pour objectif principal de reconstruire mathématiquement l’histoire naturelle de la MFLA et de prédire la morbi-mortalité associée. Les objectifs secondaires sont d’estimer l’incidence de cette pathologie et d’identifier la population à risque. Pour cela, nous avons développé un modèle de Markov qui simule la trajectoire de cohortes d’individus à partir du moment où ils débutent une consommation d’alcool à risque jusqu’à leur décès. Il intègre les principaux facteurs de risque décrits comme associés à la progression de la MFLA dans la littérature (sexe, âge, surpoids et obésité, quantité d’alcool, polymorphisme génétique). Les paramètres inconnus de progression sont estimés par une méthode de rétrocalcul.Trois étapes ont été nécessaires pour alimenter et calibrer ce modèle : 1) caractériser la mortalité par cirrhose décompensée et par CHC liée à la consommation d’alcool ou au syndrome métabolique à partir des données fournies par Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information ; 2) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’hospitalisation de consommateurs excessifs pour estimer la progression de la fibrose; 3) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’enquêtes réalisées en population générale française pour estimer le processus d’entrée dans une consommation à risque d’alcool ou de l’apparition du surpoids et de l’obésité.En conclusion, ce travail est le premier à caractériser la progression de la MFLA en population générale française. Il s’appuie sur des données épidémiologiques robustes auxquelles un éclairage nouveau est apporté. Les outils développés pourraient servir à tester l’impact de politiques de santé publique qui pourraient être mises en oeuvre auprès des populations les plus susceptibles de développer des lésions hépatiques<br>In France, excessive alcohol consumption is the leading cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), ahead of viral hepatitis and metabolic syndrome. In 2016, there were nearly 10,500 deaths by cirrhosis or HCC, despite a significant decrease in per capita alcohol consumption since 1960 (26L in 1960, 11.7L in 2017).Alcohol drinkers are at risk of developing alcohol-related liver disease (ALD). It progresses from the initial stage of steatosis to more advanced stages of fibrosis and cirrhosis, which may lead to complications: decompensation and HCC. ALD is an asymptomatic disease prior to the onset of complications, and many patients are diagnosed late with life-threatening consequences.Implementing early actions targeting excessive alcohol drinkers could help to reduce liver morbidity and mortality through the avoidance or earlier diagnosis of complications. The evaluation of the possible benefit of such public health actions requires, on the one hand, knowledge of the different stages leading to the development of complications and, on the other hand, knowledge of the impact of risk factors on progression, in order to be able to determine the populations to target. Among the risk factors identified, the metabolic syndrome plays an important role. Thus, in order to understand the mechanisms of evolution of ALD, it is necessary to study in parallel those leading to non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).The natural history of ALD is still poorly described, especially for the stages preceding cirrhosis. Mathematical modeling provides a conceptual framework to overcome the ethical issues that would arise from a cohort study of the evolution of ALD.The main objective of this work is to mathematically reconstruct the natural history of ALD and to predict the associated morbidity and mortality. The secondary objectives are to estimate the incidence of this pathology and to identify the at-risk population. For this purpose, we developed a Markov model that simulates the trajectory of cohorts of individuals from the moment they start at-risk alcohol consumption until their death. It integrates the main risk factors described as associated with the progression of ALD in the literature (sex, age, overweight and obesity, amount of alcohol, genetic polymorphism). Unknown parameters of progression are estimated by a back-calculation method.Three steps were necessary to supply and calibrate this model : 1) characterize mortality by decompensated cirrhosis and HCC related to alcohol consumption or metabolic syndrome from data provided by the French National Hospital Discharge database; 2) set up a Markov model on hospitalization data of excessive consumers to estimate the progression of fibrosis; 3) implement a Markov model on survey data from the general French population to estimate the process of entry into at-risk alcohol consumption or the onset of overweight and obesity.In conclusion, this work is the first to characterize the progression of ALD in the general French population. It is based on robust epidemiological data to which new insights are provided. The developed tools could be used to test the impact of public health policies that could be implemented in populations most likely to develop liver damage
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Kmetzsch, Virgilio. "Multimodal analysis of neuroimaging and transcriptomic data in genetic frontotemporal dementia." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2022. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2022SORUS279.pdf.
Texto completoResumen
La démence frontotemporale (DFT) représente le deuxième type de démence le plus fréquent chez les adultes de moins de 65 ans. Il n’existe aucun traitement capable de guérir cette maladie. Dans ce contexte, il est essentiel d’identifier des biomarqueurs capables d’évaluer la progression de la maladie. Cette thèse a deux objectifs. Premièrement, analyser les profils d’expression des microARNs circulants prélevés dans le plasma sanguin de participants, afin d’identifier si l’expression de certains microARNs est corrélée au statut mutationnel et à la progression de la maladie. Deuxièmement, proposer des méthodes pour intégrer des données transversales de type microARN et de neuroimagerie pour estimer la progression de la maladie. Nous avons mené trois études. D’abord, nous avons analysé des échantillons de plasma provenant de porteurs d’une expansion dans le gène C9orf72. Ensuite, nous avons testé toutes les signatures de microARNs identifiées dans la littérature comme biomarqueurs potentiels de la DFT ou de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), dans deux cohortes indépendantes. Enfin, dans notre troisième étude, nous avons proposé une nouvelle méthode, utilisant un autoencodeur variationnel multimodal supervisé, qui estime à partir d’échantillons de petite taille un score de progression de la maladie en fonction de données transversales d’expression de microARNs et de neuroimagerie. Les travaux menés dans cette thèse interdisciplinaire ont montré qu’il est possible d’utiliser des biomarqueurs non invasifs, tels que les microARNs circulants et l’imagerie par résonance magnétique, pour évaluer la progression de maladies neurodégénératives rares telles que la DFT et la SLA<br>Frontotemporal dementia (FTD) represents the second most common type of dementia in adults under the age of 65. Currently, there are no treatments that can cure this condition. In this context, it is essential that biomarkers capable of assessing disease progression are identified. This thesis has two objectives. First, to analyze the expression patterns of microRNAs taken from blood samples of patients, asymptomatic individuals who have certain genetic mutations causing FTD, and controls, to identify whether the expressions of some microRNAs correlate with mutation status and disease progression. Second, this work aims at proposing methods for integrating cross-sectional data from microRNAs and neuroimaging to estimate disease progression. We conducted three studies. Initially, we focused on plasma samples from C9orf72 expansion carriers. We identified four microRNAs whose expressions correlated with the clinical status of the participants. Next, we tested all microRNA signatures identified in the literature as potential biomarkers of FTD or amyotrophic lateral sclerosis (ALS), in two groups of individuals. Finally, in our third work, we proposed a new approach, using a supervised multimodal variational autoencoder, that estimates a disease progression score from cross-sectional microRNA expression and neuroimaging datasets with small sample sizes. The work conducted in this interdisciplinary thesis showed that it is possible to use non-invasive biomarkers, such as circulating microRNAs and magnetic resonance imaging, to assess the progression of rare neurodegenerative diseases such as FTD and ALS
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Bône, Alexandre. "Learning adapted coordinate systems for the statistical analysis of anatomical shapes. Applications to Alzheimer's disease progression modeling." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS273.
Texto completoResumen
Cette thèse construit des systèmes de coordonnées pour formes, c'est-à-dire des espaces métriques de dimension finie où les formes sont représentées par des vecteurs. Construire de tels systèmes de coordonnées permet de faciliter l'analyse statistique de collections de formes. Notre motivation finale est de prédire et de sous-typer la maladie d'Alzheimer, en se basant notamment sur des marqueurs ainsi extraits de banques d'images médicales du cerveau. Même si de telles banques sont longitudinales, la variabilité qu’elles renferment reste principalement due à la variabilité inter-individuelle importante et normale du cerveau. La variabilité due à la progression d’altérations pathologiques est d'une amplitude beaucoup plus faible. L'objectif central de cette thèse est de développer un système de coordonnées adapté pour l'analyse statistique de banques de données de formes longitudinales, capable de dissocier ces deux sources de variabilité. Comme montré dans la littérature, le transport parallèle peut être exploité pour obtenir une telle dissociation, par exemple en définissant la notion d’exp-parallélisme sur une variété. Utiliser cet outil sur un espace de formes s'accompagne cependant de défis théoriques et calculatoires, relevés dans la première partie de cette thèse. Enfin, si en anatomie computationnelle les espaces de formes sont communément équipés d'une structure de variété, les classes de difféomorphismes sous-jacentes sont le plus souvent construites sans tenir compte des données étudiées. Le dernier objectif majeur de cette thèse est de construire des systèmes de coordonnées de déformations où le paramétrage de ces déformations est adapté aux données d'intérêt<br>This thesis aims to build coordinate systems for shapes i.e. finite-dimensional metric spaces where shapes are represented by vectors. The goal of building such coordinate systems is to allow and facilitate the statistical analysis of shape data sets. The end-game motivation of our work is to predict and sub-type Alzheimer’s disease, based in part on knowledge extracted from banks of brain medical images. Even if these data banks are longitudinal, their variability remains mostly due to the large and normal inter-individual variability of the brain. The variability due to the progression of pathological alterations is of much smaller amplitude. The central objective of this thesis is to develop a coordinate system adapted for the statistical analysis of longitudinal shape data sets, able to disentangle these two sources of variability. As shown in the literature, the parallel transport operator can be leveraged to achieve this desired disentanglement, for instance by defining the notion of exp-parallel curves on a manifold. Using this tool on shape spaces comes however with theoretical and computational challenges, tackled in the first part of this thesis. Finally, if shape spaces are commonly equipped with a manifold-like structure in the field of computational anatomy, the underlying classes of diffeomorphisms are however most often largely built and parameterized without taking into account the data at hand. The last major objective of this thesis is to build deformation-based coordinate systems where the parameterization of deformations is adapted to the data set of interest
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Assous, Maxime. "Modèle progressif de la maladie de parkinson après dysfonctionnement aigu des transporteurs du glutamate dans la substance noire chez le rat." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM4034/document.
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La caractéristique neuropathologique majeure de la maladie de Parkinson (MP) est la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire (SN). Nous avons examiné si un dysfonctionnement aigu des EAATs pourrait contribuer au cercle vicieux entretenant la progression des pertes DA. Les effets du PDC, un inhibiteur substrat des EAATs, ont été analysés chez le rat. L'analyse cinétique (4-120 jours) des effets d'une seule injection intranigrale de PDC montre une perte progressive spécifique des neurones DA, avec une évolution unilatérale vers bilatérale et caudo-rostrale. Le processus dégénératif associe déplétion en glutathion et augmentation de l'activité de la γ-glutamyltranspeptidase, stress oxydatif, processus excitotoxiques, autophagie et réactivités gliales. L'antioxydant N-acétylcystéine et les antagonistes des récepteurs NMDA ifenprodil et mémantine exercent un effet neuroprotecteur. Des effets compensatoires transitoires au niveau de marqueurs de la fonction DA dans la SN et le striatum accompagnent la perte cellulaire et des dystrophies axonales. Des troubles moteurs apparaissent de façon tardive lorsque la perte neuronale ipsilatérale avoisine les 50%. Ces résultats montrent un lien fonctionnel entre dysfonctionnement des EAATs et plusieurs mécanismes pathogéniques ainsi que des caractéristiques neuropathologiques majeures de la MP, et fournissent le premier modèle progressif de la maladie induit de façon aiguë<br>Parkinson's disease (PD) is characterized by the progressive degeneration of substantia nigra (SN) dopaminergic neurons. Central players in PD pathogenesis, including mitochondrial dysfunction and oxidative stress, might affect the function of excitatory amino acid transporters (EAATs). Here, we investigated whether acute EAATs dysfunction might in turn contribute to the vicious cycles sustaining the progression of dopamine neuron degeneration. PDC application on nigral slices triggered sustained glutamate-mediated excitation selectively in dopamine neurons. In vivo time-course study (4-120 days) revealed that a single intranigral PDC injection triggers progressive degeneration of exclusively dopamine neurons with unilateral to bilateral and caudorostral evolution. This degenerative process associates GSH depletion and specific increase in γ-glutamyltranspeptidase activity, oxidative stress, excitotoxicity, autophagy and glial reaction. The anti-oxidant N-acetylcysteine and the NMDA receptor antagonists ifenprodil and memantine provided significant neuroprotection Transient compensatory changes in dopamine function markers in SN and striatum accompanied cell loss and axonal dystrophy. Motor abnormalities (hypolocomotion and forelimb akinesia) showed late onset, when ipsilateral neuronal loss exceeded 50%. These findings outline a functional link between EAATs dysfunction and several PD pathogenic mechanisms and pathological hallmarks, and provide the first acutely-triggered rodent model of progressive parkinsonism
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ROGER, CHRISTOPHE. "Epidemiologie de l'anthracnose du pois proteagineux due a mycosphaerella pinodes etude analytique en vue de l'elaboration d'un modele mecaniste de progression de la maladie sur la plante." Rennes, Agrocampus Ouest, 1999. http://www.theses.fr/1999NSARB107.
Texto completoResumen
L'anthracnose, maladie fongique causee par mycosphaerella pinodes, reduit les rendements du pois proteagineux de 10-20%. La lutte repose sur l'application de fongicides dont le positionnement est delicat en raison d'un manque de connaissances sur l'epidemiologie de la maladie. L'objectif de cette etude est d'obtenir des elements d'epidemiologie (role des facteurs climatiques ; developpement spatio-temporel de l'epidemie) et de formaliser ces connaissances dans un modele analytique mecaniste. En conditions controlees, la temperature (optimum de 20\c) et la duree des conditions d'humidite favorables affectent la vitesse de developpement et l'intensite de chacune des phases de la maladie. La formation des pycnides est favorisee par la presence d'eau libre. L'interruption des conditions d'humidite favorable retarde mais n'empeche pas le developpement ulterieur de symptomes. Les spores resistent a des longues periodes seches et conservent leur potentialites infctieuses. Au champ, la maladie et la fructification progresse de la base vers le sommet de la plante. Les pycnides apparaissent sur des feuilles vertes ayant un niveau de maladie de 3. Les pseudotheces apparaissent uniquement sur des organes senescents deshydrates. Les pycniospores, dispersees par la pluie a faible distance (20 a 30 cm), sont responsables de contaminations locales. Les ascospores liberees essentiellement par la pluie, transportees a grande distance par le vent sont responsables de la generalisation de l'epidemie. Cette etude a permis la conception d'un modele mecaniste compartimente decrivant de facon quantitative la dynamique spatio-temporelle de la maladie en relation avec le climat et le developpement de la plante. Certains elements sont utiles a la mise en place de criteres biologiques d'appreciation du risque epidemique en attendant l'aboutissement du modele. L'elaboration du modele permettra de hierarchiser les facteurs susceptibles de reduire la vitesse de developpement de l'epidemie.
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Mounayar, Stéphanie. "Mécanismes de compensation dans un modèle de la maladie de Parkinson : approches multiples chez le singe exprimant une régression des symptômes moteurs après intoxication progressive au MTPT." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066480.
Texto completoResumen
Les symptômes de la maladie de Parkinson (MP) apparaissent quand la déplétion en dopamine (DA) striatale atteint 60 à 80 %. Il serait intéressant de renforcer les mécanismes de compensation expliquant ce délai pour retarder l’expression clinique de la MP. Nous avons obtenu un modèle primate de la MP présentant une récupération systématique après expression des symptômes parkinsoniens. Ce processus pourrait être identique à ceux impliqués dans la phase précoce de la maladie. L’implication de différents neuromédiateurs au sein des territoires fonctionnels du striatum et du pallidum a été déterminée sur ce modèle avec des approches immunohistochimique, biochimique par microdialyse et pharmacologique par microinjections d’antagonistes. Nos travaux laissent entrevoir différents niveaux de compensation tout en soulignant l’importance de la dopamine dans le striatum moteur et associativo-limbique mais également dans le pallidum. Au contraire la sérotonine et le GABA seraient impliqués dans l’expression des symptômes ou le blocage des mécanismes de récupération.
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Cattin, Marie-Elodie. "Etude des mécanismes physiopathologiques dans un modèle murin de dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, la souris hétérozygote Lmna deltaK32/+." Phd thesis, Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066160.
Texto completoResumen
Les mutations du gène LMNA, codant les lamines A/C, des protéines ubiquitaires de l’enveloppe nucléaire, sont responsables de formes autosomiques de dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss (EDMD), pathologie associant une atteinte des muscles squelettiques et une cardiomyopathie dilatée (DCM) avec troubles rythmiques et/ou conductifs. Lors de ma thèse j’ai analysé le phénotype musculaire et cardiaque de souris LmnaΔK32/+ (Het), mutation identifiée chez des patients présentant une EDMD sévère. Les souris Het n’ont pas d’atteinte musculaire mais développent une DCM conduisant au décès entre l’âge de 35 et 7O semaines. Le niveau de lamines A/C est diminué de 50% dans le cœur des souris Het avant et au début de la DCM mais similaire aux Wt chez les souris Het souffrant de DCM. La diminution de la quantité de lamines A/C est liée à leur dégradation par le système ubiquitine-protéasome (UPS) dont la fonction est altérée dans le cœur des souris Het, conduisant à l’augmentation de la quantité de lamines K32 avec l’âge. In vitro, l’accumulation des lamines A/C K32 conduit à leur agrégation nucléaire, suggérant un effet dominant négatif de ces protéines mutées. Pour conclure, la souris LmnaΔK32/+ est le premier modèle murin porteur d’une mutation du gène Lmna qui développe une cardiomyopathie isolée à l’état hétérozygote. L’UPS joue un rôle important dans la dégradation des lamines A/C mutées, limitant leur effet délétère. Les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la DCM chez les souris Het sont donc doubles : à l’haploinsuffisance des lamines A/C, connue comme préjudiciable pour le cœur, s’ajoute un effet poison des lamines mutées augmentant avec la dysfonction de l’UPS<br>LMNA gene encodes lamin A/C, ubiquitous proteins of the nuclear envelope. Some mutations of LMNA gene lead to Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD) that associates muscular disease and dilated cardiomyopathy (DCM) with conduction and/or rhythm defects. My work aimed at investigating the phenotype and the associated pathomechanisms in heterozygous LmnaΔK32/+ mice (Het), mutation associated with severe EDMD in patients. Het mice do not show any muscle defect. They progressively develop cardiac dysfunction and DCM, and die between 35 and 70 weeks of age. The evolution of DCM is associated with a modulation of cardiac lamin A/C protein level. Before the development of DCM, lamin A/C protein level is 50% lower in Het than Wt hearts, but do not differ between both groups thereafter. The reduced lamin A/C content resulted from K32-lamin degradation via the ubiquitin-proteasome system (UPS). The UPS function is altered in the heart of Het mice. Overexpression of K32-lamin in engineered heart tissue followed by inhibition of the proteasome results in nuclear aggregation of mutant lamin, suggesting a poison peptide effect of these proteins. To conclude, LmnaΔK32/+ mice are the first knock-in Lmna model with cardiac-specific phenotype at the heterozygous state. UPS plays a key role in mutant lamin degradation, limiting its negative impact upon heart tissue. Our data provide evidence for double pathophysiological mechanisms of DCM in LmnadelK32/+ mice: haploinsufficiency is associated with accumulation of a poison peptide
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Cattin, Marie-Elodie. "Etude des mécanismes physiopathologiques dans un modèle murin de dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, la souris hétérozygote Lmna deltaK32/+." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00828327.
Texto completoResumen
Les mutations du gène LMNA, codant les lamines A/C, des protéines ubiquitaires de l'enveloppe nucléaire, sont responsables de formes autosomiques de dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss (EDMD), pathologie associant une atteinte des muscles squelettiques et une cardiomyopathie dilatée (DCM) avec troubles rythmiques et/ou conductifs. Lors de ma thèse j'ai analysé le phénotype musculaire et cardiaque de souris LmnaΔK32/+ (Het), mutation identifiée chez des patients présentant une EDMD sévère. Les souris Het n'ont pas d'atteinte musculaire mais développent une DCM conduisant au décès entre l'âge de 35 et 7O semaines. Le niveau de lamines A/C est diminué de 50% dans le cœur des souris Het avant et au début de la DCM mais similaire aux Wt chez les souris Het souffrant de DCM. La diminution de la quantité de lamines A/C est liée à leur dégradation par le système ubiquitine-protéasome (UPS) dont la fonction est altérée dans le cœur des souris Het, conduisant à l'augmentation de la quantité de lamines K32 avec l'âge. In vitro, l'accumulation des lamines A/C K32 conduit à leur agrégation nucléaire, suggérant un effet dominant négatif de ces protéines mutées. Pour conclure, la souris LmnaΔK32/+ est le premier modèle murin porteur d'une mutation du gène Lmna qui développe une cardiomyopathie isolée à l'état hétérozygote. L'UPS joue un rôle important dans la dégradation des lamines A/C mutées, limitant leur effet délétère. Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la DCM chez les souris Het sont donc doubles : à l'haploinsuffisance des lamines A/C, connue comme préjudiciable pour le cœur, s'ajoute un effet poison des lamines mutées augmentant avec la dysfonction de l'UPS
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Renard, Laurence. "Valorisation des bases médico-administratives de l'assurance maladie pour identifier et suivre la progression d'une pathologie, en étudier la prise en charge et estimer l'impact de l'implémentation d'une politique de santé grâce à leur utilisation dans un modèle médico-économique : Application au diabète de type 2 au Luxembourg." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05S004/document.
Texto completoResumen
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique associée à de graves et coûteuses complications. Dans un contexte de restriction budgétaire, il est nécessaire de pouvoir estimer les ressources à affecter à la prise en charge des maladies chroniques et donc de suivre l’évolution épidémiologique et économique d’une telle maladie. Une base de données a été construite à partir des données médico-administratives de l’assurance maladie luxembourgeoise. Elle comprenait les consommations de soins, associées au diabète et ses complications, des patients diabétiques de type 2 traités entre 2000 et 2006. L’objectif était d’étudier les champs d’utilisation de ces données et leurs applications possibles pour les décisions en santé publique. Cette thèse en donne quelques exemples. En 2006, la prévalence du DT2 au Luxembourg était de 3,79% (N= 17 070). Un algorithme a permis d’identifier trois stades de la néphropathie diabétique (3,77% des cas de DT2 en 2006). L’analyse de l’adhérence aux recommandations européennes de bonnes pratiques médicales a mis en évidence une situation critique associée à certains facteurs (médecin traitant, type de traitement, région de résidence…). Les dépenses moyennes d’un patient en hémodialyse a été estimé à 116 647€/patient en 2006. Enfin, une analyse médico-économique a montré la dominance coût-efficace d’une stratégie d’implémentation de la dialyse péritonéale sur la situation actuelle. Malgré les difficultés à évaluer leur qualité, les données médico-administratives offrent une source d’informations précieuses pour les décideurs publics et les professionnels de la santé, dans le but d’améliorer la prise en charge des patients<br>Type 2 diabetes (T2D) is a chronic disease associated with many severe and costly complications. In a context of budgetary constraint, it is necessary to obtain an estimate the amount of resources to allocate to the management of chronic diseases. This includes monitoring the epidemiologic and economic evolutions. A database was built from medico-administrative databases of the national health insurance of Luxembourg. It included the healthcare consumptions associated with diabetes and its complications, of all type 2 diabetic patients treated in Luxembourg between 2000 and 2006. The objectives were to study the fields of use of this database and the possible applications for public health decision-making. This thesis gives some examples. In 2006, T2D prevalence in Luxembourg was 3.79% (N= 17070). An algorithm was built and permitted to identify three stages of diabetic nephropathy (3.77% of T2D cases in 2006). The analysis of the adherence to European follow-up guidelines showed a critical situation associated to several factors (treating physician, type of treatment, living region…). The mean costs associated with patients in dialysis were estimated at 116 647€/patient in 2006. Finally, a health-economic evaluation showed the dominance of a strategy promoting peritoneal dialysis in Luxembourg over the present situation
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Greillier, Laurent. "Développement de nouvelles stratégies visant à améliorer la prise en charge du mésothéliome pleural malin." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5068/document.
Texto completoResumen
Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer rare et de mauvais pronostic. Le diagnostic de MPM restant difficile à ce jour, nous avons tout d'abord évalué l'intérêt de l'analyse du transcriptome, à partir des cellules présentes dans le liquide pleural, à des fins diagnostiques. Si cette approche parait faisable, ses contraintes techniques la rendent incompatibles avec une utilisation en routine. Notre deuxième axe de travail s'est inscrit dans le domaine du traitement local du MPM, avec l'évaluation de l'administration intrapleurale (IP) de deux molécules de chimiothérapie : le pemetrexed et le lipoplatine. Les résultats sur modèle animal montrent que les profils pharmacocinétiques de ces deux molécules sont significativement différents entre une administration intraveineuse et une administration IP. Dans l'optique d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, nous avons évalué la voie de l'adrénomédulline (AM) dans le MPM. L'AM et ses récepteurs sont conjointement exprimés dans les biopsies pleurales de MPM. In vitro, l'AM augmente les capacités de prolifération, de migration et d'invasion des cellules de MPM, par l'intermédiaire de la voie des MAPK. L'inhibition de l'AM ou de ses récepteurs apparait comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans le MPM, de part ses effets directs sur les cellules néoplasiques, mais aussi ses effets indirects, via une inhibition de l'angiogénèse et de la lymphangiogénèse tumorale (in vivo). Enfin, nous avons évalué de nouveaux critères de jugement pour les essais cliniques de phase II. Nous avons montré que le taux de survie sans progression à 9 semaines est le critère le plus performant pour prédire la survie globale<br>Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare cancer with poor prognosis. As MPM diagnosis remains difficult today, we first assessed the potential value of transcriptome analysis, from cells in pleural fluid, with diagnostic purpose. If this approach looks feasible, its technical constraints make it incompatible with routine practice. The second axis of our work concerned MPM local treatment, with the assessment of intrapleural (IP) administration of two chemotherapy drugs: pemetrexed and lipoplatin. Results obtained in an animal model show that the pharmacokinetic profiles of these two drugs are significantly different between intravenous and IP administration. With the goal of identifying new therapeutic targets, we explored the adrenomedullin (AM) pathway in MPM. AM and its receptors are jointly expressed in pleural biopsies from MPM. Moreover we demonstrated in vitro that AM increases the proliferation, migration and invasion abilities of MPM cells, through the MAPK signaling pathway. Inhibition of AM or its receptors appears as a promising therapeutic strategy, because of its direct effects on malignant cells, but also its indirect effects, via tumor angiogenesis and lymphangiogenesis inhibition (in vivo). Finally, we assessed new endpoints for phase II clinical studies. We showed that the progression-free survival rate at 9 weeks is the most performant criterion to predict overall survival
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Salomon, Remi. "La maladie de Hirschsprung : un modèle de maladie multigénique." Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05N084.
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Koval, Igor. "Learning Multimodal Digital Models of Disease Progression from Longitudinal Data : Methods & Algorithms for the Description, Prediction and Simulation of Alzheimer’s Disease Progression." Thesis, Institut polytechnique de Paris, 2020. http://www.theses.fr/2020IPPAX008.
Texto completoResumen
La thèse s'intéresse à l'apprentissage statistique de modèles digitaux de progression des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d'Alzheimer. Ces modèles ont pour but de reconstruire la dynamique complexe et hétérogène de l'évolution de la structure, des fonctions et des facultés cognitives du cerveau, à un niveau moyenne mais également à l'échelle individuelle. Pour répondre à cet objectif, la thèse considère un modèle génératif à effets mixtes qui, à partir de données longitudinales, c'est à dire des observations répétées pour chaque patient, et éventuellement multimodales, recombine les trajectoires spatiotemporelles individuelles en un scénario moyen de progression de la maladie, estimant conjointement la variabilité de cette progression caractéristique. Cette variabilité est le résultat du non alignement temporel (en terme de vitesse de progression et âge de début de la maladie) et d'une variabilité spatiale qui prend la forme d'une modification de la séquence d'événements qui interviennent durant l'apparition et la progression de la maladie. Les différentes parties de la thèse forment une suite logique, depuis la problématique médicale, en passant par la description du modèle statistique associée, l'application de celui-ci pour la description de l'évolution de la maladie d'Alzheimer, et, enfin, le développement d'outils numériques à destination du corps médical pour tirer pleinement parti des méthodes présentées<br>This thesis focuses on the statistical learning of digital models of neurodegenerative disease progression, especially Alzheimer's disease. It aims at reconstructing the complex and heterogeneous dynamic of evolution of the structure, the functions and the cognitive abilities of the brain, at both an average and individual level. To do so, we consider a mixed-effects model that, based on longitudinal data, namely repeated observations per subjects that present multiple modalities, in parallel recombines the individual spatiotemporal trajectories into a group-average scenario of change, and, estimates the variability of this characteristic progression which characterizes the individual trajectories. This variability results from a temporal un-alignment (in term of pace of progression and age at disease onset) along with a spatial variability that takes the form of a modification in the sequence of events that appear during the course of the disease. The different parts of the thesis are ordered in a coherent sequence: from the medical problematic, followed by the statistical model introduced to tackle the aforementioned challenge and its application to the description of the course of Alzheimer's disease, and, finally, numerical tools developed to make the previous model available to the medical community
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Meyer, Laurence. "Délétion CCR5-delta 32 et progression de la maladie VIH-1." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T021.
Texto completoResumen
Les relations entre la délétion Δ32 sur le gène codant pour le récepteur CCR5 aux β chemokines et la progression de la maladie VIH ont été étudiées chez des patients infectés par le VIH-1 suivis dans plusieurs cohortes prospectives françaises ou étrangères. Environ 17% des patients à contage daté de la cohorte SEROCO étaient porteurs de la délétion sur un des deux allèles du gène ; ces patients progressaient moins vite depuis la contamination vers le SIDA et le décès que les autres patients. Cet effet a été retrouvé lors d'une collaboration avec la cohorte d'Amsterdam d'hommes homosexuels, indépendamment de 2 autres mutations ultérieurement décrites sur les gènes codant pour le corécepteur CCR2 et pour le ligand SDF-1 du corécepteur CXCR4. La charge virale précoce sérique était plus basse d'environ 0,25 log chez les hétérozygotes pour la délétion que chez les autres patients. Cette charge virale plus basse expliquait dans l'analyse multivariée une partie de l'effet protecteur conféré par la délétion. Par ailleurs, notre étude a permis de décrire le deuxième cas d'homozygote infecté par le VIH, confirmant que la protection conférée par la délétion à l'état homozygote n'est pas totale. Enfin, les liens entre la délétion Δ32 et la survenue de certaines infections opportunistes ont été étudiés en réunissant les données de 3 cohortes, SEROCO, HEMOCO et SEROGEST. La toxoplasmose survenait significativement moins souvent comme pathologie inaugurale de SIDA chez les hétérozygotes que chez les autres patients, y compris après prise en compte de l'âge, du taux de lymphocytes CD4 et de la prescription d'une prophylaxie primaire spécifique. Grâce au suivi des patients actuellement traités, ce travail va être poursuivi en étudiant la relation entre délétion Δ32 et la réponse aux traitements antirétroviraux. Par ailleurs la physiopathologie de la primo-infection VIH et ses liens avec la délétion vont être étudiés dans la cohorte PRIMO de patients récemment infectés<br>The role of the Δ32 deletion on the gene coding for the CCR5 receptor for beta chemokines on HIV-1 disease progression was studied in HIV-infected patients followed in several prospective multicenter cohorts. Around 17% of patients with a known date of infection from the SEROCO cohort were heterozygous for the deletion : these patients progressed less rapidly since infection to AlDS or death than the other patients. Ln a collaborative study with the Amsterdam cohort study, this protective effect was observed independently of two other mutations on genes coding for the CCR2 receptor and the SDF-1 ligand. Early serum viral load was 0. 25 log lower in Δ32 heterozygous patients than in wild-type patients; this lower viral load explained partiy. The protective effect of the deletion in the Cox multivariate analysis. This study allowed us to describe an HIV-infected subject who was homozygous for the deletion, which confirms that homozygous patients are not totally protected from HIV infection. The relationship between the Δ32 deletion and the occurrence of several opportunistic infections was studied in 1657 patients followed in the SEROCO, HEMOCO and SEROGEST cohorts. The risk of toxoplasmosis as a first AIDS-defining illness since inclusion was significantly reduced in heterozygous patients, even after adjustment for age, CD4 cell count and primary specifie prophylaxis. Since most patients who are still followed in these cohorts are now treated by highly active antiretroviral therapy, we are going to study whether the deletion affects the response treatment. The relationship between pathophysiology of primary HIV-1 infection and the Δ32 deletion will be studied in the PRIMO cohort which has recruited since 1996 recently infected patients
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Querin, Giorgia. "Unravelling the tangle of motor neuron diseases : insights from neuroimaging and neurophysiology Spinal cord multi-parametric magnetic resonance imaging for survival prediction in amyotrophic lateral sclerosis Multimodal spinal cord MRI offers accurate diagnostic classification in ALS The spinal and cerebral profile of adult spinal-muscular atrophy: a multimodal imaging study The motor unit number index (MUNIX) profile of patients with adult spinal muscular atrophy Presymptomatic longitudinal cord pathology in c9orf72 mutation carriers: longitudinal neuroimaging study." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS329.
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Les maladies du motoneurone (MNDs) et notamment la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et l’Amyotrophie Spinale liée aux mutations du gène SMN1 (SMA), sont caractérisées par une perte progressive des neurones moteurs au niveau de la moelle épinière. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est actuellement l’approche la plus performante pour quantifier la dégénérescence spinale. De plus, les explorations de neurophysiologie pourraient être des biomarqueurs sensibles de progression de la maladie. L’objectif de cette thèse a été d’associer l’IRM de la moelle épinière aux techniques d’évaluation neurophysiologique servant à analyser la dégénérescence dans les MNDs. Dans la SLA, nous avons montré que l’IRM cervicale est un outil efficace pour le diagnostic et la prédiction de la survie et qu’elle permet d’apprécier les patterns précoces de dégénérescence chez les sujets pre-symptomatiques porteurs de la mutation c9orf72. Dans une cohorte de patients adultes atteints de SMA, ce protocole d’IRM a été couplée à une technique de neurophysiologie servant à calculer un index de la perte d’unités motrices (MUNIX). Avec cette méthode nous avons mis en évidence une atrophie isolée de la substance grise cervicale associée à des modifications longitudinales significatives des valeurs du MUNIX. Cet index semble être le biomarqueur le plus pertinent de progression de la maladie<br>Motor neuron diseases (MNDs) are characterized by dysfunction and loss of ventral horn MNs in the spinal grey matter (GM). Nevertheless, different MNDs such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and spinal muscular atrophy (SMA) present with specific clinical presentations. Magnetic resonance imaging (MRI) is the most powerful approach at the brain and spinal cord (SC) level to extract quantitative data on degeneration. At the same time, neurophysiological techniques including motor unit number index (MUNIX) could represent a useful tool to map MN loss. The objective of this project was to combine SC and brain MRI with MUNIX to better characterize degeneration in MNDs, with the aim of identifying possible markers of disease progression. In ALS patients, we showed that SC MRI parameters improve diagnostic and prognostic prediction. Secondly, we longitudinally analyzed a wide population of pre-symptomatic carriers of the c9orf72 mutation, detecting early and progressive cervical WM degeneration. Finally, we considered a cohort of SMN1-related adult SMA patients who underwent a SC and brain MRI protocol combined with MUNIX. We detected isolated cervical GM atrophy not associated with WM pathology. After 24 months observation time, significant MUNIX modifications were demonstrated, suggesting that neurophysiological techniques could be an effective biomarker of disease progression
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Cadoche, Guy. "Mtpm : premier modèle animal expérimental de maladie de Parkinson : influence de l'âge et de l'étanol sur ce modèle." Montpellier 1, 1989. http://www.theses.fr/1989MON11002.
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Maksoud, Elie. "Régulations immunitaires dans un modèle Drosophile de la maladie d'Alzheimer." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00911811.
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La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par l'accumulation de l'amyloïde β (Aβ) dans le cerveau. Des indications suggèrent un lien étroit entre la MA et la neuroinflammation. Cependant, l'aspect moléculaire des réactions immunitaires innées contre l'Aβ n'a pas été élucidé. Nous avons utilisé la drosophile pour étudier l'impact des réactions immunitaires innées sur la MA. Au cours de ma thèse, j'ai: (1) mis en place un modèle drosophile de la MA pour l'étude du rôle des réactions inflammatoires, (2) montré que la voie inflammatoire IMD exerce un rôle neuroprotecteur empêchant le développement de phénotypes associés à la MA (3) généré l'interactome de la voie IMD utile lors de l'étude des mécanismes liant la MA à la neuroinflammation, et (4) introduit un crible génétique visant à identifier des gènes modificateurs de la MA. Nous estimons que nos résultats pourraient servir de base à de nouvelles interventions thérapeutiques contre la MA.
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Maksoud, Élie. "Régulations immunitaires dans un modèle Drosophile de la maladie d'Alzheimer." Thesis, Strasbourg, 2012. http://www.theses.fr/2012STRAJ106/document.
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La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par l’accumulation de l’amyloïde β (Aβ) dans le cerveau. Des indications suggèrent un lien étroit entre la MA et la neuroinflammation. Cependant, l’aspect moléculaire des réactions immunitaires innées contre l’Aβ n’a pas été élucidé. Nous avons utilisé la drosophile pour étudier l'impact des réactions immunitaires innées sur la MA. Au cours de ma thèse, j'ai: (1) mis en place un modèle drosophile de la MA pour l’étude du rôle des réactions inflammatoires, (2) montré que la voie inflammatoire IMD exerce un rôle neuroprotecteur empêchant le développement de phénotypes associés à la MA (3) généré l’interactome de la voie IMD utile lors de l’étude des mécanismes liant la MA à la neuroinflammation, et (4) introduit un crible génétique visant à identifier des gènes modificateurs de la MA. Nous estimons que nos résultats pourraient servir de base à de nouvelles interventions thérapeutiques contre la MA<br>Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the accumulation of amyloid β (Aβ) in the brain. Several lines of evidences point towards a strong link between AD and neuroinflammation. However, the exact molecular events of the innate immune reactions against Aβ need to be elucidated. We used Drosophila as a model organism to study the impact of innate immune reactions on AD. During my PhD I have been able to: (1) establish a Drosophila model to study the inflammatory responses inAD, (2) demonstrate that the Drosophila inflammatory IMD pathway plays a neuroprotective role in the development of AD-like phenotypes, (3) generate the IMD interactome dataset that could help elucidate the mechanisms linking AD to neuroinflammation, and (4) introduce a forward genetic screen for the identification of modifier genes of AD. We believe that the outcomes from our Drosophila studies could provide the basis for new therapeutic interventions against AD
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Moranne, Olivier. "Facteurs de risque de progression et de complications de la maladie rénale chronique." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA11T023.
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Saleh, Nadine. "Troubles hormonaux et leur implication dans la progression de la maladie de Huntington." Thesis, Paris Est, 2009. http://www.theses.fr/2009PEST0061.
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Les processus physiopathologiques qui mènent à la dégénérescence neuronale ainsi qu’aux symptômes de la maladie de Huntington (MH) demeurent non identifiés et les hypothèses actuelles ne permettent pas d’expliquer l’hétérogénéité intra et interindividuelle de l’évolution de ces symptômes. Ainsi, la progression de la maladie reste donc difficile voire impossible à prédire. Dans ce contexte, il est important d’explorer d’autres facteurs qui semblent être impliqués dans le processus pathogène de la maladie mais qui pourraient également influencer l’évolution de ces symptômes et ainsi prédire la progression de la maladie. Plusieurs éléments de preuve renforcent l’hypothèse de l’existence de troubles hormonaux dans la MH tels que l’atteinte de l’hypothalamus et la perte de poids. Cependant, en raison du peu d’études, de leur qualité et de la discordance de leurs résultats, l’existence des modifications hormonales dans la maladie de Huntington et plus particulièrement leur lien avec la progression de la maladie reste controversée. L’objectif de ce travail est de décrire le profil hormonal de l’axe hypothalamohypophysaire dans la MH afin de mieux comprendre le rôle de ces hormones sur la progression et éventuellement sur la physiopathologie de la maladie. Dans notre étude transversale, nous avons mis en évidence une activation de l’axe somatotrope (Growth Hormone/Insulin Growth Factor 1), une inhibition en fonction de la sévérité de la maladie de deux axes : gonadotrope (Testostérone) et thyréotrope (Thyroid Stimulating Hormone et triiodothyronine) mais aucune modification des hormones de l’axe corticotrope ni de la prolactine. De plus, la modification hormonale de l’axe somatotrope était non pathologique et précoce alors qu’elle était tardive pour les deux autres axes. Pour expliquer le lien entre ces modifications et la progression de la maladie une étude longitudinale a été mise en place. Les résultats de cette étude montre que seule l’élévation plasmatique d’IGF1 était prédictive de la détérioration cognitive. L’ensemble de nos résultats apporte une meilleure description et compréhension du profil de l’axe hypothalamo-hypophysaire dans la maladie de Huntington. Les axes pituitaires ne sont pas tous atteints et leur atteinte n’est pas dans le même sens. La relation inverse entre l’activation de l’axe somatotrope et la détérioration cognitive renforce l’hypothèse d’une résistance à l’effet de l’IGF1 dans la maladie de Huntington comme pour la maladie d’alzheimer. En conclusion, compte tenu de l’implication de l’IGF1 dans la prédiction de la progression cognitive dans la maladie de Huntington, il serait intéressant de détecter si les modifications biologiques de l’IGF1 existent dès la phase asymptomatique cognitive afin d’envisager d’utiliser l’IGF1 comme biomarqueur de l’apparition ou de l’évolution des symptômes cognitives. D’un autre côté, il serait important d’étendre les recherches sur les mécanismes responsables des modifications hormonales dans la maladie de Huntington afin de mieux comprendre l’effet de cause à effet s’il existe entre ces modifications et les symptômes de la maladie<br>The pathophysiological processes leading to neurodegeneration and the symptoms of Huntington's disease (HD) remain unidentified and current hypothesis do not explain the intra and interindividual heterogeneity of the evolution of these symptoms. Thus, the progression of the disease remains difficult or impossible to predict. In this context, it is important to explore other factors that appear to be involved in the pathogenic process of the disease but could also influence the evolution of these symptoms and predict disease progression. Several evidences reinforce the hypothesis of the existence of hormonal disorders in HD such as the atrophy of the hypothalamus and weight loss. Because of few studies, their quality and the discrepancies of their results, the existence of hormonal changes in Huntington's disease and particularly their relationship to disease progression remains controversial. The objective of this work is to describe the hormonal profile of the hypothalamicpituitary axis in HD in order to better understand the role of these hormones on the progression and on the pathophysiology of the disease. In our cross-sectional study, we identified an activation of the somatotropic axis (Growth Hormone / Insulin Growth Factor 1), an inhibition according to the severity of the disease in two axes: gonadotrope (Testosterone) and thyréotrope (Thyroid Stimulating hormone and triiodothyronine) but no change in hormones of corticotropic axis and prolactin. In addition, the somatotropic axis is overactive even in patients with early disease. To explain the link between these changes and the progression of the disease, a longitudinal study was done. The results of this study showed that only the elevated plasma IGF1 was predictive of cognitive impairment. All of our results provide a better description and understanding of the profile of the hypothalamic-pituitary axis in Huntington's disease. Pituitary axes are not all disturbed. The inverse relationship between activation of the somatotropic axis and cognitive impairment strengthens the hypothesis of a resistance to the effect of IGF1 in Huntington's disease like in Alzheimer's disease. In conclusion, given the involvement of IGF1 in the prediction of cognitive progression in Huntington's disease, it would be interesting to detect whether the biological changes of IGF1 are already present at the asymptomatic cognitive stage in order to use IGF1 as a biomarker of the onset or changes in cognitive symptoms. On the other hand, , it would be important to extend research on the mechanisms responsible for hormonal changes in Huntington's disease to better understand the link between these changes and symptoms of the disease
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Troquier-Péricou, Laetitia. "Approche d'immunothérapie dans un modèle murin de pathologie Tau." Thesis, Lille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL2S021/document.
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La pathologie Tau est une lésion commune à plus d’une vingtaine de maladies neurodégénératives, regroupées sous le terme de Tauopathies. Elle correspond à l’accumulation intracellulaire de matériel fibrillaire constitué de protéines Tau hyper- et anormalement phosphorylées. Dans la maladie d’Alzheimer (MA), démence la plus courante chez la personne âgée, la progression et la distribution topographique de ces agrégats évoluent au cours du temps et sont corrélés aux déficits cognitifs observés. A ce jour, les traitements sont principalement symptomatiques. Cependant, plusieurs stratégies thérapeutiques sont étudiées parmi lesquelles l’immunothérapie. Les travaux présentés dans cette thèse ont pour objectif d’étudier les effets de l’immunothérapie Tau, active et passive, dans un modèle transgénique murin mimant la pathologie Tau de type Alzheimer. Les souris THY-Tau22, surexpriment une isoforme de Tau humaine mutée sur deux sites et sous contrôle d’un promoteur neuronal. Ce modèle présente dès l’âge de trois mois des altérations progressives de l’apprentissage et de la mémoire en parallèle d’une accumulation de protéine Tau principalement au niveau hippocampique, sans perte neuronale majeure, ce qui lui confère les caractéristiques d’un stade précoce de MA. Au sein du modèle THY-Tau22, on retrouve la protéine Tau phosphorylée en Ser422, un épitope particulièrement pertinent pour l’immunothérapie. En effet, la pSer422 est un épitope de phosphorylation anormale unique, présent dans la plupart des Tauopathies. Dans ces travaux de thèse, nous montrons que la vaccination précoce contre la Ser422 phosphorylée de la protéine Tau peut prévenir l'altération de mémoire spatiale mesurée par le test du labyrinthe en Y. Cette diminution de l'atteinte cognitive est associée à une diminution de la phosphorylation anormale de Tau au niveau de l'hippocampe et à une réduction significative des espèces insolubles de Tau. Les résultats de cette vaccination nous ont amenés à générer un anticorps monoclonal dirigé contre la pSer422 (2H9) afin d’évaluer les effets de l’immunothérapie passive. Selon la même cinétique d’âge, nous avons injecté, chaque semaine, par voie intrapéritonéale, des souris THY-Tau22 avec 5mg/kg et 10mg/kg de 2H9 ou une solution saline. Cette approche prévient l’apparition de déficits de mémoire spatiale mesurée par les tests du labyrinthe en Y et de la piscine de Morris. Les analyses immunohistochimiques révèlent également une réduction des protéines Tau anormalement phosphorylées au niveau de l’hippocampe. Afin d’étudier les mécanismes sous-jacents à l’immunothérapie anti Tau, nous avons injecté des anticorps anti-phosphoTau par stéréotaxie au niveau de l’hippocampe de souris THY-Tau22. Nous montrons, qu’une fois au sein du cerveau, ils sont capables d’entrer dans les neurones contrairement au contrôle isotypique. Plusieurs études récentes d’immunothérapie, suggèrent une implication de la macroautophagie dans la dégradation médiée par les anticorps. Nous montrons que les anticorps internalisés dans les neurones colocalisent avec différents marqueurs de la voie lysosomiale (NPC1, Lamp2) confirmant l’hypothèse d’une dégradation par le lysosome. Cependant, la barrière hémato encéphalique étant très sélective, il est fort probable que les anticorps générés restent en périphérie. [...]<br>Tau pathology is a common lesion observed in more than twenty neurological disorders, refered to as Tauopathies. It corresponds to the aggregation of the microtubule associated protein Tau hyper and abnormally phosphorylated into neurofibrillary tangles. In Alzheimer's disease (AD), the most common age-related dementia, the distribution and progression of Tau pathology have been reported to be well-correlated to the cognitive decline. Currently, treatments remain essentially symptomatic. However, several therapeutic approaches, including immunotherapy, are being developed to treat Tau pathology. The work presented in this thesis aim to investigate the effects of both active and passive Tau immunotherapy in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease-like Tau pathology. THY-Tau22 mice overexpress a double-mutated isoform of the human Tau protein, whose expression is under the control of a neuronal promoter. Several lines of evidence suggest that this transgenic mouse model is reproducing early stages of AD. Indeed, at three month old, the THY-Tau22 mouse model presents a progressive impairment of learning and memory without major neuronal loss, in parallel to Tau accumulation in the hippocampus. Moreover, Tau is hyper and abnormally phosphorylated at different sites including Ser422. Noteworthy, the pSer422 epitope is a single abnormal site of phosphorylation present only in pathological conditions, rendering it of particular interest for immunotherapy. In this present thesis work, we showed that early vaccination against the phosphorylated Ser422 Tau protein reduced spatial memory impairment as measured by the Y-maze test. Interestingly, this is associated with the decrease of the abnormal phosphorylation of Tau in the hippocampus and with a significant reduction of insoluble Tau species. Based on these results, we generated a new monoclonal antibody raised against pSer422 (2H9) to evaluate the effects of passive immunotherapy. The antibody was injected every week, intraperitoneally (5mg/kg and 10mg/kg of 2H9 or saline buffer) in the THY-Tau22 mice. We show that this approach can prevent the appearance of spatial memory deficits as measured by the Y maze and the Morris water maze tests. Immunohistochemical analysis also revealed a reduction of abnormally phosphorylated Tau proteins in the hippocampus. To investigate the mechanisms underlying Tau immunotherapy, we performed stereotaxic injections of anti-phosphoTau antibodies in the hippocampus of THY-Tau22 mice. We showed that, once in the brain, anti-phosphoTau antibodies were located inside the neurons in contrast to the isotype control. Several recent studies of immunotherapy, suggest an involvement of macroautophagy in the antibody-mediated degradation. We showed that internalized antibodies colocalized with different markers of the lysosomal pathway (NPC1, Lamp2) confirming this hypothesis of a lysosomal-mediated degradation. However, since the blood-brain barrier is highly selective, the antibodies may more likely act in the periphery. Indeed, we showed that peripheral administration of 250μg of the 2H9 generates a significant increase of Tau proteins levels in plasma, suggesting a peripheral sink mechanism as for Aβ immunotherapy. Vaccination, which generates a polyclonal response, leads to a greater increase of plasmatic Tau that confirms the peripheral degradation of Tau. Overall, the results of this PhD work confirmed the promising potential of Tau immunotherapy for Alzheimer\\\\\\\'s disease and other Tauopathies treatment. Moreover, it address a new hypothesis suggesting that the antibodies mediated degradation of Tau proteins might be through a peripheral sink such as for A&#946
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Brulin-Fardoux, Peggy. "Cadasil : contribution apportée par l'ultrastructure, l'immunohistochimie des vaisseaux et l'analyse du modèle animal." Lille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003LIL2MT25.
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Dans le cadre des démences vasculaires représentant la deuxième cause de démence après la maladie d'Alzheimer dans les pays occidentaux, CADASIL est une cause héréditaire, autosomique dominante de démence vasculaire secondaire à différentes mutations du gène Notch3. CADASIL est une affection systémique des cellules musculaires lisses vasculaires dont l'expression clinique est exclusivement neurologique. L'imagerie cérébrale est essentielle dans le diagnostic et détecte des lésions de la substance blanche et des noyaux gris centraux. L'objectif principal de ce travail est de mieux comprendre la physiopathologie de cette affection. Trois axes ont été développés : i) l'évaluation des modofications morphologiques et morphométriques des parois vasculaires et leurs conséquences sur le plan de la fonction vasculaire ; ii) l'étude et la nature biochimique des dépôts pathognomoniques (GOMs) et iii) l'analyse d'un modèle animal murin de CADASIL afin d'établir l'histoire naturelle de la maladie<br>In the field of vascular dementia which correspond to the second cause of dementia after Alzheimer disease in occidental countries, CADASIL is an autosomal dominant hereditary vascular dementia secondary to mutations of the gene Notch3. CADASIL is a systemic alteration of the vascular smooth muscle cells leading to an exclusive neurological disease. The neuroimagery is one main point in the diagnosis and discloses lesions in the deep white matter and in the deep gray matter. The main purpuse of this study us a better understanding of the CADASIL physiopathology. Three lines were developped : i) A morphological and morphometrical evaluation of the vessel wall alterations and their functional consequences, ii) a biochemical analysis of the specific deposits (GOMs) and iii) a study of a CADASIL murin model in order to observe the time course of the disease
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Rousseau, Alix. "Modélisation de la progression tumorale dans un syndrome d'instabilité génétique, la maladie de Fanconi." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC243.
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La maladie de Fanconi est un syndrome génétique rare caractérisé par une phase d'aplasie médullaire progressive au cours de laquelle s'exerce une forte pression de sélection qui prédispose à une évolution clonale et à l'émergence de syndromes myélodysplasiques (SMD) et leucémies algues myéloïdes (LAM) à caryotypes complexes au début de l'âge adulte. L'étude de cette maladie permet l'analyse longitudinale des évènements précoces et tardifs de l'oncogenèse myéloïde dans un contexte d'instabilité génétique. Dans ce travail, nous avons utilisé des approches combinées d'analyses génomiques et fonctionnelles afin de comprendre les mécanismes d'oncogenèse dans la maladie de Fanconi. L'analyse par CGH array et le séquençage de 50 échantillons issus de patients FA aux stade SMD/LAM nous a permis de décrire les anomalies génétiques acquises des SMD /LAM des patients FA. De façon intéressante. Les résultats de l'analyse génomique ont montré une absence de mutation de TP53 dans les SMD des patients FA ainsi que dans la progression vers les LAM FA. Ces résultats ont mis en avant la possibilité que le processus de transformation FA puisse passer par des voies alternatives pour inhiber la réponse tumeur suppresseur de TP53. L'analyse génomique nous a permis d'identifier des duplications récurrentes du bras long du chromosome 1 (l q+) présentes à tous les stades de progression médullaire. Il a été montré que ces duplications ciblaient systématiquement le gène HDMX. De plus, nous avons mis en évidence des mutations récurrentes de Runxl aux stades tardifs SMD/LAM des patients FA. Nous avons mis en place différents modèles in vitro et in vivo qui nous ont permis de mettre en évidence que le processus d'oncogenèse FA est multi-étape et nécessite l'association de plusieurs anomalies génétiques. Dans un travail mené en parallèle, j'ai participé à l'identification d'un nouveau gène FANC, le gène REV7. REV7 et REV3 sont deux sous-unités de l'ADN polymérase Ç (Pol(,). PolÇ est une polymérase impliquée dans la synthèse translésionnelle de l'ADN et qui participe à la réparation des ponts inter-brins de l'ADN en association avec la polymérase REV I. Les résultats des analyses génétiques et fonctionnelles établissent REV7 comme un gène FANC, impliquant pour la première fois un gène de la synthèse translésionnelle, en plus des gènes connus du complexe FA, D2/I et des gènes de la recombinaison homologue<br>Fanconi Anemia is a rare genetic disorder characterized by a progressive bone marrow failure phase, associated with a strong selective pressure that predisposes to clonal evolution and to the emergence of myelodysplastic syndromes (MDS) and also to acute leukemias myeloid (AML) with complex karyotypes in early adulthood. The study of this disease allows longitudinal analysis of early and late events of the myeloid oncogenesis in a context of genetic instability. In this work, we used combined approaches of genomic and functional analysis to understand the oncogenesis mechanisms in Fanconi anemia. CGH array analysis and sequencing of 50 samples from FA patients MDS/AML allowed us to describe the genetic abnormalities acquired in MDS1AML of FA patients. Interestingly, the results of genomic analysis showed an absence Of TP53 mutation in MDS of FA patients and in the progression to AML. These results have highlighted the possibility that the FA transformation process can go through alternative ways to inhibit the tumor suppressor P53 response. The genomic analysis also also allowed us to identify recurrent duplications of the long arm of chromosom 1 (1q -+) present at all stages of the bone marrow progression. It has been shown that these duplications systematically targeted HDMX gene. In addition, we have highlighted recurrent mutations of Runx I associated to the late stages of MDS/AML in FA patients. We set up in vitro and in vivo models that allowed us to demonstrate that the FA oncogenesis is a multi-stages process and requires the association of several genetic defects. The understanding of such mechanisms is crucial to understand the pathophysiology of Fanconi Anemia and may have repercussions beyond its borders. Ln a work conducted in parallel, we identified a new gene FANC, the REV7 gene. REV7 and RLV3 are two subunits of DNA polymerase is an error prone polymerase translesional involved in the synthesis of DNA and involved in the repair of DNA strand cross-bridges in combination with polymerase RFV I. The results of the genetic and functional analyzes establish REV7 as a FAN. Gene, involving for the first time a synthesis translesional gene, in addition to genes known in FA complex, D2/I and genes of homologous recombination
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Rederstorff, Mathieu. "Etude du rôle du sélénium et de la sélénoprotéine N dans les pathologies musculaires." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2006/REDERSTORFF_Mathieu_2006.pdf.
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Marcheix, Bertrand. "Mise au point d'un modèle d'étude de la maladie vasculaire du greffon." Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/892/.
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Situation du sujet : En dépit des progrès réalisés en matière d'immunosuppression, la maladie vasculaire chronique (MVC) reste la première cause de perte du greffon après un an. Les modèles expérimentaux apparaissent indispensables pour une meilleure compréhension des mécanismes impliqués. Les modèles classiques sont limités par des difficultés de transposition des résultats à des situations cliniques chez l'homme. Objectif : Le but de ce travail était de développer un modèle d'étude original de la MVC. Il s'agissait de reconstituer de façon reproductible un conflit allogénique humain in vivo, chez des souris immunodéficientes. La mise au point de ce modèle supposait la réalisation de 4 étapes intermédiaires : 1. La mise en place d'un protocole de prélèvement à fins scientifiques chez les donneurs d'organes. 2. Le développement d'une technique assurant une humanisation reproductible de souris immuno- déficientes. 3. La mise au point d'une technique chirurgicale de greffe du segment artériel mésentérique humain chez la souris. 4. La mise en évidence de lésions de RVC dans le groupe de souris greffées humanisées en combinaison allogénique et l'absence de lésions dans le groupe contrôle isogénique. Matériels et méthodes : Un protocole de prélèvement de tissus humains chez les donneurs d'organes a été mis en place, à l'échelle régionale après avis favorables de l'Etablissement Français des Greffes et du Comité d'Ethique du CHU de Toulouse. Des souris SCID/Beige déficientes pour l'immunité T, B et NK ont été utilisées après vérification de l'absence d'immunité résiduelle (caractère " leaky "). Une première partie de ce travail a consisté à la mise au point du protocole d'humanisation : Des souris ont été réparties en 5 groupes recevant 5 à 100 millions de splénocytes humains et en 2 groupes recevant 5 ou 10 millions de cellules médullaires. Un prélèvement sanguin hebdomadaire permettait un typage des cellules humaines circulantes par cytométrie en flux, et dosage des IgG humaines par technique ELISA. Après sacrifice, les organes lymphoïdes étaient examinés en immunohistochimie et en cytométrie en flux à la recherche de cellules humaines. Dans une deuxième partie du travail, des souris SCID/Beige (non " leaky ") ont subi la greffe d'un segment d'artère mésentérique humaine issue de donneurs d'organes. Cinq à huit greffes ont été réalisées dans les 48 heures suivant chaque prélèvement multi organes. .<br>Background : In spite of progress in the field of immunosuppressive treatment, the allograft vasculopathy remains the first cause of graft loss after one year. The expérimental models appear essential for a better understanding of the implied mechanisms The traditional models are limited because of difficulties of transposition of the results to clinical situations in human. Goals : The goal of this work was to develop an original model to study AV consisting of the in vivo reconstitution in immunodeficient mice of human allogeneix conflicts. To achieve this goal, four intermediate stages were necessary : 1. The harvesting of human tissues in human cadaveric organ donors 2. The reconstitution of complete and functional human immune system in immunodeficient mice 3. The graft of human arterial grafts in mice 4. The reconstitution of expérimental groups (control, isogeneic, allogeneic) to valid the expérimental model of AV in allogeneic group and absence of AV in the control and isogeneic groups. Methods : The harvesting of human tissues in human cadaveric organ donors was organized in the whole Midi Pyrénées area after authorization of the ethic commitee of our insitution and of the French Transplantation Agency. Pièces of mesentery and segment of spleen were removed from the cadaveric organ donors. Defective SCID/Beige mice for immunity T, B and NK were used qfter checking of the absence of residual immunity (" leakiness "). A first part of this work focused on the reconsituttion of the human immune system in SCID/Beige mice : Mice were divided into 5 groups receiveing from 5 to 100 human illion splenocytes and into 2 groups receiving 5 to 10 million medullary cells. A weekly blood sample allowed typing of the circulating human cells (flow cytometry) and détection of human IgG (ELISA). After sacrifice, the lymphoid bodies were examined in immunohistochimy and flow cytometry. The second part of this work focused on the study of AV. SCID/Beige mice received infra rénal transplantation of segments of terminal collatéral of human mesenteric arteru using the " sleeve " anastomosis technique. Five to eight transplantation were carried out af in the 48 hours following each multi-organ harvesting. The transplantation was associated with an isogeneic immune reconstitution in 6 mice, while 12 mice underwent allogeneic reconstitution. .
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Delepine-Bellassen, Virginie. "Effets du vieillissement sur un modèle de mémoire épisodique." Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066268.
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Ce travail porte sur la mémoire épisodique, définie comme la mémoire des événements dans leur contexte spatio-temporel, et qui est précocement altérée au cours de la maladie d’Alzheimer. Pour étudier la mémoire épisodique, nous utilisons des tâches de navigation qui font appel à la mémoire séquentielle spatio-temporelle. Les effets du vieillissement normal sur les bases neurales de la mémoire épisodique ne sont pas clairement élucidés. Dans la première partie de ce travail, nous combinons une approche comportementale en réalité virtuelle avec une analyse en imagerie fonctionnelle (IRMf) afin de caractériser les bases neurales de la mémoire séquentielle spatio-temporelle chez le sujet sain jeune et âgé. Nous montrons que les déficits de navigation séquentielle chez la personne âgée sont associés à des altérations d’activations fronto-striatales pendant l’encodage de la séquence. Ainsi, les déficits liés à l’âge d’apprentissage d’une séquence sont dus à des déficits à diriger son comportement vers un but (dépendant du striatum) et à des déficits des fonctions exécutives (dépendant du cortex frontal), et ne sont pas liés à des déficits de mémoire épisodique per se (dépendant de l’hippocampe). Dans la deuxième partie du travail, nous évaluons la capacité d’un modèle de mémoire épisodique, basé sur la mémoire séquentielle spatio-temporelle, à diagnostiquer différentiellement la maladie d’Alzheimer. En effet, les tests de mémoire épisodique actuellement employés pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer n’évaluent pas le contexte spatio-temporel et ne mesurent donc pas précisément la mémoire épisodique. Notre test permet de diagnostiquer la maladie aux stades débutants avec une excellente précision et il est non-redondant par rapport aux tests neuropsychologiques utilisés couramment. Nous concluons que ce test représente un outil de diagnostic prometteur
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Karine, Bourgade. "Propriétés anti-virales des peptides β-amyloïdes associés à la maladie d'Alzheimer : implication dans le développement et la progression de la maladie". Thèse, Université de Sherbrooke, 2016. http://hdl.handle.net/11143/8198.
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Les plaques amyloïdes sont l’une des principales caractéristiques pathologiques de la maladie d’Alzheimer (MA). Elles sont composées de peptides amyloïdes-β (Aβ) 1-40 et 1-42 fibrillaires et ont été décrites comme responsable de la réponse inflammatoire et de la neurodégénérescence. L’Herpès simplex virus 1 (HSV-1) a été impliqué comme facteur de risque de la MA et retrouvé à l’intérieur des plaques amyloïdes. Des données récentes suggèrent que les peptides Aβ possèdent une activité antimicrobienne et antivirale in vitro. La première partie des travaux décrits dans cette thèse concerne l’étude du rôle antiviral des peptides Aβ contre les virus HSV-1. Pour cela, des cellules fibroblastiques, épithéliales et neuronales ont été exposées aux peptides Aβ40 et Aβ42 et infectées avec le virus HSV-1. L’analyse quantitative par PCR a montré que les peptides Aβ40 et Aβ42 inhibent la réplication des virus HSV-1, qui possèdent une enveloppe mais n’inhibent pas l’infection par les adénovirus-5 qui n’en possèdent pas. Nos résultats ont aussi montré que les peptides interagissent directement avec les virus HSV-1 dans un modèle acellulaire et inhibent leur entrée dans les cellules. Dans une deuxième partie de l’étude, nous avons utilisé un modèle de cocultures de lignées cellulaires de neuroblastomes (H4) et microgliales (U118-MG) en tant que modèle minimal in vitro afin de déterminer si les cellules H4 produisent des peptides Aβ et si cette production induit une protection antivirale contre le virus HSV-1. Les résultats ont montré que les cellules H4 sécrètent Aβ42 en réponse à une infection par les virus HSV-1 et que les cellules U118-MG internalisent le peptide Aβ42. De plus, le peptide Aβ42 exogène induit une forte production de cytokines pro-inflammatoires mais l’infection des cellules par les virus HSV-1 n’augmente pas significativement cette production. Par ailleurs, la protection antivirale du peptide Aβ42 a été confirmée lors d’expériences de transferts impliquant des milieux de cultures conditionnés provenant de cellules H4 infectées par le virus HSV-1. Ces milieux confèrent une protection Aβ-dépendante, contre les infections par les virus HSV-1 dans des essais de nouvelles cultures de cellules H4. Dans le but de mettre en évidence le mécanisme responsable de l’effet antiviral des peptides Aβ, nous avons proposé que l’homologie de séquence entre les peptides Aβ et la région proximale transmembranaire de la glycoprotéine de fusion B (gB) du virus HSV-1 pourrait être responsable de l’interférence des peptides Aβ avec la réplication des virus HSV-1 en s’insérant dans l’enveloppe externe des virus. Cette explication a été appuyée par des expériences de FRET. Les résultats ont montré que l’interaction peptide Aβ42 et gB-GFP implique une distance de 10 nm ou moins, suggérant que le peptide Aβ42 peut s’insérer dans l’enveloppe virale. L’ensemble de nos données suggère qu’une production de peptides Aβ par les neurones pourrait les protéger lors d’une infection par les virus HSV-1 latents et, contre d’autres pathogènes. Par contre, une surproduction pourrait contribuer à la formation des plaques amyloïdes, expliquant ainsi pourquoi les infections ont un rôle dans la pathogénicité de la forme sporadique de la MA.
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Lapeyrière-Boissier, Odile de. "Les virus oncogènes à ADN : un modèle expérimental pour l'étude de la progression tumorale." Aix-Marseille 2, 1987. http://www.theses.fr/1987AIX22018.
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Virgili, Jessica. "Caractérisation d'un modèle murin transgénique de la maladie d'Alzheimer et de vieillissement accéléré." Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/29574.
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Le vieillissement est un facteur clé dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (MA), forme la plus courante de démence chez la personne âgée. L'incidence de la MA est faible avant 65 ans ; celle-ci double ensuite tous les 5 à 6 ans pour dépasser 8 cas pour 100 années-personnes après 85 ans. Au cours des dernières décennies, plusieurs modèles transgéniques de la MA ont été conçus et caractérisés. Il a été observé que chez les souris qui surexprimaient les formes mutées de la protéine précurseur amyloïde-β (Aβ) humaine (hAPP) développaient des dépôts du peptide Aβ dans leur cerveau et des déficits de mémoire. Néanmoins, puisque le diagnostic de la MA repose sur la visualisation histologique de plaques Aβ et d’enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau, le groupe du Dr LaFerla (Université de Californie, Irvine, É-U) a développé un modèle triple transgénique (3xTg-AD) exprimant trois transgènes : la protéine précurseur Aβ (APPSwe), préséniline-1 (PS1M146V) et tau (MAPTP301L). Cette lignée développe progressivement les pathologies Aβ et tau dans les régions cérébrales impliquées dans la MA, ainsi que des déficits de plasticité synaptique et de cognition. Toutefois, la souris 3xTg-AD ne développe pas de perte neuronale comme chez l’humain. Il est possible que les facteurs de vieillissement associés à la MA ne puissent pas s’exprimer pleinement en raison de leur courte espérance de vie. L’objectif de l’étude était de croiser la souris 3xTg-AD avec un modèle de sénescence accélérée, la souris SAMP8 (senescence-accelerated prone 8), afin de créer un modèle plus représentatif de la maladie humaine. Nos résultats montrent que les facteurs de sénescence liés au modèle SAMP8 ont accentué les déficits de mémoire et certains marqueurs neuropathologiques – en particulier la pathologie amyloïde – chez les souris 3xTg-AD femelles. Les données présentées mettent en évidence des interactions complexes entre les facteurs liés au génotype, au vieillissement et au sexe chez ce modèle.<br>Aging is central to the pathogenesis of Alzheimer’s disease, the most common form of dementia during the elderly. The incidence of sporadic AD is low before 65 years old; it then doubles every 5 to 6 years to surpass 8 cases per 100 personyears after 85. To model AD, numerous transgenic mice have been produced and characterized in the last decades. It was found that mice overexpressing mutated forms of the human amyloid-β (Aβ) precursor protein (hAPP) develop Aβ deposits in their brain, along with quantifiable memory deficits. Since the diagnosis of AD is dependent upon the histological visualization of both Aβ plaques and tau-laden neurofibrillary tangles, Dr LaFerla’s group (University of California, Irvine, USA) has developed the triple-transgenic model (3xTg-AD) expressing three mutant transgenes: Aβ precursor protein (APPSwe), presenilin-1 (PS1M146V), and tauP301L. This mouse line progressively develops both Aβ and tau pathologies in AD-relevant brain regions as well as deficits in synaptic plasticity and cognitive performance. However, the 3xTg-AD mouse does not develop frank neuronal loss as found in AD brain. A likely simple explanation is that, within the lifespan of a mouse, AD-relevant aging factors do not have the time to be fully expressed. To that aim, we crossed senescence-accelerated prone 8 mice (SAMP8) with 3xTgAD mice to produce senescence-accelerated 3xTg-AD mice with the hope to generate a model closer to the human disease. Our results indicate that senescence acceleration amplifies memory deficits and several AD-related neuropathological features -particularly the amyloid pathology- in female 3xTg-AD mice. Overall, the present data suggest that the SAMP8/3xTg-AD mouse is a valuable model combining aging factors and AD neuropathology, but also evidence complex interactions between genetic backgrounds, aging- and sex-related factors.
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Puma, Angela. "Modèles cellulaires pour l'étude des mécanismes sous jacents aux maladies neuromusculaires rares." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2023. http://www.theses.fr/2023COAZ6009.
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Le projet de thèse initial visait à modéliser in vitro les différents phénotypes d'amyotrophie spinale (SMA) à partir des cellules neuronales (motoneurones et neurones sensoriels) dérivées des cellules souches pluripotentes humaines. L'objectif était de trouver le lien entre le déficit de la protéine SMN1 et l'hyperexcitabilité du motoneurone cherchant à mieux comprendre le rôle des canaux Na dans la physiopathologie de la maladie. Nous avons mené ce projet s'appuyant sur un réseau clinique qui a permis de collecter les biopsies de patients atteints de SMA de type I-II-III. Notre équipe de recherche a réussi à générer et caractériser des cellules neuronales (motoneurones et neurone sensitifs) à partir des cellules iPS issues des biopsies de patients. Pour ce faire, une culture de fibroblastes a été obtenue à partir de trois biopsies obtenues respectivement des patients ayant une SMA de type I-II-III ainsi que de deux témoins sains. En utilisant une stratégie de transduction du virus Sendai, portant les quatre facteurs de reprogrammation, nous avons obtenu plusieurs clones SMA-I, SMAII et SMA III iPSC. Nous avons donc caractérisé et différencié nos iPSC en cellules neuronales. Les iPSC ont d'abord été traitées pour former des corps embryoïdes, et nous avons utilisé un milieu commercial défini (Stem cell Technology, France) pour obtenir des cellules neuronales. Les iPSC ont subi ce traitement avec succès, allant de l'induction, à la différenciation et à la maturation. La caractérisation par FACS et par imagerie nous a permis d'évaluer la morphologie et qualité des cellules neuronales obtenues.En même temps, nous avons mené une étude parallèle sur un autre modèle in vitro de maladie, la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) dans sa forme sévère. Il s'agit d'une neuropathie génétique présentant classiquement une atteinte sensitivomotrice. Nous avons obtenu les fibroblastes d'une patiente porteuse d'une mutation génétique décrite comme probablement pathogène sur le gène MFN2. Il s'agit du variant Met234Ile, à l'état hétérozygote hérité de sa mère. Elle présente également un variant de signification incertaine (Thr36Ala), sur le gène PMP22 hérité de son père. La patiente est atteinte d'une neuropathie sensitivomotrice sévère à début précoce. A l'examen clinique, la mère a une discrète atrophie musculaire distale des membres inférieurs. Le père a un examen clinique normal. L'électroneuromyogramme est normal pour les deux parents.Pour démontrer la pathogénicité de la mutation MFN2, nous avons caractérisé la structure, la respiration, le contenu en ATP, les caractéristiques bioélectriques et les fonctions des mitochondries dans des fibroblastes primaires en culture obtenus à partir de la patiente et de ses parents. Dans des conditions de culture normales, les cellules ne présentaient pas d'anomalie, hormis une baisse du potentiel de membrane. Dans des conditions de stress oxydatif, la production d'ATP a été réduite et les cellules de la patiente montraient une diminution de la fusion mitochondriale.L'altération du réseau mitochondrial uniquement lorsque les cellules sont contraintes de travailler en aérobiose témoigne de la fragilité des mitochondries, qui ne sont pas en mesure de répondre aux besoins métaboliques des neurones. Les fibroblastes dérivés des deux parents asymptomatiques n'ont présenté aucun changement. Nous supposons que la mutation PMP22 puisse favoriser le dysfonctionnement mitochondrial, car la myéline joue un rôle dans la dynamique mitochondriale. Bien entendu, nous ne pouvons exclure que d'autres facteurs épigénétiques ne viennent favoriser la manifestation clinique de la maladie. En tout cas, nos résultats semblent soutenir le rôle pathogène de cette nouvelle mutation du gène MFN2<br>The initial thesis project aimed at modelling in vitro the different phenotypes of spinal muscular atrophy (SMA) using neuronal cells (motor neurons and sensory neurons) derived from human induced pluripotent stem cells. The objective was to find the link between SMN1 protein deficiency and motor neuron hyperexcitability in order to better understand the role of Na channels in the pathophysiology of the disease. We carried out this project using a clinical network that permitted the collection of biopsies from patients with SMA type I-II-III. Our research team was able to generate and characterize neuronal cells (motor neurons and sensory neurons) from iPS cells derived from patient biopsies. To do this, a fibroblast culture was obtained from three biopsies obtained respectively from patients with SMA type I-II-III and two healthy controls. Using a Sendai virus transduction strategy, carrying the four reprogramming factors, we obtained several SMA-I, SMA-II and SMA-III iPSC clones. We thus differentiated our iPSC into neuronal cells. The iPSCs were first treated to form embryoid bodies, and we used a defined commercial medium (Stem cell Technology, France) to obtain neuronal-like cells. The iPSC underwent the treatment successfully, going from induction, differentiation to maturation. FACS analyses and imaging allowed us to perform morphological studies of the obtained neuronal cells.At the same time, we conducted a parallel study on another in vitro disease model, Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease in its severe form. This is a genetic neuropathy with classic sensory-motor involvement. We obtained fibroblasts from a patient carrying a genetic mutation on the MFN2 gene described as probably pathogenic. This is the Met234Ile variant, in the heterozygous state inherited from her mother. She also has a variant of uncertain significance (Thr36Ala) in the PMP22 gene inherited from her father. The proband has a severe sensory-motor neuropathy with early onset. On clinical examination, the mother has discrete distal muscle atrophy of the lower limbs. The father had a normal clinical examination. The electroneuromyography was normal for both parents.To show the pathogenicity of the MFN2 mutation, we characterized the structure, respiration, ATP content, bioelectrical characteristics and functions of mitochondria in primary cultured fibroblasts obtained from the patient and her parents. Under normal culture conditions, the cells did not show any abnormalities, except for a decrease in membrane potential. Under oxidative stress conditions, ATP production was reduced and the patients' cells showed a decrease in mitochondrial fusion.The alteration of the mitochondrial network only when the cells are forced to work aerobically is indicative of the fragility of the mitochondria, which are not able to meet the metabolic needs of the neurons. Fibroblasts derived from both asymptomatic parents showed no change. We hypothesize that the PMP22 mutation may promote mitochondrial dysfunction as myelin plays a role in mitochondrial dynamics. Of course, we cannot exclude that other epigenetic factors may promote the clinical manifestation of the disease. In any case, our results support the pathogenic role of this new mutation in the MFN2 gene
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Ortholand, Juliette. "Joint modelling of events and repeated observations : an application to the progression of Amyotrophic Lateral Sclerosis." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. http://www.theses.fr/2024SORUS227.
Texto completoResumen
L’hétérogénéité des progressions des maladies chroniques, comme la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), constitue un obstacle au développement de traitements. L'utilisation croissante de bases de données, couplée à la modélisation de ces maladies, contribue à une meilleure compréhension de ce phénomène. Cependant, les données collectées ne permettent de décrire que des trajectoires partielles qui doivent être réalignées pour reconstruire une progression complète de la maladie. Le modèle spatiotemporel est l’un des modèles développés pour traiter cette question. Son principal intérêt est sa capacité à réaligner les progressions des patients à la fois en terme de chronologie (aspect temporel), grâce à un âge latent, et en terme d’ordre de progression des données longitudinales (aspect spatial). Cependant, ce modèle n’a pas été conçu pour la modélisation d’évènements, cruciaux dans la SLA : survie ou introduction de support de vie, comme la ventilation non invasive (VNI). A l’inverse, les modèles conjoints existants offrent l'avantage de traiter simultanément des données longitudinales et de survie. Cependant, ils ne réalignent pas les trajectoires, ce qui compromet leur résolution temporelle. Cette thèse visait à étendre le modèle spatiotemporel en un modèle spatiotemporel conjoint, permettant l'examen des données longitudinales et de survie dans la SLA. Nous avons d’abord appliqué le modèle spatiotemporel pour étudier l’impact de l'interaction entre le sexe et le site de début (spinal ou bulbaire) sur la progression de la SLA. En utilisant la base de données PRO-ACT, nous avons démontré une influence significative à la fois du sexe et du site de début sur six résultats longitudinaux surveillant le déclin fonctionnel et respiratoire ainsi que l'indice de masse corporelle. Cependant, cette étude n'a pas incorporé d'analyse de survie, malgré son importance dans la SLA, en raison des limitations du modèle. Pour combler cette lacune, nous avons associé au modèle spatiotemporel un modèle de survie qui estime une distribution de Weibull de l’évènement (le décès ici) à partir de l’âge latent, créant ainsi un modèle temporel univarié conjoint. Après validation du modèle, nous l'avons comparé à un modèle conjoint de l’état de l’art sur les données PRO-ACT. Notre modèle a obtenu des performances significativement supérieures en termes de biais absolu et d'AUC moyenne pour les événements censurés à droite. Cela a démontré l'efficacité de notre approche dans le contexte de la SLA. Cependant, la modélisation de plusieurs résultats longitudinaux nécessite une approche multivariée et l'initiation de support de vie, qui peut être censurée par le décès, doit aussi être prise en compte. Nous avons donc étendu le modèle temporel conjoint en un modèle spatiotemporel conjoint avec des risques concurrents pour analyser l'initiation de la VNI. Cela impliquait de coupler le modèle spatiotemporel multivarié avec un modèle de survie pour risques concurrents estimé à partir de l'âge latent. Après validation, nous avons comparé notre modèle à un modèle conjoint de l’état de l’art sur les données PRO-ACT et avons analysé l'interaction entre le sexe et le site de début en complément de la première étude. Le modèle spatiotemporel conjoint a atteint des performances similaires au modèle de l’état de l’art tout en capturant un processus latent partagé, l'âge latent, tandis que le modèles de l’état de l’art examinent l'impact des données longitudinales sur la survie. Pour faciliter la reproductibilité et la réutilisation de ces modèles, ils ont été implémentés dans le logiciel open source Leaspy. Cette thèse introduit le premier modèle permettant de réaligner des trajectoires partielles en combinant la modélisation de données longitudinales et de survie. Nous avons démontré sa pertinence pour comprendre l'occurrence d'événements critiques dans la SLA<br>Progression heterogeneity in chronic diseases such as Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a significant obstacle to developing effective treatments. Leveraging the growing wealth of large databases through modelling can help better understanding it. However, the data collected only offer access to partial trajectories, that need to be realigned to reconstruct a comprehensive disease progression. To address this challenge, data-driven progression models like the longitudinal Spatiotemporal model were developed. Its main interest is its ability to synchronise patients onto a common disease timeline (temporal aspect) thanks to a latent disease age, while also capturing the remaining variability through parameters that account for outcome ordering (spatial aspect). However, this model was primarily designed for longitudinal data, overlooking crucial outcomes in ALS such as time to death or initiation of life support, like Non-Invasive Ventilation (NIV). Conversely, existing joint models offer the advantage of simultaneously handling longitudinal and survival data. However, they do not realign trajectories, which compromises their temporal resolution. This thesis aimed to expand the Spatiotemporal model into a Joint Spatiotemporal model, enabling, for ALS research, the examination of survival data alongside longitudinal data. First, we applied the Spatiotemporal model to explore how the interaction between sex and onset site (spinal or bulbar) impacts the progression of ALS patients. We selected 1,438 patients from the PRO-ACT database. We demonstrated a significant influence of both sex and onset site on six longitudinal outcomes monitoring the functional and respiratory decline in addition to Body Mass Index. However, this study did not incorporate survival analysis, despite its paramount importance in ALS, due to limitations inherent to the Spatiotemporal model. To address this gap, we associated the Spatiotemporal model with a survival model that estimates a Weibull survival model from its latent disease age, creating a univariate Joint Temporal model. After model validation, we benchmarked our model with a state-of-the-art joint model on PRO-ACT data. Our model exhibited significantly superior performance in terms of absolute bias and mean cumulative AUC for right-censored events. This demonstrated the efficacy of our approach in the context of ALS compared to existing joint models. However, modelling several longitudinal outcomes requires a multivariate approach. Life support initiation that might be censored by death needs to be also considered. We thus extended the Joint Temporal model, into a multivariate Joint Spatiotemporal model with competing risks to analyse NIV initiation. This involved coupling the multivariate Spatiotemporal model with a cause-specific Weibull survival model from the latent disease age. We incorporated spatial parameters with a Cox proportional effect on the hazard. After validation, we benchmarked our model with a state-of-the-art joint model on PRO-ACT data and analysed sex and onset site interaction in complement to the first study. The Joint Spatiotemporal model achieved similar performance to the state-of-the-art model while capturing an underlying shared latent process, the latent disease age, whereas the state-of-the-art models the impact of longitudinal outcomes on survival. To enhance the reproducibility and facilitate the reuse of these models, the proposed models were implemented in the open-source software Leaspy. In conclusion, this thesis introduces the first data-driven progression model combining longitudinal and survival modelling. We demonstrated its relevance to understand the occurrence of critical events in ALS. This work paves the way for further extension to analyse recurrent events, among other potential applications in causal inference
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Laperine, Olivier. "La maladie parodontale : du développement d’un modèle animal à l’identification de cibles thérapeutiques." Thesis, Nantes, 2016. http://www.theses.fr/2016NANT1034.
Texto completoResumen
La parodontite, est une maladie inflammatoire d’origine bactérienne, affectant l’organe de soutien de la dent, le parodonte. Cette pathologie résulte d’une réponse immunitaire disproportionnée de l’hôte face au stimulus bactérien, en particulier face à Porphyromonas gingivalis (Pg). Une cascade inflammatoire est ensuite déclenchée pour in fine activer les ostéoclastes. La physiopathologie de la parodontite est très mal élucidée. Récemment, la famille de l’interleukine 1 s’est enrichie de nouveaux membres dont l’interleukine 33 (IL-33) qui joue un rôle majeur dans l’immunité innée ainsi que dans une pathologie présentant de fortes similitudes avec la parodontite, la polyarthrite rhumatoïde (PR). L’IL-33 est fortement exprimée dans les articulations de ces patients et l’invalidation du gène codant pour son récepteur ST2 dans un modèle murin de polyarthrite permet de diminuer la perte osseuse liée à cette maladie. Cette thèse a pour objectifs de déterminer si l’IL-33 est exprimée chez les patients atteints de parodontite ainsi que dans un modèle murin de perte osseuse alvéolaire (alvéolyse) induite par Pg. Nous avons mis en évidence une surexpression de l’IL- 33 par les cellules épithéliales gingivales chez ces patients et chez ces animaux. L’expression de l’IL-33 est induite dans ce modèle avant l’apparition de l’alvéolyse et permet d’augmenter l’expression dans ces cellules du facteur de différenciation ostéoclastogénique RANKL. D’autres acteurs, en particulier les cellules dendritiques, pourraient aussi favoriser cette alvéolyse sous l’action de l’IL-33. Ces données suggèrent que l’IL-33 pourrait être un acteur majeur dans la pathogénèse de la parodontite<br>Periodontitis is an inflammatory disease of bacterial origin, affecting the tooth-supporting tissues, the periodontium. This disease results from disproportionate immune response of the host against the bacterial stimulus, especially against Porphyromonas gingivalis (Pg). Inflammatory cascade is then triggered to ultimately activate osteoclasts. The pathophysiology of periodontitis remains elusive. Recently, the family of interleukin 1 was enriched with new members including interleukin 33 (IL-33), which plays a major role in innate immunity and in a pathology exhibiting strong similarities with periodontitis, rheumatoid arthritis (RA). IL-33 is highly expressed in the joints of these patients and invalidation of the gene encoding the receptor ST2 in a murine model of arthritis reduced bone loss associated with this disease. This thesis aims to determine whether IL-33 is expressed in periodontitis patients and in a mouse model of alveolar bone loss (alveolysis) induced by Pg. We recorded an overexpression of IL 33 by gingival epithelial cells in these patients as in the animal model. In this model, IL-33 expression is induced before the onset of alveolysis and increased the expression of the key osteoclastogenic factor RANKL. Other actors, in particular dendritic cells, could also promote this alveolysis upon the action of IL-33. These data suggest that IL-33 could be a major player in the pathogenesis of periodontitis
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Ringuette, Goulet Cassandra. "Mécanismes d'action des immunoglobulines intraveineuses dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer." Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25945.
Texto completoResumen
Affectant près de 36 millions de personnes dans le monde, la maladie d’Alzheimer (MA) est une préoccupation grandissante de santé publique. La présence en post-mortem de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements neurofibrillaires constitue un trait caractéristique de la pathologie. Malgré les récents progrès en recherche, il n'existe toujours pas de traitement efficace pour cette maladie. Au cours des dernières années, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ont démontré un certain potentiel thérapeutique pour la MA. Le présent travail vise à déterminer les mécanismes d’action par lesquels les IgIV exercent leurs effets bénéfiques dans un modèle murin de la MA. Globalement, mes travaux de recherche ont permis de constater l’absence d’effet des IgIV sur les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires et ont plutôt identifié l’inhibition de l’activation de la microglie comme mécanisme possible des IgIV, permettant ainsi une baisse de l’inflammation au cerveau et une augmentation de la neurogénèse.<br>Affecting nearly 36 million people worldwide, Alzheimer's disease (AD) is a growing public health concern. AD is characterized by a progressive and irreversible slow deterioration of cognitive functions. The presence of postmortem amyloid plaques and neurofibrillary tangles is a hallmark of the disease. Despite recent advances in research, there is still no effective treatment for this disease. In recent years, intravenous immunoglobulin (IVIg) has shown some therapeutic potential for AD. The present work aims to determine the mechanisms of action by which IVIg exerts its beneficial effects in a mouse model of AD. Overall, my work has identified the inhibition of microglia activation as a possible mechanism of IVIg, allowing a decrease in brain inflammation and an increase in neurogenesis.
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Puliti, Aldamaria. "Génétique moléculaire de la maladie de Hirschsprung : analyse d'un locus humain et d'un modèle murin de la maladie, le mutant "Dom"." Paris 12, 1996. http://www.theses.fr/1996PA120037.
Texto completoResumen
La maladie de hirschsprung (hscr) est une affection congenitale de l'innervation intestinale, caracterisee par une absence de cellules ganglionnaires, derivees des cretes neurales, qui se traduit, chez les patients, par un megacolon congenital. L'observation de patients hscr presentant des anomalies chromosomiques variees et l'existence de modeles murins affectant des locus genetiques distincts, ont suggere que plusieurs genes pourraient etre impliques. Nous avons identifie un patient porteur d'une deletion chromosomique (de110q11. 2-q21. 2) suggerant la presence d'un gene de susceptibilite a l'hscr dans la region deletee. Deux hybrides somatiques retenant respectivement le chromosome 10 delete et le chromosome 10 non delete ont ete obtenus en utilisant une technique immuno-magnetique. Ce travail a permis l'isolement de marqueurs d'adn de la region deletee ensuite utilises pour les etudes de liaison genetique. Cela a egalement permis l'identification de genes candidats dans la region deletee parmi lesquels le gene ret pour lequel des mutations ont ete ensuite decrites chez certains patients hscr. Par l'etude de mutations naturelles et induites chez les souris et les etudes familiales, deux autres genes ont ete identifies: le recepteur endothelial (ednrb) et l'endotheline 3 (edn3). Un autre modele murin est le dominant megacolon (dom), localise sur le chromosome 15, mais pour lequel le defaut moleculaire n'a pas ete encore decrit. Dom est une mutation semi-dominante spontanee associee a une aganglionose intestinale et a des anomalies de la pigmentation. Notre but ultime est d'identifier le gene dom et de caracteriser son homologue humain. Nous avons tout d'abord etabli une carte genetique de haute resolution contenant le locus dom a l'aide de marqueurs microsatellites du chromosome 15. Ceci nous a permis de restreindre l'intervalle candidat a une distance genetique de 1. 6 +/- 0. 8 cm. Ensuite, nous avons etudie les consequences du defaut genetique chez les embryons atteints. Les embryons dom/+ sont identifies a l'aide des marqueurs microsatellites que nous avons selectionnes. L'etude de la migration des cellules de cretes neurales chez ces embryons au stade e13-e14 a montre qu'il existe un retard d'apparition de ces cellules dans l'intestin terminal. Par ailleurs, nous avons positionne des marqueurs specifiques de genes dans notre carte genetique. Ce travail a permis de retenir la region humaine 22q12-q13 comme homologue du locus dom murin. Cette region contient de nombreux genes candidats dont nous etudierons la fonction, l'expression tissulaire et la sequence chez les souris dom. Recemment, nous avons entrepris d'etablir la carte physique de la region du locus dom. Apres avoir etabli un contig de la region, nous rechercherons dans ces clones les eventuelles sequences transcrites dont l'implication dans le phenotype dom sera alors testee.
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Kamate, Caroline. "Influence de la réaction inflammatoire sur la progression tumorale : le modèle du mastocytome murin P815." Toulouse 3, 2002. http://www.theses.fr/2002TOU30188.
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Lefevre, Sophie. "Modèle levure de l'ataxie de Friedreich : stress oxydant, apoptose et dynamique mitochondriale." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066204.
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Tremblay, Marie-Ève. "Potentiel neuroprotecteur de la cystamine chez un modèle de souris parkinsonienne." Master's thesis, Université Laval, 2007. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19128.
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Degiorgis, Laetitia. "Analyse des réseaux cérébraux par IRM chez un modèle souris de la maladie d’Alzheimer." Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAD025.
Texto completoResumen
La maladie d’Alzheimer (MA) est la principale pathologie neurodégénérative de la personne âgée caractérisée par une apparition progressive de troubles mnésiques. Aujourd’hui, des études des réseaux cérébraux, chez l'Homme et la souris, démontrent le potentiel de l’IRM pour l’étude de la MA et de sa progression temporelle. Le but de cette thèse est de caractériser la réorganisation des réseaux neuronaux d’un modèle murin de la MA, en combinant l’étude de l’architecture des circuits à la fois structurelle et fonctionnelle obtenues en IRM de repos. Une étude longitudinale, non-invasive et in vivo a été réalisée sur un groupe de souris tout au long de la pathologie, parallèlement à des évaluations comportementales de mémoire, et histologiques. Les résultats obtenus dans le cadre de ce projet démontrent des modifications structurelles et fonctionnelles, induisant des altérations prodromales des systèmes de mémoire, précédant les symptômes mnésiques de la pathologie. Des modifications longitudinales majeures de la connectivité septal, ciblant aussi bien des régions cérébrales spécifiques du circuit limbique que le réseau du mode par défaut, à la fois au niveau structurel et fonctionnel, ont été mises en évidence. Ainsi, évaluer l’impact de nouveaux agents thérapeutiques visant ces réseaux spécifiques, pourrait révéler de nouvelles cibles cliniques pour la mise en place de traitements futurs<br>Alzheimer’s disease (AD) is the most widespread dementia in the world, presenting progressive memory impairment. Using resting-state MRI, in both human and animal studies, has opened a new window into the brain and its connectome, proposing abnormal functional connectivity as a candidate biomarker of brain pathologies such as AD. We investigated the connectome’s affectation over time in vivo in a longitudinal study, to follow-up and characterize a transgenic mouse model of AD, combining both functional and structural approaches and evaluating possible network signatures of pathological states. We associate behavioral assessment and histological staining of neurotoxic protein to the MRI approach, in order to relate pathological mechanism, at both network and cellular level, to memory dysfunction. We found remarkable structural and functional modifications, mediating prodromal alterations of the memory system, before the beginning of memory impairment. Considerable changes in the septal connectivity particularly towards limbic centers but also involving communication with the Default Mode Network were highlighted over time. These vulnerable circuits represent biomarkers of the disease and potential targets for future treatment
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Poyot, Thomas. "Etude de l'effet d'un facteur neurotrophique dans un modèle primate de maladie de Parkinson." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA114822.
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Heidari, Raheleh. "Modèle drosophile inductibles de pathologies à expansion de polyglutamine : applications au criblage génétique et pharmacologique." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077082.
Texto completoResumen
Les maladies à polyglutamine (PolyQ) représentent une classe de 9 maladies incluant l'ataxie spinocérebelleuse de type 3 (SCA3) et la maladie de Huntington (MH), qui sont causées par une expansion de répétitions CAG dans la région codante des gènes correspondants. Malgré des recherches intensives, il n'existe pas encore de traitements efficaces pour ces maladies. Dans cette thèse, nous avons créé de nouveaux modèles Drosophile inductibles in vivo de SCA3 et MH pour identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans ces maladies, et pour identifier des composés thérapeutiques efficaces. L'atteinte cardiaque étant une cause majeure de mortalité dans la MH, nous avons établi de nouveaux modèles cardiaques en surexprimant dans le coeur des formes toxiques (mHtt) ou non toxiques de fragments Nter de la Huntingtin (Htt). La caractérisation de ces modèles a permis d'identifier des hypertrophies cardiaques prononcées similaires à celles observées dans la maladie humaine. Grâce à l'utilisation de système inductibles, nous avons pu identifier les périodes critiques pour l'apparition de ces défauts cardiaques. De plus, nous avons montré qu'un traitement des individus au Bleu de Méthylène améliore l'hypertrophie cardiaque induite par mHtt et la fonction cardiaque. Nous avons aussi caractérisé, dans des modèles inductibles neuronaux et gliaux de SCA3 et de MH, plusieurs paramètres physiologiques et comportementaux tels la longévité, les rythmes circadiens et le sommeil. La caractérisation des différents modèles nous a permis d'effectuer des cribles au niveau génétique ou en utilisant une banque de quelques centaines de composés. Nous avons complété ces études par une analyse de protéomique sur un modèle spécifique des cellules gliales. Nous discutons les différentes cibles thérapeutiques potentielles identifiées dans ces trois approches complémentaires<br>Polyglutamine (PolyQ) diseases are a class of nine hereditary neurodegenerative diseases, including Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) and Huntington's disease (HD), which are primarily caused by expansion of CAG repeats in coding region of their corresponding genes. Despite vigorous research on PolyQ, no efficient therapy is currently available for affected patients. In this thesis, we designed new Drosophila models of SCA3 and HD to identify new mechanisms involved in these diseases and used them in drug screening assays. As heart failure is a prominent cause of death in HD, we designed new heart models by overexpressing expanded (mHtt) or non expanded forms of Nter Huntingtin (Htt) fragments. Characterization of these models revealed significant cardiac hypertrophy that mimics the human HL phenotype. Using inducible systems we could identify critical stages for mHtt induced heart impairments. In addition we showed that treatment of flues with Methylene blue improves mHtt induced heart hypertrophy and cardiac function. We also characterized, in HD and SCA3 Drosophila inducible models within CNS, impairments of several physiological and behavioral parameters including average life span, circadian activity and rhythmicity, and sleep cycles. Characterization of these models allowed us to screen a number of genetic modifiers and a medium sized library of compounds. A proteomics study on a glial specific RD model was also performed. We discuss the new putative therapeutic targets identified by these three complementary approaches
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Canaud, Guillaume. "Progression des maladies rénales chroniques : Rôle de la voie AKT/mTORC." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00922992.
Texto completoResumen
La maladie rénale chronique (MRC) par ses conséquences organiques et psychologiques représente unenjeu majeur de santé publique. Sa physiopathologie reste mal connue, mais il est établi que toute atteinte rénale,quelle qu'en soit la cause, aboutit à une réduction du nombre de néphrons fonctionnels. Cette réductionnéphronique est responsable de processus adaptatifs complexes des néphrons sains restants pour maintenir unefonction rénale satisfaisante. Si la perte néphronique est suffisamment importante, le parenchyme rénal vas'altérer progressivement aboutissant au remplacement des néphrons sains par un tissu fibreux puis au déclin dela fonction rénale. Les mécanismes moléculaires impliqués, tant dans l'adaptation à la réduction néphronique,que dans la dégradation progressive du parenchyme rénal sont mal connus et les possibilités d'interventionsthérapeutiques limitées.La voie AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire ubiquitaire, très conservée, jouant unrôle central dans l'homéostasie cellulaire par sa fonction de régulation de la croissance, de l'apoptose et du cyclecellulaire. L'extraordinaire complexité de son mode de recrutement témoigne du rôle de carrefour de cette voie.Elle intègre des signaux multiples et très variés (facteurs de croissance, acides-aminés, niveau énergétiquecellulaire, disponibilité de l'oxygène) modulant l'anabolisme cellulaire. Notre compréhension du rôle de cettevoie dans la progression de la MRC est encore très limitée et les données sont peu nombreuses et controversées.Mon travail de thèse a consisté à évaluer, en utilisant un modèle expérimental de réduction néphroniquechez la souris, le rôle de la voie AKT/mTORC au cours de la progression des MRC.Nous résultats démontrent que AKT, et plus précisément AKT2, est une molécule essentielle àl'adaptation podocytaire aux contraintes imposées par la réduction néphronique. En appliquant plusieursmodèles de réduction néphronique à des souris génétiquement modifiées, nous avons pu établir la fonctioncruciale de cette isoforme. En effet, l'inactivation d'Akt2, soit systémique soit conditionnelle dans le podocyte,est responsable d'une hyporéactivité de la voie AKT podocytaire, d'un remodelage du cytosquelette, d'uneaugmentation de l'apoptose glomérulaire avec raréfaction podocytaire et de lésions de glomérulosclérose.Transposant nos données à la pathologie humaine, nous avons mis en évidence une activation podocytaired'AKT2 après transplantation rénale chez les patients présentant une altération importante de la fonction rénale.De façon marquante, la survenue d'une protéinurie en réponse à un traitement par sirolimus s'associait à uneperte de cette activation et à une augmentation de l'apoptose glomérulaire.Parallèlement, nous avons évalué le rôle de cette voie chez l'homme au cours d'une MRC trèsparticulière secondaire à la présence d'anticorps antiphospholipides. Cette néphropathie est caractérisée par laprésence de lésions vasculaires sévères prolifératives, hypertrophiques et progressivement obstructivesaboutissant à la destruction du parenchyme rénal. Jusqu'à maintenant, aucun lien formel n'avait été établi entre laprésence de ces anticorps et le développement des lésions vasculaires, et aucune thérapeutique n'était disponible.Nos résultats indiquent que ces anticorps sont directement pathogènes pour l'endothélium induisant l'activationde la voie AKT/mTORC. L'activation de cette voie stimule la prolifération des cellules endothéliales mais aussi ....
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Chenu, Chantal. "Origine et formation des ostéoclastes : étude à partir d'un modèle humain in vitro." Lyon 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LYO1T009.
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Burbaud, Pierre. "Role du noyau sous-thalamique dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson : étude d'un modèle expérimental chez le rat." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR23069.
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