Thèses sur le sujet « Bifosfonatos »

Bisfosfonatos são fármacos moduladores do metabolismo ósseo, prescritos em diferentes regimes de dose, potência, duração e via, para um amplo espectro de doenças ósseas. Dentre estas, osteoporose, doença de Paget, mieloma múltiplo e metástases esqueléticas. Nos últimos anos, um número crescente de casos de osteonecrose dos maxilares associadas ao consumo destes medicamentos foi reportado. A busca por alterações morfológicas prévia ao aparecimento da doença pode permitir seu diagnóstico precoce. Objetivos: investigar as alterações na anatomia radiográfica periapical em mulheres usuárias de bisfosfonatos orais. Metodologia: radiografias periapicais de caninos inferiores de 32 pacientes usuárias de bisfosfonatos orais foram comparadas às de 16 pacientes não usuárias. A presença do espaço do ligamento periodontal, a identificabilidade da lâmina dura e a densidade óssea foram avaliadas por examinador cego. Resultados: não houve diferenças na densidade do osso alveolar, tampouco na presença de ligamento periodontal ou na identificabilidade da lâmina dura entre os grupos. Conclusões: o uso de bisfosfonatos orais não se mostrou relacionado a alterações da anatomia radiográfica periapical em mulheres após menopausa, na amostra estudada.
The Biphosphonates are prescribed in different doses, duration and route regimens for a varied specter of bone illnesses (e.g. osteoporosis, Paget`s disease, multiple myeloma, bone metastasis), aiming to modulate the osseous metabolism. In the past 11 years a growing number of cases of osteonecrosis related to biphosphonates therapy were reported. The search for morphologic alterations previous to the symptomatic stages of this disease could improve early diagnosis. Objectives: to evaluate radiographic anatomy in women receiving oral biphosphonates. Patients and methods: standard periapical radiographs from 32 postmenopausal women using oral BS were compared to 16 non-users women for the presence of the space of the periodontal ligament, integrity of lamina dura and periapical bone density, by a blind evaluator. Results: there were no differences for the variables measured. Conclusions: oral BS therapy was not related to radiographic periapical anatomy changes for this sample.

INTRODUCCIÓN La osteoporosis es una enfermedad sistémica crónica y progresiva que se caracteriza por una densidad ósea baja y por un deterioro de la micro-arquitectura del tejido óseo, que aumenta la probabilidad de sufrir una fractura ante mínimos traumatismos171. La incidencia de este tipo de fracturas es muy alta y además está en aumento151 debido al envejecimiento de la población. Dentro del tratamiento de la osteoporosis los bifosfonatos son los fármacos más utilizados al ser los que han demostrado mayor efectividad en la prevención de fracturas vertebrales, de cadera y periféricas19,87. Su principal efecto es la inhibición de la reabsorción ósea mediada por osteoclastos179. Dentro del proceso de consolidación de las fracturas, en la última fase o de remodelación, el callo duro se remodela convirtiéndose en un callo maduro gracias, principalmente a la acción de los osteoclastos. HIPÓTESIS DE TRABAJO Si los bifosfonatos actúan sobre los osteoclastos disminuyendo la reabsorción ósea, también alterarán el proceso de la consolidación de las fracturas en la fase de remodelación. . OBJETIVOS Los objetivos de nuestro trabajo son reproducir un modelo experimental de fractura en tibias de ovejas osteoporóticas, estudiar el proceso de consolidación ósea en este modelo mediante estudios de densitometría y biomecánicos y valorar el efecto del zoledronato en la consolidación de estas fracturas comparándolo con un grupo control. MATERIAL Y MÉTODOS El estudio se ha realizado en 13 ovejas maduras ovariectomizadas y alimentadas con una dieta pobre en calcio y vitamina D durante 6 meses y distribuidas en 2 grupos según recibían zoledronato o no. El modelo de fractura se ha conseguido realizando una osteotomía de tibia estabilizada mediante un fijador externo. Las ovejas se han sacrificado a las 8 semanas de la osteotomía y se han realizado estudios de TAC y ensayos biomecánicos no destructivos de flexión a cuatro puntos y ensayos destructivos de torsión, así como densitométricos. RESULTADOS En los estudios de TAC se ha observado que las tibias del grupo ZOL han formado callos más grandes, de forma estadísticamente significativa, incluso cuando analizamos la relación con las tibias no operadas. Además el zoledronato también influyó en los huesos no operados, aumentando su área. En los ensayos mecánicos de flexión a cuatro puntos se han obtenido las gráficas de perfil polar de rigidez de los huesos osteotomizados encontrándose rigideces mayores en los huesos del grupo ZOL con un cambio en el patrón de distribución de los valores de rigidez en los diferentes planos. Al analizar los huesos no operados se han obtenido valores mayores en el grupo ZOL respecto al control sin cambios en la su distribución. En el resto de parámetros mecánicos de flexión no hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos En los parámetros mecánicos de torsión estudiados en los huesos osteotomizados no se han encontrado diferencias significativas en ninguna de las variables estudiadas ni tampoco en los huesos no operados. En los ensayos densitométricos del callo completo se confirmó que los huesos tratados con zoledronato fueron de mayor volumen que los del grupo control, mientras que la densidad mineral ósea de los callos del grupo ZOL fue menor que los del grupo CON. Al estudiar la distribución de las distintas densidades dentro del callo de fractura no hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas. CONCLUSIONES El comportamiento a flexión y torsión de los callos de fractura no difiere significativamente entre los dos grupos. El tratamiento con zoledronato da lugar a callos de mayor volumen y menor densidad media con una distribución dentro del callo equivalente en los dos grupos.
INTRODUCTION Bisphosphonates are the drugs most commonly used in the osteoporosis’ treatment, haven proven being effective in preventing fractures. Inhibition of bone resorption mediated by osteoclasts is their main effect. In fracture healing process the last phase is the remodeling one in which the hard callus remodeling becoming a mature callus thanks mainly to the osteoclasts’ action. WORKING HYPOTHESIS If bisphosphonates act on osteoclasts by decreasing bone resorption, the process of fracture healing in the remodeling phase will be altered. MATERIALS AND METHODS The study was performed in 13 mature sheep ovariectomized and fed with a low in calcium and vitamin D diet for 6 months. We made two groups according to drug administration or not. The fracture model consisted of a tibial osteotomy stabilized by an external fixator. The sheep were sacrificed at 8 weeks after the osteotomy. CT studies, four point bending nondestructive and torsion destructive biomechanical tests and densitometry studies were conducted. RESULTS The Ct studies have shown that in the zoledronate group the callus were statistically significant larger than in control group. No statistically significant differences were found in the mechanical bending parameters neither in the mechanical torsion parameters between the two groups. Densitometric studies confirmed that the bone treated with zoledronate made callus with higher volume while bone mineral density was lower than in the control group. The distribution of the different densities inside the fracture callus was not different in both groups. CONCLUSIONS The bending and torsional behavior of the fracture callus did not differ statistically significant between the two groups. Zolendronate treatment results in greater volume and lower density in the callus with an equivalent density distribution within the callus in the two groups.

Submitted by Nathália Januario de Araujo null (naty_janu_@hotmail.com) on 2017-04-05T01:40:31Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Nathália - Versão Final.pdf: 2100909 bytes, checksum: 1b16b920f5f27ae261ec98355194ea1c (MD5)
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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
O objetivo do presente estudo foi avaliar a progressão da periodontite experimental (PE) e a resposta tecidual periodontal frente à raspagem e alisamento radicular (RAR) durante tratamento com dose oncológica de zoledronato. Foram utilizados 100 ratos (6 meses de idade) distribuídos aleatoriamente em 4 grupos experimentais: SAL (n=30), ZOL (n=30), SAL-RAR (n=20) e ZOL-RAR (n=20). O plano de tratamento medicamentoso teve duração de 8 semanas. Os ratos receberam injeções intraperitoneais de 0,45 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% (Grupos SAL e SAL-RAR) ou 0,45 ml da mesma solução acrescida de 100 µg/Kg de zoledronato (ZOL e ZOL-RAR) com um intervalo de três dias entre as aplicações. Decorridas duas semanas de tratamento medicamentoso, foi instalada uma ligadura de algodão ao redor do primeiro molar inferior esquerdo. Nos grupos SAL e ZOL essa ligadura permaneceu até o final do experimento. Nos grupos SAL-RAR e ZOL-RAR após outras duas semanas a ligadura foi removida, e foi efetuada a RAR. A eutanásia foi efetuada nos grupos SAL e ZOL aos 14, 21 e 42 dias pós instalação da ligadura e nos grupos SAL-RAR e ZOL-RAR aos 7 e 28 dias pós tratamento local com RAR. Foi executado o processamento histológico das hemi-mandíbulas e os cortes histológicos foram submetidos à coloração pela hematoxilina-eosina (HE). Na região de furca do primeiro molar inferior foram efetuadas: análise histopatológica dos tecidos peridontais e análise histométrica da porcentagem de osso na região de furca (POF) e da porcentagem de osso necrótico na região de furca (PON). Os resultados foram submetidos a análise estatística. O grupo ZOL apresentou uma resposta inflamatória local mais exacerbada, maior POF e maior PON aos 14d, 21d e 42 pós instalação da ligadura em relação ao grupo SAL. Em ZOL-RAR a resposta inflamatória se mostrou mais exacerbada, não houve alteração da POF, e a PON se mostrou maior ao longo do tempo e em relação ao grupo que não recebeu tratamento periodontal. Conclui-se que o tratamento com dose oncológica de zoledronato reduz a perda óssea alveolar induzida pela PE, todavia, aumenta a quantidade de tecido ósseo alveolar necrótico, exacerba e prolonga a resposta inflamatória local, tanto nos sítios sem tratamento periodontal quanto nos sítios submetidos à RAR, ou seja, a doença periodontal e o tratamento mecânico periodontal convencional são importantes fatores de risco local para a ONM-M.
The present study aims to assess the progression of experimental periodontitis (EP) and the periodontal tissue response to scaling and root planing (SRP) during treatment with oncological dose of zoledronate. A total of 100 rats were used (6 months old) randomically distributed into 4 experimental groups: SAL (n=30), ZOL (n=30), SALSRP (n=20) e ZOL-SRP (n=20). Drug treatment plan lasted for 8 weeks. Intraperitoneal injections of 0,45 ml of sodium chloride solution 0,9% (Groups SAL and SAL-SRP) or 0,45 ml of the same solution adding 100 µg/Kg of zoledronate (ZOL and ZOL-SRP) were given to the rats within intervals of three days between injections. A cotton ligature was installed around the first left lower molar after two weeks of medicative treatment. At SAL and ZOL groups such ligature endured until the end of the experiment. At the groups SAL-SRP and ZOL-SRP ligature was removed two more weeks later and SRP was executed. Euthanasia was done at the groups SAL and ZOL after 14, 21 and 42 days from the ligature installation and at the groups SAL-SRP and ZOL-SRP after 7 and 28 days after local treatment with SRP. Hemimandibula was histological processing and executed and histological sections went under Hematoxylin and eosin staining (HE). At the furcal region of the first lower molar were executed: histopathological analysis of periodontal tissues and histometric analysis of bone percentage at the furcal region (BPF) and necrotic bone percentage at the furcal region (NPF). Results went under statistical analysis. ZOL group presented increased local inflammatory response, higther BPF and higher NPF at days 14, 21 and 42 after ligature installation in relation to SAL group. At ZOL-SRP, inflammatory response was increased, there was no BFP alteration, and NPF was higher throughout time in comparison to the group that had not received periodontal treatment. It can be concluded that treatment with oncological dose of zoledronate decreases alveolar bone loss induced by EP, on the other hand, it increases the amount of alveolar necrotic bone tissue, increases and extends local inflammatory response, either at sites with no periodontal treatment or the ones that went under SRP, in other words, periodontal disease and conventional mechanical periodontal treatment are important local risk factor for medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ).

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-04-08T19:47:51Z No. of bitstreams: 2 TESE Talita Ribeiro Tenório de França.pdf: 2159437 bytes, checksum: a09cf062950b6f3702406267ef2fb752 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5)
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Introdução: Os principais fatores de risco locais para o desenvolvimento da osteonecrose associada ao uso bisfosfonatos (OABF) são a extração dentária e a presença de doença periodontal. Lesões periapicais crônicas são comuns na clínica odontológica, mas ainda não está totalmente esclarecido se a presença destas lesões pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de OABF. O objetivo deste estudo foi determinar se lesões periapicais são fatores de risco para o desenvolvimento de osteonecrose em animais tratados com zolendronato. Métodos: Foram utilizados 40 ratos Wistar machos. Para induzir lesões periapicais, as polpas dos primeiros molares inferiores foram expostas usando uma broca esférica ½ acoplada a um motor de alta rotação. Em seguida, foram formados 8 grupos com 5 animais em cada um: G1- indução da lesão periapical (LP) e a administração intraperitoneal semanal (AIS) de solução salina (NaCl 0,9 %) durante 4 semanas; G2- indução LP e AIS de zolendronato (0,15 mg/kg/semana) durante 4 semanas; G3- indução da LP e AIS de solução salina por 8 semanas; G4- indução da LP e AIS de zolendronato por 8 semanas; G5- AIS de solução salina durante 4 semanas e posterior indução da LP; G6- AIS de zolendronato durante 4 semanas e posterior indução da LP; G7- AIS de solução salina durante 8 semanas e posterior indução da LP; G8- AIS de zolendronato durante 8 semanas e posterior indução da LP. Para mensurar o tamanho da LP foram realizadas tomografia computadorizada de feixe cônico (TCFC). Também foi realizada uma análise histomorfológica para determinar a intensidade do infiltrado inflamatório e a presença de necrose óssea. As análises estatísticas usadas foram o teste ANOVA e o Kruskal-Wallis. Resultados: Os grupos tratados com zolendronato mostraram tamanho da LP significativamente menor que o grupo tratado com NaCl 0,9% (p < 0,05). As lesões periapicais eram compostas por inflamação crônica variando de leve a moderada, sem diferença entre os grupos. Não foi observada necrose mandibular em todas as amostras analisadas. Conclusão: A presença de LP não representa um fator de risco importante para o desenvolvimento de OABF. Além disso, o tratamento com zolendronato não alterou a população de células de LP.

O reparo ósseo de alvéolos após exodontia dos molares superiores em um modelo animal em ratos Wistar (Rattus norvegicus, albinus) de osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bisfosfonatos foi avaliado através de analise microscópica e molecular. Foram utilizados 48 ratos (Rattus norvegicus, albinus, Wistar) machos, com 12 semanas de vida e peso aproximado de 300 gramas, que foram dividos em 4 grupos. Cada grupo era composto por 12 animais, sendo 2 grupos experimentais AZ e AZ-Cirúrgico (AZ-C), que foram submetidos a administração de ácido zoledrônico, 0,6 mg/kg a cada 28 dias com um total de 5 doses e 2 grupos controles CO e CO-Cirúrgico (CO-C) com administração de cloreto de sódio 0,9% no mesmo volume e frequencia do ácido zoledrônico. Todas as soluções foram administradas por via intraperitoneal. O grupo AZ-C e o grupo CO-C foram submetidos a exodontia do primeiro, segundo e terceiro molares superiores 45 dias após a primeira aplicação das soluções. Todos os animais foram eutanasiados após 150 dias do início do experimento (105 dias após as exodontias). As maxilas dos animais foram avaliadas macroscopicamente para presença de lesões espontâneas e com uma sonda clinica número 5 as regiões das exodontias dos molares foram avaliadas para presença ou ausência de solução continua do epitélio. Após feita a avaliação macroscópica as regiões das exodontias dos molares superior esquerdo e do lado contralateral de cada animal foram submetidas a análises qualitativa e quantitativa para presença de sequestros ósseos, restos radiculares, área de osteonecrose, área de espaço trabecular, área de reação periosteal, através de estudos por microscopia óptica pela coloração Hematoxilina e Eosina. Análise quantitativa da expressão do RNAm de proteínas envolvidas no processo de reparo ósseo RANK, RANKL, OPG e VEGF, pelo método de reação em cadeia da polimerase em tempo real (RealTimePCR) também foi realizada. A avaliação macroscópica mostrou que 91,66% dos animais do grupo AZ-C e 41,66% do grupo CO-C apresentaram solução de continuidade do epitélio, sendo estatisticamente significante maior no grupo em terapia com ácido zoledrônico pelo este exato de Fischer (p<0,05). Todos animais do grupo AZ-C e nenhum do grupo CO-C apresentaram sequestros ósseos e todos os animais apresentaram presença de restos radiculares na análise microscópica. A área de osteonecrose foi maior nos animais do grupo AZ-C do que no grupo CO-C (p<0,005), não havendo diferença estatística entre as áreas de espaço trabecular, reação periosteal e osso total. Na análise molecular de RANK, RANKL, OPG e VEGF não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos CO, AZ, COC e AZ-C, mesmo quando comparadas áreas de exodontia com áreas com dentes. Estes resultados levam a conclusão que o modelo animal utilizado no presente estudo é um modelo seguro, que o ácido zoledrônico interferiu no reparo ósseo dos alvéolos, causando um atraso na remodelação óssea da região e uma maior incidência de osteonecrose e sequestros ósseos. O ácido zoledrônico não afetou a expressão de RANK, RANKL, OPG e VEGF 105 dias após as exodontias.
The alveolar bone repair following extraction of maxillary molars in an animal model of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws in Wistar rats (Rattus norvegicus, Albinus) was assessed through microscopic and molecular analysis. A total of 48 rats (Rattus norvegicus, Albinus, Wistar rats) with 12 weeks old and weighing approximately 300 grams were used, they were divided into 4 groups. Each group consisted of 12 animals, with 2 experimental groups AZ and AZ-Cirúrgico (AZ-C), who underwent the administration of zoledronic acid, 0.6 mg / kg every 28 days with a total of 5 doses. And 2 control groups CO and CO-Cirúrgico (CO-C) with administration of sodium chloride at 0.9% in the same volume and frequency of zoledronic acid. All solutions were administered intraperitoneally. The group AZ-C and CO-C underwent to extraction of the first, second and third molars 45 days after the first application of the solutions. All animals were sacrificed after 150 days from the beginning of the experiment (105 days after extractions). The maxilla of the animals were assessed macroscopically for the presence of spontaneous lesions, and with a clinical probe number five the regions of the molar extractions were evaluated for the presence or absence of loss of continuity of the oral epithelium. After macroscopic evaluation, the upper left molar and contralateral side of the extraction regions of each animal were submitted to qualitative and quantitative analyzes for the presence of bone sequestrum, root fragments, osteonecrosis area, trabecular space area, area of periosteal reaction, through optical microscopic studies by hematoxylin and eosin staining. And quantitative analysis of mRNA expression of proteins involved in bone repair (RANK, RANKL, OPG and VEGF), by the method of RealTimePCR were carried out. Macroscopic evaluation showed that 91.66% of the AZ -C group and 41.66% of the CO-C group presented a loss of continuity of the epithelium, which was statistically significant higher in the zoledronic acid group according to the Fisher test (p<0.05). All animals in group AZ-C and none in CO-C group showed bone sequestrum and all animals in both groups had root fragments in microscopic analysis. The area of osteonecrosis was higher in the animals of AZ-C group than in CO-C (p<0.005), with no statistical difference between the areas of trabecular space, periosteal reaction and total bone. In the molecular analysis of RANK, RANKL, OPG e VEGF there was no statistically significant difference between the CO, AZ, CO-C e AZ-C groups, even when extraction regions were compared to non extractions areas. These results lead to the conclusion that the animal model described used in this study is a reliable model and zoledronic acid interferes with alveolar bone repair causing a delay in bone emodeling and a higher incidence of osteonecrosis and bone sequestrum. Zoledronic acid did not affect the expression of RANK, RANKL, OPG and VEGF 105 days after dental extractions.

Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2017-05-10T11:21:46Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 1483828 bytes, checksum: 8a9d0a30625f5ff5ad6a57b37f93c24e (MD5)
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Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
O objetivo desse trabalho foi estudar os efeitos do alendronato de sódio, da atorvastatina cálcica, da ipriflavona e do óleo de linhaça no tratamento da osteoporose induzida com dexametasona. A indução da osteoporose consistiu na administração de dexametasona na dose de 7,5mg/kg de peso corporal, por via IM, uma vez por semana durante quatro semanas, à exceção dos animais do grupo controle (G1). Os animais submetidos à indução da osteoporose foram então distribuídos aleatoriamente, recebendo os seguintes denominações e tratamentos: G2 (controle com osteoporose), G3 (Alendronato de Sódio 0,2mg/kg), G4 (Atorvastatina Cálcica 1,2mg/kg), G5 (Ipriflavona 100mg/kg) e G6 (Óleo de Linhaça 2,0ml). Após o período de 30 e 60 dias do início do tratamento os animais foram eutanasiados e então coletadas amostras de sangue para as dosagens dos níveis séricos de cálcio, fósforo, fosfatase alcalina (FAL), fosfatase alcalina óssea (FAO), paratormônio (PTH), glicose e insulina. Além disso, foram coletados os fêmures esquerdos para avaliação biométrica e histomorfométrica. O ensaio biológico foi realizado segundo delineamento inteiramente casualizado com 6 tratamentos e 6 repetições. A princípio foi verificada a existência de distribuição normal com o teste de Shapiro-Wilk (p<0,05). Os grupos foram comparados entre si pelo teste de Tukey a 5% de probabilidade. Através das avaliações biométrica e histomorfométrica foi possível verificar a perda estrutural óssea induzida pela dexametasona, assim como a influência positiva na manutenção tecidual de todos os tratamentos, apesar de somente os grupos tratados com alendronato de sódio obterem valores equiparáveis ao grupo normal. Os valores séricos de cálcio, fósforo e PTH demonstraram alterações decorrentes do uso da dexametasona, não apresentando nenhuma alteração significativa relativa aos tratamentos. Os níveis séricos de FAO apresentaram alterações positivas nos grupos tratados com atorvastatina cálcica, ipriflavona e óleo de linhaça. Os níveis séricos de FAL, afetados pelas variantes intestinal, renal e hepática, não apresentaram correspondência à FAO. Os valores dos níveis séricos da glicose e insulina puderam demonstrar o quadro de hiperglicemia consequente do aumento da resistência à insulina, presentes no processo de indução da osteoporose pela dexametasona. A atorvastatina cálcica ocasionou agravamento da hiperglicemia e hiperinsulinemia potencializando o quadro de resistência a insulina levando à instalação do diabetes melittus tipo 2. Tanto a ipriflavona como óleo de linhaça foram capazes de ocasionar queda significativa da hiperglicemia com resultados bioquímicos que caracterizam, principalmente, diminuição do quadro de resistência à insulina.
The aim of this study was to investigate the influence of sodium alendronate, atorvastatin calcium, the ipriflavone and linseed oil in the osteoporosis induction process with dexamethasone. The induction of osteoporosis was the administration of dexamethasone at a dose of 7.5mg/kg body weight IM once a week for four weeks, except for the control animals (G1). The animals subjected to induction of osteoporosis were then randomly assigned, receiving the following names and treatments: G2 (control with osteoporosis), G3 (Alendronate Sodium 0.2mg/kg), G4 (Atorvastatin Calcium 1.2 mg/kg), G5 (Ipriflavone 100 mg/kg) and G6 (Flaxseed Oil 2.0ml). Between 30 and 60 after the start of treatment blood samples were collected for measurements of serum levels of calcium, phosphorus, alkaline phosphatase (FAL), bone specific alkaline phosphatase (FAO), parathyroid hormone (PTH), glucose and insulin. In addition, they collected the left femurs for biometric and histomorphometric measurement. The biological assay was performed according to a completely randomized design with 6 treatments and 6 repetitions. The principle was checked for normal distribution with the Shapiro-Wilk test (p <0.05).The groups were compared by Tukey test at 5% probability. Through histomorphometric and biometric evaluations it was possible to verify the structural bone loss induced by dexamethasone, as positive influence on tissue maintenance of all treatments, although only the group treated with alendronate sodium obtain values comparable to the control group. The serum calcium, phosphorus and PTH demonstrated changes resulting from the use of dexamethasone, showing no significant change on the treatments. Serum FAO had positive changes in the groups treated with calcium atorvastatin, ipriflavone and linseed oil. Serum FAL affected by intestinal, renal and hepatic variants showed no correspondence to FAO not recommended its use as a marker of bone remodeling. The values of serum glucose and insulin were able to demonstrate the consequent hyperglycemia within the increased insulin resistance present in the process of induction of osteoporosis by dexamethasone, and treatment with sodium alendronate no change to the glycemia and insulinemia. The atorvastatin calcium resulted in worsening of the hyperglycemia and hyperinsulinemia potentiating insulin resistance leading to installation of the above diabetes mellitus type 2. Both ipriflavone as linseed oil were able to cause a significant drop in hyperglycemia biochemical results mainly characterized decrease the insulin resistance above.

Submitted by Angela Maria de Oliveira (amolivei@uepg.br) on 2018-07-31T13:31:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Leomar Emanuel Almeida Mecca.pdf: 3375518 bytes, checksum: 131b6866218d384538b938f5a1263a7c (MD5)
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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
O objetivo deste trabalho foi avaliar se o fármaco ranelato de estrôncio causa quadros de osteonecrose sobre o tecido ósseo de ratas ovariectomizadas, tratadas ou não com bifosfonatos. Para a realização da pesquisa, 40 ratas foram ovariectomizadas e divididas em 4 grupos: C (recebendo solução salina), BF (1 aplicação semanal de ácido zoledrônico IP 0,4 mg / kg), RE (625mg/Kg/dia de ranelato de estrôncio via gavagem) e BF+RE (associação de bifosfonato e ranelato de estrôncio nas concentrações indicadas acima). Foram realizadas exodontias dos primeiros molares inferiores. Após o término do tempo experimental, os animais foram eutanasiados, e seguiram para as seguintes análises: radiográfica e histológica. Os resultados apontam que o grupo RE macroscopicamente obteve uma cicatrização gradual assim como o grupo C. Já o grupo BF apresentou áreas de fenestração óssea e deiscência. Quando comparado radiograficamente por densidade de pixel, os grupos experimentais obtiveram diferença estatística (p<0,05) com o C mas não entre si. Com relação a análise histológica, os resultados apontaram que o ranelato de estrôncio não causa osteonecrose, este possui uma tendência ao aumento o número de osteócitos, vasos sanguíneos e reduz a quantidade de osteoclastos. Já o bifosfonato causa osteonecrose, reduz o número de vasos sanguíneos e osteócitos, porém aumentou o número de osteoclastos. O grupo BF+RE, apesar da redução dos quadros de necrose, não foi eficaz na forma profilática para osteonecrose. Assim, pode-se concluir que o Ranelato não causa quadros de osteonecrose, mas também não pode ser utilizado como agente profilático para a doença.
The aim of this study was to evaluate whether the drug strontium ranelate causes osteonecrosis on the bone tissue of ovariectomized rats, treated or not with bisphosphonates. To perform the research 40 rats were ovariectomized and divided into 4 groups: C (receiving saline solution), BF (1 weekly application of zoledronic acid IP 0.4 mg / kg), RE (625 mg / kg / day strontium ranelate via gavage) and BF+RE (association of bisphosphonate and strontium ranelate at the concentrations indicated above). Exodontia of the lower first molars was performed. After the end of the experimental time, the animals were sacrificed, followed by the following radiographic, microtomographic and histological analyzes. The results indicate that the RE group macroscopically obtained a gradual cicatrization as well as the group C. The BF group presented areas of bone fenestration and dehiscence. When compared radiographically by pixel density, the experimental groups obtained statistical difference with C but not with each other. Regarding the histological analysis, the results pointed out that strontium ranelate does not cause osteonecrosis, this has a tendency to increases the number of osteocytes, blood vessels and reduces the amount of osteoclasts. However, bisphosphonate causes osteonecrosis, reduces the number of blood vessels and osteocytes, but increased the number of osteoclasts. The BF+RE group, despite the reduction of necrosis pictures, was not effective prophylactically for osteonecrosis. Thus, it can be concluded that Ranelate does not cause osteonecrosis, nor can it be used as a prophylactic agent for the disease.

Os bisfosfonatos (BFs) têm sido amplamente utilizados para o tratamento de doenças do metabolismo ósseo, principalmente na prevenção de metástases ósseas e na prevenção e tratamento da osteoporose. No entanto, existem efeitos colaterais indesejáveis sendo um deles, a indução da Osteonecrose dos Maxilares (Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws - MRONJ), uma complicação de difícil tratamento e solução. Até o presente momento, não foi definida a fisiopatologia da MRONJ e nem estabelecido protocolo de tratamento eficaz para esta doença. Diversas terapias vem sendo descritas na literatura para o tratamento da MRONJ dentre elas a laserfototerapia. Assim sendo, os objetivos deste estudo foram: inicialmente avaliar in vitro o efeito de diferentes concentrações dos BFs mais empregados na atualidade (alendronato e ácido zoledrônico) na viabilidade de células envolvidas na reparação de lesões MRONJ (osteoblastos e fibroblastos); secundariamente estudar o efeito da fototerapia com laser de baixa potência sobre estas células previamente induzidas pelos BFs. Foram utilizados osteoblastos-símile da linhagem OSTEO 1 e fibroblastos de mucosa bucal humana da linhagem FMM1. Após terem sido submetidos aos testes de citotoxicidade expondo as células as concentrações de 1?M, 10?M e 100?M de alendronato sódico e 3?M, 5?M e 10?M de ácido zoledrônico por 24 horas, os grupos testes foram irradiados com laser de diodo no modo contínuo, puntual e de contato (InGaAIP, 660nm, 30mW, spot 0,028cm2 ) com duas densidades de energia diferentes 5J/cm2 (4,5s) e 10J/cm2 (9s). Duas irradiações com intervalo de 6 horas entre cada uma delas foram executadas. A viabilidade celular foi determinada utilizando o ensaio de redução do MTT, e a atividade de fosfatase alcalina dos osteoblastos foi avaliada utilizando ensaio de ponto final. Os resultados obtidos foram submetidos à análise estatística ANOVA 1 critério complementado por Tukey (p<0,05). Foi possível concluir que: as concentrações de 100?M e 10?M do alendronato sódico foram tóxicas para os osteoblastos e fibroblastos em cultura. As concentrações de 3?M, 5?M e 10?M do ácido zoledrônico foram tóxicas para os osteoblastos e fibroblastos a longo prazo (48h e 72h). A atividade da fosfatase alcalina nos osteoblastos foi afetada por todas as concentrações de ácido zoledrônico testadas (3?M, 5?M e 10?M). Nos parâmetros aqui aplicados a LPT não teve efeito sobre a atividade da fosfatase alcalina das células tratadas com o alendronato de sódio ou ácido zoledrônico. E a laserfototerapia de baixa potência nos parâmetros utilizados nesse estudo não foi capaz de reverter a toxicidade dos bisfosfonatos testados, independentemente das concentrações destas substâncias
Bisphosphonates (BPs) have been widely used for treating bone metabolism diseases, especially for prevention of bone metastasis and osteoporosis. However, there are undesirable side effects and one of them, the induction of Osteonecrosis of the Jaw (Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws - MRONJ), a complication of difficult treatment and solution. Until now the pathophysiology and an effective treatment protocol for MRONJ have not been established. Various therapies have been described in the literature for the treatment of MRONJ including laserphototherapy. The objectives of this study were to evaluate the effect of different concentrations of two BPs used today (alendronate and zoledronic acid) on the viability of cells involved in the repair of MRONJ lesions (osteoblasts and fibroblasts); and to study the effect of phototherapy with low power laser on these cells previously treated with referred BPs. After being submitted to cytotoxicity testing by exposing the cells to concentrations of 1?M, 10?M and 100?M of sodium alendronate and 3?M, 5?M and 10?M of zoledronic acid for 24 hours, the test groups were irradiated with diode laser in continuous mode, punctual and contact (InGaAIP, 660nm, 30mW, spot 0,028cm2) with two different energy densities 5 J/cm2 (4,5s) and 10J/cm2 (9s). Two irradiations with an interval of 6 hours between each of them were performed. Cell viability was determined using the MTT reduction assay, and the alkaline phosphatase activity of osteoblasts was evaluated using the end point assay. The results were submitted to statistical analysis using ANOVA 1 criteria complemented by Tukey (p <0.05). It was possible to conclude that: concentrations of 100?M and 10?M of alendronate were toxic to osteoblasts and fibroblasts in culture. The concentrations of 3?M, 5?M and 10?M of zoledronic acid was toxic to osteoblasts and fibroblasts in long-term (48h and 72h). The activity of alkaline phosphatase in osteoblasts was affected by all the zoledronic acid concentrations tested (3?M, 5?M and 10?M). In the LPT parameters applied here had no effect on alkaline phosphatase activity of the cells treated with the sodium alendronate or zoledronic acid. And low power laserphototherapy, in the parameters used in this study, was unable to reverse the toxicity of bisphosphonates tested, irrespective of the concentrations of these substances.

La osteoporosis se define como un trastorno esquelético sistémico. El individuo presenta una masa ósea baja con deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, tanto trabecular como cortical, derivando en fragilidad ósea susceptible de fracturas. A nivel del metabolismo óseo, presenta una actividad osteoblástica y osteoclástica alterada. Esta patología se ve influenciada por factores como la edad, el tabaco, la alimentación, alteraciones hormonales, el uso de ciertos medicamentos, o exceso de ejercicio físico. Se estima que una de cada tres mujeres y uno de cada cinco hombres de más de 50 años padecerá una fractura por osteoporosis. Según estudios publicados, el 95% de los pacientes que presentan una fractura por fragilidad, no había sido diagnosticado previamente de osteoporosis, demostrando que la enfermedad no presenta signos de alerta previos a la aparición de fracturas. La prevalencia de la enfermedad aumenta un 15% entre edades comprendidas entre los 50 y 59 años y hasta un 80% en edades superiores a los 80 años. Objetivo: El objetivo del estudio es relacionar las unidades de densidad radiológica obtenidas a partir de la tomografía computerizada de haz cónico (CBCT) de los maxilares y el metabolismo óseo mediante la cuantificación de factores del metabolismo óseo obtenidos de dichos maxilares. Material y método: Se analizó en un total de 28 mujeres postmenopausicas la densidad en maxilar posterior según CBCT, y los valores del metabolismo óseo (RANKL, OPG, Ca2+ y ALP). Los grupo de estudio fueron: Grupo 1: grupo control (pacientes con ausencia de osteoporosis), Grupo 2: grupo test 1 (pacientes con osteoporosis sin tratamiento), Grupo 3: grupo test 2 (pacientes con osteoporosis bajo tratamiento farmacológico). Resultados: Según los resultados obtenidos, no hemos encontrado relación entre los indicadores del metabolismo óseo y la densidad ósea del maxilar determinada a partir del CBCT en pacientes sin o con osteoporosis. Los pacientes con osteoporosis presentan una densidad ósea maxilar significativamente más baja a nivel de la tuberosidad que el grupo de pacientes sin osteoporosis y una marcada tendencia a menor densidad en la zona perimplantaria analizada. En relación a los valores del metabolismo óseo, el grupo sin osteoporosis presentó valores mayores de ion calcio, no habiendo diferencias para el resto de valores. Sin embargo si hubieron diferencias entre el grupo con osteoporosis tratado del no tratado, presentando mayor concentración de RANKL, y menor concentración de ALP el grupo tratado. El grupo sin osteoporosis presentó concentraciones mayores de Ca2+ y ALP que el grupo con osteoporosis. Conclusión: Se han determinado diferencias entre el grupo sano y el grupo con osteoporosis tanto a nivel de densidad de maxilar evaluado con el CBCT como a nivel de ciertos valores del metabolismo óseo como el Ca2+ y la ALP. Sin embargo no se ha podido establecer ninguna correlación entre la densidad ósea de los maxilares y los valores del metabolismo óseo.
L'osteoporosi es defineix com un trastorn esquelètic sistèmic, per el que l 'individu presenta una massa òssia baixa amb deteriorament de la microarquitectura del teixit ossi, tant trabecular com cortical, derivant en fragilitat òssia susceptible de fractures. A nivell del metabolisme ossi, presenta una activitat osteoblàstica i osteoclàstica alterada. Aquesta patologia es veu influenciada per factors com l'edat, el tabac, l'alimentació, alteracions hormonals, l'ús de certs medicaments, o excés d'exercici físic. S'estima que una de cada tres dones i un de cada cinc homes de més de 50 anys patirà una fractura per osteoporosi. Segons estudis publicats, el 95% dels pacients que presenten una fractura per fragilitat, no havia estat diagnosticat prèviament d'osteoporosi, demostrant que la malaltia no presenta signes d'alerta previs a l'aparició de fractures. La prevalença de la malaltia augmenta un 15% entre edats compreses entre els 50 i 59 anys i fins a un 80% en edats superiors als 80 anys. Objectiu: L'objectiu de l'estudi és relacionar les unitats de densitat radiològica obtingudes a partir de la tomografia computeritzada de feix cònic (CBCT) dels maxil·lars i el metabolisme ossi mitjançant la quantificació de factors del metabolisme ossi obtinguts d'aquests maxil·lars. Material i mètode: Es va analitzar en un total de 28 dones postmenopàusiques la densitat en maxil·lar posterior segons CBCT, i els valors del metabolisme ossi (RANKL, OPG, Ca2 + i ALP). Els grup d'estudi van ser: Grup 1: grup control (pacients amb absència d'osteoporosi), Grup 2: grup test 1 (pacients amb osteoporosi sense tractament), Grup 3: grup test 2 (pacients amb osteoporosi sota tractament farmacològic). Resultats: Segons els resultats obtinguts, no hem trobat relació entre els indicadors del metabolisme ossi i la densitat òssia del maxil·lar determinada a partir de l'CBCT en pacients sense o amb osteoporosi. Els pacients amb osteoporosi presenten una densitat òssia maxil·lar significativament més baixa a nivell de la tuberositat que el grup de pacients sense osteoporosi i una marcada tendència a menor densitat a la zona perimplantaria analitzada. En relació als valors del metabolisme ossi, el grup sense osteoporosi presentar valors més grans de ió calci, no hi ha diferències per a la resta de valors. No obstant això si van haver diferències entre el grup amb osteoporosi tractat del no tractat, presentant major concentració de RANKL, i menor concentració d'ALP el grup tractat. El grup sense osteoporosi presentar concentracions més grans de Ca2 + i ALP que el grup amb osteoporosi. Conclusió: S'han determinat diferències entre el grup sa i el grup amb osteoporosi tant a nivell de densitat de maxil·lar avaluat amb el CBCT com a nivell de certs valors del metabolisme ossi com el Ca2 + i la ALP. No obstant això no s'ha pogut establir cap correlació entre la densitat òssia dels maxil·lars i els valors del metabolisme ossi.

O objetivo desta revisão sistemática foi avaliar a efetividade da terapia de alendronato (bifosfonatos) na prevenção da perda dentária em mulheres após a menopausa. A estratégia de pesquisa desenvolvida foi adaptada para nove bases de dados para ensaios clínicos controlados aleatorizados com pelo menos seis meses de duração. Foi associada a esta pesquisa uma busca em literatura cinzenta (gray literature). Além disso, entramos em contato com especialistas da área e companhias que fabricam alendronato, com a finalidade de obtermos outros estudos, materiais não publicados ou para esclarecer dados duvidosos. Os desfechos avaliados incluíram: perda dentária, mudanças no nível clínico de inserção, densidade mineral óssea dos maxilares, profundidade de sondagem e nível da crista óssea interproximal em radiografias periapicais. Foi realizada, em duplicata, a avaliação da qualidade metodológica e a extração de dados dos estudos selecionados. Não foi possível incluir ensaios clínicos nesta revisão. Entretanto, nós decidimos descrever resumidamente os dados de apenas um estudo relevante, mas com baixo poder de validade. Esta revisão, baseada em apenas um ensaio, com baixo poder de evidência, verificou que não houve diferença na perda dentária, em mulheres após a menopausa, que foram tratadas com alendronato. Além disso, não há evidências clínicas importantes para a utilização do alendronato como coadjuvante no tratamento periodontal.
The aim of the present systematic review was to evaluate the alendronate therapy (bisphosphonates) for the prevention of tooth loss in postmenopausal women. The research strategy included the nine major electronic databases for randomised controlled trials (RCTs) with at least six months follow-up. An electronic approach of the several grey literature was conducted, and several experts of groups/companies involved in bisphosphonates research were contacted to find trials of unpublished material or to clarify ambiguous or missing data. The following parameters were included: tooth loss, changes in clinical attachment levels, jaw bone mineral density, probing pocket depths, and marginal bone levels on intraoral radiographs. Duplicate screening assessment in eligible RCTs of methodological quality and data extraction were conducted. No trial could be included in this review. Therefore, it was decided to describe the data of the only relevant study, thorough wish low validity. This review, based on one trial with low powered support provided some data. These data analysis showed no differences in tooth loss for postmenopausal women treated with alendronate therapy. Furthermore, no important clinical evidence was found to support the use of alendronate as coadjuvant on treatment of periodontal diseases.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-07-14Bitstream added on 2014-06-13T20:57:16Z : No. of bitstreams: 1 rosa_ja_me_sjc.pdf: 1222507 bytes, checksum: 8e280a155a6be944b9cf5f3745c13964 (MD5)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Esta pesquisa avaliou o efeito do uso local do residronato de sódio, em diferentes concentrações molares, no processo de reparação de defeitos ósseos em fêmures de ratas. Foi confeccionado no fêmur de 60 ratas um defeito ósseo medindo 2,5 mm de diâmetro. Estes animais foram divididos em grupos: controle (C), amido (Am), residronato 0,25 mol (Res 0,25), residronato 0,5 mol (Res 0,50), residronato 0,75 mol (Res 0,75) e residronato 1 mol (Res 1), de acordo com o material de preenchimento utilizado. Nos animais do grupo controle o defeito ficou preenchido apenas pelo coágulo. Os animais foram eutanasiados aos sete e 21 dias, e o fêmur foi removido, fixado e descalcificado, para a confecção de lâminas histológicas. Foram realizadas análises histológica e histomorfométrica, e os dados obtidos foram submetidos à análise estatística ANOVA. Histologicamente, as principais diferenças ocorreram após 21 dias. Os grupos C e Am apresentaram fechamento em extensão do defeito ósseo em todos os espécimes e a maioria dos animais dos grupos tratados com residronato em diferentes concentrações molares não exibiu neoformação óssea na região central do defeito, permanecendo este preenchido por tecido conjuntivo. Nos períodos de sete e 21 dias não houve diferença estatística significante entre os grupos C e Am em relação a neoformação óssea. Estatisticamente, não houve diferença entre os grupos Res 0,25; Res 0,50; Res 0,75 e Res 1 no período de sete dias. Já no período de 21 dias o grupo Res 0,25 apresentou a maior média, mas não diferiu estatisticamente do grupo Res 0,75. Concluiu-se que o residronato de sódio em todas as concentrações molares, prejudicou a reparação óssea nesse modelo experimental. No entanto, foi observada uma neoformação óssea extra-cortical subperiosteal nos grupos que receberam residronato.
This work evaluated the action of sodium residronate, in different molars concentrations, in the repair of bone defects in femurs of rats. A bone defect measuring 2,5 mm in diameter was made in the femur of 60 rats. These animals were divided in groups: control (C), starch (Am), residronate 0,25 mol (Res 0,25), residronate 0,50 mol (Res 0,50), residronate 0,75 mol (Res 0,75), residronate 1 mol (Res 1), in accordance with the material of fill used. In the animals of the control group, the defect was just filled by the clot originating from the defect. The animals were euthanized at seven and 21 days, when the femur was removed, fixed and decalcified, to make histologicals laminae. Histological and histomorphometric analyses were performed and the results obtained were submitted to statistical analysis ANOVA. Histologically, the principal differences occurred after 21 days. The groups C and Am, showed an extension closure of bone defect in every specimen and most animals in groups treated with residronate in different molar concentrations did not show bone neoformation in the central region of the bone defects, which remained filled with connective tissue. After seven and 21 days, there was no significant statistical difference among groups C and Am in relation to bone neoformation. Statistically, there were no differences among the groups Res 0,25; Res 0,50; Res 0,75 e Res 1 in the period of seven days. In the period of 21 days, the group Res 0,25 had the highest average, but did not differ statistically from the Res 0,75. It was concluded that the sodium residronate in all the molar concentrations, harmed the bone repair in this experimental model. However, there was an extracortical subperiosteal bone neoformation in groups receiving residronate.

A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença genética do tecido conjuntivo caracterizada por fragilidade óssea e susceptibilidade à fratura sob mínimo ou nenhum trauma. O objetivo deste trabalho foi estudar características clínicas e moleculares de crianças e adultos com Osteogênese Imperfeita e analisar o efeito do tratamento medicamentoso com bifosfonados em relação aos biomarcadores metabólicos e ósseos em pacientes adultos. Esta tese se dividiu em dois capítulos onde 1) foi realizado um estudo retrospectivo sobre as características clínicas no momento do diagnóstico de OI, com ênfase nas características clínicas, especialmente em relação às fraturas ósseas; 2) avaliação clínica e análise da mutação c.-14C>T no gene IFITM5 foi estuda em uma população com características sugestivas de OI tipo V; e 3) estudo retrospectivo em adultos com OI divididos em 2 grupos tratados com bifosfonados e não tratados. Em relação ao tratamento com bifosfonados foram avaliados os seguintes parâmetros: tipo de droga e duração do tratamento, valores de biomarcadores metabólicos e ósseos por um período de 5 anos, incidência de fraturas num de período de 5 ou 10 anos e densidade mineral óssea da coluna lombar, quadril total e colo femural no início e no final do tratamento. Nossos resultados mostraram que 1) no momento do diagnósico de OI características como escleras azuladas, dentinogênese imperfeita, ossos wormianos e fraturas de membros inferiores e superiores podem ser observadas. Pacientes com formas mais graves de OI foram diagnosticados mais precocemente quando comparados com pacientes com formas leves. Nenhuma criança com OI apresentou fraturas posteromediais das costelas, fratura de escápula ou lesões metafisárias. Essas informações associadas a história da saúde da criança são relevantes para a realização do diagnóstico diferencial. 2) OI tipo V correspondeu a 4% dos casos de OI atendidos no Centro de Referência para OI do HCPA. Indivíduos com OI V associada a mutação c.-14C> T no gene IFITM5 apresentaram características clínicas distintas como formação de calo hiperplásico, calcificação das membranas interósseas, deslocamento da cabeça radial e deformidade de coluna, porém a expressão da doença é variável. 3) Observamos que o tratamento de adultos com OI a longo prazo não foi associado com redução na incidência das fraturas e não se refletiu de forma significativa nos níveis de biomarcadores metabólicos e ósseos, porém houve uma melhora significativa na densidade mineral óssea da coluna lombar associada à terapia. Por ser uma doença rara com prevalência variável e ampla variabilidade fenotípica e genotípica, estudos clínicos e moleculares bem como estudos sobre o efeito do tratamento medicamentoso são imprescindíveis, contribuindo no melhor entendimento da doença, aconselhamento genético acurado e propiciando melhores estratégias de prevenção e tratamento para esta população.
Osteogenesis Imperfecta (OI) is a genetic connective tissue disease characterized by bone fragility and susceptibility to fracture under minimal or no trauma. The aim of this study was to evaluate clinical and molecular features of children and adults with OI and analyze the effect of the drug treatment with bisphosphonates in regarding to metabolic and bone biomarkers in adult patients. This thesis was divided by two chapters: 1) a retrospective study was performed where the clinical characteristic at the moment of diagnosis of OI, the clinical characteristics specially related to bone fractures was evaluated; 2) clinical evaluation and mutation analysis of c.-14C>T in the IFITM5gene was studied in a population with clinical charcteristics suggestive of OI type V; and 3) retrospective study in adults with OI divided in two groups treated with biphosphonates and not treated. Bisphosphonate treatment was evaluated according to the parameters: type of drug and duration of treatment, metabolic and bone biomarkers values for a period of 5 years, incidence of fractures in a period of 5 or 10 years and bone mineral density of the lumbar spine, total hip and femoral neck at baseline and at the end of treatment. Our results showed that 1) at the time of OI diagnosis features such as bluish slerae, dentinogenis imperfecta, wormian bones, and fractures of upper and lower limbs can be observed. Patients with more severe forms of OI were diagnosed earlier when compared with patients with mild forms. No OI children presented posteromedial fractures of the ribs, scapula fracture or metaphyseal lesions. This information associated with the child's health history are relevant for carrying out the differential diagnosis. This information is relevant for carrying out the differential diagnosis. 2) OI type V corresponds to 4% of OI cases at the Reference Center for OI at HCPA. Subjects with OI V associated to the mutation c.-14C> T in the IFITM5 gene presented distinctives clinical features as hyperplastic callus formation, calcification of interosseous membranes, dislocation of the radial head and spinal deformity, but the expression of the disease is variable. 3) We observed that long-term treatment with bisphosphonates (BP) for adults with OI was not associated with reduced incidence of fractures and was not reflected significantly in the levels of metabolic and bone biomarkers, but there was a significant improvement in bone mineral density of the lumbar spine associated to the therapy. Because it is a rare disease with a prevalence variable and wide phenotypic and genotypic variability, clinical and molecular studies and studies of the effect of drug treatment are essential, contributing to the better understanding of the disease, accurate genetic counseling and providing better strategies for prevention and treatment for this population.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:24Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-07-05Bitstream added on 2014-06-13T20:44:51Z : No. of bitstreams: 1 perrella_fa_dr_sjc.pdf: 2692484 bytes, checksum: 5297a6084221ad4ddcef147cf5f213aa (MD5)
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do uso local de uma solução aquosa de risendronato de sódio (RS) em diferentes concentrações na inibição da perda óssea alveolar decorrente de periodontite experimental induzida em ratas. Os 48 animais foram divididos em 2 grupos constituídos por 24 animais: GD (dupla aplicação) e GU (única aplicação). Os dois grupos foram subdivididos em 8 subgrupos: R1 (duas aplicações de 0,125 mg de RS), R2 (duas aplicações de 0,25 mg de RS), R3 (duas aplicações de 0,5 mg de RS) e A1 (duas aplicações de água destilada); R4 (uma aplicação de 0,125 mg de RS), R5 (uma aplicação de 0,25 mg de RS), R6 (uma aplicação de 0,5 mg de RS) e A2 (uma aplicação de água destilada). Foi induzida a periodontite pela confecção de ligaduras ao redor dos primeiros molares inferiores direitos em todos os animais. Nos grupos A1 e A2, os molares contralaterais serviram de controles negativos (C1 e C2). A medicação foi aplicada aos 5 e 10 dias após indução da periodontite nos animais do GD, e nos animais do GU apenas aos 10 dias. Decorrente 15 dias os animais foram submetidos à eutanásia. Foram feitas análises histológica, histomorfométrica, imuno-histoquímica anti-osteocalcina e enzimo-histoquímica para TRAP (fosfatase ácida tartarato resistente). Os grupos que receberam RS exibiram maior volume trabecular da crista óssea remanescente que o controle significante estatísticamente, mas não foram observados diferenças entre os grupos tratados. A perda óssea alveolar foi menor nos grupos tratados com risendronato comparado com controle e foi dose-dependente. Os grupos que receberam a menor dose (R1 e R4) apresentaram menor perda óssea estatisticamente...
The aim of this study was to evaluate the local use of an aqueous solution of sodium risendronate (RS) at different concentrations on the inhibition of alveolar bone loss caused by experimental periodontitis induced in rats. The 48 animals were divided into two groups consisting of 24 animals: GD (double application) and GU (one application). The two groups were subdivided into eight subgroups: A1 (two applications of 0.125 mg RS), R2 (two applications of 0.25 mg RS), R3 (two applications of 0.5 mg RS) and A1 (two applications of distilled water), and R4 (one application of 0.125 mg RS), R5 (one application of 0.25 mg RS), R6 (one application of 0.5 mg RS) and A2 (one applications with distilled water). Periodontitis was induced in first molars in all animals. In groups A1 and A2, the contralateral molars served as controls (C1 and C2). The medication was applied at 5 and 10 days after induction of periodontitis in animals of GD, and animals of GU only after 10 days. After 15 days the animals were euthanized. Analysis was performed on histological, histomorphometric, immunohistochemical antiosteocalcin and enzimohistochemical for TRAP (tartrate resistant acid phosphatase). The groups that received RS exhibited greater volume of trabecular bone crest that controlling statistically significant, but no differences were observed between treated groups. The alveolar bone loss was lower in treated groups compared with placebo and was dose-dependent. The groups that received the lowest dose (R1 and R4) showed statistically significant less bone loss than the intermediate dose (R2 and R5), which in turn exhibited lower rates compared with higher doses (R3 and R6). The two types of approaches, however, did not show statistical significance. The number of TRAP-positive cells was... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:28:02Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-03-16Bitstream added on 2014-06-13T18:57:05Z : No. of bitstreams: 1 borgesfilho_ff_me_arafo.pdf: 745382 bytes, checksum: 3bdf7ce6d813ab8f259810f63dcaaf19 (MD5)
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
O objetivo deste estudo foi avaliar as alterações no processo de remodelação óssea após a suspensão do tratamento com alendronato e sua influência sobre a osseointegração de implantes. Para isso, setenta ratas Wistar foram divididas em 2 grupos que receberam no dia 0 placebo (grupo controle-CTLE, n = 10) ou alendronato, na dose de 1 mg/kg (grupo teste, n = 60), uma vez por semana, por 120 dias. No dia 120 o tratamento com alendronato foi interrompido em 50 animais. Um implante de titânio foi instalado na metáfise tibial esquerda nos dias 0, 7, 14, 28 e 45 dias após a interrupção do tratamento (n=10 em cada período). O grupo CTLE e um grupo que continuou a receber o alendronato até o fim do experimento (grupo ininterrupto – INT, n=10) foram submetidos à cirurgia para instalação do implante no dia 120. Todos animais foram sacrificados 28 dias após a instalação dos implantes. Foram avaliados a densidade mineral óssea do fêmur e das vértebras lombares, os marcadores bioquímicos de remodelação óssea osteocalcina (OCN), propeptídeo aminoterminal do colágeno tipo I (P1NP), telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I (CTX) no dia da instalação do implante e no dia do sacrifício. O tecido ósseo ao redor dos implantes foi analisado de forma descritiva, e por meio da avaliação da quantidade de tecido ósseo em contato com a superfície do implante (BIC) e da área de tecido ósseo presente entre as roscas do implante (BAFO). Todos os grupos submetidos ao tratamento com alendronato apresentaram valores de densidade óssea significativamente maiores quando comparados ao grupo CTLE. Os marcadores de remodelação óssea apresentaram concentrações séricas menores no grupo teste, sendo que após a suspensão do tratamento com alendronato observou-se discreto aumento nos períodos...
The aim of this study was to evaluate bone turnover alterations after alendronate withdrawal and its influence on dental implants osseointegration. Seventy female Wistar rats were divided in 2 groups that received on day 0 either placebo (control group – CTLE, n = 10) or alendronate 1mg/kg (test group, n = 60) once a week for 120 days. At day 120 alendronate treatment was suspended for 50 animals. A titanium implant was placed in rats’ left tibiae on days 0, 7, 14, 28 and 45 after alendronate withdrawal (n=10 for each period). CTLE group and a group that received alendronate until the end of the experimental period (non interrupted group - INT, n = 10) underwent implant placement surgery on day 120. All animals were euthanized 28 days after implant surgery. Bone mineral density (BMD) of femur and lumbar vertebrae and biochemical markers of bone turnover of serum collected on implant placement surgery’s and euthanization’s days were analyzed. Bone tissue around implants was submitted to descriptive analysis, bone-to-implant contact (BIC) and bone area fraction occupancy between implant threads (BAFO). All groups receiving alendronate showed higher BMD values when compared to CTLE group. Bone turnover markers presented decreased concentrations in test group. After alendronate withdrawal these values were slightly increased in the initials periods followed by another decrease in biomarkers concentrations in the late periods. No difference was 17 observed between groups for the BIC ratio. However group 45 days BAFO were statically significant lower than group 0 day. Although there was not difference in the bone quantity around implants, its quality was apparently compromised in the groups that received alendronate. The findings of this study demonstrated that alendronate... (Complete abstract click electronic access below)

Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar as alterações no processo de remodelação óssea após a suspensão do tratamento com alendronato e sua influência sobre a osseointegração de implantes. Para isso, setenta ratas Wistar foram divididas em 2 grupos que receberam no dia 0 placebo (grupo controle-CTLE, n = 10) ou alendronato, na dose de 1 mg/kg (grupo teste, n = 60), uma vez por semana, por 120 dias. No dia 120 o tratamento com alendronato foi interrompido em 50 animais. Um implante de titânio foi instalado na metáfise tibial esquerda nos dias 0, 7, 14, 28 e 45 dias após a interrupção do tratamento (n=10 em cada período). O grupo CTLE e um grupo que continuou a receber o alendronato até o fim do experimento (grupo ininterrupto - INT, n=10) foram submetidos à cirurgia para instalação do implante no dia 120. Todos animais foram sacrificados 28 dias após a instalação dos implantes. Foram avaliados a densidade mineral óssea do fêmur e das vértebras lombares, os marcadores bioquímicos de remodelação óssea osteocalcina (OCN), propeptídeo aminoterminal do colágeno tipo I (P1NP), telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I (CTX) no dia da instalação do implante e no dia do sacrifício. O tecido ósseo ao redor dos implantes foi analisado de forma descritiva, e por meio da avaliação da quantidade de tecido ósseo em contato com a superfície do implante (BIC) e da área de tecido ósseo presente entre as roscas do implante (BAFO). Todos os grupos submetidos ao tratamento com alendronato apresentaram valores de densidade óssea significativamente maiores quando comparados ao grupo CTLE. Os marcadores de remodelação óssea apresentaram concentrações séricas menores no grupo teste, sendo que após a suspensão do tratamento com alendronato observou-se discreto aumento nos períodos... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: The aim of this study was to evaluate bone turnover alterations after alendronate withdrawal and its influence on dental implants osseointegration. Seventy female Wistar rats were divided in 2 groups that received on day 0 either placebo (control group - CTLE, n = 10) or alendronate 1mg/kg (test group, n = 60) once a week for 120 days. At day 120 alendronate treatment was suspended for 50 animals. A titanium implant was placed in rats' left tibiae on days 0, 7, 14, 28 and 45 after alendronate withdrawal (n=10 for each period). CTLE group and a group that received alendronate until the end of the experimental period (non interrupted group - INT, n = 10) underwent implant placement surgery on day 120. All animals were euthanized 28 days after implant surgery. Bone mineral density (BMD) of femur and lumbar vertebrae and biochemical markers of bone turnover of serum collected on implant placement surgery's and euthanization's days were analyzed. Bone tissue around implants was submitted to descriptive analysis, bone-to-implant contact (BIC) and bone area fraction occupancy between implant threads (BAFO). All groups receiving alendronate showed higher BMD values when compared to CTLE group. Bone turnover markers presented decreased concentrations in test group. After alendronate withdrawal these values were slightly increased in the initials periods followed by another decrease in biomarkers concentrations in the late periods. No difference was 17 observed between groups for the BIC ratio. However group 45 days BAFO were statically significant lower than group 0 day. Although there was not difference in the bone quantity around implants, its quality was apparently compromised in the groups that received alendronate. The findings of this study demonstrated that alendronate... (Complete abstract click electronic access below)
Orientador: Silvana Regina Perez Orrico
Coorientador: Gabriela Giro
Banca: Jamil Awad Shibli
Banca: Paulo Sergio Cerri
Mestre

Orientador: Mariza Akemi Matsumoto
Resumo: O processo de senescência acarreta uma série de modificações fisiológicas com declínio das funções das atividades celulares e sistêmicas que se manifestam de maneira mais importante na população feminina pelo evento da menopausa, como a osteoporose. A fim de se minimizar tais efeitos, há a possibilidade de se utilizar medicamentos que diminuem o processo de remodelação óssea como os bifosfonatos nitrogenados (BF). Entretanto, o uso dessas drogas está intimamente relacionado ao desenvolvimento de osteonecrose dos maxilares (OM), principalmente quando associado a outros fatores de risco como as cirurgias bucais. Sabe-se que fisiologicamente a dinâmica do tecido ósseo depende também de eicosanóides derivados do metabolismo do ácido araquidônico (AA), como as enzimas cicloxigenase (COX) e 5 lipoxigenase (5LO). Deste modo, o objetivo do presente trabalho foi analisar o efeito BF ácido zoledrônico (ZL) e sua relação com o desenvolvimento da OM em camundongos fêmeas senescentes 129/Sv com e sem modificação genética para a enzima 5LO. Para tanto, foram utilizados 40 camundongos fêmeas senescentes 129/Sv, sendo 20 WT e 20 com alteração no gene 5LO (129 Alox5tm1Fun/J) (5LOKO), divididas em grupos: WT, tratadas com 0,01 ml de solução salina 0,9% estéril (SS) via intraperitoneal (IP) e ZL, tratadas com 250µg/Kg de ácido zoledrônico (ZL) IP diluído em solução salina estéril, ambas administradas 1 vez/semana por 7 semanas. Os grupos foram compostos por 5 animais cada (WT Controle – 7 e 21d... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Senescence brings a number of physiological modifications with the decrease of cell and systemic activities and function that manifest in an important way in female population due to the event of menopause, as osteoporosis. In order to diminish these effects, there is the possibility of taking medication that decrease bone remodeling process, as the bisphosphonates containing nitrogen (BF). However, the use of these drugs is intimate related with the development of the osteonecrosis of the jaws (ON), especially when associated to other risk factors as oral surgery. It is known that physiologically, the dynamics of bone tissue also depends on the eicosanoids derivate from the arachidonic acid metabolism (AA), such as cyclooxygenase (COX) and 5 lipoxygenase (5LO) enzymes. In this way, the aim of the present study was to analyze the effects of the BF zoledrônico acid (ZL) and its relation with de development of ON in 129/SV old female mice with or without genetic modification for 5LO. Forty animals, 20 WT and 20 with 5LO gene alteration (129 Alox5tm1Fun/J) (5LOKO) were divided in groups: WT, treated with 0.01 ml of sterile 0.9% saline solution (SS) intraperitoneal (IP), and ZL, treated with 250μg/Kg of ZL IP diluted in SS, both administered once a week for 7 weeks. Groups contained 5 animals each (WT Control – 7 and 21 days, WT ZL ,7 and 21 days, 5LOKO Control, 7 and 21 days, and 5LOKO ZL, 7 and 21 days), and the maxillae removed for microCT, histopathology, birefringence, immun... (Complete abstract click electronic access below)
Mestre

A grande aplicação dos radiofármacos está em medicina nuclear diagnóstica representando 95% dos procedimentos realizados, porém, nos últimos anos, tem crescido consideravelmente a sua aplicação em procedimentos terapêuticos. Os radionuclídeos que emitem particulas ionizantes (α, β e elétrons Auger) são indicados para tratamento de tumores. Tumores malignos são responsáveis por aproximadamente 12% dos óbitos e representam a terceira causa de mortalidade no Brasil. O 188Re é um dos mais atrativos radioisótopos para uma variedade de aplicações terapêuticas em medicina nuclear, oncologia e intervenções cardiológicas, é totalmente favorável e conveniente pelo fato de que ele é livre de carregador e pode ser obtido de forma econômica na forma de um gerador de 188W/188Re, além de possuir uma meia-vida fisica de 16,9 horas e 100% de emissão de radiação β-. A partir da década de 2000 vêm sendo realizadas diversas investigações envolvendo marcações de moléculas com 188Re. Os tumores metastáticos são a forma mais comum de malignidade esquelética. Em casos metastáticos os principais objetivos do tratamento são a prevenção de fraturas patológicas e promover a sobrevida com o máximo de preservação de função permitindo que o paciente mantenha o máximo possível de mobilidade e controle da dor. O objetivo deste trabalho foi realizar a comparação das marcações de diversos fosfonatos (Metileno disfofonato de Sódio MDP, Ácido Etilenodiaminotetrametilenofosfônico EDTMP, e do diclorometilenobifosfonato de sódio - Clodronato) com 188Re para terapia de metastáses ósseas. Fosfonatos são inibidores da reabsorção óssea osteoclástica e são efetivos neste tratamento. As marcações do MDP, EDTMP e Clodronato com 188Re foram otimizadas utilizando como agente redutor o cloreto estanoso (SnCl2 2H2O) e como agente estabilizante o ácido ascórbico. As variáveis estudadas foram massa do ligante, massa do SnCl2.2H2O, massa do ácido ascórbico, tempo, pH e temperatura da reação. Os resultados mostraram que se obteve um excelente rendimento de marcação de 98% para o 188Re-MDP, de 83% para o 188Re-EDTMP e 85% para o 188Re-Clodronato.
The wide application of radiopharmaceuticals in nuclear medicine, representing 95% of procedures performed is in diagnosis, but in recent years, its application in therapeutic procedures has grown considerably. The radionuclides that emit ionizing particles (α, β, and Auger electrons) are indicated for the treatment of tumors. Malignant tumors account for approximately 12% of deaths and represent the third cause of mortality in Brazil. 188Re is one of the most attractive radioisotopes for a variety of therapeutic applications in nuclear medicine, oncology and cardiology interventions, is fully favorable and convenient because it is carrier free and can be obtained inexpensively in the form of a generator of 188W/188Re, and has a physical half-life of 16.9 hours and 100% of β-radiation emission. From the 2000s several investigations have been conducted involving molecules labeled with 188Re. Metastatic tumors are the most common form of malignancy in the skeleton. In metastatic cases the main goals of treatment are the prevention of pathological fractures and the promotion of survival with maximum preservation of function allowing the patient to maintain the greatest possible mobility and pain control. The objective of this study was to compare the labeling of various phosphonates (Sodium methylene diphosphonate - MDP, Ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid - EDTMP, and sodium dichloromethylenediphosphonate - clodronate) with 188Re for bone metastases therapy. Phosphonates are inhibitors of osteoclastic bone resorption and are effective in treatment. The labeling of MDP, EDTMP and Clodronate with 188Re was optimized using stannous chloride (SnCl2·2H2O) as reducing agent, and ascorbic acid as stabilizing agent. The variables studied were the ligand mass, SnCl2.2H2O mass, mass of ascorbic acid, time, pH and temperature of the reaction. The results showed an excellent labeling yield of 98% for 188Re-MDP, 83% for 188Re-EDTMP and 85% for 188Re-Clodronate.

Il carcinoma polmonare è una delle prime cause di morte non solo in Italia, ma anche in tutto il resto del mondo. In particolare, nel nostro paese l’ AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori) ha stimato 42.500 nuove diagnosi di tumore del polmone nel 2019, che rappresentano il 15% di tutte le diagnosi di tumore negli uomini e il 12% nelle donne. Il 95% delle neoplasie polmonari può essere classificato come SCLC (Small-Cell-Lung-Cancer), detto anche microcitoma, o NSCLC (Non-Small-Cell-Lung-Cancer) in base all’aspetto delle cellule tumorali analizzate al microscopio. Quest’ultima tipologia è la più frequente e nel 30-55% delle diagnosi dà origine a focolai metastatici a livello osseo, associati a complicanze scheletriche, nocicezione e peggioramento della qualità di vita dei pazienti. I trattamenti terapeutici attualmente implementati per il controllo delle sedi neoplastiche includono la somministrazione di inibitori del riassorbimento osseo, radioterapia e chirurgia ortopedica; tuttavia, per limitare gli effetti collaterali associati a queste terapie e incrementare l’efficienza delle cure, sono in corso numerosi studi per lo sviluppo di strategie terapeutiche basate sull’utilizzo di nanoparticelle per applicazioni di drug delivery e ablazione fototermica.

Le metastasi ossee sono un problema piuttosto grave e invalidante per il paziente. Esse provocano infatti forte dolore o in casi peggiori fratture patologiche. Il trattamento delle metastasi segue una serie di step: diagnosi, valutazione meccanica e interventi. In ambito diagnostico le tecniche ad oggi presenti sono molto all'avanguardia. La valutazione meccanica è ancora di difficile analisi e necessita di ulteriori ricerche. Infine, gli interventi possono avere intenti curativi o semplicemente palliativi a seconda del tipo di tumore e delle aspettative di vita del paziente. In questo elaborato sono descritti i principali aspetti relativi a ciascuno di questi ambiti.

Os bifosfonatos são fármacos amplamente utilizados no tratamento de doenças relacionadas à perda de mineral ósseo devido ao aumento da reabsorção óssea. Os bifosfonatos orais são utilizados particularmente na osteoporose pós-menopáusica, enquanto que por via intravenosa utilizam-se especialmente como coadjuvantes em alguns tipos de cancro. As reações adversas mais comuns dos bifosfonatos podem ser controladas, ou mesmo evitadas, e o risco de episódios mais raros pode ser minimizado com uma adequada seleção dos doentes e/ou dos fármacos. Este trabalho tem como objetivo atingir um conhecimento mais aprofundado sobre um tema de elevada complexidade, evidenciando as propriedades farmacológicas dos bifosfonatos e respetivo mecanismo de ação, assim como os efeitos secundários, toxicidade, contraindicações e interações tendo em conta os relatos e ensaios clínicos disponíveis até ao momento.
The bisphosphonates are drugs widely used to treat bone mineral loss related diseases due to increasing of bone resorption. The oral bisphosphonates are used for the treatment of postmenopausal osteoporosis, while intravenously they are used as adjuncts to some types of cancer. The most common adverse reactions of bisphosphonates can be controlled or even avoided, and the risk of more rare events can be minimized by appropriate evaluation of symptoms and/or drugs. This work aims to reach a more in-depth knowledge about a subject of high complexity, evidencing how the pharmacological properties of bisphosphonates and the mechanism of action, as well as the side effects, toxicity, contraindications and interactions taking into account the reports and clinical trials at the moment.

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz
Os bifosfonatos (BFs) são medicamentos usados principalmente no tratamento de algumas complicações de cancros sólidos, osteoporose, mieloma múltiplo e doença de Paget. Desde 2002 começaram a surgir pela Food and Drug Administration (FDA), relatórios de osteonecrose nos maxilares em doentes medicados com estes fármacos, inicialmente em doentes em tratamento de cancro, e posteriormente pela sua utilização na osteoporose. A etiopatogenia da osteonecrose dos maxilares não está completamente compreendida. No entanto, sabe-se que entre uma variedade de possíveis fatores etiológicos, a inibição do recrutamento e a apoptose dos osteoclastos (fundamentais na redução da reabsorção óssea) causadas por estes fármacos, tornam-se um obstáculo quando existe necessidade de uma normal regeneração alveolar, por estas células serem elementos fundamentais nas primeiras fases desta. Assim, a osteonecrose dos maxilares associada ao tratamento com bifosfonatos constitui uma complicação oral grave, que pode ser iniciada nestes doentes após um tratamento dentário comum e progredir para a exposição crónica de osso necrosado com as possíveis evoluções, complicações e consequências. O objetivo deste trabalho é rever as indicações, mecanismos de ação, farmacocinética e efeitos adversos dos bifosfonatos e clarificar a fisiopatologia, sinais e sintomas, fatores de risco, estadiamento e protocolo terapêutico deste tipo de osteonecrose.
Bisphosphonates are drugs commonly used in the treatment of some diseases, namely in some complications of solid cancers, ostheoporosis, multiple myeloma and Paget’s disease. Since 2002, Food and Drug Administration (FDA) started reporting bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw in patients medicated with these drugs, initially in oncological patients and then in patients with osteoporosis. The pathogenesis of maxillary osteonecrosis is not fully understood yet, however it’s known that among a variety of possible etiological factors, the inhibition of recruitment and the apoptosis of osteoclasts (essential in the reduction of bone reabsorption) caused by these drugs, becomes an obstacle when there’s a necessity of a normal alveolar regeneration, once these cells are fundamental elements in the first stages of it. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw is a severe oral complication which might appear in these patients after a common dental procedure and progress to a chronic exposure of the necrotic bone. The goal of this work is to revise the indications, means of action pharmacokinetics and adverse effects of bisphosphonates and to clarify the physiopathology, signs and symptoms, risk factors, staging and therapeutical protocol of these types of osteonecrosis.

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz
Os bifosfonatos, derivados do pirofosfato inorgânico, são fármacos comumente prescritos para o tratamento/prevenção de patologias, tais como a osteoporose. São específicos para o osso, agindo como inibidores da reabsorção óssea através da sua ação direta e indireta nos osteoclastos, culminando na sua apoptose. Hoje em dia cada vez mais é valorizada a estética, havendo uma maior procura de tratamentos que vão nessa direção. Um exemplo disso é o tratamento ortodôntico, procurado cada vez mais por pacientes adultos (alguns deles fazendo terapia com bifosfonatos), e cujo sucesso depende muito do fenómeno de reabsorção e aposição óssea. Da revisão de literatura feita, encontraram-se diversos estudos relatando os efeitos dos bifosfonatos no movimento dentário ortodôntico, em diversos aspetos. Todos os estudos relataram uma diminuição da velocidade da taxa de movimento dentário, embora alguns autores não a considerem significativa. Foram também relatados espessamentos do ligamento periodontal, zonas escleróticas, bem como chances aumentadas de um mau paralelismo de raízes e fecho incompleto de espaços. Em relação aos efeitos na reabsorção radicular, alguns dos estudos concluem que os bifosfonatos previnem a reabsorção radicular associada ao tratamento ortodôntico. Outros sugerem também a utilização de bifosfonatos como um meio de atingir ancoragem durante o tratamento, necessitando, porém, de maior evidência científica em relação aos riscos. Os potenciais de recidiva, tanto dentária como após a expansão do palato, mostraram-se diminuídos. O impacto dos bifosfonatos na formação óssea é um tópico onde parece não haver consenso, havendo estudos que referem a capacidade de indução da proliferação dos osteoblastos, e outros que referem o contrário. Alguns dos estudos incluídos neste trabalho não são concordantes entre si, havendo a necessidade de serem feitos estudos mais rigorosos no futuro. Ainda assim, o ortodontista deve estar ciente dos possíveis efeitos que podem ocorrer, avisando o paciente dos mesmos.
Bisphosphonates, derived from inorganic pyrophosphate, are drugs commonly prescribed for the treatment/prevention of pathologies such as osteoporosis. They are specific to bone, acting as bone resorption inhibitors through their direct and indirect action on osteoclasts, culminating in their apoptosis. Today, aesthetics are increasingly valued, and there is a growing demand for treatments in this direction. An example of this is orthodontic treatment, increasingly sought by adult patients (some of them undergoing bisphosphonate therapy), and whose success depends largely on the phenomenon of bone resorption and apposition. From the review of literature performed, several studies were found reporting the effects of bisphosphonates on orthodontic tooth movement, in several aspects. Regarding its speed, all studies reported a decrease in the rate of tooth movement, although some authors do not consider it significant. Periodontal ligament thickening, sclerotic zones, as well as increased chances of poor root parallelism and incomplete space closure have also been reported. Regarding the effects on root resorption, some studies conclude that bisphosphonates prevent root resorption associated with orthodontic treatment. Others also suggest the use of bisphosphonates as a means of achieving anchorage during treatment but need further scientific evidence regarding the risks. The potential of relapse, both dental and after palate expansion, were decreased. The impact of bisphosphonates on bone formation is a topic where it seems to be no consensus, with studies reporting the ability to induce osteoblast proliferation and others reporting the opposite. Some of the studies included in this project are not in agreement with each other and there is a need for more rigorous studies in the future. Still, the orthodontist should be aware of the possible effects that may occur, warning the patient about them.

Introdução: O sucesso de um implante dentário depende de vários fatores. Um dos mais importantes é a osteointegração. Os bifosfonatos têm sido utilizados favoravelmente na osteointegração uma vez que inibem a reabsorção óssea. Objetivo: O objetivo deste trabalho é estabelecer e compreender os efeitos dos bifosfonatos aplicados localmente em implantologia. Para estimar os possíveis efeitos destes fármacos na implantologia foram analisados os estudos publicados na área. Materiais e Métodos: A pesquisa bibliográfica foi efetuada recorrendo às bases de dados PubMed e HubMed. Foram incluídos artigos nas línguas inglesa, portuguesa ou francesa, com data de publicação entre 2000 e 2019. Foram selecionados 40 artigos para realizar esta revisão, dos quais três representam ensaios clínicos que estudaram o efeito dos bifosfonatos em seres humanos. Resultados e Conclusões: Existem ainda poucas pesquisas sobre a aplicação local dos bifosfonatos em implantologia. Os resultados dos estudos analisados neste trabalho mostram que os bifosfonatos aplicados localmente apresentam características que podem ajudar a melhorar o sucesso dos implantes dentários. Contudo, são necessários mais estudos para confirmar esta hipótese.
Introduction: The success of a dental implant depends on several factors. One of the most important is osseointegration. Bisphosphonates have been frequently used in osseointegration as they inhibit bone resorption. Objective: The aim of this study is to establish and understand the effects of topical application of bisphosphonate in implantology. Research articles were reviewed in order to estimate the possible effects of these drugs on implantology. Materials and Methods: Bibliographic research was conducted using PubMed and HubMed databases. Articles in English, Portuguese and French were included, with publication between 2000 and 2019. A total of 40 articles were selected for this review, including three clinical trials examining the effect of topical bisphosphonate on humans. Results and Conclusions: Research on topical application of bisphosphonate in implantology remains scarce. The results of this literature review identified the potential of locally applied bisphosphonate in increasing the rate of success in dental implants. Nevertheless, further research is required to confirm this hypothesis.

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina (Ortopedia), apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Contexto: Ao longo dos últimos anos, a osteoporose tem vindo a revelar-se um problema de saúde pública de crescente importância, contribuindo para o aumento da prevalência de fraturas na população idosa. O objectivo deste trabalho foi proceder a uma revisão dos estudos publicados sobre a eficácia dos bifosfonatos na redução do risco de fratura osteoporótica, o seu impacto nas situações particulares de reparação de fracturas e pós-artroplastia total e, ainda as complicações do uso dos bifosfonatos com destaque para a osteonecrose dos maxilares e para as fracturas atípicas do fémur. Para isso, realizou-se uma extensa pesquisa bibliográfica em bases de dados da literatura ortopédica abrangendo o período de 2000 a 2013. A bibliografia selecionada encontrava-se escrita em língua portuguesa, inglesa e espanhola. As pesquisas foram realizadas recorrendo às base de dados Pubmed, Science Direct (www.sciencedirect.com) e no Repositório Institucional dos HUC (rihuc.huc.min-saude.pt) com o objectivo de encontrar estudos sobre as indicações e complicações dos bifosfonatos em ortopedia, tendo sido selecionadas 27 fontes bibliográficas A metodologia utilizada permitiu concluir que os bifosfonatos são considerados o tratamento de primeira linha em doentes com osteoporose, com eficácia comprovada na redução do risco de fratura osteoporótica. Os bifosfonatos parecem não interferir na reparação cirúrgica de fraturas. Estes fármacos também podem exercer um papel importante na redução de complicações na sequência de Artroplastia Total da Anca (ATA) e Artroplastia Total do Joelho (ATJ) e na manutenção de um boa fixação da prótese. Artigo de Revisão: Indicações e Complicações dos Bifosfonatos em Ortopedia Manuel de Almeida Marques 2 As principais complicações dos bifosfonatos são a osteonecrose dos maxilares e as fraturas atípicas do fémur, mas a sua baixa incidência confere ao tratamento com bifosfonatos, pelo menos durante 5 anos, uma boa relação benefício-risco.
Context: Over the past few years, osteoporosis has proved to be an increasingly important public health problema, contributing to the increased prevalence of fractures in the elderly population. The objective of this work was to carry out a review of published studies about the effectiveness of bisphosphonates in reducing the risk of osteoporotic fractures, its impacto n the particular situations of repair of fractures and after total arthroplasty, and also the complications of bisphosphonate use with emphasis on osteonecrosis of the jaw and atypical femur fractures For that, it was performed an extensive bibliographic research in some databases of medical literature covering the period from 2000 to 2013. The selected bibliography was written in portuguese, english and spanish. The researches were conducted in the Pubmed database and also in Science Direct (www. Sciencedirect.com), and in the Institutional Repository of the HUC (rihuc.huc.min-saude.pt) in order to find studies about the indications and complications of bisphosphonates in orthopaedics, having been selected 27 bibliographic sources. The methodology used allowed to conclude that bisphosphonates are considered the first-line treatment for patients with osteoporosis, with proven effectiveness in reducing the risk of osteoporotic fractures Bisphosphonates do not seem to interfere with the surgical repair of fractures. This drugs may also have and importante role in the reduction of complications in the sequence of Total Hip Arthroplasty and Total Knee Arthroplasty and in the maintenance of a good fixation of the prosthesis. Artigo de Revisão: Indicações e Complicações dos Bifosfonatos em Ortopedia Manuel de Almeida Marques 4 The main complications of bisphosphonates are osteonecrosis of the jaw and atypical femur fractures, but their low incidence grants the treatment with bisphosphonates, for at least 5 years, a good benefit-risk ratio

A implantologia é um tratamento recomendado em pacientes desdentados. O seu sucesso baseia-se na estabilidade do implante associada a uma boa osteointegração, que pode ser alterada por vários factores, como a tomada de bifosfonatos. Os bifosfonatos são medicamentos utilizados no tratamento de doenças ósseas como a doença de Paget ou osteoporose. Os efeitos biológicos fundamentais dos bifosfonatos permitem a inibição da calcificação e da reabsorção óssea nestas doenças. Mas apresentam efeitos adversos como a osteonecrose dos maxilares, cujo mecanismo induzido pelos bifosfonatos é ainda desconhecido. No entanto, existem factores de risco. As terapêuticas de implantes dentários e os tratamentos com bifosfonatos não são incompatíveis. Vários estudos demonstram que a colocação de implantes não aumenta a incidência de osteonecrose em doentes tratados com bifosfonatos orais, dependendo da duração do tratamento, enquanto a cirurgia de implantes aumenta significativamente a incidência de osteonecrose em doentes tratados com bifosfonatos intravenosos. As recomendações atuais contraindicam a colocação de implantes nestes doentes.
Implantology is a recommended treatment in toothless patients. Its success is based on the stability of the implant associated good osteointegration, which can be altered by several factors, such as the taking of bisphosphonates. Bisphosphonates are medicines used to treat bone diseases such as Paget’s disease or osteoporosis. The fundamental biological effects of bisphosphonates allow inhibition of calcification and bone resorption in these diseases. But they have adverse effects such as osteonecrosis of the jaw, whose mechanism induced by bisphosphonates is still unknown. However, there are risk factors. Dental implant therapies and bisphosphonate treatments are not incompatible. Several studies show that implantation therapy does not increase the incidence of osteonecrosis in patients treated with oral bisphosphonates, depending on the duration of treatment, while implantation therapy significantly increases the incidence of osteonecrosis in patients treated with intravenous bisphosphonates. Current recommendations contraindicate implant placement in these patients.

Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, no ramo de Medicina Dentária, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
A osteonecrose maxilar associada aos bifosfonatos, que se apresenta como uma lesão pós-cirúrgica associada a incapacidade de cicatrização, é um dos efeitos secundários mais frequentemente observados nos doentes submetidos a terapêutica com bifosfonatos nitrogenados. Assim, esta patologia é diagnosticada maioritariamente em doentes com metastização óssea, sob terapêutica com bifosfonatos nitrogenados intra-venosos. A fisiopatologia da osteonecrose maxilar associada aos bifosfonatos tem sido relacionada com a supressão da remodelação óssea, com a infeção local e com a toxicidade dos bifosfonatos nos tecidos envolventes, que mantém e perpetua a exposição óssea. Os fatores de risco da osteonecrose maxilar associada aos bifosfonatos foram categorizados em fatores relacionados com a terapêutica, que incluem a administração intravenosa em doenças oncológicas e a utilização do bifosfonato mais potente, o zoledronato; e factores locais, que incluem as exodontias, a colocação de implantes, a cirurgia periapical e a cirurgia periodontal que envolva os tecidos ósseos. No entanto, no caso da cirurgia periapical, não foram encontrados estudos que relacionem este procedimento com a osteonecrose maxilar. No contexto da toxicidade do zoledronato, uma vez que os compostos de fosfato de cálcio têm a capacidade de o adsorver, nomeadamente quando utilizados como sistemas transportadores de bifosfonatos, e são passíveis de aplicação nas locas cirúrgicas, constituindo substitutos ósseos adequados, colocou-se a hipótese de estes compostos poderem, potencialmente, ter um efeito protetor nos tecidos que envolvem as locas cirúrgicas. Assim, constituíram objetivos deste trabalho a avaliação da cirurgia periapical como desencadeadora de osteonecrose maxilar na presença de zoledronato e, paralelamente, a avaliação do potencial protetor da aplicação de compostos de fosfato de cálcio na loca cirúrgica. Para cumprir os objetivos propostos neste trabalho, realizaram-se estudos de química, estudos in vitro e estudos in vivo. No que respeita aos estudos de química, avaliou-se a reação entre o zoledronato e os compostos de fosfato de cálcio. Através de espetroscopia do visível e de análise elementar, verificou-se que o zoledronato é adsorvido, em solução aquosa, pelos compostos bifásicos de fosfato de cálcio. A etiologia da osteonecrose maxilar descreve um efeito deletério dos bifosfonatos nos tecidos moles, especialmente nos fibroblastos, que apresentam uma função insubstituível na cicatrização das lesões cirúrgicas orais. No contexto dos estudos in vitro, estabeleceram-se culturas primárias de fibroblastos gengivais humanos, que constituíram um modelo para avaliar a citotoxicidade na presença de zoledronato e na presença da associação zoledronato/compostos bifásicos de fosfato de cálcio. Avaliou-se a atividade metabólica dos fibroblastos gengivais humanos através do ensaio de MTT (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazol), a sua viabilidade através do ensaio de SRB (ensaio da sulforrodamina B), os tipos de morte e o ciclo celular dos fibroblastos gengivais humanos através de citometria de fluxo e a capacidade de migração através do scratch assay. Verificou-se que o zoledronato apresentou um efeito citotóxico significativo nos fibroblastos gengivais humanos, com diminuição da atividade metabólica e da viabilidade, com aumento das populações celulares em morte por apoptose e por necrose e pela diminuição da capacidade de migração. Com a associação zoledronato/compostos bifásicos de fosfato de cálcio, foi possível diminuir, ou mesmo anular, a toxicidade do zoledronato, que se manifestou pela ausência de diferenças em relação aos grupos controlo. Nos estudos in vivo, foi utilizado um modelo experimental reprodutível já estudado, que relaciona diretamente a administração crónica de bifosfonatos com o desenvolvimento de osteonecrose maxilar após exodontia. Este modelo animal serviu como base ao desenvolvimento de um modelo de cirurgia apical com administração crónica de bifosfonatos. Os grupos de animais tratados foram submetidos a administração intra-peritoneal de zoledronato nas quatro semanas antecedentes à intervenção cirúrgica e nas duas ou três semanas seguintes. As mandíbulas foram avaliadas macroscopicamente, através da medicina nuclear, radiologia e histologia. No contexto da medicina nuclear, foi utilizado o radiofármaco 99mTc-zoledronato, que foi obtido após o desenvolvimento e a optimização de um procedimento de marcação radioquímica do zoledronato, e respetivo controlo de qualidade. Verificou-se que, nos animais submetidos à terapêutica com zoledronato, em que se desenvolveu a exodontia, existiu maior captação de 99mTc-zoledronato, menor densidade radiográfica e alterações histológicas compatíveis com cicatrização diminuída. Com a aplicação dos compostos bifásicos de fosfato de cálcio, não se observaram diferenças em relação aos animais controlo. No caso dos animais submetidos à cirurgia apical, não se verificaram alterações significativas em relação aos animais controlo, nos animais submetidos à terapêutica com zoledronato, tanto na presença como na ausência da aplicação de compostos bifásicos de fosfato de cálcio. Este trabalho de investigação permitiu elucidar acerca dos desígnios que deram origem a esta tese. No modelo animal de cirurgia periapical desenvolvido, não foi observado um atraso significativo da cicatrização nem sinais da osteonecrose maxilar, nos tempos avaliados, concluindo-se que a terapêutica com zoledronato poderá não constituir um fator de risco nesta intervenção cirúrgica. Pelo contrário, no modelo animal de exodontia confirmou-se que, efetivamente, o zoledronato constitui um fator de risco, e que os compostos bifásicos de fosfato de cálcio, apresentam potencial efeito protetor da toxicidade inerente aos bifosfonatos. Esta conclusão foi sustentada pelos estudos de química, em que se verificou a adsorção do zoledronato, corroborada por supressão da toxicidade nos estudos in vitro e cicatrização favorecida no modelo animal de exodontia com administração crónica de zoledronato.
Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw, a post-surgical non-healing wound condition, is one of the most often seen side effects in patients treated with nitrogencontaining bisphosphonates. Therefore, this pathology is primarily diagnosed in patients with metastatic bone disease, receiving intravenous administration of nitrogen-containing bisphosphonates. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw physiopathology has been related with suppression of bone turnover, local infections or soft tissue toxicity. Recent studies associate the physiopathological mechanisms of the osteonecrosis of the jaw with toxic effects of bisphosphonates on different cell types, besides osteoclast, being the most important cause of soft tissues toxicity that contributes for the maintenance of bone exposure. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw risk factors were categorized as drug-related factors, including intravenous administration in oncological diseases and the use of the most potent bisphosphonate, zoledronate; and local factors including, dental extractions, dental implant placement, periapical surgery and periodontal surgery involving osseous injury. However, there are no studies that relate periapical surgery with osteonecrosis of the jaw. Considering zoledronate toxicity, since calcium phosphate compounds are able to adsorb it, namely when used as drug delivery vehicle, and are also used in surgical wounds, as a bone substitute, it was hypothesised this compounds had a potential protective effect to the soft tissues surrounding surgical osseous wounds. Thus, the aim of this study was to assess periapical surgery as a trigger of osteonecrosis of the jaw in the presence of zoledronate and also the potential protective effect of calcium phosphate compounds when applied in the surgical wound. To fulfil the proposed objectives of this work were carried out studies of chemistry, in vitro and in vivo studies. Regarding chemical studies, it was evaluated the chemical reaction between zoledronate and calcium phosphate compounds. Through ultraviolet-visible spectroscopy and elemental analysis it has been found that zoledronate, in aqueous solution, was adsorbed by biphasic calcium phosphate compounds. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw aetiology describes a deleterious effect of bisphosphonates on soft tissues, especially on fibroblasts, which play an important role in oral wound healing. Considering in vitro studies it was established a primary culture of human gingival fibroblasts that constituted a model to evaluate the cytotoxicity in the presence of zoledronate and of zoledronate/biphasic calcium phosphate compounds association. It was investigated the metabolic activity of human gingival fibroblasts through MTT (3-(4,5- dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay, cell viability through SRB (sulforhodamine B) assay, types of cell death and cell cycle through flow cytometry and migration ability of human gingival fibroblasts through scratch assay. It was verified that zoledronate had a strong cytotoxic effect in the human gingival fibroblasts, by the reduction of metabolic activity, cell viability, increase of cells in apoptosis and reduction of migration. With the association zoledronate/biphasic calcium phosphate compounds it was possible to reduce or abolish zoledronate toxicity, as it was demonstrated by the absence of differences related to control. In the in vivo study it was used a reproducible experimental model that directly relates chronic bisphosphonate administration with the development of osteonecrosis of the jaw with tooth extraction. This animal model also served as basis to the development of a osteotomy in periapical surgery model with chronic bisphosphonate administration. The animals were treated with zoledronate intraperitoneally, during the four weeks that preceded the surgeries and in the following two and three weeks. The mandibles were macroscopic evaluated, examined by nuclear medicine, radiology and histologically analysed. Concerning nuclear medicine it was used the radiopharmaceutical 99mTc-zoledronate, which was obtained after the development and optimization of a procedure for zoledronate radiochemical labelling, and respective quality control. It has been found that the animals with zoledronate, submitted to tooth extraction, had a higher 99mTc-zoledronate uptake, lower radiological density and histologic images compatible with a decreased healing. With biphasic calcium phosphate compounds application, there were no differences related to controls. In the animals submitted to osteotomy in periapical surgery there were no significant differences related to the controls, in both animals with zoledronate, with and without biphasic calcium phosphate compounds application. This research work allowed the clarification of the goals that led to this thesis. In the created animal model of osteotomy in periapical surgery, it was not observed a significant delay in the wound healing, neither osteonecrosis of the jaw, in the evaluated periods, therefore it was conclude that zoledronate therapeutic may not constitute a risk factor in this surgical approach. Contrarily, in the tooth extraction animal model, it was confirmed that zoledronate therapeutic constitute a risk factor, and it was found that biphasic calcium phosphate compounds presents a potential protector effect from bisphosphonates toxicity. This conclusion was supported by the chemical studies, in which it was observed adsorption of zoledronate, corroborated by the lower toxicity in the in vitro studies and by the improved cicatrisation in the tooth extraction animal model with chronic bisphosphonates administration.

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz
A Osteonecrose dos maxilares associada ao uso de medicamentos (MRONJ) é uma entidade clínica que advém do uso de medicamentos antireabsortivos como os bifosfonatos e o denosumab, utilizados tanto para o tratamento da osteoporose e de outras patologias osteo-esqueléticas, como como de fármacos antiangiogénicos utilizados para o tratamento de doenças oncológicas. Para se proceder ao diagnóstico desta patologia é necessário que o doente tenha sido sujeito a terapêutica com um fármaco destas classes farmacoterapêuticas e que cumpra os critérios de diagnóstico estabelecidos pela AAOMS. O diagnóstico é maioritariamente clínico sendo, no entanto vantajoso o apoio de exames complementares de diagnóstico. Esta patologia é extremamente debilitante apesar de rara, com uma incidência entre 1% e 12% nos doentes oncológicos e, de 0.001% a 0.01% naqueles que são tratados para a osteoporose. A multifactorialidade da sua fisiopatologia é consensual porém, os mecanismos envolvidos ainda não se encontram completamente esclarecidos. É essencial investir na prevenção desta patologia, minimizando o risco de que os doentes sujeitos a estas terapêuticas venham a desenvolvê-la. Assim, a prevenção consiste em informar o doente, incentivar para o cuidado com a higiene oral e minimizar as cirurgias dentoalveolares invasivas durante o tratamento optando por abordagens mais conservadoras e mantendo uma vigilância apertada. As vantagens da interrupção da terapêutica de base permanecem por esclarecer. O tratamento faz-se de acordo com o estadiamento e permanece também pouco consensual, sendo que a opinião mais generalizada defende que deve optar-se por uma terapêutica tão conservadora quanto possível. A prevenção parece ser a melhor abordagem à doença e para tal é importante consciencializar os profissionais e combater a pré-concepção que apenas a associa aos bifosfonatos.
MRONJ is a clinical entity caused by the use of anti-resorptive drugs such as bisphosphonates and denosumab, both used for the treatment of osteoporosis and other osteo-skeletal disorders, as well as antiangiogenic drugs used for the treatment of oncological diseases. In order to diagnose this pathology, it is necessary that the patient has been treated with a drug of these pharmacotherapeutic classes and that meets the diagnostic criteria established by AAOMS. The diagnosis is mostly clinical, however, it is advantageous to support complementary diagnostic tests. This pathology is extremely debilitating although rare, with an incidence between 1% and 12% in cancer patients, and 0.001% to 0.01% in those who are treated for osteoporosis. The multifactoriality of its pathophysiology is consensual, but the mechanisms involved are still not completely clear. It is essential to invest in the prevention of this pathology, minimizing the risk that patients undergoing these therapies will develop it. Thus, prevention consists of informing the patient, encouraging oral hygiene and minimizing invasive dentoalveolar surgeries during treatment by opting for more conservative approaches and maintaining close surveillance. The advantages of stopping baseline therapy remain unclear. The treatment is done according to the staging and remains also not consensual, being the more general opinion that one should opt for a therapy as conservative as possible. Prevention seems to be the best approach to the disease and for this it is important to raise the awareness among professionals and combat the preconception that only associates it with bisphosphonates.

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz
A procura pelo tratamento ortodôntico por pacientes adultos tem sido cada vez mais frequente na prática clínica. Assim, é necessária uma avaliação criteriosa da utilização de fármacos de uso crônico, como os bifosfonatos (BFs), que podem influenciar o metabolismo ósseo e consequentemente a movimentação dentária. Os BFs consistem num conjunto de fármacos com atividade antirreabsortiva, que inibem a atividade osteoclástica e influenciam a remodelação óssea. Destacam-se no tratamento de doenças como a osteoporose e do metabolismo ósseo, associados a neoplasias malignas. No entanto, efeitos adversos na Medicina Dentária como a desaceleração dos movimentos dentários e mais raramente, a osteonecrose dos maxilares, têm sido associados ao seu uso. São muitos os feito dos BFs no tratamento ortodôntico e incluem redução na velocidade da movimentação dentária, influência na capacidade do fecho de espaços após a exodontia, redução da perda de suporte ósseo, redução da reabsorção radicular externa consequente da movimentação ortodôntica e redução de recidiva pós tratamento. Desta forma, os ortodontistas devem estar informados do efeito dos BFs na movimentação dentária e avaliar os pacientes que fazem seu uso antes de iniciar qualquer tratamento ortodôntico. Nesse contexto, este estudo propõe rever a literatura sobre a influência do BFs na movimentação ortodôntica, com intuito de descrever as características desses fármacos, bem como o seu mecanismo de ação.
The research for orthodontic treatment for adult patients has been increasingly frequent in clinical practice. Thus, it is necessary to carefully evaluate the use of drugs for chronic use, such as bisphosphonates (BFs), which can influence bone metabolism and consequently tooth movement. BFs consist of a set of drugs with anti-resorptive activity, inhibiting osteoclastic activity and influencing bone remodeling. They have been standing out in the treatment of osteoporosis and bone metabolism disorders associated with malignant neoplasms. However, adverse dental effects, such as a slowdown in tooth movements and, more rarely, osteonecrosis of the maxilla or mandible, have been associated with the use of these drugs. The findings on the effect of BFs on orthodontic treatment are varied and include reduced speed of tooth movement, influence on the capacity of space closure after tooth extraction, reduced loss of bone support, reduced external root absorption resulting from orthodontic movement and reduction recurrence after treatment. Therefore, orthodontists should be aware of the effect of BFs on tooth movement and evaluate patients who use them before beginning any orthodontic treatment. In this context, this study aimed to review the literature on the influence of BF on orthodontic movement, seeking to describe the characteristics of these drugs, as well as their mechanism of action.

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz
É necessária alguma precaução quando existe a necessidade de realização de procedimentos orais invasivos em pacientes medicados com bifosfonatos. Estes fármacos têm uma elevada afinidade para os cristais de hidroxiapatite, depositando-se na superfície óssea onde permanecem por longos períodos de tempo. Uma das grandes e mais severas complicações desta terapia é o risco de desenvolvimento de osteonecrose dos maxilares. O médico dentista tem o papel de elaborar uma história clínica completa e elaborada onde deve confirmar a dose, a duração e se o paciente toma outra medicação, de modo a avaliar se existem outros fatores que acresçam o risco de osteonecrose dos maxilares. Em medicina dentária tratamentos invasivos como extrações dentárias, colocação de implantes ou cirurgia periodontal e apical podem estar associados com o desenvolvimento de osteonecrose nestes pacientes. Pelo que, os médicos dentistas têm a função fundamental de prevenção e redução da incidência da ONM. Para isso é essencial que estes profissionais de saúde tenham uma boa precessão sobre o que é a ONM, as possíveis complicações e o tipo de abordagem a adotar em pacientes com esta condição.
Caution is advised when there is a need to perform invasive oral procedures in patients taking bisphosphonates. These drugs have a high affinity for hydroxyapatite crystals, depositing on the bone surface where they remain for long periods of time. One of the major and most severe complications of this therapy is the risk of developing osteonecrosis of the jaws. The dentist has the role of preparing a complete and consistent clinical history where he must confirm the dose, duration and if the patient takes another medication, in order to assess whether there are other factors that may increase the risk of osteonecrosis of the jaws. In dentistry, invasive treatments such as tooth extractions, implant placement or periodontal and apical surgery may be related to the risk of developing osteonecrosis in these patients. Therefore, dentists have a fundamental role in preventing and reducing the incidence of ONJ. For this reason, it is essential that these health professionals have a good precession about what ONJ is, the possible complications and the type of approach to adopt in patients with this condition.

Os bifosfonatos (BFs) são substâncias farmacológicas quimicamente estáveis análogas do pirofosfato inorgânico. Devido ao seu potencial inibidor da reabsorção óssea e potencial antiangiogénico, os BFs, têm sido amplamente usados em doenças como a osteoporose, doença de Paget, osteogenesis imperfecta, displasia fibrosa poliquística, mieloma múltiplo e tumores com grande potencial de metastização como cancro da mama, da próstata ou pulmões. Em 2003, Marx reportou pela primeira vez o efeito adverso mais grave associado à terapia com este fármaco, a osteonecrose induzida por bifosfonatos (OMIB), cuja incidência tem sido crescente e o mecanismo fisiopatológico não está completamente esclarecido. Apesar de não se manifestar exclusivamente em doentes oncológicos a realizar terapia com BFs intravenosos (IV), é neste grupo que esta complicação oral detém a sua maior expressão. Neste trabalho pretende mostrar-se a importância crucial que o médico dentista desempenha no diagnóstico, prevenção e tratamento da OMIB. Existem recomendações com estratégias de abordagem ao tratamento da OMIB, todavia, há ainda na comunidade científica, alguma controvérsia sobre qual o caminho mais adequado a seguir para a obtenção de sucesso clínico (resolução dos casos). No entanto, em sucessivas publicações vem sendo enfatizada a importância da prevenção e da realização de uma abordagem terapêutica tão conservadora quanto possível. Foram observados 5 doentes em terapia com BFs IV ou que tinham sido submetidos a terapia prévia, dois dos quais tinham desenvolvido OMIB. Realizou-se a apresentação dos respectivos casos clínicos, a sua fundamentação teórica e definiu-se um protocolo de actuação segundo o estado da arte.
Bisphosphonates are stable chemical substances analogue to inorganic pyrophosphates. Due to their inherent inhibitory bone reabsorption potential and antiangiogenic action, BFs are broadly used in diseases such as osteoporosis, Paget’s disease, osteogenesis imperfecta, polycystic fibrous dysplasia, multiple myeloma and tumours with highly metastatic potential. In 2003, Marx reported for the first time, the most serious adverse effect associated to BFs therapy, bisphosphonates induced osteonecrosis (OMIB), which incidence is growing and pathophysiological mechanism is not completely clarified. Although not exclusive of oncological patients under therapy with IV BFs, in this group OMIB has a higher incidence. This dissertation aims to show the crucial role that the dentist plays in the diagnosis, prevention and OMIB treatment. There are guidelines for OMIB treatment, however, in the scientific community there is still some controversy about the most appropriate way leading to clinical success. Despite these guidelines the prevention and an approach as conservative as possible have been advocated. Five patients under current BFs therapy or previously submitted to it were observed and two of them had already developed OMIB. The clinical cases as well as the theoretical foundations were presented and clinical protocols of actuation were set.

Introdução: A questão de como melhorar a cicatrização óssea e prevenir a destruição óssea, na cirurgia de colocação de implantes tem sido abordada. Existe um interesse crescente no uso de bifosfonatos como biomoduladores ósseos em implantes dentários, devido à capacidade destes medicamentos em inibir a atividade osteoclástica. Objetivo: Esta revisão narrativa tem como objetivo responder à seguinte questão PICO “Qual é o efeito da aplicação local da molécula de bifosfonato em redor da superfície de implantes, através de colocação direta no leito implantar ou de técnicas de revestimento da superfície do implante, no fenómeno de osteointegração?”. Materiais e Métodos: Foi realizada uma pesquisa sistemática sem restrições temporais, baseada nas guidelines PRISMA, até março de 2021 nas bases de dados PubMed/Medline, Scopus e ScienceDirect com combinações das palavras-chave: “Topical”, “Local”, “Bisphosphonates”, “Dentistry” e “Osseointegration”. Cartas aos editores, revisões históricas, comentários, estudos in vitro, séries ou relatos de casos e estudos onde os bifosfonatos fossem utilizados sistemicamente ou nos quais os participantes apresentassem alguma patologia foram excluídos. Resultados: Dos 15 artigos incluídos, 13 demonstram que a aplicação local de bifosfonatos, quer por colocação direta no leito implantar, quer por revestimento da superfície dos implantes, parece promover a osteointegração de implantes de titânio. Um estudo não aponta diferenças significativas na osteointegração entre os implantes teste e controlo, e um autor refere que a aplicação local afeta negativamente a osteointegração. Maioritariamente, pode observar-se uma maior estabilidade, maior percentagem de contacto osso-implante, menor nível de perda óssea periimplantar e uma maior taxa de sobrevivência dos implantes. Conclusão: A aplicação local de bifosfonatos parece promover a osteointegração dos implantes dentários. No entanto, são necessários mais ensaios clínicos aleatorizados com um nível superior de padronização metodológica e controlo da viés, para que o nível de evidência seja melhor.
Introduction: The question of how to improve bone healing and prevent bone destruction in implant placement surgery has been addressed. The interest in using bisphosphonates as bone biomodulators in dental implants has been growing due to the ability of these drugs to inhibit osteoclastic activity. Aim: This narrative review aims to answer the following PICO question "What is the effect of local application of the bisphosphonate molecule around the implant surface, through direct placement on the implant bed or implant surface coating techniques, on the osseointegration?". Materials and Methods: A systematic search without time restrictions, based on the PRISMA guidelines, was performed until March 2021 in PubMed/Medline, Scopus and ScienceDirect databases with combinations of the keywords: "Topical", "Local", "Bisphosphonates", "Dentistry" and "Osseointegration". Letters to the editors, historical reviews, commentaries, in vitro studies, case series or reports, and studies where bisphosphonates were used systemically or in which participants presented some pathologies were excluded. Results: From the 15 included articles, 13 show that the local application of bisphosphonates, either by direct placement in the implant bed or by coating the implant surface, appears to promote osseointegration of titanium implants. One study finds no significant differences in osseointegration between test and control implants, and one author states that local application negatively affects osseointegration. In general, a higher stability and percentage of bone-to-implant contact, a lower level of peri-implant bone loss and a higher implant survival rate can be observed. Conclusion: Local application of bisphosphonates appears to promote osseointegration of dental implants. However, more randomized clinical trials with a higher level of methodological standardization and bias control are needed for a better level of evidence.

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz
A reabilitação com implantes dentários é considerada a opção de tratamento de eleição para reabilitar a maxila e/ou mandíbula, total ou parcialmente edêntulas. Apesar das elevadas taxas de sobrevivência têm sido relatadas complicações relacionadas com os implantes dentários. O sucesso clínico dos implantes depende da eficácia da osteointegração (união directa entre o osso e a superfície do implante de titânio quando submetido a uma carga funcional) que por sua vez é influenciada, entre outros factores, pela densidade óssea. A osteoporose, doença do sistema esquelético caracterizada por uma diminuição da densidade óssea e redução da capacidade regenerativa do osso, representa um potencial factor de risco para a reabilitação com implantes dentários. Considera-se que esta doença pode modificar a densidade e a formação óssea de tal forma que o processo de osteointegração fique comprometido. A classe de fármacos mais utilizada e efetiva para o tratamento da osteoporose, os bifosfonatos, também merece especial atenção. Os estudos analisados concluem que a reabilitação com implantes dentários permanece uma opção de tratamento viável para os doentes com osteoporose. Contudo, demonstram uma relação entre a densidade óssea e a estabilidade primária dos implantes, sendo aconselhado existirem tempos de cicatrização mais longos. Salienta-se a necessidade de mais estudos, com uma maior homogeneidade entre si, com uma maior amostra de participantes e com um tempo de follow-up superior para fornecer informações sobre os resultados a longo prazo. Relativamente à terapêutica com bifosfonatos, os estudos analisados concluem que os bifosfonatos não são prejudiciais para a osteointegração dos implantes dentários. Contudo, casos de osteonecrose dos maxilares associada ao uso destes fármacos são relatados nalguns estudos, enquanto noutros tal efeito adverso não se verifica. É importante analisar a história médica do doente e caso a terapia com bifosfonatos seja confirmada é importante saber a duração do tratamento e a via de administração.

Introducción: los bifosfonatos son inhibidores de la resorción ósea e incrementan la densidad mineral del hueso. El aceite de oliva es antioxidante, antinflamatorio y favorece la neoformación ósea. Objetivo: Analizar el efecto de Alendronato(AL), Pamidronato(PA)y Aceite de Oliva(OL) en la remodelación ósea y evaluar los resultados de su asociación. Materiales y métodos: 144 ratas Wistar, machos de 160gr y 45 días de edad,se dividieron en 6 grupos: C(Control)recibió semanalmente, vía subcutánea en miembro posterior izquierdo 0,3 ml de solución salina cada 100g de peso. El grupo AL recibió semanalmente vía subcutánea en miembro posterior izquierdo 0,5 mg de Alendronato/Kg de peso. El grupo PA recibió 0,6 mg de Pamidronato/Kg. El grupo O recibió diariamente OL con el alimento y solución salina vía subcutánea. El grupo ALO recibió Alendronato subcutáneo y OL en la dieta. El grupo PAO recibió Pamidronato subcutáneo y OL en la dieta. Previa anestesia, se realizó una incisión en cada miembro posterior hasta exponer la tibia, donde se talló una cavidad. Se valoraron tiempos 0,7,15,30,60,90 días. Se realizaron estudios bioquímicos en sangre para determinar fosfatasa alcalina(FA).Se tomaron Radiografías para analizar Densidad óptica (DO).En cortes de tibia se realizó histología e histomorfometría. Se obtuvieron los fémures para ensayos Biomecánicos. Los datos fueron comparados mediante análisis de la Varianza (diferencias significativas p˂0,05) contemplando: tiempo, tibia y tratamiento. Resultados: FA mostró diferencias significativas entre grupos problema y C. Radiográficamente se hallaron diferencias en tiempo y tratamiento. Se observó incremento de DO en grupos problema respecto al C, destacándose PAO al día 15.Histológicamente se visualizó aumento en la cantidad y grosor de trabéculas en PAO al día15.La histomorfometría mostró incremento del porcentaje del hueso trabecular en PA y PAO a los 60 días. Estudios biomecánicos registraron los valores más elevados entre 60 y 90 días y tendencia al aumento de la rigidez en PAO. Conclusiones: existe correlación entre los resultados obtenidos. El aumento de FA correspondería a un aumento de la actividad osteoblástica. La DO aumentada señalaría proceso de neoformación ósea. El aumento de densidad trabecular indicaría aumento de la calidad del tejido neoformado. En todas las variables analizadas se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos problema y control. Este trabajo abre las puertas a futuras investigaciones para comparar datos o experimentar con distintas dosificaciones.
2021-11-12

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina, área cientifica de Ginecologia, apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
A osteoporose da pós-menopausa é um problema major de saúde pública que pode afectar cerca de 20 % destas mulheres. A maioria destes casos carece de tratamento farmacológico, e os bifosfonatos são, actualmente, os agentes de primeira linha no tratamento deste distúrbio esquelético. Este trabalho tem por objectivo proceder à avaliação do perfil risco-benefício dos bifosfonatos na terapêutica da osteoporose da pós-menopausa. Para isso, procedeu-se à análise de artigos científicos e de revisão acerca desta temática. Os artigos consultados foram publicados entre 2004-2010. Os bifosfonatos são uma classe de fármacos, podendo ser agrupados em bifosfonatos não-aminados e aminados (alendronato, risendronato, ibandronato, pamidronato e ácido zolendrónico). Apenas estes últimos têm interesse farmacológico e clínico, em virtude da sua maior potência relativa. São fármacos cuja absorção gastrointestinal é muito reduzida; contudo, a biodisponibilidade após administração endovenosa é muito maior. São inibidores da actividade osteoclástica, actuando especificamente nestas células. Assim, ao reduzirem a reabsorção óssea, promovem o aumento subsequente da sua densidade mineral. Segundo diversos estudos, os bifosfonatos previnem a perda de massa óssea, preservam a estrutura do osso, reduzem a sua fragilidade e o risco de fracturas. Revelaram-se mais eficazes que os restantes tratamentos alternativos para a osteoporose da pós-menopausa. Estão disponíveis bifosfonatos orais (alendronato, risendronato e ibandronato) e endovenosos (ibandronato, pamidronato, ácido zolendrónico). Existem formulações orais diárias, orais intermitentes e infusões endovenosas. Estas duas últimas formulações estão associadas a uma maior adesão a longo prazo e, por conseguinte, maior redução do risco de fracturas: associam menor frequência das administrações, menor incómodo e menor incidência de efeitos secundários digestivos. São, portanto, os esquemas preferidos pelas doentes. Apresentam alguns efeitos secundários, principalmente do foro gastrointestinal. Estes afectam negativamente a adesão ao tratamento, mas podem ser minimizados se administrados correctamente, ou optando pelos esquemas intermitentes ou endovenosos. A osteonecrose dos maxilares foi recentemente reconhecida como um efeito secundário dos bifosfonatos, e a relação de causa-efeito está bem estabelecida. É um efeito adverso grave que tem limitado a prescrição dos bifosfonatos a estas mulheres. Contudo, de uma forma geral, são fármacos seguros e bem tolerados. São igualmente os agentes com a melhor relação custo-benefício. Os bifosfonatos são geralmente os agentes terapêuticos de primeira linha para a maioria das mulheres em pós-menopausa com osteoporose, devido à sua elevada potência, eficácia, bom perfil de segurança e boa relação custo-benefício.
Postmenopausal osteoporosis is a major public health problem. It affects 20 % of postmenopausal women. Most of these cases require pharmacological intervention, and bisphosphonates are now the primary agents for the treatment of this skeletal disorder. This report aims to evaluate the risks and the benefits of bisphosphonates in the treatment of postmenopausal osteoporosis. So, I analyzed scientific and revision articles concerned on this theme that were published between 2004 and 2010. Bisphosphonates are drugs that can be classified in two distinct groups: non-nitrogen-containing bisphosphonates and nitrogen-containing bisphosphonates (alendronate, risendronate, ibandronate, pamidronate and zolendronic acid). Given the fact that the latter ones are more potent than the former, only nitrogen-containing bisphosphonates are used in clinical practice. Their gastrointestinal absorption is very poor; however, their bioavailability, after intravenous administration, is very high. Bisphosphonates are potent osteoclasts inhibitors, reducing bone resorption, and increasing bone mineral density. According to various studies, bisphosphonates prevent bone mass loss, preserve its structure and reduce the fracture risk in vertebral and non-vertebral sites. They are considered as the more efficient drugs for the treatment of postmenopausal osteoporosis. There are oral bisphosphonates (alendronate, risendronate, ibandronate) and intravenous bisphosphonates (ibandronate, pamidronate, zolendronic acid). These drugs may be administrated in daily oral, intermittent oral and intermittent intravenous regimens. Intermittent regimens are more convenient for most of postmenopausal women than daily oral regimens: they require a less number of complex administrations and limit the risk of digestive adverse effects. Bisphosphonates have some side effects; gastrointestinal adverse effects are the most common ones, and they reduce patient’s adherence to the treatment. Nevertheless, their prevalence can be reduced if they are taken correctly, or eliminated if intravenous bisphosphonates are given. The osteonecrosis of the jaws is a well recognized adverse effect that was recently attributed to the use of these drugs. It’s a severe undisarable effect that has limited the prescription of bisphosphonates for the treatment of postmenopausal osteoporosis. However, bisphosphonates are considered safe and well tolerated drugs. They are the most cost-effective drugs for this disorder, providing the most benefit at the lowest cost. Bisphosphoantes are now a standard treatment for postmenopausal osteoporosis, due to their high potency, effectiveness, safety and good cost-effectiveness relation.

Os bifosfonatos (BF) são fármacos que diminuem a actividade osteoclástica sendo utilizados no tratamento de doenças osteodegenerativas tais como a osteoporose, doença de Paget, osteogénese imperfeita e em pacientes oncológicos com metástases ósseas de tumores sólidos e mieloma múltiplo. Apesar do sucesso dos BF como agentes terapêuticos na redução da morbilidade dos doentes oncológicos, da sua utilização prolongada, advêm diversas complicações, destacando-se o aparecimento de osteonecrose dos maxilares, diagnosticada por Marx, pela primeira vez em 2003. Assim, a osteonecrose dos maxilares induzida por BF (OMIB) define-se como uma entidade clínica, caracterizada por uma região de osso exposto necrótico, na área maxilofacial, sem resolução entre oito a doze semanas, em doentes tratados com BF, que não fizeram radioterapia da cabeça e pescoço. A OMIB pode desenvolver-se espontaneamente, contudo está mais frequentemente associada a situações de trauma e a cirurgias invasivas. Embora a eficácia dos BF no tratamento de diversas patologias seja irrefutável, são ainda necessárias mais pesquisas para a utilização irrestrita dos mesmos na clínica, bem como a terapêutica mais eficaz para obtenção de sucesso clínico. Isto prende-se com o facto dos BF possuírem diversos efeitos adversos, principalmente na cavidade oral. A colocação de implantes em pacientes sob terapêutica com BF e os seus riscos inerentes, são ainda alvo de debate e controvérsia, não havendo protocolos de actuação específicos que reúnam o consenso da comunidade científica. A presente monografia visa avaliar os insucessos em implantologia em doentes submetidos a tratamento com BF, procedendo à sua caracterização clínica e à valorização da história clínica e dos novos métodos de diagnóstico bioquímico quer no diagnóstico precoce da OMIB, quer na definição do prognóstico envolvendo a sua evolução e a definição das respectivas abordagens terapêuticas.Foram observadas 2 doentes em terapia com BF, uma das quais submetida a terapia com BF orais e outra que fez terapia com BF endovenosos (BF EV). Ambas desenvolveram OMIB após a colocação de implantes. Foi efectuada a apresentação dos respectivos casos clínicos, a sua discussão baseada na fundamentação teórica e o tratamento aplicado mediante as guidelines existentes
Bisphosphonates are drugs that decrease osteoclast activity and are used to treat metabolic diseases such as osteoporosis, Paget disease, osteogenesis imperfect and in cancer patients with bone metastases from solid tumors and multiple myeloma. Despite the success of BF as therapeutic agents in reducing the morbility of cancer patients, their prolonged use can lead to several complications, such as the emergence of osteonecrosis of the jaws, diagnosed by Marx for the first time in 2003. Thus the osteonecrosis of the jaws is defined as a clinical entity characterized by a region of necrotic exposed bone in the maxillofacial area, without resolution of eight to twelve weeks in patients treated with bisphosphonates which did not performed radiotherapy of the head and neck. The OMIB may develop spontaneously, but is more often related with trauma situations and invasive surgeries. Although the efficacy of BF in the treatment of various pathologies is irrefutable, more research is still needed for unrestricted use of them in the clinic, as well as the most effective therapy to obtain clinical success. This relates to the fact that they have various adverse effects, particularly in the oral cavity. The placement of implants in patients on therapy with BF and its inherent risks are still the subject of debate and controversy, with no specific action protocols that meet the consensus of the scientific community. This present research aims to evaluate the failures of implants in patients undergoing treatment with BF, as well as the characterization and enhancement of clinical history and new early diagnosis of OMIB. Nevertheless, I have considered also crucial in defining the prognosis, involving the evolution and definition of the therapeutic approaches. In this study were observed in two patients BF therapy, one of which undergoing therapy with oral BF and other therapy did intravenous BF. Both developed OMIB after implants placement. Was made for the relevant clinical cases, their discussion based on theoretical and applied treatment through the existing guideline

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz
A Osteonecrose dos maxilares associada ao uso de medicamentos (MRONJ) é uma entidade clínica que resulta mais frequentemente do uso de fármacos anti-reabsortivos tais como os bifosfonatos e o denosumab, bem como de fármacos antiangiogénicos. O diagnóstico de MRONJ compreende alguns critérios, tais como, ter sido sujeito a alguma terapêutica mencionada anteriormente, a existência de uma exposição óssea há́ mais de 8 semanas com presença de fistula intra ou extra oral com o mesmo tempo de duração, finalmente, que este não tenha sido sujeito a radioterapia na região da cabeça e pescoço e que se confirme a ausência de metástases ósseas na região maxilar. Nos dias de hoje, a sua etiopatogenia não é completamente compreendida, porém, considera-se que inúmeros fatores de risco estejam associados ao seu desenvolvimento. O seu diagnóstico é fundamentalmente clínico, no entanto, exames complementares de diagnostico são a chave para um diagnóstico mais fidedigno. A MRONJ é classificada em estadios, variando de 0 a 3, que dependem da apresentação da patologia. Quando as formas de prevenção falham, devem então ser implementados tratamentos específicos adequados a cada caso. Assim sendo, o objetivo da presente revisão é o de rever as diferentes classes de agentes anti-reabsortivos, as suas indicações, os seus modos de ação, rever os mecanismos propostos na fisiopatologia do desenvolvimento da osteonecrose, sinais e sintomas, fatores de risco, estadios e analisar as diferentes formas de prevenção assim como os tratamentos.
Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) is a clinical entity that arises most frequently from the use of antiresorptive drugs, such as bisphosphonates and denosumab, and antiangiogenic drugs. The diagnosis of MRONJ comprises a list of criteria, such as having been subjected to one of the therapies previously mentioned, the existence of bone exposure for more than 8 weeks with the presence of an intra- or extraoral fistula for the same period of time, and finally, that the patient has not been subjected to radiotherapy in the head and neck region with confirmed absence of bone metastasis in the jaw region. Nowadays, its etiopathogenesis is not fully understood, although innumerous risk factors are considered to be associated with its development. Its diagnosis is often clinical, however complementary exams are essential for a reliable diagnosis. MRONJ is divided in stages, from 0 to 3, that depend on the pathology presentation. When prevention strategies fail, it is necessary to implement specific treatments suitable to each case. Therefore, the point of this review is to reassess the different classes of antiresorptive agents, their indications and modes of action, to examine the suggested mechanisms for the pathophysiology of the development of the osteonecrosis, its signals and symptoms, risk factors, staging, and analyze its prevention and treatment

Introdução: o Síndrome Doloroso Regional Complexo (SDRC) é um quadro doloroso crónico que afecta predominantemente as extremidades e cursa com alterações sensitivas, autonómicas, motoras e tróficas. Os subtipos I e II reflectem, respectivamente, a ausência ou presença de lesão nervosa periférica associada. O conhecimento da patofisiologia é incompleto, mas podem estar envolvidos fenómenos de sensibilização, disfunção vasomotora, inflamação neurogénica e neuroplasticidade patológica. O diagnóstico é clínico e o tratamento é multidisciplinar, sendo que não existe até agora nenhum tratamento farmacológico específico ou tido como primeira linha. Objectivo: avaliar a eficácia dos bifosfonatos orais e/ou intravenosos na redução da dor e outros sintomas em adultos com SDRC tipo I. Métodos: nesta revisão sistemática da literatura incluímos ensaios aleatorizados controlados que comparassem o efeito da administração oral e/ou intravenosa de bifosfonatos com a administração de placebo. Fizemos pesquisas na PubMed/MEDLINE, EMBASE, Scopus, Scielo, Índex RMP, DARE e ClinicalTrials.gov para encontrar estudos publicados entre 1970 e Fevereiro de 2017 sobre a utilização de bifosfonatos no tratamento do SDRC tipo I. Todos os títulos e abstracts foram avaliados de forma independente por dois revisores e a extração de dados dos artigos elegíveis também foi feita de forma independente com recurso a um formulário de extração de dados. O risco de viés das publicações foi avaliado com a “Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias”. A dor foi o outcome primário a avaliar. No final da análise dos estudos e da avaliação dos outcomes considerados, procedeu-se à síntese narrativa dos resultados encontrados. Resultados: identificámos cinco estudos aleatorizados, duplamente cegos e controlados com placebo que cumpriam os nossos critérios de inclusão. Estes estudos reuniram um total de 201 doentes e estudaram a utilização de Alendronato, Pamidronato, Clodronato ou Neridronato no tratamento de adultos com SDRC tipo I. Todos eles encontraram reduções estatisticamente significativas nos níveis de dor registados através da Escala Visual Analógica (EVA) dos doentes tratados com um bifosfonato. A diferença entre o grupo tratado com bifosfonatos e o grupo placebo também foi estatisticamente significativa em todos eles. A utilização de bifosfonatos teve um impacto positivo na redução da impotência funcional e na recuperação da densidade mineral óssea. Não ficou provado o efeito benéfico na redução do edema. Discussão: as intervenções foram consideradas eficazes na redução da dor quando, em comparação com os valores obtidos inicialmente, se registaram reduções relativas >50% ou reduções absolutas >3cm na EVA, após o período de dupla-ocultação. A análise isolada de cada um dos RCT’s aponta para um efeito positivo dos bifosfonatos sobre a dor, apesar de nem todos terem sido considerados eficazes. Em relação aos restantes outcomes avaliados, os bifosfonatos contribuíram para uma melhoria estatisticamente significativa na maior parte deles. Conclusões: os bifosfonatos têm um efeito positivo de redução da dor e também na impotência funcional e densidade mineral óssea. Encontrámos evidência de eficácia na redução da dor com a administração intravenosa (IV) de Clodronato, Alendronato e Neridronato.
Introduction: Complex regional pain syndrome (CRPS) is a chronic pain condition that presents with sensory, autonomic, motor and trophic disturbances, predominantly of the extremities. Types I and II respectively reflect the absence or the presence of associated peripheral nerve lesion. There is incomplete understanding of the pathophysiology but sensitization, vasomotor dysfunction, neurogenic inflammation and maladaptive neuroplasticity might be involved. Diagnosis is based solely on clinical signs and symptoms and treatment requires an interdisciplinary approach given that there is no clear definition of the pharmacological treatment of choice for CRPS. Objective: Evaluate the effectiveness of IV or oral bisphosphonates in reducing pain, functional impotence and other symptoms in adult patients with CRPS type I. Methods: In our review, we included RCT’s comparing the use of oral and/or IV bisphosphonates with placebo. We searched PubMed/MEDLINE, EMBASE, Scopus, Scielo, Índex RMP, DARE and ClinicalTrials.gov in order to find studies published between 1970 and February 2017 concerning bisphosphonates as a therapy for CPRS type I. Two reviewers independently scanned all titles and abstracts for eligible studies and extracted data from these last using a data extraction form. Risk of bias was accessed using the “Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias”. Our primary outcome was pain. After having summarized the data we performed a narrative synthesis of the results. Results: we identified five randomized, double-blind, placebo controlled studies that fulfilled our inclusion criteria. These studies assembled a total of 201 patients and evaluated the use of Alendronate, Pamidronate, Clodronate or Neridronate in the treatment of adult patients with CRPS type I. There was a significant reduction in the level of pain evaluated by the Visual Analog Scale of patients treated with bisphosphonates in all five studies. The difference between bisphosphonates and placebo was significant as well. Bisphosphonates achieved positive results in reducing functional impotence and improving bone mineral content. There is no evidence of bisphosphonates ability to reduce edema. Discussion: a relative pain reduction of 50% or more and an absolute pain reduction of at least 3cm on the Visual Analog Scale were used as the cut-off point to consider an intervention effective. The independent analysis of each included RCT showed a positive effect of bisphosphonates on pain reduction, even though not all of them were considered effective. There was a statistically significant benefit of bisphosphonates in most of other considered outcomes. Conclusion: bisphosphonates have a positive effect in reducing pain and in functional impotence and bone mineral content. We found evidence of the effectiveness of intravenous Clodronate, Alendronate and Neridronate in reducing pain.