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Tesis sobre el tema "Récepteur moléculaire"
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Lumbroso, Serge. "Pathologie moléculaire du récepteur des androgènes". Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON1T023.
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2
Bastian, Sandrine. "Caractérisation moléculaire du récepteur B1 humain des kinines". Montpellier 2, 1999. http://www.theses.fr/1999MON20181.
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Gbahou, Florence. "Etude moléculaire et pharmacologique du récepteur H3 de l'histamine". Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05S016.
Texto completoResumen
Identifiée dans notre laboratoire en 1983 en tant qu'autorécepteur régulant la libération et la synthèse de l'histamine cérébrale, le récepteur H3 (RH3) de l'histamine a finalement été cloné en 1999. Les études que nous avons menées sur le RH3 ont permis de beaucoup avancer dans sa connaissance moléculaire grâce à la mise en évidence de plusieurs sources de variation de sa pharmacologie telles que ses nombreuses isoformes fonctionnelles et non fonctionelles ainsi que l'existence d'un récepteur apparenté, le récepteur H4. Ces études nous ont également permis de démontrer l'existence physiologique de deux concepts pharmacologiques (activité constitutive et agonisme protée) qui remettent en cause le principe général d'activation des RCPG. En conclusion, le RH3 est un outil de choix pour l'étude moléculaire des RCPG pusqu'il permet d'étudier plusieurs aspects importants de leur hétérogénéité pharmacologique allant des formes apparentées, aux isoformes et aux états conformationnels multiplesThe histamine H3 receptor (RH3) has been identified in 1983 by our group as a presynaptic autoreceptor regulating histamine release and synthesis in the brain. Following its cloning in 1999, the molecular studies initiated by our group allowed to progress in the RH3 molecular knowledge and pharmacological heterogeneity such as its various functional and non functional isoforms as well as the existence of RH3-like, the histamine receptor H4. These studies also allowed us to demonstrate the physiological existence of two pharmacological concepts (constitutive activity and protean agonism) which may be taken into account for the general principle of RCPGs activation. In conclusion, the RH3 is a target of choice for the molecular study of GPCRs since it allows studying several important aspects of their pharmacological heterogeneity such as the receptors-like, the isoforms as well as the multiple conformational states
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Moore, Grégory. "Association d'un récepteur d'acide et d'un récepteur d'amine en vue de catalyser la réaction d'amidification". Rouen, 2001. http://www.theses.fr/2001ROUES017.
Texto completoResumen
Ce travail décrit l'étude de la catalyse de la réaction d'amidification de la benzylamine avec l'acide benzoïque à l'aide d'un catalyseur supramoléculaire de structure hétérocyclique. Nous avons montré que le catalyseur accélère la réaction d'amidification d'un coefficient de 5,5 par un effet de reconnaissance moléculaire. Une étude RMN approfondie (NOESY, ROESY) nous a permis de conclure que l'acide et l'amine étaient à proximité du catalyseur. Ces informations tendent à prouver que la reconnaissance moléculaire par le catalyseur est responsable de la réaction d'amidification. Tout en conservant le concept de reconnaissance de l'état intermédiaire de la réaction d'amidification, nous avons cherché à améliorer le récepteur dit "rigide" en utilisant différentes voies qui sont restées sans succès. Nous nous sommes alors tournés vers un autre concept visant à étudier de façon séparée le récepteur de fonction acide et le récepteur de fonction amine, dans le but de les rassembler pour en faire un catalyseur de la réaction d'amidification. Cette approche a l'avantage de simplifier la synthèse du catalyseur, d'optimiser indépendamment chacun des récepteurs, et le bras espaceur. Un récepteur d'acide, comportant deux points d'ancrage fournis par une fonction lactame et assisté par un troisième point d'ancrage dit "mobile" a été synthétisé. L'assistance du troisième point d'ancrage a été démontrée par des mesures de constantes d'association en comparant le même récepteur ne disposant que les deux points d'ancrage de la fonction lactame. Des récepteurs de fonction amine ont été synthétisés facilement et ont donné de bons résultats dans les mesures de constantes d'association avec la benzylamine.
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Karaboga, Arnaud Sinan. "Analyse structurale des récepteurs nucléaires LXR et PPAR : étude des interactions ligand-récepteur dans le but de concevoir de nouveaux principes actifs". Strasbourg, 2006. http://www.theses.fr/2006STR13260.
Texto completoResumen
Les récepteurs nucléaires constituent une superfamille de facteurs de transcription activés par des ligands. L’objet de cette thèse est de concevoir de nouveaux principes actifs pour les cibles LXR et PPAR impliquées respectivement dans les troubles métaboliques tels que l’athérosclérose et le diabète de type II. L’étude structurale des données cristallographiques relatives à LXR a mis en évidence la flexibilité de sa poche de fixation des ligands : un mécanisme « d’Induce-Fit » permet une adaptation de la poche autour du ligand. Une seconde analyse sur des ligands dérivés de l’époxycholestérol a révélé l’importance de la nature de la fonction chimique du ligand en interaction avec l’hélice d’activation H12. Ces connaissances ont été exploitées dans le programme de recherche d’une nouvelle série chimique : la série Indoline. Ces ligands Indoline ont un profil d’activité agoniste prometteur sur LXRα et LXRβ et sont testés en phase pré-clinique. Notre étude sur la sélectivité LXR α/β a stimulé une étude de mutagénèse dirigée en vue de valider nos hypothèses sur le mécanisme de sélectivité des ligands Indolines et leurs positionnements dans la poche de fixation. Le récepteur PPAR existe sous trois différentes isoformes α, δ et γ. L’analyse de nombreuses structures tridimensionnelles a dévoilé une grande poche pour tous les complexes et un mode d’ancrage commun pour la majorité des ligands. Par ailleurs, la détermination de la structure PPARα en complexe avec l’acide fénofibrique montre une nouvelle occupation de la cavité jamais observée dans les autres structures PPAR. Basée sur ce positionnement original, la Relation Structure Activité des analogues structuraux de l’acide fénofibrique (spécifique de PPARα) a permis de comprendre la sélectivité de ces analogues vis-à-vis des trois isoformes PPAR et de mettre en évidence de nouveaux analogues ayant une activité agoniste plus puissante que l’acide fénofibrique. Certains de ces ligands présentent des profils d’activité mixte et pan PPAR. Enfin, une étude in silico combinée à des données cristallographiques dans une nouvelle série chimique nommée LFpetit a révélé des ligands avec un positionnement différent dans chacun des trois isoformes PPAR et des profils d’activité agoniste mixte ou pan. Certains dérivés LFpetit sont en tests pré-cliniquesNuclear receptors constitute a superfamily of ligand-activated transcription factors. The aim of this work is to design new active compounds for the LXR and PPAR targets involved in metabolic disorders such as the atherosclerosis and the type II diabetes, respectively. The structural analysis of the crystallographic data related to LXR complexes highlights the flexibility of its ligand binding pocket: an Induced-Fit mechanism allows an adaptation of the pocket around the ligand. A second analysis on epoxycholesterol analogs revealed the importance of the ligand chemical function interacting with the activation helix H12. This knowledge was exploited in the research program of a new chemical series known as Indolines. This family of ligands have a promising agonistic activity profile on both LXRα and LXRβ and are tested in the pre-clinical trials. Our LXRα/β isoforms selectivity analysis stimulated a site-directed mutagenesis study in order to validate our hypothesis on the selectivity mechanism of the Indolines ligands and their positioning in the binding cavity. PPAR exists under three different isoforms named α, δ and γ. The analysis of the crystallographic 3D structures revealed in all complexes a large pocket and a common anchoring mode for the majority of the PPAR ligands. In addition, determination of the PPARα structure in complex with the fenofibric acid exhibits a new cavity occupation compared to the other PPAR structures. Based on this original positioning, the Structure Activity Relationship of the fenofibric acid structural analogs gives insights that help to understand the selectivity of these ligands against the three PPAR isoforms and hightlights novel analogs with increased potency compared to fenofibric acid. Some of these ligands present a dual or pan activity profiles against PPAR. In silico study combined with crystallographic data for a new chemical series named LFpetit revealed ligands with a different positioning in the three PPAR isoforms and with dual or pan activity profiles against PPAR. Some LFpetit derivatives are in pre-clinical trials
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Fortin, Jean-Philippe. "Stabilité moléculaire du récepteur B1 des kinines et de ses ligands". Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23760/23760.pdf.
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7
Auger-Messier, Mannix. "Mécanisme moléculaire d'activation du récepteur AT[indice]1 de l'angiotensine II". Mémoire, Université de Sherbrooke, 2001. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3244.
Texto completoResumen
La position 111 du 3e domaine transmembranaire du récepteur WT-hAT1 de l'angiotensine II (AngII) est impliquée dans le mécanisme moléculaire réglant son activation. Les récepteurs N111A-hAT1 et N111G-hAT1, produits par mutagenèse dirigée et exprimés dans les cellules COS-7, ont montré une activité constitutive qui s'est traduite par une production non stimulée d'inositol phosphates (IPs) s'élevant significativement au-dessus du niveau basal. Leur production maximale d'IPs obtenue lors d'une stimulation avec 100 nM d'AngII a été équivalente à celle du récepteur WT-hAT1. Nos observations montrent l'importance du résidu 111 dans le mécanisme moléculaire d'activation du récepteur hAT1 puisque les modifications stériques apportées à cette position provoquent des changements conformationnels subtils influençant son efficacité de couplage à la protéine Gq'11 et/ou sa capacité à adopter une conformation active, résultant ainsi au large spectre de fonctionnalité observé."--Résumé abrégé par UMI
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Gross, Bernadette. "Structure du gène humain du récepteur de la TSH : polarisation des récepteurs de la LH dans les cellules MDCK". Paris 11, 1993. http://www.theses.fr/1993PA11T016.
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Pienkina, Anastasiia. "Récepteur hétérodyne pour la spectroscopie de molécules interstellaires en laboratoire". Thesis, Lille 1, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL1R016/document.
Texto completoResumen
L'objectif de cette thèse est de développer un instrument - récepteur hétérodyne à 600 GHz basé sur un mélangeur Schottky pour améliorer la sensibilité de la spectroscopie moléculaire en laboratoire, combiné avec l'analyse des molécules d'intérêt astrophysique.Le spectre de rotation de deux molécules organiques complexes d'intérêt astrophysique, 13C isotopologues du cyanure d'éthyle, 13CH313CH213CN et du méthoxyisocyanate, CH3ONCO, ont été étudiées dans les gammes de fréquences millimétrique et sub- millimétrique avec le spectromètre à balayage rapide du laboratoire PhLAM. Ces molécules seront recherchées à l’aide de radio télescopes tels que : celui de l’IRAM 30m, ALMA et NOEMA afin de détecter leur présence dans le milieu interstellaire. D'autre part, la spectroscopie moléculaire de laboratoire dans la gamme THz nécessite le développement instrumental pour améliorer les performances du spectromètre : sensibilité, résolution, précision, etc. Nous avons conçu, développé et testé un récepteur hétérodyne Schottky à 600 GHz avec le spectromètre à balayage rapide à PhLAMThe objective of this PhD thesis is to develop an instrument - a 600 GHz Schottky heterodyne receiver for more sensitive molecular spectroscopy in the laboratory, combined with the analysis of the molecules of astrophysical interest.The rotational spectrum of two complex organic molecules of astrophysical interest, triple- 13C isotopologues 13CH313CH213CN of ethyl cyanide and methoxyisocyanate, CH3ONCO, have been studied in millimeter and sub-millimeter ranges with fast scan DDS spectrometer in PhLAM. These molecules will be searched by radio telescopes as IRAM 30m, ALMA and NOEMA in order to detect their presence in the interstellar medium. On the other hand, laboratory molecular spectroscopy requires the development in instrumentation that can improve the total performance of a spectrometer, its sensitivity, resolution, accuracy measurement etc. We have designed, developed a 600 GHz Schottky heterodyne receiver, and tested it with fast scan DDS spectrometer in PhLAM
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Petrel, Christophe. "Déterminants moléculaires du site de fixation de modulateurs allostériques du récepteur aux ions calcium extracellulaires : pharmacologie et modélisation moléculaire". Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA11T009.
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Elhallaoui, Menana. "Modélisation moléculaire d'antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA [N-Méthyl-D-aspartate]". Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2B003.
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Letellier, Guillaume. "Modélisation du complexe récepteur muscarinique-toxine MT7 à partir de données thermodynamiques". Paris 7, 2008. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00447060.
Texto completoResumen
Les récepteurs muscariniques à l'acétylcholine sont des protéines transmembranaires jouant des rôles dans de nombreux processus physiologiques. La toxine MT7 est un puissant modulateur allostérique de ces récepteurs. De plus, cette toxine est le seul ligand connu spécifique du sous-type 1 des récepteurs muscariniques (hMl). Nous avons étudié les bases moléculaires de l'interaction entre la toxine MT7 et le récepteur hMl par modélisation moléculaire. Tout d'abord un échantillonnage des structures des deux partenaires a été réalisé par dynamique moléculaire. Les mouvements de grande amplitude de la boucle E2 du récepteur ont été prédits par dynamique activée. Puis la toxine a été arrimée sur le récepteur par des calculs de dynamique moléculaire sous contraintes ambigiies dérivées de données de mutagénèse. Ce modèle a ensuite été optimisé par une simulation de dynamique moléculaire libre, en environnement membranaire explicite. Enfin, des calculs en retour des valeurs d'énergie libre de liaison ont été effectués afin de valider le modèle. Nous prédisons que la toxine se lie sur un dimère de récepteurs hMl. Le cœur de l'interaction est localisé sur un des monomères en contacts avec les boucles II et III de la toxine. Cette interaction est complétée par des interactions hydrophobes au niveau de la boucle I sur le second monomère. L'analyse de ce modèle apporte des éléments de compréhension à la fois sur bases structurale de la haute affinité de cette toxine ainsi que sur sa sélectivité pour ce sous-type de récepteur. Il apparaît que cette sélectivité est essentiellement portée par la boucle extracellulaire E2 du récepteurMuscarinic acetylcholine receptors are transmembrane proteins involved into various biological process. Muscarinic toxin MT7 is a powerful modulator of theses receptors. Furthermore, this toxin is the only known ligand specific of the subtype I of muscarinic receptors. We have study by the molecular basis of the interaction between MT7 toxin and hMl receptor with molecular modeling tools. To begin, a sampling of both partners' structures by molecular dynamics has been performed. Large scale motions of the e2 loop of the receptor have been predicted by activated molecular dynamics. Then the toxin structure has been docked on the receptor by molecular dynamics under ambiguous restraints, derived from mutagenesis experiments. This model was then optimized by a free molecular dynamics into explicit membrane environment. Finally, binding free energies have been back calculated to validate the model. We predict that the toxin binds a dimer of hMl receptor. The core of the interaction is localized on a first monomer in contact with loops II and III of the toxin. The toxin also establishes hydrophobic interactions with the second monomer and toxin loop I. The analysis of this model brings structural basis for understanding the high affinity of this toxin and its selectivity for the subtype 1 of muscarinic receptors. The selectivity appears to be mainly determined by extracellular loop e2 of the receptor
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Henry, Christophe. "Synthèse d'antagonistes osidiques du récepteur de la vitronectine". Nancy 1, 2001. http://www.theses.fr/2001NAN10265.
Texto completoResumen
Situés à l'interface chimie-biologie, ces travaux s'inscrivent dans le cadre de la lutte contre les phénomènes d'adhésion moléculaire et cellulaire néfastes pour l'organisme. C'est le cas pour de nombreux ligands endogènes qui se lient à un récepteur appelé intégrine alpha v beta 3 via le tripeptide RGD, entraînant le développement de tumeurs ou de zones inflammatoires. Des mimes de la séquence d'adhésion ont donc été réalisés et proposés comme agents thérapeutiques potentiels. Dans un premier volet, un monomère osidique a été utilisé comme précurseur pour la réalisation d'une banque d'antagonistes et la chimie en parallèle a été appliquée pour la production d'un grand nombre de composés. Dans une seconde partie, un modèle du pharmacophore idéal a été conçu à l'aide de la modélisation moléculaire et à partir des données géométriques obtenues, des structures bicycliques hybrides d'acides aminés et de sucres ont été imaginées. Ces molécules doivent permettre la répartition dans l'espace des motifs essentiels responsables de l'activité. Pour valider cette approche, ces squelettes chiraux ont été synthétisés à l'échelle du gramme dans la dernière partie de cette étudeIn the present works at the interface chemistry-biology, we took an interest in the cellular and molecular adhesion processes responsible for many pathological disorders. We focused particularly on the RGD-relevant binding of many natural ligands to a specific receptor, the alpha v beta 3 integrin. Therefore, we realised carbohydrate-based peptidomimetics of this key tripeptide as potential therapeutic agents for the treatment of chronic inflammation or cancerous tumours. In the first part of this study, we applied the parallel chemistry methods to a carbohydrate template and thus, we prepared a first library of antagonists. In order to improve the potency of our compounds, we used molecular modelling to obtain a three-dimensional model of the pharmacophore. With the new geometrical data obtained, two bicyclic sugar amino acid hybrids were designed. These structures should allow a spatial refinement of the essential groups responsible for the activity. To validate our approach, we finally achieved the gram-scaled synthesis for both of these chiral scaffolds
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Laporte, Stéphane. "Caractérisation moléculaire du récepteur à l'angiotensine II de type 1 par mutagenèse dirigée". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/nq26386.pdf.
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Massue, Julien. "Ligands électroactifs à base de tétrathiafulvalène ou analogues : valence mixte et récepteur moléculaire". Rennes 1, 2005. http://www.theses.fr/2005REN1S099.
Texto completoResumen
Ce travail de thèse porte sur la synthèse et la caractérisation physico-chimique (structurale, électrochimique, spectroscopique, magnétique) de nouveaux matériaux hybrides organique-inorganique basés sur le motif électroactif tétrathiafulvalène (TTF). L'originalité de ces composés, précurseurs de matériaux moléculaires conducteurs réside dans l'incorporation de la fonction de coordination β-dicétonate ou acétylacétonate, bien connue pour complexer de nombreux métaux. La seconde partie de la thèse présente la synthèse de capteurs et de récepteurs moléculaires comportant des tétrathiafulvalènes vinylogues, molécules bien connues pour présenter des mouvements moléculaires rapides et réversibles associés à un transfert d'électron, à l'origine des propriétés des nano-objets que nous envisageons.
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Mazzocco, Claire. "Caractérisation pharmacologique, biochimique et moléculaire d'une protéine liant la proctoline : récepteur ou enzyme ?" Bordeaux 1, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR12436.
Texto completoResumen
La proctoline, premier neuropeptide purifié chez l'insecte est connu pour son action myotrope sur les muscles squelettiques et viscéraux. En test biologique de contractions d'intestins de blatte, la proctoline agit à une EC50 de 1nM. Des études de liaison avec la proctoline tritiée ont permis de préciser les caractéristiques pharmacologiques (Kd=100nM et Bmax=2,5 pmoles/mg de protéines) des récepteurs potentiels sur les intestins. La nature des seconds messagers impliqués correspond à une production d'IP3 et de DG. Après cinq étapes de séparation par chromatographie, deux bandes de 76 et 80 kDa ont été obtenues en électrophorèse. Après le séquençage partiel des deux bandes et la recherche dans les banques de données, une protéine de drosophile de 723 acides aminés (82 kDa) présentant 50% d'identité avec la DPP III de rat a été déduite. Des anticorps anti-DPP III ont permis par Western blot de confirmer la nature de la protéine purifiée (DPP d'insecte). Les caractéristiques enzymatiques de la DPP de blatte ont été définies pour la proctoline (Km=3,78uM ; Vmax=1,107 umoles/mg/min. ). La tyn rphine (Ki=75nM), inhibiteur de la DPP III de vertébrés,inhibe la dégradation de la proctoline. Des tests biologiques ont révélé un accroissement des contractions induites par la proctoline en présence d'anticorps anti-DPP III (de 25% à 70%) ou de tynorphine (de 20% à 45%). La présence de la DPP chez la drosophile a été vérifiée par purification chromatographique, PAGE et électrotransfert. Deux bandes protéiques de 82 et 86 kDa furent identifiées par les anticorps anti-DPP III. Deux bandes similaires étaient visualisées après surexpression en système cellulaire S2 d'un clone cDNA de drosophile codant pour la protéine de 723 acides aminés. La DPP III-like purifiée à partir de drosophiles ou après surexpression présente les caractéristiques enzymatiques spécifique de la DPP III de vertébrés, confirmant ainsi l'existence de cette enzyme chez les insectes.
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Hercend, Claude. "Contribution de la modélisation moléculaire à l’étude de pathologies humaines : Application au transporteur ATP7B et au récepteur 5HT2B". Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05T005/document.
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Haslak, Zeynep Pinar. "Approches numériques pour évaluer les propriétés de liaison de ligands : le cas du récepteur NMDA". Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2019. http://www.theses.fr/2019LORR0240.
Texto completoResumen
L'un des problèmes importants dans la conception de médicaments est l'identification de l'activité biologique des ligands en regard de leurs récepteurs. Le développement, la synthèse et les mesures d'activité des ligands revêtent une importance majeure dans la conception de médicaments. Cependant, les études expérimentales ne peuvent qu'être limitées: la synthèse de toutes les molécules potentiellement actives est par exemple irréaliste. Les études numériques pourraient donc apporter une aide précieuse aux études expérimentales, notamment dans le cas de la conception de ligands pour les récepteurs au glutamate comme le récepteur NMDA. En combinant les points forts des approches par dynamique moléculaire et par chimie quantique, il est possible d’établir une inspection, une caractérisation et une rationalisation plus ciblées des études de conception de médicaments. Dans cette thèse, des méthodes numériques ont été utilisées pour étudier les propriétés intrinsèques des molécules biologiquement actives responsables de la sélectivité. Les résultats de cette étude sont présentés en 4 chapitres. Dans les deux premiers chapitres, nous avons cherché à différencier les agonistes, les antagonistes et les agonistes partiels au récepteur NMDA en fonction de descripteurs tirés de la chimie quantique et d'énergies libres de liaison de Gibbs. Plusieurs propriétés moléculaires qui pourraient jouer un rôle dans la liaison du ligand à la sous-unité glycine GluN1 du récepteur NMDA ainsi que les énergies libres de liaison ont été utilisées pour établir un lien entre les efficacités et les affinités de liaison des ligands. La prédiction des constantes de dissociation acide d'acides aminés dans les protéines et les ligands nous permet d'avoir des informations sur l'affinité de liaison et l'efficacité des ligands envers leurs protéines cibles. Considérant l'importance des \pka, nous avons exploré dans le chapitre suivant comment les charges atomiques des acides carboxyliques peuvent être liées à la prédiction de \pka de ligands. Afin de mettre en lumière les origines de la stéréosélectivité de ligands biologiquement actifs, plusieurs voies mécanistiques ont été évalués dans le dernier chapitre pour les 2-thiohydantoïnes, qui sont de puissants antagonistes des récepteurs aux androgènesOne of the important issues in drug design is the identification of the biological activity of receptor ligands. Development, synthesis and activity measurements of ligands have a major importance in drug design. However, there are certain limits in experimental studies; synthesis of a large number of compounds to cover all the potentially active molecules is unrealistic. Computational studies could therefore provide a valuable aid to experimental studies on ligand design for glutamate receptors. By combining the strengths of Molecular Dynamics and Quantum Chemical approaches, a more focused inspection, characterisation and rationalization of the drug design studies is allowed to be established. In this dissertation, computational methods have been used to investigate the intrinsic properties of the biologically active molecules that cause the selectivity. The results of this study will be introduced in 4 chapters. In Chapters 4 and 5, we aimed to differentiate between agonists, antagonists and partial agonists based on Quantum Chemical descriptors and binding Gibbs free energies. Several molecular properties that could play a role in ligand binding to the glycine GluN1 subunit of NMDA and calculated binding Gibbs free energies were further used to provide a link between the efficacies and binding affinities of the ligands. Prediction of the acid dissociation constants of amino acids in proteins and ligands allows us to have information about the binding affinity and efficacy of the ligand to its target protein. Considering the significance of p\textit{K_a}'s, how atomic charges of carboxylic acids can be related to the prediction of p\textit{K_a} of the ligands have been explored in Chapter 6. In order to shed light on the origins of the stereoselectivity of biologically active ligands, several mechanistic pathways have been evaluated for 2-thiohydantoins which are potent androgen receptor antagonists and the results are given in Chapter 7
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Mona, Christine. "Développement et caractérisation de ligands du récepteur à chimiokine CXCR4". Thèse, Université de Sherbrooke, 2016. http://hdl.handle.net/11143/9588.
Texto completoResumen
Le récepteur à chimiokine CXCR4 est à ce jour l’un des récepteurs couplés
aux protéines G les plus étudiés. Le CXCL12, sa chimiokine endogène induit
l’activation de plusieurs voies de signalisation cruciales à plusieurs processus
physiologiques. Par ailleurs, dans de nombreux processus pathologiques
comme le cancer, le récepteur CXCR4 et/ou son ligand endogène sont
surexprimés et facilite la dissémination et le maintien de conditions
favorables à la prolifération cancéreuse. Afin d’étudier le récepteur CXCR4
et sa signalisation, notre approche vise à développer des ligands ciblant le
CXCR4 en se basant sur CXCL12. Par des études de relation structure-activité
et du design rationnel, nous avons conçu des chimères du CXCR4.
Ces outils pharmacologiques nous permettent de mieux extraire les
déterminants structuraux impliqués dans l’activation du CXCR4 mais aussi
d’étudier les voies de signalisation associées à ces nouvelles entités
chimiques. Nos données de relation structure-activité ont permis de mettre
en évidence deux positions clés sur le N-terminal de nos chimères, la
position 3 et la position 7 cruciales pour l’affinité et l’efficacité
respectivement. Nous avons pu moduler l’efficacité ainsi que l’affinité de
nos chimères en introduisant des acides aminés non naturels capables de
potentialiser l’effet pharmacologique. Nous avons également corrélé nos
résultats de SAR avec de la dynamique moléculaire réalisée à partir des
deux structures cristallographiques du CXCR4. Nos données de dynamique
moléculaire montrent des différences structurales importantes au niveau
des domaines transmembranaires 3 et 7 en présence ou non de nos
chimères. Par ailleurs, nous avons développé un nouveau déterminant
avec des propriétés pharmacocinétiques améliorées comparativement au
déterminant d’affinité des chimères de première génération. La
caractérisation de ce déterminant a par ailleurs révélé son caractère
agoniste inverse. Tous ces résultats apportent des éléments clés pour un
meilleur design de molécules à visée thérapeutique ciblant le CXCR4.
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Jagerschmidt, Alexandre. "Caractérisation des ARNm cérébraux codant pour le récepteur CCK-B de rat et étude structure/fonction de ce récepteur". Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P619.
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Monteiro, Patricia. "Identification de voies de signalisation et d'une cible moléculaire du récepteur aux hydrocarbures aromatiques". Rennes 1, 2007. http://www.theses.fr/2007REN1B108.
Texto completoResumen
Le récepteur aux hydrocarbures ou RAH est un facteur de transcription connu pour être activé par les hydrocarbures aromatiques (HA) comme le Benzo(a)pyrène (B(a)P) ou la dioxine (TCDD). Les HA sont des contaminants de l'environnement qui exercent une toxicité importante chez l'homme. Le RAh semble jouer un rôle pivot dans l'induction de ces effets délétères mais son mécanisme d'activation demeure en partie incompris. Afin d'améliorer nos connaissances sur ce récepteur, nous avons étudié les mécanismes moléculaires de l'induction d'une nouvelle cible des HA, l'intégrine β7. Son induction par le B(a)P dépend du RAh mais aussi du facteur de transcription c-maf, connu pour réguler l'intégrine β7. Nous avons ensuite démontré que l'une des isoformes des Calcium/calmoduline Kinases (CaMKs), la CaMKIα est impliquée dans l'induction par la TCDD d'un gène connu du RAh, le CYP1A1. Enfin , nous avons idientifié un nouvel agoniste probable du RAh, le STO-609, inhibiteur chimique des CaMKKs.
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Jacquet-Bouix, Hélène. "Pharmacologie moléculaire d'un transporteur ABC : le récepteur des sulfonylurées, sous-unité du canal Katp". Université Joseph Fourier (Grenoble), 2002. http://www.theses.fr/2002GRE10102.
Texto completo
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Barritault, Marc. "Etude du rôle du récepteur des androgènes dans le cancer du sein apocrine moléculaire". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC300/document.
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Les cancers du sein hormono-indépendants et HER2 non amplifiés, dites triples négatives (TN), représentent 30 % des tumeurs du sein. Elles sont de mauvais pronostic et ne bénéficient pas actuellement de thérapeutiques ciblées.Les tumeurs du sein apocrine moléculaire (AM) sont des tumeurs qui se caractérisent par l’absence de récepteurs hormonaux et la présence du récepteur aux androgènes (RA) dont la voie de signalisation est activée. Dans 50 % des cas elles sont HER2 négatives, et entrent alors dans la catégorie des TN.Le rôle de cette signalisation androgénique est mal connu. Cependant elle apparait comme une cible thérapeutique intéressante dans ce groupe de tumeur ne bénéficiant pas des thérapies ciblées. De plus peu de modèles précliniques représentatifs des tumeurs AM ont été publiés.Dans ce projet nous avons exploré le RA et sa signalisation à partir de modèles de lignées cellulaires.Nous avons d’abord caractérisé ces modèles sur le plan mutationnel en séquençant le RA et en recherchant des altérations moléculaires dans les voies de signalisation des récepteurs hormonaux et des facteurs de croissance puis sur le plan transcritpomique en vérifiant la présence d’une signature AM moléculaire et en recherchant des variants d’épissage du RA.Nous avons ensuite pu mettre en évidence une régulation de la prolifération et de la clonogénicité de ces lignées après blocage du RA et de sa voie de signalisation par invalidation de son expression par siRNA.Nous avons finalement pu vérifier dans plusieurs de ces modèles qu’un traitement par différents agonistes et antagonistes ciblant le RA permettait de moduler la prolifération et l’expression des gènes cibles du RAHormone-independent and non-amplified HER2 breast cancers, or triple negative (TN), represent 30% of breast tumors. They have a poor prognosis and do not currently benefit from targeted therapies.Molecular apocrine (MA) breast cancers are characterized by the absence of hormone receptors and the presence of the androgen receptor (AR) which signaling pathway is activated. In 50% of cases they are HER2 negative, and then fall into the category of TN.The role of the androgen signaling is poorly understood. However the AR appears as an attractive therapeutic target in this group of tumors without targeted therapies. Moreover few preclinical models of MA have been published.In this project we explored the AR and its signaling in cell lines models.We first characterized these models on the mutational level by sequencing the AR and seeking molecular alterations in the signaling pathways of hormone receptors and growth factors. Then on the transcritpomique level by checking the presence of a molecular MA signature and seeking the AR splice variants.We then could highlight a regulation of cell proliferation and clonogenicity in these cell lines by blocking the AR and its signaling pathway with siRNAs.We were finally able to check in several of these models that treatment with different agonists and antagonists targeting the AR allowed to modulate cell proliferation and the expression of AR target genes
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Bichraoui, Hicham. "Identification de nouveaux déterminants moléculaires de l'interaction du récepteur des dihydropyridines avec le récepteur à la ryanodine". Université Joseph Fourier (Grenoble), 2010. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00615499.
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L'excitation nerveuse d'une cellule musculaire produit une libération massive dans le cytoplasme du Ca2+ stocké dans le réticulum sarcoplasmique (RS). L'augmentation de la concentration cytoplasmique de Ca2+ déclenche la contraction. Ce processus, appelé couplage excitation contraction (CEC), requiert des interactions physiques entre deux canaux calciques: (1) le récepteur des dihydropyridines (DHPR), un canal calcique activé par le voltage ; le DHPR est composé de plusieurs sous-unités, dont la sous-unité α1S, qui forme le canal et le détecteur de potentiel, et la sous-unité ß1a, entièrement cytoplasmique; (2) le récepteur à la ryanodine (RyR1) responsable de la libération de Ca2+ hors du RS. La sous unité ß1a interagit avec la sous-unité α1S et RyR1. Au cours de ma thèse, j'ai identifié de nouveaux déterminants moléculaires et structuraux de l'interaction DHPR/RyR1. J'ai ainsi démontré l'existence d'interactions intramoléculaires entre les différentes boucles cytoplasmiques de la sous-unité α1S du DHPR, centrées autour d'un domaine appelé domaine A. J'ai également localisé le site d'interaction de la cavéoline-3 sur une boucle cytoplasmique de la sous-unité α1S. L'étude de l'interaction de la sous-unité ß1a avec RyR1 a montré (1) que la région C-terminale de ß1a contrôle cette interaction, (2) que l'affinité apparente de ß1a pour RyR1 est fortement augmentée par l'interaction de ß1a avec α1S et (3) que l'interaction ß1a/RyR1 régule la fermeture du RyR. L'utilisation d'une toxine, la maurocalcine (MCa) qui se comporte comme un analogue du domaine A m'a permis d'identifier un domaine minimal de RyR1 responsable de la fixation de la MCa et du domaine A. Une étude structurale par RMN de ce site a été réalisée. Enfin, j'ai étudié l'effet de la MCa sur des myotubes n'exprimant pas la sous-unité α1S. J'ai montré que la MCa est capable de restaurer, en absence de DHPR, une augmentation de la concentration de Ca2+ cytoplasmique induite par la dépolarisation de la membrane plasmiqueIn skeletal muscle, the action potential triggers muscle contraction through a massive calcium release from the sarcoplasmic reticulum (SR). This process, called excitation-contraction coupling (ECC), requires physical interactions between two calcium channels: (1) the dihydropyridine receptor (DHPR), a voltage-dependent channel composed of four subunits among which the α1S subunit, that forms both the pore and the voltage-sensor, and the ß1a subunit fully cytoplasmic, and (2) the ryanodine receptor (RyR1) which is responsible of calcium release from SR. ß1a subunit interacts with both RyRl and the α1S subunit. The mechanism whereby the DHPR is functionally coupled to RyR1 is still not clearly understood. During my thesis, I identified new molecular and structural determinants of the interaction between RyR and DHPR. I demonstrated the existence of intramolecular interactions between the cytoplasmic loops of the α1S subunit centered on a domain called domain A. I also localized the site of interaction of the caveoline-3 on the 1-11 loop of al S. The study of the interaction of the ßla subunit with RyR1 showed (1) that the C-terminal region of ß1a controls this interaction, (2) that the affinity of this interaction is strongly increased by the interaction of ß1a with α1S, and 3) that the interaction ß1a/RyR1 regulates the closure of RyR1. The use of a toxin, the maurocalcine (MCa) which behaves as an analogue of the domain A allowed me to identify a minimal domain of RyR1 responsible for the binding of the MCa and the domain A. A structural study by NMR of this domain has been realized. Finally, I studied the effect of the MCa on myotubes not expressing the α1S sub-unit. I showed that the MCa is capable of restoring in absence of DHPR, an increase of the cytoplasmic Ca2+ concentration triggered by the depolarization of the plasma membrane
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Ferrario, Maria Giovanna. "On the recognition of ecdysteroids by the ecdysone receptor : a computational study". Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2010/FERRARIO_Maria_Giovanna_2010.pdf.
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Sainsily, Xavier. "Caractérisation structurale du récepteur de l’Urotensine II". Thèse, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/6765.
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Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) constituent la plus grande famille de protéines localisées à la membrane plasmique. Toutefois, les mécanismes moléculaires régissant leur liaison avec leurs ligands et la transduction du signal qui s’ensuit sont encore mal compris. Nous avons donc cherché à mieux comprendre le mécanisme de liaison d’un ligand avec son récepteur, et ainsi caractériser le premier événement de la cascade pharmacologique déclenché par ces GPCR. Nous nous sommes intéressés au récepteur de l’urotensine-II (UT), car celui-ci fait partie de la catégorie des récepteurs peptidergiques qui demeure encore à ce jour peu comprise au niveau de leur structure et de leur mode de liaison. D’un point de vue physiologique, ce récepteur joue notamment un rôle important au niveau cardiovasculaire ainsi que dans certaines pathologies comme l’hypertension ou le diabète.
Nous avons donc cherché à identifier l’ensemble des résidus participant à la pochette de liaison du récepteur UT en appliquant la méthode SCAM (Substituted Cysteine Accessibility Method) et en procédant à la substitution individuelle des résidus des TM1, TM2, TM3, TM4 et TM5 avec une cystéine. Par la suite, les paramètres pharmacologiques de ces mutants ont été mesurés à l’aide d’études de radioliaison avec le ligand [[indice supérieur 125]I]UII. Suite au traitement avec de l’hydrobromure de 2-aminoethyl-méthanethiosulfonate (MTSEA), nous avons ainsi pu mettre en évidence que les mutants I54C[indice supérieur (1.35)] du TM1, Y100C[indice supérieur (2.53)], S103C[indice supérieur (2.56)], F106C[indice supérieur (2.59)], I107C[indice supérieur (2.60)], T110C[indice supérieur (2.63)] et Y111C[indice supérieur (2.64)] du TM2, L126C[indice supérieur (3.28)], F127C[indice supérieur (3.29)], F131C[indice supérieur (3.33)] et M134C[indice supérieur (3.36)] du TM3 et M184C[indice supérieur (4.60)] et I188C[indice supérieur (4.64)] du TM4, n’étaient plus capables de lier [indice supérieur 125]I-UII, démontrant ainsi une orientation de ces positions face à la pochette de liaison du récepteur UT. L’ensemble de ces travaux nous ont permis d’acquérir une meilleure compréhension des déterminants moléculaires de la liaison menant à l’activation du récepteur UT. En associant ces résultats avec nos travaux précédents, nous sommes en mesure de présenter un modèle moléculaire complet de la pochette de liaison du récepteur UT de rat en complexe avec le ligand UII. Cette étude permet ainsi d’offrir une meilleure compréhension du processus de liaison et d’activation des GPCR peptidergiques de la classe A. En absence de structure cristalline du récepteur UT, ce modèle constitue un outil pharmacologique de choix qui pourra servir notamment à la conception rationnelle de nouveaux ligands thérapeutiques ciblant le système urotensinergique.
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Pitarque, Sylvain. "Bases moléculaires de la liaison des mycobactéries au récepteur DC-SIGN". Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30220.
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M. Tuberculosis se lie aux cellules dendritiques par l'intermédiaire d'une lectine de type C (DC-SIGN). Des études antérieures ont suggéré que DC-SIGN puisse différencier une espèce mycobactérienne pathogène M. Tuberculosis d'une espèce non pathogène M. Smegmatis. Ce phénomène semblait être attribué à une structure particulière des coiffes mannosylées du lipoarabinomannane (ManLAM). Durant ma thèse, nous avons montré que DC-SIGN est capable de différencier les espèces appartenant au complexe tuberculosis des autres espèces. Cependant, nos résultats indiquent que la discrimination par DC-SIGN n'est pas due à une structure particulière des coiffes ou à la localisation du ManLAM, et que d'autres ligands pourraient intervenir dans la liaison, telles que les glycoprotéines. Ainsi, la liaison entre DC-SIGN et les espèces du complexe tuberculosis semble plus compliqué que se que l'on avait imaginé et résulterait de la liaison coopérative de plusieurs ligandsM. Tuberculosis binds to dendritic cells through a C-type lectin (DC-SIGN: dendritic cell-specific ICAM-3 Grabbing Non integrin). Previous studies suggested that DC-SIGN differentially binds to the pathogenic M. Tuberculosis and the non-pathogenic M. Smegmatis. This feature has been tentatively attributed to differencies in the LAM cap structures. During my thesis, we enlarged this finding by showing that DC-SIGN is able to discriminate M. Tuberculosis complex species from others species whatever their pathogenic status. Furthermore, we showed that this differential binding cannot be associated to LAM cap structures or localization, but rather to the presence of other potential ligands including glycoproteins. Thus the binding between DC-SIGN and the M. Tuberculosis complex species appears to de more complicated then previously suspected and seems to be due to cooperative interaction of DC-SIGN with several ligands
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Ciurli, Cristina. "Le répertoire des cellules T humaines, analyse moléculaire du récepteur T durant une réponse superantigénique". Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/tape17/PQDD_0009/NQ35581.pdf.
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Graveleau, Christophe. "Caractérisation pharmacologique et moléculaire du récepteur de la sérotonine des cellules de la granulosa humaine". Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T060.
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La sérotonine (5-HT) est présente au niveau du fluide folliculaire humain (Bodis J 1992), et stimule la production de progestérone des cellules lutéales de la granulosa humaine ou CLGH (Bodis J 1993) par un mécanisme inconnu. Ce projet m'a été attribué afin decaractériser l'action de 5-HT sur les CLGH. Les résultats du séquençage attestent de la présence au niveau des CLGH de l'intégralité messager spécifique du récepteur h5-HT7. L'analyse par la technique de Northem blo révèle une transcription du récepteur h5-HT7 avec un taux inversement proportionnelle à la durée de culture des CLGH. La présence homogène des trois variants d'épissage, h5-HT7a, h5-HT7b et h5-HT7d a pu être démontrée au niveau des CLGH, en utilisant les techniques de RT PCR et de Southem blot. Le test de l'adénylate cyclase sur préparation membranaire des CLGH indique une stimulation enzymatique obtenue avec les agonistes classés ci-dessous par ordre d'affinité décroissante : 5-CT (pEC5o = 9,49 ± 0,20) > 5-MT (pEC5o = 8,09 ± 0,50 ≥ 5-HT (pEC5o = 7,97 ± 0,18) et une inhibition de la stimulation enzymatique par 5-HT avec la miansérine, la clozapine, l'amoxapine, le butaclamol et la loxapine. Ces résultats, confirmés par le test de l'AMPc directement sur les cellules, démontrent la présence fonctionnelle de récepteurs h5-HT7 au niveau des CLGH. Une régulation négative de 5-HT sur la stimulation par hCG de la production d'AMPc a été démontré au niveau des CLGH. De plus, j'ai démontré une forte concentration (Bmax = 3,41 pmol mg- 1) de sites de liaisons de 5-HT sur la membrane des CLGH, avec un pK1 = 9,49 et un pK0 = 9,48 similaires aux constantes du récepteur hS-HT7. Un synergisme avec l'ANP sur la stimulation par 5-HT de la production de progestérone des CLGH a aussi été observé. En conclusion, cette étude démontre la présence, au niveau des CLGH, des récepteurs h5- HT7a, h5-HT7b eth5-HT7d, qui, une fois activés, déclenchent la stimulation de l'adenylate cyclase, la production d'AMPc et la sécrétion de progestérone par les CLGH en culture. Ce résultat assigne pour la première fois un rôle du récepteur 5-HT7 dans la stéroïdogénèse ovarienneThe serotonin (5-HT) is present in the human follicular fluid (Bodis J 1992) and stimulates the production of progesterone from the human granulosa lutein cells or HGLC (Bodis J 1993) by an unknown mechanism. The project attributed to me consisted of characterizing the action of 5-HT on HGLC. Sequence data revealed the presence by HGLC of the entire mRNA specifie of the h5-HT7 receptor. Northem analysis confirmed a transcription ofh5-HT7 receptor from HGLC, with a rate inversely proportional to the duration of culture. I could also demonstrated the presence of the three splice variants h5-HT7a, h5-HT7b and h5-HT7ct using RT-PCR and Southem blotting. The adenylate cyclase assay on HGLC membrane preparation revealed an enzymatic stimulation obtained with agonists classified below in a rank order of affinity : 5-CT (pECso = 9,49 ± 0,20) > 5-MT (pEC5o = 8,09 ± 0,50);::: 5-HT (pEC50 = 7,97 ± 0,18) and an inhibition of 5-HT-stimulation with mianserin, clozapine, amoxapine, butaclamol and loxapine. This data, confirmed by cAMP assay directly on cells, demonstrates the functional presence of h5-HT7 receptor on hGLC. A negative regulation of 5-HT on hCG stimulated cAMP production could be demonstrated on the HGLC. Further, I demonstrated a high concentration of 5-HT-binding sites (Bmax = 3,41 pmol mg-1) on membrane from hGLC with pK0 = 9,48 and pK1 = 9,49 similar to the constant of the h5-HT7 receptor. A synergism with the ANP on 5-HT-stimulated progesterone production from HGLC was also observed. In conclusion, I have demonstrated within the HGLC, the presence of the h5-HT7 a, h5-HT7b and h5-HT7d , receptors that, once activated, trigger off the adenylate cyclase stimulation, cAMP production and progesterone production by cultured hGLC. This results assign for the first time an ovarian steroidogenic role to the 5- HT7 receptor
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Olry, Annie. "Analyse moléculaire de la voie de signalisation Notch : coupure gamma-secrétase et acétylation du récepteur". Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077144.
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La voie de signalisation Notch est initiée par un contact intercellulaire impliquant l'interaction entre le récepteur et un de ses ligands. Il en résulte une coupure extracellulaire du récepteur, suivie du clivage dans le domaine transmembranaire par le complexe gamma-secrétase. Le domaine intracellulaire de Notch est alors libéré de la membrane plasmique et transporté dans le noyau où il participe à l'activation de la transcription des gènes cibles de la voie. Le complexe gamma-secrétase est formé de quatre protéines transmembranaires : Préséniline, Nicastrine, Aph-1 et Pen-2. Grâce à un crible génétique en cellules mammifères, nous avons identifié une mutation ponctuelle dans le domaine extracellulaire de la Nicastrine abolissant le clivage membranaire de Notch. L'analyse de la protéine mutante nous a permis d'étudier la formation du complexe gamma-secrétase. L'interaction entre une forme immature de la Nicastrine et Aph-1 dans le réticulum endoplasmique constitue la première étape d'assemblage. La progression de ce complexe intermédiaire vers l'appareil de Golgi semble dépendre de la conformation de la Nicastrine. D'autre part, nous avons également montré que Notch est monoubiquitiné et internalisé préalablement à son clivage par le complexe gamma-secrétase. Dans le noyau, Notch participe à l'activation de ses gènes cibles, grâce notamment au recrutement de cofacteurs. Parmi eux, les acétyltransférases pSOO/CBP et PCAF régulent positivement l'activation transcriptionnelle des gènes cibles. Nos travaux suggèrent que le récepteur Notch est acétylé par p300/CBP sur des résidus lysines déterminésThe Notch signaling pathway involves a cellular interaction between a receiving cell, expressing the Notch receptor, and an emitting cell, expressing one of the transmembrane ligands, Delta or Jagged. Activation of the Notch receptor at the cell surface by its ligands induces its ectodomain shedding. This cleaved receptor is proteolysed in its intramembrane domain by gamma-secretase activity. Thus, the Notch intracellular domain is released in the cytoplasm and gets into the nucleus to take part in the transcriptional activation of its target genes. At least four transmembrane proteins constitute the gamma-secretase complex : Presenilin, Nicastrin, Aph-1 and Pen-2. Using a genetic screen in mammalian cells, we identified a point mutation in the Nicastrin ectodomain that suppresses Notch intramembrane proteolysis. The mutant protein allowed us to study the formation of the gamma-secretase complex. Our data suggests that the immature Nicastrin assembles with Aph-1 to form a subcomplex in the endoplasmic reticulum. The migration of this complex to the Golgi compartment depends on a conformational change of Nicastrin. Furthermore, we show that Notch is monoubiquitinated and internalized before its processing by the gamma-secretase complex. In the nucleus, the Notch intracellular domain takes part in a macromolecular complex that stimulates transcriptional activation of target genes. PSOO/CBP and PCAF are two acetyltransférases recruited on target gene promoters. We show that pSOO/CBP acetylates Notch receptor on specific lysines residues
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Tiffoche, Christophe. "Structure moléculaire et fonctionnalité d'un variant hypophysaire du récepteur alpha des oestrogènes de la ratte". Rennes 1, 2001. http://www.theses.fr/2001REN10089.
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L'hypophyse de rat présente la particularité d'exprimer transitoirement un récepteur tronqué des œstrogènes alpha, nommé TERP-1. Ce variant naturel est exprimé spécifiquement dans les cellules lactotropes au jour du proœstrus du cycle œstrien et au cours de la seconde moitié de la gestation. Nous avons montré que ce variant est généré à partir d'un promoteur intronique, localisé dans l'intron 4 du gène du ERa. Le récepteur ERa et le facteur de transcription spécifique de l'hypophyse, Pit-1, régulent l'activité transcriptionnelle de ce promoteur. La protéine TERP-1 exerce un rôle de dominant négatif vis à vis du ER( via des interactions protéines/protéines. Le rôle de ce variant pourrait être de protéger les cellules lactotropes contre les imprégnations œstrogéniques ou/et d'induire la prolifération de ces cellules par un mécanisme de rétrocontrôle négatif du ER(. Ces résultats suggèrent l'existence d'un nouveau mécanisme de signalisation des récepteurs des œstrogènes.
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Di, Malta Laure. "Clonage et caractérisation pharmacologique du récepteur de la cholécystokinine de type 1 de souris". Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON13520.
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Bonetto, Stéphane [André]. "Identification et caractérisation de nouveaux ligands peptidiques du récepteur 1 humain aux mélanocortines". Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX22011.
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Rivail, Lucie. "Étude structurale et dynamique des interactions entre le récepteur 5-HT 4 humain et ses ligands par modélisation moléculaire". Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA114842.
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Le récepteur sérotoninergique 5-HT4 appartient à la famille des RCPG et est exprimé dans de nombreux tissus, dans lesquels il contrôle diverses fonctions physiologiques. Un dysfonctionnement du récepteur 5-HT4 pourrait intervenir dans plusieurs pathologies pour lesquelles aucune thérapie n'est efficace. Afin de mieux comprendre le mode de fixation des ligands sur le récepteur 5-HT4, nous avons entrepris une étude structurale du récepteur. Par homologie avec la structure de la rhodopsine bovine, nous avons modélisé le récepteur 5-HT4 dans le vide. Par mutagénèse dirigée, nous avons analysé les interactions entre le récepteur et ses ligands, en particulier dans une poche hydrophobe du site de liaison. Nous avons ensuite placé le récepteur dans un modèle de bicouche lipidique et fait une dynamique moléculaire de plusieurs ns. Enfin, nous avons appliqué les méthodes de perturbations d'énergie libre sur notre modèle, afin de relier les constantes d'affinité à la différence d'énergie libre.
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Eggerickx, Dominique. "Caractérisation moléculaire et fonctionnelle du récepteur humain B2 de la bradykinine et étude de deux nouveaux récepteurs orphelins appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G". Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1996. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212418.
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Moroy, Gautier. "Etude structurale du domaine d'interaction du récepteur de l'élastine. : Approches biochimiques, biophysiques et bioinformatiques". Reims, 2005. http://theses.univ-reims.fr/exl-doc/GED00000238.pdf.
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Ce travail de thèse porte sur l'étude théorique et expérimentale de l'interaction entre des peptides issus de protéines de la matrice extracellulaire (MEC) et leur domaine de fixation sur la sous-unité EBP (Elastin Binding Protein) du récepteur de l'élastine / nous avons tout d'abord cherché à caractériser le récepteur EBP, et étudié dans ce but le peptide Sgal (VVGSPSAQDEASPLS) issu du domaine de fixation de l'EBP. Les résultats expérimentaux, obtenus par spectroscopies de dichroïsme circulaire électronique et de RMN, nous indiquent que le peptide Sgal est en équilibre entre une structure en hélice polyproline II et une conformation indéterminée. Par simulation de dynamique moléculaire, nous avons obtenu des résultats concordant avec nos résultats expérimentaux et nous proposons qu'un coude b de type I sur la séquence QDEA, à cause de sa stabilité au cours des trajectoires de dynamique moléculaire, est important et nécessaire pour l'activité réceptrice de l'EBP / nous nous sommes ensuite intéressés aux ligands peptidiques de l'EBP et avons focalisé notre attention sur le comportement structural de peptides contenant la séquence GXXP (X étant un résidu quelconque) et dérivant de protéines de la MEC, essentiellement de l'élastine, mais également de la fibrilline-1. Par simulations de dynamique moléculaire, de Monte-Carlo et par calcul de leur carte adiabatique, nous avons pu mettre en évidence qu'un coude b de type VIII sur GXXP semble être le repliement préférentiel de ces peptides. Tous les peptides étudiés, à l'origine d'effets biologiques et dont la fixation à l'EBP est prouvée expérimentalement, se replient seulement en coude b de type VIII. En revanche, les peptides biologiquement inactifs, se replient en d'autres types de coudes b même si ils peuvent adopter également et de manière transitoire un coude b de type VIII / finalement, nous avons démontré expérimentalement que le peptide Sgal peut directement se lier au peptide VGVAPG avec une grande affinité (constante de dissociation de 26,7 nM). Nous avons donc étudié, par amarrage moléculaire, l'interaction entre certains peptides dérivant de l'élastine et l'Elastase Pancréatique Porcine (PPE), prise comme modèle car elle possède un domaine d'interaction similaire à celui de l'EBP. La meilleure solution proposée pour chacun des peptides est un coude b déformé de type VIII sur la séquence GXXP, qui se positionne autour du résidu Q8 de la PPE. Le complexe peptide-PPE est stabilisé par 3 liaisons hydrogène. Nous avons ensuite testé la stabilité du complexe peptide-peptide Sgal dans la même configuration spatiale que précédemment. Pendant 20 ns, les 2 peptides restent en contact grâce aux 3 liaisons hydrogène qui sont observables durant toute la trajectoire de dynamique moléculaire. Nous avons donc probablement réussi à trouver la conformation nécessaire au peptide pour se lier à l'EBP (un coude b de type VIII sur GXXP), mais également les résidus (Q8) et la structure du domaine de fixation (coude b de type I sur Q8DEA11) de l'EBP, impliqués dans l'interactionThis thesis deals with the theoretical and experimental study of the interaction between peptides derived from ExtraCellular Matrix (ECM) proteins and one of the elastin receptor complex sub-units: the Elastin Binding Protein (EBP). In the first part of this work, we characterised the structure of the EBP binding domain, called the Sgal peptide (VVGSPSAQDEASPLS). Experimental results, obtained from Circular Dichroism and NMR spectroscopies, have shown that the Sgal peptide structure presents an equilibrium between a Polyproline II helix structure and an unordered conformation. The molecular dynamic simulations results are in good agreement with those obtained experimentally showing unordered conformations, many of them exhibiting however a type I b-turn spanning the QDEA sequence. On the basis of this turn stability, we proposed that a type I b-turn spanning the QDEA sequence is crucial and necessary for the EBP receptor activity. We then focused on the structural behaviour of EBP peptides. The studied peptides were all containing a GXXPG sequence (X being any residue) and derived from ECM proteins (elastin and fibrillin-1). By molecular dynamics simulations, Monte-Carlo and adiabatic map calculations, we have demonstrated that a type VIII b-turn on the GXXP motif seemed to be their preferential fold. All the peptides, whose biological activity and anchoring to the EBP had already been proved, were presenting this king of folding. In spite of the fact that the inactive peptides could fold transitorily into a type VIII b-turn, they were the only peptides whose conformation was characterised by another b-turn type, mainly type II' or I. Finally, we have demonstrated experimentally that the Sgal peptide was able to bind directly to the VGVAPG peptide with a high affinity (the dissociation constant was equal to 26,7 nM). We have then studied, using molecular docking, the interaction between several Elastin Derived Peptides (EDP) and the Pancreatic Porcine Elastase (PPE), which shows a sequence homology of 46% with the Sgal peptide. The best solution proposed for each EDP were a distorted type VIII b-turn on the GXXP sequence, located around the Q8 residue of the PPE. The EDP-PPE complex was moreover stabilised by 3 H-bonds. We have studied the VGVAPG peptide – Sgal peptide complex stability with the same spatial configuration than in the previous complex: during 20 ns of molecular dynamic simulation, these 2 peptides were in contact and the 3 H-bonds were observable during all the molecular dynamic trajectory. We can then conclude that a type VIII b-turn on GXXP for the EDP and a type I b-turn on QDEA for the elastin binding domain seem to be essential for the interaction between EDP and EBP
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Charpentier, Langlois Patricia. "Activation d'une réaction entre un acide et une amine par reconnaissance moléculaire. Synthèse d'un récepteur d'amine". Rouen, 1995. http://www.theses.fr/1995ROUES027.
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Notre objectif a été de définir un récepteur hétérocyclique susceptible de faciliter, de manière générale, la réaction entre un acide carboxylique et une amine afin de conduire à un amide. La première partie de ce travail a consisté en l'examen de diverses stratégies d'approche de la partie tricyclique du récepteur. Nous nous sommes notamment intéressés à des dérivés de la tétrahydroisoquinoléine. A cette occasion, nous avons été amenés à apporter une contribution intéressante à la chimie de ce type de dérivés. Dans une seconde partie, nous nous sommes attachés à synthétiser la partie simplifiée du récepteur, correspondant selon nos hypothèses, aux sites de fixation de la fonction amine. En effet, ce récepteur semble capable d'interagir avec diverses amines comme l'ont montré d'une part, les valeurs des constantes d'association déterminées par RMN et d'autre part, l'étude des interactions dipolaires intermoléculaires par NOESY
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Malenfant, Daniel. "Étude des fonctions développementales et métaboliques du récepteur nucléaire fetoprotein transcription factor (FTF)". Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28755/28755.pdf.
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Le récepteur nucléaire Fetoprotein Transcription Factor (FTF) identifié par notre laboratoire et exprimé principalement dans le système digestif est un régulateur important du métabolisme des lipides et des stéroïdes, de la prolifération cellulaire et du développement embryonnaire. Plusieurs groupes ont constaté que l’influence du récepteur FTF sur la synthèse de stéroïdes et la régulation du cycle cellulaire stimule la prolifération tumorale de cellules d’origine tissulaire diverse. Mes études de doctorat ont porté sur l’expression tissulaire de FTF, sur la caractérisation d’un nouvel élément régulateur de son promoteur et sur l’identification par immunoprécipitation de chromatine (ChIP-chip) des cibles transcriptionnelles de FTF dans le foie de souris fœtale et adulte et dans les cellules d’hépatome humain. Ces études ont permis de mieux définir le rôle métabolique de FTF ainsi que son rôle développemental et son implication potentielle dans la carcinogenèse hépatique. L’expression de FTF par les organes du système digestif et par certaines structures nerveuses, sa régulation par des récepteurs nucléaires métaboliques et sa liaison aux promoteurs de multiples enzymes et transporteurs impliqués dans le métabolisme énergétique placent FTF dans une position clé dans l’homéostasie métabolique et énergétique de l’organisme. Le facteur de transcription C/EBPpartenaire de FTF au promoteur de l’AFP et impliqué lui aussi dans le développement hépatique et le métabolisme énergétique, est lié au promoteur de 20% des cibles transcriptionnelles de FTF. De plus, C/EBP lie le promoteur de FTF formant ainsi une autre boucle activatrice s’ajoutant au réseau transcriptionnel hépatique. Dans les cellules d’hépatome, FTF lie les promoteurs de plusieurs gènes impliqués dans la prolifération et le maintien des cellules tumorales, soit des régulateurs de la réplication, de la croissance et de l’apoptose cellulaire. FTF fait donc partie intégrante du réseau transcriptionnel hépatique régissant le développement et la différenciation hépatique et le maintien du métabolisme énergétique chez l’adulte et est vraisemblablement impliqué dans la promotion de la cancérogenèse hépatique.FTF is a nuclear receptor principally expressed in adult digestive organs that has been shown to act as a major regulator of lipids and steroids metabolism, cellular proliferation and embryonic development. FTF involvement in steroid synthesis and cell cycle regulation tends toward the stimulation of tumor proliferation in neoplasic tissues in which FTF is expressed. However, more studies of FTF function in normal and disease states and on its regulation are needed to draw a complete picture of FTF activity in cell physiology. Within the context of my studies, I delineated the FTF adult and fetal tissular expression, characterized a novel Ftf promoter element and identified FTF direct hepatic transcriptional targets in fetal, adult and tumor cell lines by using chromatin immunoprecipitation (ChIP-on-chip). These studies defined new FTF functions in metabolism, fetal development and hepatic carcinogenesis. FTF expression in digestive system and in neural structures controlling eating behavior, its transcriptional regulation by metabolic nuclear receptors and its binding to enzyme and transporter gene promoters driving energy metabolism, puts FTF in a key location for governing cellular and organismal energy metabolism. C/EBP, a transcriptional FTF partner on the Afp gene promoter and also involved in energy metabolism, is bound to 20% of the FTF targets including FTF itself thus adding branches to the complex hepatic transcriptional network. In hepatoma cells, FTF binds to proliferation and tumor cell maintenance genes like replication, growth and apoptosis regulators. Therefore, FTF belongs to the hepatic transcription network that governs hepatic development, differentiation and adult energy metabolism and is likely to be involved in promoting hepatic tumorogenesis.
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Mohamed-Rokbi, Bachra. "Etude de la variabilité antigénique et moléculaire du récepteur de la transferrine humaine de Neisseria meningitidis". Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO10231.
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Neisseria meningitidis est une bacterie gram negative pathogene de l'homme, responsable de 47% des meningites bacteriennes. Cette bacterie est capable d'utiliser le fer associe a la transferrine humaine par l'intermediaire d'un recepteur (rth) constitue de deux sous-unites proteiques tbp1 et tbp2 (transferrin binding protein). Nous avons montre que la proteine tbp2 est exposee a la surface du germe et que parmi 100 isolats de n. Meningitidis son poids moleculaire est variable allant de 38 a 92 kda. Sur la base des caracteristiques antigeniques et moleculaires de la proteine tbp2, il est possible de classer les souches de n. Meningitidis en deux groupes distincts: le groupe b16b6 et le groupe m982. Le groupe b16b6 correspond a des souches dont la proteine tbp2a un poids moleculaire de 38 kda codee par un gene de 1,8 kb. Les sequences nucleotidiques des genes tbp2 de ce groupe sont conservees (moins de 2% de divergence). Le groupe m982 correspond a des souches dont la proteine tbp2 a une taille variable comprise entre 82-94 kda codee par un gene de 2,1kb. Les sequences nucleotidiques des genes tbp2 de ce groupe sont moins bien conservees que dans le groupe precedent (jusqu'a 35% de divergence). Sur les 100 isolats analyses, 17% sont de type b16b6 et 83% de type m982. Un domaine variable appele charniere a ete mis en evidence dans la proteine tbp2 de la souche m982. La comparaison des sequences nucleotidiques des genes tbp2 codant pour ce domaine a ete realisee sur 10 souches de n. Meningitidis type m982: elle montre une organisation type mosaique caracterisee par une alternance de regions variables et de regions conservees. Pour connaitre l'influence de ce domaine sur l'immunogenicite de la proteine tbp2, une proteine tbp2 recombinante deletee dans la region charniere a ete produite dans escherichia coli. Un serum dirige contre cette proteine deletee est capable de reconnaitre 53/54 souches type m982. Ce resultat indique que la variabilite des souches de n. Meningitidis type m982 peut etre contournee et est en faveur de l'utilisation de la proteine tbp2 comme antigene vaccinal contre les souches de n. Meningitidis
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Labarrere, Patricia. "Urotensine II humaine, étude de relation structure-fonction, modélisation moléculaire de son récepteur, conception rationnelle d'analogues". Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON13501.
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L'urotensine II (UII), peptide cyclique, a été caractérisé chez de nombreuses espèces dont l'homme. A ce jour, il est considéré comme étant le plus puissant peptide vasoconstricteur, environ dix fois plus puissant que l'endothéline-1. UII pourrait être impliqué dans de nombreuses pathologies comme l'hypertension fondamentale, divers troubles pulmonaires, rénaux et comportementaux mais également dans certaines maladies neurodégénératives. Dans un premier temps, la pharmacomodulation de l'urotensine II humaine (UIIh,ETPD[CFWKYC]V) nous a permis de déterminer une séquence minimale active D[CFWKYC]V et de cibler par position grâce à une étude QSAR les paramètres Physico-chimiques requis pour l'activité vasoconstrictrice. La deuxième partie de ce travail a consisté à élaborer grâce à la modélisation par homologie avec la rhodopsine bovine un modèle tridimensionnel pour le récepteur humain à l'urotensine ( GPR14) qui est un récepteur couplé aux protéines G. Après " docking " de UIIh au sein de la cavité, nous avons déterminé les résidus de GP14 situés dans un périmètre de 5Å du ligand. Ces résultats nous permettent d'une part de visualiser l'environnement hydrophobe du ligand et d'autre part serviront de guide lors d'études de mutagénèse dirigée. Malgré un nombre relativement élevé d'analogues, seuls deux peptides antagonisent UIIh. Leur ancrage et la comparaison structurale avec un antagoniste tricyclique non peptidique nous a permis de concevoir un pharmacophore qui sera utilisé lors de criblage de banque de composés.
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Urosevic, Dragan. "Caractérisation moléculaire du récepteur des imidazolines I1 par l'utilisation de ligands sélectifs radioactifs et de photoaffinité". Strasbourg 1, 2004. http://www.theses.fr/2004STR13035.
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La mise en évidence que l’effet hypotenseur de drogues à structure imidazolinique induit à partir du bulbe rachidien, ne nécessite pas la stimulation de récepteurs α2- adrénergiques, a permis d’émettre l’hypothèse de l’existence de récepteurs spécifiques des imidazolines. De nombreuses études d’identification pharmacologique et moléculaire des récepteurs des imidazolines ont montré une hétérogénéité des protéines porteuses de sites de liaison spécifiques des imidazolines et ont permis une classification en trois sous-types différents : I3, I2 et I1 (RI1). Les RI1 sont des protéines de la membrane plasmique impliquées dans la régulation du tonus vasomoteur et font l’objet de cette étude. Jusqu’à présent, la caractérisation moléculaire des récepteurs I1 était difficile en raison de l’absence de ligands sélectifs; en effet, tous les ligands disponibles étaient ‘hybrides’ c’est-à-dire capables de se fixer à la fois sur les récepteurs I1 et sur les récepteurs α2-adrénergiques. Dans le but d’obtenir de nouveaux ligands sélectifs, de nombreuses molécules à structures imidazoliniques et analogues (pyrroliniques ou oxazoliniques) ont été synthétisées dans notre laboratoire. De tels ligands seront en effet d’une grande utilité d’une part pour la caractérisation des récepteurs des imidazolines dans des tissus co-exprimant des RI1 et des récepteurs α2-adrénergiques et pour l’étude de l’interaction synergique qui existe entre ces deux récepteurs, mais aussi pour l’étude de l’effet hypotenseur provoqué par les drogues imidazoliniques ‘hybrides’ telles que la clonidine ainsi que pour l’obtention de nouveaux prototypes d’agents antihypertenseurs centraux. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à caractériser les propriétés de liaison spécifique et les effets fonctionnels d’un de ces ligands, le LNP 911 et de son dérivé photoactivable (le LNP 906) dans le modèle des cellules PC12 n’exprimant que le RI1. Ce travail a conduit à : 1. La caractérisation du [125I] LNP 911 comme le premier radioligand sélectif et de haute affinité pour les RI1 par rapport aux sites de liaison I2 et aux récepteurs α2- adrénergiques. 2. La proposition pour la première fois d’un modèle allostérique pour les RI1. Le LNP 911 joue au sein de ce complexe le rôle de potentialisateur sur la voie de l’adénylate cyclase associée au RI1 3. L’obtention du premier ligand de photoaffinité (le LNP 906) de haute affinité et sélectif pour les RI1. Ce ligand possède des propriétés antagonistes sur la voie de l’adénylate cyclase associée au RI1 La découverte et la caractérisation de ces deux nouveaux ligands relancent la recherche dans le domaine des imidazolines puisqu’ils ont permis de débuter deux stratégies originales de clonage du RI1 (méthode in silico et stratégie protéomique). Ces nouveaux outils nous offrent désormais des possibilités non négligeables pour l’identification et la caractérisation moléculaire du RI1.
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Robert, Philippe. "Clonage et séquencage du récepteur équin pour l'hormone folliculo-stimulante". Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P251.
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Holleran, Brian. "Identification de déterminants moléculaires de la liaison du récepteur et de l'urotensine II". Thèse, Université de Sherbrooke, 2009. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4300.
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Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) forment la classe de récepteurs la plus nombreuse et la plus étudiée. La compréhension du mode de fonctionnement de cette famille de récepteurs fait l'objet d'études intenses, tant au niveau de leur interaction avec le ligand qu'au niveau du processus d'activation suite à cette liaison. Le récepteur de l'U-II (UT) est un membre de la classe A des GPCRs et possède toutes les caractéristiques de cette famille. Notre hypothèse est que le récepteur UT possède des déterminants moléculaires identifiables qui sont impliqués lors de sa liaison à l'U-II et de son activation. Dans un premier temps, des études de marquage par photoaffinité du récepteur UT ont été effectuées en utilisant deux séries de ligands U-II qui contiennent le résidu photosensible para-benzoyl-L-phenylalanine (Bpa) et qui possèdent un caractère agoniste ou agoniste partiel. Il a été montré pour les deux séries de ligands que les quatre premiers résidus de l'U-II sont à proximité du résidu Met288 dans la 3e boucle extracellulaire du récepteur UT. Cette approche a également été utilisée pour comparer le patron de photomarquage entre deux ligands contenant le Bpa à la position 6, soit de l'analogue agoniste complet avec celui de l'analogue agoniste partiel. Il a été montré que le peptide agoniste photomarque les résidus Met184/Met185 du TMD4 de l'UT, tandis que l'agoniste partiel photomarque plutôt une région délimitée au TMD5. Le deuxième objectif du projet a été l'identification, au moyen de l'approche SCAM (Substituted Cysteine Assessibility Method) de résidus qui bordent la pochette de liaison du récepteur. Chacun des résidus des domaines transmembranaires 6 et 7 ont été mutés, un à un, par une cystéine. Suite au traitement par des composés MTS, la liaison du ligand [indice supérieur 125]I-U-II aux mutants F268C[indice supérieur (6.44)], W278C[indice supérieur (6.54)] et A282C[indice supérieur (6.58)] du TMD6 ainsi qu'aux mutants L298C[indice supérieur (7.34)], Y300C[indice supérieur (7.36)], T302C[indice supérieur (7.38)] et T303C[indice supérieur (7.39)] du TMD7 a été inhibée, démontrant que ces positions du récepteur font face à la pochette de liaison. L'ensemble de ces études mène à une meilleure compréhension des bases moléculaires de la liaison et de l'activation du récepteur UT et nous a permis de proposer un modèle moléculaire du récepteur UT ligandé. Ce modèle pourra ouvrir la voie vers une meilleure compréhension du processus de liaison et d'activation des GPCRs peptidergiques de la classe A.
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Gonthier, Anne. "Caractérisation moléculaire des sites de liaison des benzodiazépines et des bloquants du canal sur le récepteur GABAa". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. http://www.theses.fr/2004STR13174.
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Ces travaux de thèse concernent le récepteur GABA de type A, le plus important des récepteurs GABA. Ce récepteur est un complexe protéique membranaire formant un canal sélectivement perméable aux ions chlorure. Outre le site du GABA, il possède un site de liaison des benzodiazépines, avec lequel interagissent aussi des familles de molécules de squelettes chimiques différents comme les flavones, ainsi qu'un site de liaison des bloquants non compétitifs (BNC), cible d'insecticides. En l'absence de structure aux rayons X du récepteur GABAA, la connaissance exacte de ses sites de liaison reste inconnue : l'objectif de nos travaux est de caractériser la structure moléculaire du site des benzodiazépines et du site des bloquants du canal, en identifiant les acides aminés intervenant dans l'interaction de ces ligands avec le récepteur. Pour cela nous appliquerons une méthodologie originale, qui combine marquage d'affinité et mutagenèse dirigée. Nous avons synthétisé des marqueurs d'affinité, dérivés électrophiles de la thujone pour le site des BNC, de benzodiazépines et de flavones pour le site des benzodiazépines. Un dérivé du nitrazépam a été utilisé avec succès dans le cadre de la méthodologie : il a permis la détermination d'un premier point d'ancrage des benzodiazépines dans leur site. Ce marqueur d'affinité a en effet formé une liaison covalente avec le résidu en position 101 de la sous-unité alpha1 de rat, confirmant son implication directe dans l'interaction des benzodiazépines avec leur site. L'application de la méthodologie avec plusieurs marqueurs permettra d'orienter le squelette benzodiazépine dans son site. La confirmation expérimentale de l'orientation des ligands dans ce site permet de valider et d'améliorer le modèle tridimensionnel qui sert d'hypothèse de travail. En utilisant des ligands structuralement différents, un pharmacophore, dénominateur commun de l'ensemble des squelettes superposés, pourra ainsi être défini de façon fiable pour le site étudiéThe GABAA receptors are the major inhibitory neurotransmitter receptors in the mammalian brain. These ligand-gated chloride channels are heteromeric transmembrane proteins with receptor sites for agonists (GABA), allosteric modulators (benzodiazepines) and channel blockers (NCB site). Since no crystal structure is available so far for these binding sites, we have applied a strategy combining site-directed mutagenesis and affinity labeling in order to determine the binding-site lining residues which interact with the ligands. For this purpose, we have synthesized reactive derivatives of alpha-thujone (NCB site ligand), benzodiazepines and flavones (ligands of the benzodiazepine site). A reactive derivative of nitrazepam reacts selectively with the cysteine mutant in position 101 of the alpha1 subunit (rat) in a time and concentration dependant way; this reaction is fully protected by reversible ligands. This confirms the involvment of residue 101 in the interaction with the benzodiazepine ligands. Using these results and forthcoming data from our ligands, benzodiazepine ligands would be positionned unambiguously in their site, as well as structurally different ligands, thus defining a reliable pharmacophore for the benzodiazepine site
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Baron, Silvère. "Etude des mécanismes non-génomiques du récepteur des androgènes impliqués dans le contrôle de la survie cellulaire". Clermont-Ferrand 2, 2004. http://www.theses.fr/2004CLF21505.
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Le récepteur des androgènes (AR) appartient à la famille des récepteurs nucléaires et fonctionne comme un facteur de transcription inductible. Les effets rapides des androgènes sont appelés "non génomiques" car intervennant dans un délai incompatible avec les mécanismes de transcription. Un traitement androgénique est capable de bloquer l'apoptose induite par la cycloheximide. Cet effet anti-apoptotique est aboli lorsque les cellules sont traitées avec un inhibiteur de la PI3-Kinase qui est une des protéines effectrices clés de la transduction des signaux anti-apoptotiques. Ceci se traduit par l'augmentation de l'activité de la PI3-Kinase, et en cascade, par la phosphorylation de la kinase AKT puis de ces cibles telles que GSK3bétâ, FKHR-L1 et BAD. L'action des androgènes est relayée par une interaction directe AR et p85alpha démontrant ainsi un nouveau mécanisme d'action non- génomique de AR, impliqué dans le contrôle de la survie cellulaire
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Perazzolo, Luciane Maria. "Le récepteur de la vitellogénine de la truite arc-en-ciel, Oncorhynchus mykiss : approches moléculaire et biochimique". Bordeaux 1, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR10616.
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L'authenticite de l'adnc codant pour le recepteur de la vitellogenine (rvtg) de la truite arc-en-ciel a ete demontree par expression dans les cellules cos-1 d'une proteine (97 kda) qui lie specifiquement la vtg de truite ioioduree et la traduction in vitro de l'arnm dans des reticulocytes de lapin. L'activite transcriptionnelle liee a l'adnc du rvtg est tres precoce et les transcrits, identifies par hybridation in situ, apparaissent dans les follicules ovocytaires (fo) previtellogeniques mesurant environ 50 m de diametre, exclusivement localises dans le cytoplasme des ovocytes. On observe une diminution progressive de la densite des ces transcrits des l'initiation de la vitellogenese de type i identifiee par immunocytochimie chez les fo d'environ 300 m de diametre. Ils ne sont plus detectes dans les fo mesurant plus de 1000 m et un recyclage des recepteurs pendant la vitellogenese de type ii est fortement suggere. Le rvtg solubilise de truite est visualise par ligand blotting sous une forme dimerique probable (182 kda). La forme monomerique du recepteur est parfaitement reconnue par un anticorps polyclonal specifique dirige contre une sequence polypeptidique de 18 acides amines choisie dans la region extracellulaire du recepteur. Le dimere n'est pas reconnu par cet anticorps, la dimerisation occultant vraisemblablement les epitopes reactionnels. Cette dimerisation pourrait soit etre d'origine artefactuelle, soit physiologiquement requise pour l'endocytose de la vtg.
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Germain, Nathalie. "Etude de deux complexes anticorps/antagonistes du récepteur nicotinique de l'acétylcholine par analyses mutationnelles et modélisation moléculaire". Paris 6, 1999. http://www.theses.fr/1999PA066208.
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Les anticorps monoclonaux M2-3 et MST2 sont spécifiques exclusivement et respectivement des neurotoxines courtes et longues appartenant a la famille des toxines à trois doigts de venin de serpent. L'étude des bases moléculaires régissant l'interaction entre des anticorps et des antigènes protéiques aussi petits que les neurotoxines de venin de serpent (60 a 70 acides amines), présente non seulement un intérêt général pour compléter les informations accumulées dans les bases de données sur les complexes AC/AG, mais aussi, pour comparer le mode de fixation de ces toxines sur leurs anticorps respectifs et sur le récepteur nicotinique de l'acétylcholine dont elles sont des antagonistes puissants. La structure tridimensionnelle de ces complexes n'étant pas disponible sous forme de données cristallographiques, la description de chaque surface d'interaction a résulté de la combinaison de procédures de modélisation moléculaire des fragments d'anticorps avec des analyses mutationnelles détaillées ciblant tous les acides amines exposes au solvant susceptibles de prendre part activement a l'interaction. Par la suite, des expériences de doubles mutations nous ont permis de mettre en évidence des points de proximité entre des paires de résidus a l'interface de ces deux complexes. Ces résultats expérimentaux ont été combines avec des méthodes de positionnement des surfaces d'interaction basées sur l'optimisation des surfaces enfouies et sur leur complémentarité de forme. Elles ont abouti a la sélection de modèles de complexes M2-3/toxine et MST2/-cobratoxine qui satisfont aux données expérimentales et générales décrivant des complexes AC/AG protéiques. La description de ces deux complexes a servi de support à l'analyse comparative avec le mode de fixation des neurotoxines longues et courtes de venin de serpent sur le récepteur nicotinique de l'acétylcholine.
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Boutet-Robinet, Elisa. "Pharmacologie moléculaire des médicaments neuroleptiques et implication des protéines RGS dans la signalisation du récepteur dopaminergique D2". Toulouse 3, 2002. http://www.theses.fr/2002TOU30177.
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Bien que le récepteur dopaminergique D2 soit le principal récepteur impliqué dans l'action des médicaments neuroleptiques, les bases moléculaires de l'action de cette classe thérapeutique hétérogène ne sont que partiellement élucidées. Ce travail montre que les neuroleptiques se comportent différemment au niveau du récepteur dopaminergique D2, à condition que celui-ci possède une activité constitutive. Ceci a été démontré en utilisant une protéine chimérique des récepteurs dopaminergique D2 et adrénergique alpha1B. Ce système expérimental a permis de mesurer l'activité d'agoniste inverse de 11 neuroleptiques, parmi lesquels 8 sont des agonistes inverses à haute efficacité tandis que 3 sont des agonistes inverses de plus faible efficacité. Un seul neuroleptique, la ziprasidone, se comporte comme un antagoniste neutre dans ce système. La caractérisation de certains de ces neuroleptiques a été poursuivie, en évaluant leur aptitude à moduler l'expression des ARNm qui dirigent la synthèse des protéines RGS (régulatrices de la signalisation des protéines G) dans le cerveau de rat après des traitements aigus et chroniques. Parmi les 7 protéines RGS étudiées par hybridation in situ, seul RGS2 présente une augmentation du taux d'expression de son ARNm. Cet effet est observé dans le striatum après des traitements par l'halopéridol ou la rispéridone mais pas après un traitement avec la clozapine, à des doses induisant des taux d'occupation similaires des récepteurs dopaminergiques D2 striataux. .Though the dopamine D2 receptor is the main receptor involved in the action of neuroleptic drugs, it is less clear how this heterogeneous class of molecules is acting at the molecular level. This thesis reports on the distinct behaviour for a series of neuroleptic drugs at a constitutively active dopamine D2 receptor construct. This was achieved specially with a chimeric receptor between the a1B-adrenergic and dopaminergic D2 receptor. .
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Falette, Nicole. "Étude biologique et moléculaire du récepteur des estrogènes et du récepteur d'Epidermal Growth Factor dans les tumeurs mammaires humaines : intérêt de l'analyse par la méthode de PCR". Lyon 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LYO1T061.
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Asses, Yasmine. "Conception par modélisation et criblage in silico d'inhibiteurs du récepteur c-Met". Phd thesis, Université Henri Poincaré - Nancy I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00653609.
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L'enjeu des travaux effectués au cours de cette thèse est l'extraction in silico de molécules potentiellement intéressantes dans le processus d'inhibition du récepteur tyrosine kinase c-Met. La faculté de cette protéine à interagir dans les phénomènes d'embryogenèse et de réparation tissulaires rendent son inhibition cruciale dans les traitements contre les développements tumoraux où c-Met se trouve impliquée. Dans ce but, la stratégie que nous avons employée implique l'utilisation de plusieurs méthodes in silico de conception rationnelle de médicaments. Nous avons utilisé comme support les multiples structures cristallographiques publiées sur la ProteinData Base (PDB). Un travail de modélisation par homologie fut tout d'abord nécessaire pour combler les lacunes des structures cristallographiques collectées. Afin d'échantillonner au mieux l'espace conformationnel du récepteur kinase c-Met et de caractériser sa flexibilité, une longue campagne de simulation de Dynamique Moléculaire (DM) fut menée concernant les formes apo et holo des structures cristallographiques disponibles. Pour compléter ces simulations, une partie du travail consista à utiliser également la méthode des modes normaux de vibration (NM). De ces 2 approches (DM et NM), nous avons extrait un ensemble de 10 conformères considérés comme les plus représentatifs de l'espace conformationnel simulé pour la kinase c-Met et avons proposé un mode de fonctionnement de ce récepteur. Utilisant les conformations extraites de l'échantillonnage conformationnel, nous avons ensuite mené une importante campagne de criblage virtuel sur plusieurs chimiothèques constituant au total environ 70.000 composés. L'analyse des résultats de l'arrimage moléculaire nous a conduits à la sélection de plusieurs molécules intéressantes possédant théoriquement une bonne affinité pour la kinase c-Met. Ces molécules ont été soumises aux tests expérimentaux effectués par l'équipe de biologistes associée à nos travaux.