Littérature scientifique sur le sujet « Inflammation médiateur »

Histamine has long been known as a bronchoconstrictor agonist, but its role in asthma and airway inflammation is not as clear. Histamine release occurs in response to allergic challenge of mast cells. However, it is now known that mast cells are heterogeneous in responsiveness and sensitivity to antiallergic agents. Other cells, such as alveolar macrophages, neutrophils, eosinophils, and lymphocytes, can also be activated during allergic and inflammatory reactions. Damage to the airway epithelium would reduce the release of an epithelium-derived relaxant factor and thus increase airway smooth muscle tone. Released mediators, including eicosanoids, platelet-activating factor (PAF), complement fragments, and neurotransmitters, also contribute to inflammation in the airways and the interaction of all these mediators complicates the interpretation of the role of individual mediators. Not only can individual mediators affect the biological activity of other mediators, but their synthesis and release can be modulated as well.The present symposium was organized to examine the putative role of histamine in airway hyperreactivity and how it might interact with other mediators. Papers were presented on the role of mast cells and epithelial cells in allergic bronchoconstriction. The interaction of mast cells with other inflammatory cells was also reviewed. Further information was presented on the biological characteristics of epithelium-derived relaxant factor. Other papers reviewed the interaction of mediators on bronchoconstrictor activity and in inflammation-induced changes in microvascular permeability. The speakers emphasized that asthma and other forms of airway inflammation are complex disease entities and that a systematic analysis of interactions between the cells and mediators in the airways is necessary to understand the aetiology of these diseases and to develop improved therapeutic regimens.This symposium was supported by the Pharmacological Society of Canada, the Canadian Histamine Association, the Upjohn Company of Canada, and Merck Frosst Canada Inc.

Les maladies inflammatoires intestinales (MII) sont caractérisées par des périodes d’inflammation chronique entrecoupées de périodes de rémission. Les cellules épithéliales intestinales (CÉI) participent activement à l’élaboration de la réponse immune innée. Les nucléotides extracellulaires sont reconnus comme des molécules immunoactives. Cette thèse s’intéresse aux rôles de l’UDP et de son récepteur PDY[indice inférieur 6] dans l’expression et la sécrétion de CXCL8 par les CÉI et à leurs implications dans le recrutement des neutrophiles lors des maladies inflammatoires intestinales. Premièrement, la stimulation du récepteur PDY[indice inférieur 6] sur les CÉI, active une cascade de signalisation intracellulaire impliquant la phospholipase C (PLC), la protéine kinase Cð (PKCð) et la MAP kinase ERK1/2. La phosphorylation de c-fos par ERK1/2 induit la formation d’un dimère c-fos/c-jun. Le complexe AP-1 ainsi formé lie le promoteur de la chimiokine CXCL8 et stimule la transcription de celle-ci. La chimiokine est par la suite sécrétée dans le milieu extracellulaire. Deuxièmement, la présence d'UDP chez la souris, lors de l'induction d’une colite aigüe par le DSS aggrave les signes d'inflammation. L'UDP aggrave l'index de la sévérité de la maladie (DAI), le score histologique, la perméabilité de la muqueuse et le recrutement des intervenants cellulaire tel que les cellules T, les cellules dendritiques, les macrophages et les neutrophiles. Troisièmement, l'administration d'UDP aux souris en rémission dans un modèle de colite chronique est suffisante pour déclencher les symptômes d'inflammation. L'UDP aggrave le DAI, le score histologique et la perméabilité de la muqueuse. L'activation du récepteur P2Yð durant la colite chronique est responsable du recrutement différentiel des neutrophiles au détriment des cellules dendritiques tolérogéniques et des macrophages, ce qui somme toute aggrave la colite. Finalement, in cellulo, l'antagoniste du récepteur P2Y[indice inférieur 6], le MRS2578 réduit la relâche de la CXCL8 par les CÉI. In vivo, l'administration de MRS2578 dans le modèle aigu et chronique de colite réduit les signes d'inflammation. Cette thèse démontre l’importance du récepteur P2Y[indice inférieur 6] dans la réponse inflammatoire des cellules épithéliales intestinales, notamment dans la stimulation de la relâche de CXCL8 et dans le recrutement des cellules immunes tel que les neutrophiles. De plus, elle met en évidence le potentiel thérapeutique de l'administration d'antagoniste du récepteur P2Y[indice inférieur 6] lors des maladies inflammatoires intestinales.

La maladie cancéreuse et la maladie thrombotique sont des problématiques fréquentes et graves rencontrées en pathologie humaine et en santé publique. Elles ont une relation réciproque médiée par des interactions cellulaires et des mécanismes moléculaires complexes faisant intervenir des acteurs de l’hémostase et de l’immunité. Tout ou partie de ces phénomènes rendent en effet compte du processus d’inflammation et de réponse de l’organisme à l’agression. La caractérisation de certains médiateurs moléculaires ayant des rôles connus dans l’hémostase et l’inflammation peut nous permettre d’améliorer la compréhension de ces phénomènes et de proposer des pistes de réflexion diagnostiques ou thérapeutiques.Nous nous sommes donc intéressé au couple facteur Willebrand/ADAMTS13 : une protéine clé de l’hémostase dont le taux est influencé par les processus inflammatoires et sa protéase régulatrice. Cette étude menée chez des patients atteints de cancer nous a permis de montrer que l’utilisation de ces protéines comme des biomarqueurs peut améliorer la stratification du risque individuel de thrombose pour les patients et donc d’améliorer la prise en charge thérapeutique. Le rôle de ces protéines dans la physiopathologie de ces mécanismes reste à préciser.Par ailleurs, sur la base de connaissances structurelles, nous avons l’émis l’hypothèse d’une interaction entre deux récepteurs de la surface des leucocytes, cellules-clés de la réponse inflammatoire. En effet, PSGL-1 (P-sélectine glycoprotéine ligand 1), récepteur présent sur une grande partie des leucocytes est le ligand de la P-sélectine sur l’endothélium vasculaire et joue un rôle majeur dans le roulement des leucocytes permettant leur recrutement aux sites de l’inflammation. PSGL-1 a une structure riche en acides sialiques. Le Siglec-5 est quant à lui un récepteur de structure proche des immunoglobulines qui lie des acides sialiques. Nous avons donc décrit et caractérisé la liaison entre ces deux protéines, et étudié son rôle dans le roulement des leucocytes in vitro et in vivo. Avant d’envisager toute application, il reste bien sûr à caractériser plus précisément les modalités de cette interaction (site de liaison, etc…) et son effet dans d’autres mécanismes régulés par l’interaction PSGL-1/P-sélectine comme la formation du thrombus
Cancer and thrombosis are frequent and serious concerns in human pathology and public health. This conditions are known to share closed relationships, and reciprocal promotion involving cellular interactions and complex molecular mechanisms. Molecular pathways often involve hemostasis or immunity actors and participate in inflammation process, which can be either cause or consequence. Improved knowledge on molecular mediators at the crossroads of hemostasis and inflammation may allow best understanding of these mechanisms and improving therapeutic management.Thus, we studied Willebrand factor / ADAMTS13 couple : a key protein in hemostasis whose rate is influenced by inflammatory processes and its regulatory protease. This study in cancer patients shows that Willebrand factor and ADAMTS13 could be used as biomarkers to predict individual thrombosis risk and thus improve therapeutic management. Precise role of this proteins in cancer-mediated thrombosis remain unexplored.Furthermore, we hypothesized an interaction between two leukocyte receptors : PSGL-1(P-selectin glycoprotein ligand-1) and Siglec-5. Leukocytes, especially neutrophils are recruited to inflammation sites after a key step of rolling along vasculature. PSGL-1 expressed on the majority of leukocytes is P-selectin ligand and plays a major role in leukocyte rolling. PSGL-1 has a structure rich in sialic acids. Siglec-5 is an immunoglobulin-like receptor and binds sialic acids. Thus, we described and characterized the interaction between these two proteins, and studied its role in leukocyte rolling in vitro and in vivo. Before considering any application, the modalities of this interaction should further analyzed (binding site, etc. ...) and its effect in other mechanism involving PSGL-1/P-selectin interaction like thrombus formation

Même si l’impact anti-inflammatoire du cannabis et de ses extraits plus ou moins purifiés est bien caractérisé, le rôle des deux principaux endocannabinoïdes (2-arachidonoyl-glycérol et arachidonyl-éthanolamide) dans la régulation de l’inflammation demeure intriguant. En effet, les endocannabinoïdes exercent des effets pro- et anti-inflammatoires qui s’expliquent partiellement par leur métabolisme complexe. Par exemple, le 2 arachidonoyl-glycérol et l’arachidonyl-éthanolamide peuvent être métabolisés par la cyclooxygénase-2 en prostaglandine E2-glycérylester et éthanolamide respectivement, dont les impacts sur les neutrophiles sont inconnus. Puisque les fonctions des neutrophiles sont affectées par la prostaglandine E2, nous voulions tester l’impact de la prostaglandine E2-glycérylester et de la prostaglandine E2 éthanolamide sur les fonctions des neutrophiles. La présente étude montre que contrairement à la prostaglandine E2-éthanolamide, la prostaglandine E2-glycérylester inhibe les fonctions des neutrophiles humains. Cette inhibition est due à l’activation des récepteurs EP2 et EP4 et à l’activation subséquente de la protéine kinase dépendante de l’AMP cyclique.
Even though the anti-inflammatory impact of cannabis and its less or more purified extracts are well characterised, the functions of the main endocannabinoids (2-arachidonoyl-glycerol and arachidonyl-ethanolamide) in the regulation of inflammation are still intriguing. In fact, endocannabinoids exert pro- and anti-inflammatory effects which are, in part, explained by their complex metabolism. For example, 2-arachidonoyl-glycerol and arachidonyl-ethanolamide can both be oxidized by the cyclooxygenase-2 enzyme into prostanglandin E2-glycerylester and –ethanolamide respectively, whose effects on neutrophils are still unknown. Since neutrophils functions are affected by prostaglandin E2, we wanted to test the impacts of prostanglandin E2-glycerolester and prostanglandin E2-ethanolamide on neutrophil functions. The present study shows that, unlike prostanglandin E2-ethanolamide, prostanglandin E2-glycerolester inhibits human neutrophils functions. This inhibition is caused by the activation of EP2 and EP4 receptors and the subsequent activation of cyclic AMP-dependant protein kinase.

Le dosage sérique des transaminases, alanine aminotransférase (AlaAT ou GPT) et aspartate aminotransférase (AspAT ou GOT), est trés utilisé en clinique. Une élévation de l' activité sérique de ces enzymes est interprétée comme le signe d' une toxicité tissulaire, le plus souvent hépatique. Cette notion est bien étayée en ce qui concerne les élévations importantés comme au cours des hépatites virales ; elle l' est beaucoup moins en ce qui concerne les augmentations modérées, surtout lorsque le bilan et la biopsie hépatique sont normaux. Dans certains cas, il y a absence de corrélation entre le niveau des transaminases et l' atteinte hépatique. En effet, certains médicaments provoquent des augmentations transitoires, isolées et modérées du taux sérique des transaminases sans qu' il y ait atteinte tissulaire. A l' inverse, certains patients atteints d' hépatite C ont des taux normaux de transaminases. Les transaminases ne sont pas seulement étudiées d' un point de vue clinique. Grâce au clonage des ADNc et des gènes des isoformes cytosolique (AspATc) et mitochondriale (AspATm) de rat, plusieurs travaux ont montré une régulation nutri tionnelle et hormonale de l' AspATc.

Le virus humain herpès-8 (HHV-8) est un virus oncogene associé au développement de cancers dont le sarcome de Kaposi (KS) et le lymphome primitif des séreuses (PEL). Plusieurs études mettent en évidence l'importance de différents facteurs dont les cytokines pour la survie et la prolifération des cellules tumorales infectées par HHV-8. Les médiateurs lipidiques bioactifs, provenant de l'hydrolyse des phospholipides, jouent un rôle important dans plusieurs formes de cancer en influençant le développement, la progression ainsi que le potentiel métastatique. En effet, la littérature scientifique décrit de plus en plus clairement que l'autotaxine (ATX)/acide lysophosphatidique (LPA) ainsi que la cyclooxygénase-2 (COX-2)/prostaglandine E2 (PGE2) sont intimement liés au développement du cancer. Par conséquent, l'utilisation d'inhibiteurs ciblant la synthèse ou l'action biologique de ces médiateurs lipidiques représente une avenue thérapeutique fort prometteuse. À ce jour, le rôle des médiateurs lipidiques dans la tumorigénèse associée à HHV-8 n'est pas clairement défini. Cette thèse présente donc deux projets directement reliés à la surexpression de d'ATX et de COX-2 suivant une infection par HHV-8. Nos résultats démontrent que l'ATX, une enzyme responsable de la production de LPA, est surexprimée dans les lignées cellulaires, dans l'ascite et les biopsies cutanées provenant respectivement de patients atteints du lymphome primitif des séreuses et du sarcome de Kaposi. L'augmentation de l'activité enzymatique de l'autotaxine in vitro favorise la prolifération et/ou la survie des cellules infectées. Notre étude permet aussi de confirmer l'induction de la COX-2 suivant une infection des cellules endothéliales par HHV-8. De plus, nous avons étudié les effets de la protéine Kl5 d'HHV-8 sur l'expression et la régulation du gène de la COX-2. Nos résultats ont permis de démontrer que la protéine Kl5 induit l'expression du gène de la COX-2 via les facteurs de transcription NFAT et AP-1. L'ensemble des résultats obtenus au cours de mes études de doctorat met en évidence une conséquence importante et spécifique de l'infection par HHV-8 soit l'induction des enzymes permettant la production de lipides bioactifs. Le LPA mène à une augmentation de la prolifération et/ou de la survie des cellules infectées alors que la COX-2 est essentielle à une infection efficace in vitro ainsi qu'au maintient de la latence virale.

L’obésité est un important facteur de risque de maladies métaboliques et cardiovasculaires. En présence d’un bilan énergétique positif, un remodelage inadéquat des tissus adipeux semble jouer un rôle déterminant dans l’apparition des altérations cardiométaboliques reliées à l’excès de masse grasse. La dysfonction adipeuse associée à ce remodelage pathologique se caractérise entre autres par une capacité de stockage altérée des graisses (incapacité à générer suffisamment de nouveaux adipocytes/adipogenèse altérée, hypertrophie adipocytaire et accumulation excessive de graisse au niveau viscéral), une augmentation du nombre de cellules immunitaires infiltrant le tissu adipeux et une hypersécrétion de cytokines pro-inflammatoires. L’objectif général du présent mémoire était d’examiner les modulateurs de la dysfonction adipeuse tels que l’IL-1β, les enzymes de synthèse des prostaglandines et la chirurgie bariatrique. Afin de réaliser cet objectif, nous avons d’abord examiné l’impact de l’IL-1β et de certaines enzymes de synthèse des prostaglandines (COX-2 et AKR1B1) sur divers marqueurs reliés à l’inflammation et à l’adipogenèse chez l’humain, et ce, à partir d’échantillons de tissus adipeux omental et sous-cutané. Nous avons également effectué une revue de la littérature qui décrit les conséquences de la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique sur l’infiltration des macrophages et sur la sécrétion d’un large spectre de médiateurs anti-ou pro-inflammatoires. Nos résultats révèlent que l’IL-1β induit une réponse pro-inflammatoire dans les tissus adipeux humains, particulièrement dans le dépôt viscéral, et agit indépendamment de la libération concomitante de prostaglandines. L’IL-1β et COX-2 semblent également être des déterminants critiques du remodelage pathophysiologique du tissu adipeux lors du développement de l’obésité, en modulant négativement le processus d’adipogenèse. De plus, les études montrent généralement que la chirurgie bariatrique peut renverser l'infiltration des macrophages et les altérations du profil sécrétoire qui sont observées dans le tissu adipeux des patients qui souffrent d'obésité. En conclusion, nos travaux montrent que l’IL-1β et COX-2 pourraient être impliqués dans le développement de la dysfonction adipeuse, alors que la chirurgie bariatrique semble être une stratégie anti-inflammatoire efficace permettant de renverser, du moins en partie, la dysfonction des tissus adipeux abdominaux.
Obesity is an important risk factor of metabolic and cardiovascular disease development. Under a positive energy imbalance, inadequate adipose tissue remodeling appears to play a determinant role in the onset of cardiometabolic alterations associated with excess fat mass. Adipose tissue dysfunction, related to this pathological remodeling, is characterized by altered fat storage capacity (altered capacity to generate new adipocytes/altered adipogenesis, adipocyte hypertrophy, excessive accumulation of visceral fat), increased number of immune cells infiltrating adipose tissue and oversecretion of pro-inflammatory cytokines. The overall objective of this master’s thesis was to examine modulators of adipose tissue dysfunction, such as IL-1β, prostaglandin-synthesizing enzymes and bariatric surgery. To achieve this objective, we first examined the impact of IL-1βand prostaglandin-synthesizing enzymes (COX-2 and AKR1B1) on markers related to inflammation and adipogenesis in human omental and subcutaneous adipose tissue samples. We also reviewed available literature documenting the impact of surgery-induced weight loss on macrophage infiltration and on the secretion of a broad spectrum of anti-or pro-inflammatory mediators. Our results show that IL-1β induces a pro-inflammatory response in human adipose tissues, particularly in visceral fat, and acts independently of concomitant prostaglandin release. IL-1β and COX-2 also appear to be critical determinants of adipose tissue pathophysiologic remodeling in obesity, in negatively modulating adipogenesis. Furthermore, reports generally show that bariatric surgery reverses both macrophage infiltration and the altered secretory profile observed in the adipose tissue of patients with obesity. In conclusion, we demonstrated that IL-1β and COX-2could be implicated in the development of adipose tissue dysfunction, although data enable us to describe bariatric surgery as a successful anti-inflammatory strategy, which could partly reverse abdominal adipose tissue dysfunction.

Les anomalies morphologiques et physiologiques de l'épithélium bronchique contribuent à l'initiation et/ou à la prolongation du processus inflammatoire et donc à la physiopathologie de l'asthme. Le but de ce travail était de mieux caractériser l'état d'activation de l'épithélium dans l'asthme sévère en analysant i) les effets d'un médiateur pro-inflammatoire : l'IL-8, ii) les effets de médiateurs endogènes (la lipoxine A4 (LXA4)) ou pharmacologiques (les thiazolidinédiones (TZDs) dans la résolution de l'inflammation et dans les remaniements structuraux. Dans les cellules épithéliales des petites voies aériennes (SAEC), nous avons montré que l'IL-8 est capable d'induire spécifiquement la sécrétion d'un peptide de 4820 m/z en utilisant une approche protéomique, une sécrétion d'IL-6 de façon dose dépendante mais qu'elle n'a pas d'effet sur l'expression d'une molécule d'adhésion pro-inflammatoire, l'ICAM-1. Nous avons ensuite montré que les cellules épithéliales bronchiques sont capables de synthétiser in vitro de la LXA4 en présence de son substrat et que la LXA4 exogène inhibe la sécrétion d'IL-8 induite par le TNF-α dans ces cellules. Enfin, nous avons montré que les TZDs induisent la prolifération des cellules épithéliales bronchiques normales indépendamment de PPARγ, via l'activation d'un nouveau récepteur, le GPR40. Une attention spécifique aux mécanismes cellulaires et moléculaires gouvernant l'état d'activation de l'épithélium et ses remaniements structuraux pourrait donc avoir des conséquences thérapeutiques majeures, plus particulièrement dans l'asthme sévère.

L’objectif général de ce travail était de mieux définir à travers des études cliniques le rôle de l’inflammation hépatique dans l’histoire naturelle de la NAFLD. La première étude a montré que les lésions d’inflammation lobulaire ou de fibrose, même minimes, sont associées avec un risque de progression de la maladie à moyen terme. Souvent cette progression s’accompagnait d’une aggravation des facteurs de risque métabolique. La deuxième étude a démontré que les facteurs de risque métaboliques sont fréquents chez les patients avec une maladie alcoolique du foie et augmentent significativement le risque de carcinome hépatocellulaire au stade de cirrhose. Ces résultats permettent d’identifier un groupe des patients buveurs excessifs ayant un risque élevé de carcinome hépatocellulaire. La troisième étude a porté sur une cohorte transversale de plus de 5000 patients. La stéatose était un facteur associé avec la présence des lésions d’athérosclérose indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire classiques. Dans une cohorte de 1800 patients suivis en moyenne 8 ans, nous avons montré que la stéatose était associée à la survenue des lésions d’athérosclérose carotidienne. Ces résultats, suggèrent que la stéatose est non seulement un marqueur de risque mais un facteur qui intervient dans la pathogenèse de l’athérosclérose carotidienne. En conclusion, nos résultats suggèrent que l'inflammation hépatique, dans un contexte de stéatose contribue à la progression des lésions hépatiques, favorise l'expression de médiateurs pro-athérogènes et l’activation des voies de carcinogenèse ce qui aurait pour effet l'apparition des complications extrahépatiques chez les patients avec NAFLD
The aim of this work was to analyze the role of chronic systemic inflammation into the natural history of NAFLD. We first undertook a study of NAFLD patients with repeat liver biopsies and demonstrated that mild lobular or portal inflammation or fibrosis in any location substantially increases the risk of progression to steatohepatitis or advanced fibrosis. Disease progression occurred concomitant with worsening of the metabolic conditions during follow-up. In the second study, we analyzed the prevalence and the impact of steatosis and metabolic risk factors on the risk of developing hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis undergoing liver transplantation. The main finding of this study was that patients with advanced ALD have a high prevalence of NAFLD, and that this comorbid association confers a significantly increased risk of hepatocellular carcinoma. These findings are important for risk stratification of HCC in patients with ALD. In the third study we demonstrated that steatosis predicted carotid atherosclerosis independently of the association with classical cardiovascular risk factors. Second, in a subset of patients with longitudinal follow-up we demonstrated that baseline NAFLD was an independent predictor for incident carotid plaques. These results suggest that NAFLD is not only a marker but also an “active player” in the pathogenesis of atherosclerosis. In conclusion, our results suggests that low-grade chronic inflammation responsible for the production of pro-atherogenic cytokines and the activation of pro-oncogenic signaling pathways might be the link between liver fibrosis progression, hepatocellular carcinoma and cardiovascular risk