Littérature scientifique sur le sujet « Chimiokines CC – Dissertations universitaires comme sujet »

Les chimiokines et leurs récepteurs constituent un système de communication capable de contrôler le trafic des lymphocytes au cours du développement, de l'homéostasie et de l'inflammation. Nous avons montré ici que les cellules dendritiques immatures utilisent ce système de communication complexe pour délivrer des signaux aux lymphocytes T en absence d'antigène. La chimiokinèse conduit à des interactions multiples et séquentielles avec les cellules dendritiques, permettant l'induction de marqueurs précoces d'activation lymphocytaire. Les interactions impliquant le couple ICAM/LFA-1 sont essentielles pour une signalisation efficace lors de ces contacts et constituent la base physique pour le scanning des lymphocytes. La locomotion cellulaire est intrinsèquement un phénomène polarisé. Nos résultats démontrent que le complexe de polarité Par6 et PKC atypique zeta, complexe conservé au cours de l'évolution, permet la polarisation des cellules T après activation des récepteurs aux chimiokines. Nous avons mis en évidence que la PKC zeta joue un rôle clé dans l'établissement de l'asymétrie en définissant l'axe antéropostérieur de la cellule. La PKC zeta permet ensuite la formation de Puropode par un mécanisme jusqu'alors inconnu et qui met en jeu Finactivation fonctionnelle de Lg12, protéine liant la myosine L'inactivation de la signalisation dépendante de la PKC zeta en aval des récepteurs aux chimiokines rend le processus de scanning des DCs extrêmement inefficace. L'ensemble de nos résultats suggère que la mobilité lymphocytaire permet l'accumulation de signaux en absence d'antigène; celle-ci est régulée par la PKC zeta et Lg12, activés en aval des récepteurs aux chimiokines
Chemokines and their receptors compose an important communication System, controlling lymphocyte navigation throughout development, homeostasis, and inflammation. Here we show that immature dendritic cells use this versatile communicational System to deliver tonic signals to T lymphocytes in the absence of antigen. Chemokinetic effects support multiple sequential interactions with dendritic cells, with repetitive contacts ultimately favouring the induction of early lymphocyte activation markers. Adhesive interactions involving the pair ICAM-l/LFA-1 are essential for effective signal flow at these antigen-independent interfaces and provide the physical support for lymphocyte scanning activity. Cellular locomotion is an intrinsically polarized process. Our data demonstrate that an evolutionary conserved polarity complex, consisting of Par6 and atypical PKC zeta, mediates T cell polarization downstream of chemokine receptors. We identified an essential requirement for PKC. Zeta in an early symmetry breaking step that settles the anterior-posterior axis of the cell. Once the polarity axis is established, PKC zeta drives uropod formation by a previously unrecognized pathway that involves functional inactivation of the myosin-binding protein Lgl2. Failure to transduce PKC zeta-dependent signals downstream of chemokine receptors renders the DC scanning process very inefficient. Altogether our findings suggest that effective accumulation of tonic signals in the steady state might critically depend on lymphocyte motor activity, which in turn is regulated by a signalling cascade that relays input from chemokine receptors to PKC zeta and Lg12

CCR5 est un récepteur de chimiokine appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), jouant un rôle important dans l'entrée du VIH, en association avec la glycoprotéine CD4. Nous avons pu démontrer que la grande majorité de CCR5 (90%) était maintenue à l'état fonctionnel dans les compartiments intracellulaires des cellules immunitaires humaines et des fibroblastes transfectés. CCR5 est particulièrement localisé dans le réticulum endoplasmique (RE) et le Golgi. Les mécanismes moléculaires qui régulent l'export de CCR5 en provenance des compartiments intracellulaires s'avèrent différents dans le RE et le Golgi. La progression de CCR5 hors du RE est lente, et favorisée par son association avec CD4, qui fonctionne comme une protéine d'escorte et régule l'adressage de CCR5 vers la membrane plasmique. D'un point de vue mécanistique, CD4 induirait un changement conformationnel de CCR5, permettant de lever sa rétention dans le RE par PRAF2, une protéine résidente de ce compartiment. Dans le Golgi, la libération de CCR5 est beaucoup plus rapide (5-10min) et contrôlée par des signaux extracellulaires initiés par l'adhésion cellulaire. La rétention dans les compartiments intracellulaires de CCR5 et, plus généralement, des RCPG, pourrait constituer un système d'adaptation permettant de maintenir une réponse physiologique prolongée, dans des contextes cellulaires qui requièrent une réactivité de réponse soutenue, comme au cours du chimiotactisme des leucocytes, via le remplacement progressif des récepteurs de surface désensibilisés et internalisés
CCR5 a chemokine receptor belonging to the G protein-coupled receptor (GPCR) family, plays a major role in HIV entry, by forming the viral receptor in association with the glycoprotein CD4. We report that the vast majority of fully functional CCR5 (=90%) is maintained within the intracellular compartments of human immune cells and of transfected fibroblasts. Intracellular CCR5 is mostly localized in the endoplasmic reticulum (ER) and the Golgi apparatus. The molecular mechanisms which control the export of CCR5 from the intracellular compartments are different in the ER and the Golgi. In the ER, the progression of CCR5 is slow and depends on its association with CD4 which functions as an escort protein and controls the CCR5 exit. Association with CD4 would induce a conformational change of CCR5, which would release the receptor from its retention in the ER by a resident protein, PRAF2. In the Golgi, the release of CCR5 is faster (5-10min) and is controlled by extracellular signals promoted by cell adhesion. The intracellular retention of CCR5 and, more generally, of GPCRs could represent an adaptive mechanism to maintain a prolonged physiological response. In particular contexts, which require sustained receptor response such as leukocyte chemotaxis, intracellular receptors would allow the permanent replacement of cell surface desensitized and internalized receptors

Tout d'abord, nous avons montré que la différenciation granulocytaire de cellules myéloi͏̈des HL-60 et NB4 par l'ATRA et l'ACLA augmente leurs propriétés migratoires. L'ATRA induit une stimulation de l'uPA alors que l'ACLA stimule l'expression de la MMP-9. Ainsi, la MMP-9 et l'uPA facilitent la migration des cellules différenciées et, l'utilisation d'inhibiteurs de protéase au cours de processus de différenciation pourrait constituer un bénéfice clinique dans le traitement de " l'ATRA syndrôme ". Ensuite, nous avons étudié le profil migratoire de cellules dendritiques immatures et matures, dérivées de monocytes humains, et qualifiées de cellules professionnelles de la présentation de l'antigène. Nous avons pu démontrer l'importance de la forme membranaire active de la MMP-9 sur les capacités migratoires élevées des cellules dendritiques matures. Nous avons aussi montré que l'impact de certaines chimiokines (MIP-3b) sur la migration pourrait s'expliquer par le fait que ces chimiokines augmentent la production de la forme active de la MMP-9 et l'ensemble de ces résultats constitue une base de données utile à une exploitation clinique de ce type cellulaire.

La réaction inflammatoire est décrite comme une réponse induits par les pathogènes ou les tissus endommagés impliquant des cellules innées. Mon étude est basée sur deux modèles: d'une part des cellules HY répondant à l'antigène mâle en l'absence de signaux de danger, d'autre part des cellules OT-1 répondant à l'infection par L/ster/a-OVA. Dans les deux cas, nous avons identifié une forte expression de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires immédiatement après l'activation des cellules T CD8. Une injection locale de ces cellules T au niveau de l'oreille induit l'hypertrophie du ganglion drainant et le recrutement préférentiel de monocytes inflammatoires, PMN, cellules dendritiques et cellules NK. Ces résultats démontrent que la réponse T CD8 induit deux phases effectrices distinctes, inflammatoire puis cytotoxique. Nous avons ainsi mis en évidence un nouvel aspect de l'inflammation qui pourra conduire aux nouvelles thérapies anti-inflammatoires ou un rejet de transplantation
The inflammatory reaction is believed to be induced by pathogens or tissue damage and mediated by innate cells. In this PhD work I used two immune response models, the response of anti-HY cells to male cells (no danger signals) or the response of OT1 cells to infection with L/ster/a-OVA. In both cases we found that immediately after activation CDS T cells expressed high levels of pro-inflammatory cytokines and chemokines. A local injection of these pro-inflammatory effectors in the ear induced the hypertrophy of the draining lymph node and the preferential recruitment of inflammatory monocytes, PMNs, cDCs and NK cells. These results demonstrated that CDS responses involved two distinct effector phases (inflammatory to cytotoxic) and that antigen recognition by CDS T cells is sufficient to initiate inflammatory reactions, even when danger signals are absent. We expect our results to give new important perspectives on anti-inflammatory therapy during infection and transplant rejection

L'apoptose est un processus physiologique actif de mort cellulaire impliquant un programme génétiquement contrôlé d'autodestruction de la cellule. Deux voies effectrices de l'apoptose sont décrites, la voie des récepteurs membranaires de mort cellulaire se liant à un ligand et la voie mitochondriale impliquant le relarguage de molécules effectrices pro-apoptotiques. Ces deux voies activent en aval les caspases effectrices de l'apoptose. Un dysfonctionnement des mécanismes régulateurs de l'apoptose peut engendrer des pathologies. Nos travaux ont exploré un rôle possible de l'induction de l'apoptose et les mécanismes moléculaires impliqués, dans l'infection par le cytomégalovirus (CMV) et la GVHD aiguë (maladie du greffon contre l'hôte). Des protéines anti-apoptotiques du CMV humain sont connues, en revanche aucune protéine pro-apoptotique n'a été décrite. Dans un modèle cellulaire, in vitro, nous avons montré que, l'expression du récepteur viral de chimiokines US28, produit d'un gène du CMV, induisait une apoptose caspase dépendante de manière constitutive (indépendante d'un ligand), et indépendante de la voie mitochondriale et de celle des récepteurs de mort. Dans le contexte de la greffe de moelle osseuse, la GVHD correspond à une réponse allogénique par les lymphocytes T d'un donneur contre des cellules cibles épithéliales d'un receveur. Dans un modèle murin de GVHD aiguë, in vivo, nous avons montré une apoptose des cellules endothéliales précédant l'induction de l'apoptose des cellules épithéliales dans la muqueuse orale, dépendante de l'expression de FasL (ligand du récepteur de mort Pas) par les lymphocytes T activés du donneur, sans conditionnement préalable
Apoptosis is an active physiological process involving a genetically regulated cell suicide process. Two effector cytolytic pathways of apoptosis are involved: one is triggered by the engagement of cell-surface death receptors of the Fas/tumor necrosis factor receptor (TNFR) family, and the other is the mitochondrial pathway, which involves released of pro-apoptotic effectors. These two pathways trigger the effector caspases activation. A deregulation of apoptosis control mechanisms can provide some pathologies. We investigate a possible implication of apoptosis induction and the molecular mechanisms involved in the cytomegalovirus infection and in the acute graft versus host disease (GVHD). HCMV (human cytomegalovirus) encodes proteins with antiapoptotic properties but no proapoptotic protein is known. Here we show, in vitro, that the G protein coupled receptor (GPCR), US28 encoded by HCMV, constitutively induced a caspase-dependent apoptosis but independent of the mitochondrial pathway activation and of cellular TNF family death receptor activation. In the context of allogeneic bone marrow grafting, the GVHD corresponds to an allogeneic response of donor effector cells against recipient epithelial target cells. In a murine model of acute GVHD, in vivo, our results shown that endothelial cell death precedes the induction of epithelial cell death in the oral mucosa and that FasL expression by allogeneic actived lymphocytes T is required, in the absence of any conditioning treatment

Les βarrestines (βarrs) contrôlent dans le temps et l'espace la signalisation en aval des récepteurs couplés aux protéines G en favorisant leur désensibilisation et leur endocytose. Les βarrs participent également à différentes voies de signalisation et leur capacité d'échafauder de multiples complexes expliquent la pléiotropie de leurs fonctions biologiques. Nos travaux montrent que l'oligomérisation des βarrs stabilise le suppresseur de tumeur p53. En délocalisant la protéine Mdm2, la quantité d'oligomères de βarr2 transitant par le noyau contrôle la transition G2/M. De plus, la progression du cycle cellulaire est liée à la localisation deβarr2 au centrosome et au cil primaire. Nos travaux étayent l'hypothèse que ce ne sont plus les protéines mais les complexes moléculaires qu'elles mettent en œuvre qui régulent les fonctions cellulaires. Nos données permettent d'envisager la βarr2 en tant que suppresseur de tumeurs dont l'implication dans les processus cancéreux doit être étudiée
G protein coupled receptor (GPCR) are spatio-temporal regulated by βarrestins proteins (βarrs) that mediate desensitization, endocytosis or modulation of signaling pathway. Oligomerization and scaffolding concepts explain the multiplicity of parrs functions. Our work focused on the role played by these multimolecular complexes. We showed that βarr2 oligomerizatio i, coupled to its nucleo-cytoplasmic shuttling, inhibited Mdm2-dependant degradation of p53 to mediate cell cycle regulation. We have also shown that βarr2 localizations to centrosome and to primary cilium are involved in proliferation processes. Altogether, these data supported the hypothesis that rather than proteins alone, multimolecular complexes are key regulator of cellular functions. Moreover, our data also revealed the βarr2 could be a tumor suppressor, and constitued a new target in tumoral processes

La chimiokine SDF-1α (CXCL12) et son récepteur CXCR4 co-localisent avec l’hormone antidiurétique, l’arginine vasopressine (AVP) dans l’hypothalamus et la neurohypophyse. Au cours de nos études, nous avons établi que : 1) le SDF-1α et l’AVP présentent une distribution cellulaire spécifique dans les neurones des noyaux magnocellulaires hypothalamiques et sont localisés dans les mêmes vésicules neurosécrétoires de la neurohypophyse ; 2) le SDF-1α, par l’intermédiaire du CXCR4, module l’activité électrique du système à AVP et la libération plasmatique d’AVP; 3) l’expression du couple SDF-1α/CXCR4 est régulée lors de changements dans l’équilibre hydrique suite à une déshydratation ou chez des animaux Brattleboro ; animaux déficients en synthèse centrale d’ AVP. Les données originales obtenues au cours de ce travail ouvrent un axe de recherche novateur dans l’implication des chimiokines dans la régulation hydrique et plus généralement dans la régulation des fonctions neuroendocriniennes
The chemokine SDF-1α (CXCL12) and its receptor CXCR4 are co-localized with the antidiuretic hormone arginine vasopressin (AVP) in the hypothalamus and in the posterior pituitary. During our studies we demonstrated that: 1) SDF-1α and AVP present a selective cellular distribution inside the neuronal cell and can be found in the same dense core vesicles in the nerve terminals in the posterior pituitary; 2) SDF-1α can modulate, through CXCR4, the electrical activity of AVP neurons and plasma AVP release; 3) the expression of SDF-1α/CXCR4 is regulated when the hydro-osmotic balance is disturbed as in case of dehydration or in Brattleboro rats ; an endogenous knock-out model for brain AVP deficiency. The original data obtained during this work open new avenues in the implication of chemokines in the water balance regulation and more generally in neuroendocrine functions

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire cryptogénétique de l'intestin caractérisée par une inflammation segmentaire du tube digestif et évoluant par poussées entrecoupées de phases de rémission. Elle atteint généralement des sujets jeunes et son étiologie reste inconnue à ce jour. C'est une maladie multifactorielle dans laquelle interviennent probablement une prédisposition génétique, associée à une réaction exagérée du système immunitaire en réponse à un facteur environnemental. De nombreux arguments placent la microflore associée à la muqueuse comme facteur essentiel au développement ou au maintien de la MC. Des stratégies d'analyse de la biodiversité ont été appliquées avec pour objectif la caractérisation de la microflore associée à la muqueuse chez des individus sains et des patients atteints de MC. Il est apparu que la microflore mucosale dominante constitue un écosystème original différant de la microflore fécale. Elle est de plus spécifique de chaque individu et stable le long du tube digestif distal, de l'iléon jusqu'au rectum. Ces caractéristiques sont également retrouvées au cours de la MC. Il est de plus notable qu'au cours de la MC, la microflore mucosale dominante des patients reste très similaire entre tissus non ulcérés et ulcérés. La stratégie de l'inventaire moléculaire, appliquée à des biopsies de 2 patients en poussée de MC, a quant à elle permis de montrer que 2 OTUs proches de Faecalibacterium prausnitzii et de Ruminococcus torques étaient uniquement observées dans les tissus sains chez les 2 patients. La biodiversité des bactéries du groupe Clostridium leptum était diminuée au niveau des tissus ulcérés, mais aucune espèce bactérienne particulière n'a pu être spécifiquement attribuée à ces zones. Ces résultats viennent donc renforcer le concept de dysbiose au niveau mucosal, d'autant qu'aucune espèce pathogène n'a été mise en évidence. Cette dysbiose pourrait être le résultat de l'installation post natale d'une flore "à risque". Elle pourrait également faire intervenir d'autres microorganismes, voire des virus procaryotes comme le suggèrent nos travaux. Si un phénomène de dysbiose est démontré sur un nombre plus important de patients, des "modulations" de la microflore, notamment via l'utilisation de probiotiques, pourraient permettre de rééquilibrer cette microflore
Crohn's disease (CD) is an inflammatory bowel disease characterized by a patchy inflammation of the digestive tract and a succession of remission an flare-up periods. It mostly affects young individuals and its aetiology remains still unclear. It seems to be a multifactor disease involving a genetic predisposition, associated to a defect in the immune system responding to one or more environmental factor. Lots of arguments set the mucosa-associated microbiota as a crucial factor for initiation or maintenance of CD. Biodiversity analysis strategies have been applied aiming to describe this mucosa-associated microbiota in healthy individuals and patients with CD. The mucosa-associated microbiota was shown to be a specific ecosystem differing from the fecal one. Moreover, it was specific of each individual and stable along the distal digestive tract, from the ileum to the rectum. These features were also observed during CD. It was noteworthy that the dominant mucosa-associated microbiota remained very similar between ulcerated and non ulcerated tissues in patients with CD flares-up. The molecular libraries created from biopsies of 2 CD patients showed that 2 OTUs relatives of Faecalibacterium prausnitzii and Ruminococcus torques were only recovered in healthy tissues in the 2 patients. Diversity of the Clostridium leptum group was reduced in ulcerated tissues, but no specific bacterial species could be linked with mucosal ulcerations. No pathogenic bacteria were observed in the mucosa. These results strengthen the dysbiosis concept at a mucosal level. The dysbiosis could be a consequence of the installation in the postnatal period of a "detrimental" microbiota. Other microorganisms could also be involved in it, prokaryotic viruses for instance. If the dysbiosis phenomenon observed here is confirmed on a higher number of patients, "modulations" of the microbiota, particularly via probiotics, could allow a re-equilibrium of that ecosystem