Articles de revues sur le sujet « Modèles précliniques en cancérologie »

L’autisme est une pathologie neuro-développementale touchant près de 1 enfant sur 100 dans le monde. Par les traumatismes et les conséquences sociales qu’il engendre, il constitue aujourd’hui un véritable enjeu de santé publique. Cliniquement, l’autisme se caractérise principalement par des déficits de communication et d’interactions sociales associés à des comportements répétitifs et des centres d’intérêts restreints. On parle de troubles du spectre autistique (TSA) pour rendre compte de la diversité des symptômes caractérisant cette pathologie. Fondé sur des observations réalisées chez l’homme, un modèle de l’autisme, par une exposition prénatale de rongeurs (rats et souris) au valproate de sodium, a été obtenu et validé. À partir de ce modèle, des mécanismes qui concernent aussi bien le fonctionnement des réseaux neuronaux que les propriétés des neurones permettant de rendre compte de certains TSA, ont été proposés. Ce modèle est également largement utilisé dans les études précliniques qui ont pour but de tester des thérapies potentielles contre les TSA.

Dans le cadre d’un partenariat avec médecine/sciences, et pour la seconde année, des étudiants du module d’immunologie virologie et cancer du Master de cancérologie de Lyon présentent une analyse d’articles scientifiques récents faisant état d’observations innovantes et importantes. Ce travail a été encadré par des chercheurs confirmés du département d’immunologie, virologie et inflammation du CRCL. Le master de cancérologie de Lyon (Lyon1-VetAgroSup) accueille chaque année 30 à 40 étudiants en M1 et en M2. Ce master dit « d’excellence » assure aux étudiants de M1 une formation à la cancérologie reposant sur un socle de base commun (biologie cellulaire, moléculaire, immunologie, bio-statistique…) En M2, les étudiants peuvent choisir l’une des trois spécialités suivantes : le Master recherche « Recherche en cancérologie », le Master recherche et professionnel « Technologie haut débit en cancérologie » et enfin le Master recherche et professionnel « Innovations thérapeutiques en cancérologie ». Le Master de cancérologie de Lyon repose sur une forte implication des chercheurs et enseignants-chercheurs du laboratoire d’excellence en développement et cancérologie (LabEx DEVweCAN), ainsi que sur un partenariat solide avec plusieurs instituts dont le MIT (Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, États-Unis), l’université d’Harvard (Boston, États-Unis), l’université Johns Hopkins (Baltimore, États-Unis), l’Imperial College of London (Royaume-Uni), les universités de Jiao Tong (République Populaire de Chine) et de Tokyo (Japon), entre autres. Pour plus d’information : http://devwecan.universite-lyon.fr/formation/

Les nombreux travaux précliniques de thérapie génique (TG) mis en œuvre afin de modifier l’histoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), ont aujourd’hui abouti à la mise en place d’essais cliniques évaluant la sécurité et l’efficacité de l’administration de mini- ou micro-dystrophines chez l’enfant, et à terme peut-être chez l’adulte. Nous reprendrons dans cet article le principe général de la TG, les modèles animaux étudiés, les essais cliniques avec mini- ou micro-dystrophine actuellement en cours, et enfin les limites et effets indésirables possibles de ce type de thérapeutique innovante.

Dans les maladies dégénératives de la rétine affectant les photorécepteurs, la transplantation de cellules permettant la restauration de la vision est aujourd’hui envisagée. La dernière décennie a vu des progrès remarquables dans la génération de cellules de rétine à partir de cellules souches pluripotentes humaines avec, en particulier, le développement de systèmes de culture en trois dimensions (3D) permettant la génération d’organoïdes de rétine. Dans cette revue, nous faisons un état des lieux sur les stratégies précliniques menées dans des modèles animaux pour le remplacement des photorécepteurs par des photorécepteurs dérivés de cellules souches et présentons les obstacles importants qui restent à être surmontés.

Le développement de drogues anti-cancéreuses à visée thérapeutique nécessite leur évaluation. Ces drogues candidates sont généralement testées in vitro, sur des lignées cellulaires ou sur des cellules isolées à partir de patients, et, in vivo, dans des modèles de xénogreffe chez la souris immunodéprimée. Depuis quelques années, les contraintes réglementaires (règle des 3R : réduire, raffiner, remplacer) imposent de mettre en place des modèles alternatifs qui se substituent aux modèles murins ou, au moins, en limitent l’utilisation. Parmi les modèles alternatifs proposés, la greffe sur membrane chorio-allantoïdienne d’embryon de poule semble performante. Elle permet de suivre et de quantifier la croissance tumorale et d’autres paramètres associés, comme la néo-angiogenèse, l’invasion et la migration tumorales. Elle permet aussi le criblage de drogues. Ce modèle semble également adapté à la médecine personnalisée en cancérologie. Nous présentons dans cette revue la technique et ses avantages.

Cette revue intégrative de la littérature avait pour but de cerner les possibilités de recherche en sciences infirmières concernant la gestion des symptômes aigus du cancer des patients externes dans les centres de soins d’urgence en cancérologie. Les patients aux prises avec des symptômes aigus du cancer (ex. fièvre, troubles gastro-intestinaux ou douleur non soulagée) venant d’un milieu de soins externes sollicitent principalement sur les services des urgences pour se faire évaluer et traiter. Cependant, ce modèle de soins n’est plus viable et fait ressortir les inefficacités du système de soins de santé. Les centres de soins d’urgence en cancérologie permettent aux patients qui présentent ces symptômes d’être traités par des spécialistes en oncologie au sein de centres de cancérologie pour patients externes. Malheureusement, les rares travaux de recherche sur les centres de soins d’urgence en cancérologie, tant sur le plan opérationnel qu’expérimental, rendent difficile l’adoption de ce nouveau modèle de soins par d’autres. Voici les questions centrales qui ont guidé cette revue intégrative : 1) Quel est l’état de la science concernant les centres de soins d’urgence en cancérologie, et quelles sont les différences si on les compare aux services d’urgences en matière de traitement prodigué aux patients externes présentant des symptômes aigus du cancer? 2) Où sont les centres de soins d’urgences en cancérologie dans le monde, et que sait-on de leurs activités cliniques et modèles de dotation?

L’étude des maladies digestives est parfois limitée par l’accès aux tissus de patients et les modèles précliniques ne sont pas toujours fidèles aux pathologies observées chez l’homme. Dans ce contexte, le développement d’organoïdes intestinaux à partir de cellules souches pluripotentes humaines représente une avancée importante dans l’étude des processus physiologiques et des pathologies digestives. Dans cette revue, nous rappelons les étapes majeures du développement du tractus digestif chez l’homme et décrivons le rationnel de la différenciation dirigée des cellules souches pluripotentes humaines. Nous faisons également un état des lieux sur les différents types d’organoïdes intestinaux existants et leurs applications en recherche fondamentale et préclinique. Enfin, nous discutons des opportunités offertes par les organoïdes intestinaux humains dans un contexte de médecine de précision et de médecine réparatrice.

Les anticorps monoclonaux ont révolutionné le traitement de nombreuses maladies mais leur efficacité clinique reste limitée dans certains cas. Des associations d’anticorps se liant à une même cible (homo-combinaisons) ou à plusieurs cibles différentes (hétéro-combinaisons), mimant ainsi une réponse immunitaire humorale polyclonale, ont conduit à une amélioration thérapeutique dans des essais précliniques et cliniques, essentiellement en cancérologie et en infectiologie. Ces combinaisons augmentent l’efficacité des réponses biologiques et court-circuitent les mécanismes de résistances observés lors d’une monothérapie par anticorps. Le procédé de formulation et d’administration des combinaisons d’anticorps le plus fréquent est une formulation séparée, avec injection séquentielle de chaque anticorps « principe actif ». Alternativement, se développent des formulations combinées, où les anticorps produits séparément sont mélangés avant administration, ou produits simultanément par une lignée cellulaire unique ou un mélange de lignées cellulaires correspondant à une master-bank cellulaire polyclonale. La réglementation, la toxicité et la séquence d’injection des mélanges oligoclonaux restent des points à éclaircir et à optimiser pour un meilleur effet thérapeutique.

Les lymphocytes T (LT) exprimant de multiples molécules de co-stimulation inhibitrices (PD-1, Tim-3, Lag-3, etc.) perdent leur activité anti-tumorale. PD-1 est une cible thérapeutique majeure dans le traitement du cancer, mais son expression isolée ne signe pas une dysfonction. Tim-3 est exprimée par de nombreux types cellulaires et inhibe les LT effecteurs ou augmente l’activité des cellules suppressives. Au sein de nombreuses tumeurs, les lymphocytes T-CD8 co-exprimant PD-1 et Tim-3 perdent leur fonctionnalité et sont de mauvais pronostic. De plus, Tim-3 apparaît comme un biomarqueur de résistance au blocage de l’axe PD-1/PD-L1. L’efficacité anti-tumorale d’un double blocage PD-1 et Tim-3 dans des modèles précliniques conforte ce rationnel de cibler Tim-3 pour lever certaines résistances à l’immunothérapie.

Les traumas spinaux induisent des déficits moteurs et sensoriels. La mise au point de thérapies visant à rétablir les fonctions altérées à la suite d’une lésion de la moelle épinière est donc nécessaire. La stimulation magnétique répétée (SMr) est une thérapie innovante et non invasive utilisée pour moduler l’activité de réseaux neuronaux dans diverses maladies neurologiques, telles que la maladie de Parkinson, ou psychiatriques, telles que le trouble bipolaire. Son utilisation chez les personnes atteintes de traumas spinaux pourrait avoir des effets fonctionnels bénéfiques. Des études réalisées in vitro, in vivo et ex vivo ont permis de comprendre en partie les mécanismes sous-jacents à la modulation de l’activité neuronale induite par les protocoles de SMr. Son utilisation dans des modèles précliniques de lésion médullaire a de plus montré des effets bénéfiques fonctionnels. Ainsi, la SMr pourrait potentialiser la récupération des fonctions perdues après un trauma spinal.

En raison de sa simplicité d’utilisation, la culture cellulaire reste le matériel de choix pour l’étude des mécanismes impliqués dans le cancer. Toutefois, la mise en culture des cellules est souvent responsable de la perte de certaines de leurs caractéristiques et de l’acquisition de nouvelles propriétés. Aussi, les modèles animaux sont essentiels à l’étude des phénomènes physiologiques et pathologiques comme la tumorigenèse. Parmi les modèles animaux utilisés en cancérologie, le poisson zèbre apparaît comme un modèle particulièrement pertinent. En effet, la facilité et les faibles coûts d’élevage du poisson zèbre, tout comme le large éventail de possibilités en termes de manipulation génétique et d’imagerie in vivo classent ce modèle vertébré parmi les outils les plus remarquables pour l’étude du cancer. Cette revue a pour objectif de faire le point sur les apports et le potentiel du poisson zèbre dans la lutte contre le cancer.

La perte de l’audition et/ou de la fonction d’équilibration est un problème de santé publique majeur. La surdité touche des millions de personnes dans le monde. Leur prise en charge actuelle repose sur une réhabilitation prothétique sans réelle thérapie curative. Après deux décennies de recherches qui ont permis de progresser dans la physiopathologie de différentes formes génétiques de surdité, des avancées majeures ont été obtenues grâce à des études précliniques utilisant la thérapie génique virale chez l’animal. Ce succès, largement dû à l’amélioration des vecteurs de transfert, pourrait à terme révolutionner la prise en charge de certains malentendants. Nos progrès dans la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le fonctionnement de l’oreille interne ont contribué à ouvrir la voie à cette recherche à visée thérapeutique, qui consiste le plus souvent à remplacer localement les gènes endogènes altérés. Le but de cet article est de résumer les progrès récents de la thérapie génique dans la restauration des fonctions cochléaire et vestibulaire dans des modèles murins du syndrome d’Usher, principale cause génétique de surdité associée à une cécité. Nous nous concentrerons sur les approches thérapeutiques présentant le plus fort potentiel d’application clinique.

Le modèle Force-Vitesse-Endurance (FoVE) est un nouveau cadre théorique couplé à une modélisation innovante pour évaluer les muscles striés squelettiques. Il se base sur les relations fondamentales « force-vitesse » et « force-temps » qui décrivent les capacités de production de force du muscle en fonction respectivement de la vitesse de contraction et de la durée d’exercice. En les combinant, le modèle FoVE offre une vue complète des capacités fonctionnelles du muscle à différentes vitesses, avec et sans fatigue. Un protocole expérimental unique et rapide a été développé sur un système de mesure de force isocinétique afin d’obtenir les paramètres FoVE du modèle. Il permet de mesurer la force musculaire à différentes vitesses de contraction pendant une durée totale de 3 minutes. Appliqués au modèle murin, les résultats obtenus montrent ainsi des différences significatives de la fonction du muscle tibialis anterior. Les femelles présentent une force maximale normalisée plus élevée. À l’inverse, les mâles présentent une capacité de vitesse maximale initiale en condition de fatigue plus importante. Cette approche fournit une cartographie complète de la fonction musculaire, dépassant les évaluations traditionnelles de la force isométrique. Elle peut ainsi être appliquée à la recherche fondamentale dans les modèles précliniques et à la recherche translationnelle chez l’Homme.

La dépression majeure est une pathologie psychiatrique reposant sur différents mécanismes neurobiologiques. Parmi ces mécanismes, on trouve une hypersensibilité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien associée à un excès de cortisol dans le sang et un déficit de neurotransmission monoaminergique. Ainsi, l’efficacité thérapeutique des antidépresseurs actuels repose sur leur capacité à augmenter les taux extracellulaires de monoamines dans la fente synaptique. Depuis la découverte des effets antidépresseurs rapides et durables de la kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA, un intérêt croissant est porté sur les moyens pharmacologiques atténuant l’action du glutamate pour traiter la dépression majeure. Les astrocytes jouent un rôle prépondérant dans la balance excitation/inhibition du système nerveux central en régulant la recapture et la sécrétion du glutamate. De manière intéressante, la libération de cet acide aminé excitateur est contrôlée, du moins en partie, par des canaux membranaires regroupés au niveau de jonctions intercellulaires de type « gap » ou d’hémicanaux formés par les connexines 30 et 43. Les données précliniques suggèrent que ces deux entités fonctionnelles ont des effets sur les comportements émotionnels dans différents modèles murins de dépression. Après un bref rappel sur les troubles de l’humeur et leurs traitements, cette revue de la littérature décrit le rôle des astrocytes et des connexines dans la neurotransmission glutamatergique et la dépression majeure. Les arguments avancés soulignent l’intérêt thérapeutique potentiel du blocage des connexines astrocytaires mais aussi les difficultés pratiques à cibler la fonction hémicanal sans impacter la fonction « gap ».

Les phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) modulent la régulation neuro-hormonale de la fonction cardiaque en dégradant l’AMPc et le GMPc. Dans les cardiomyocytes, de multiples isoformes de PDE, aux propriétés enzymatiques et aux localisations subcellulaires différentes, régulent localement les niveaux de nucléotides cycliques et les fonctions cellulaires associées. Cette organisation est fortement perturbée au cours de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (IC), ce qui peut contribuer à la progression de la maladie. Sur le plan clinique, l’inhibition des PDE a été considérée comme une approche prometteuse pour compenser la désensibilisation aux catécholamines qui accompagne l’IC. Bien que des inhibiteurs de la PDE3, tels que la milrinone ou l’énoximone, puissent être utilisés cliniquement pour améliorer la fonction systolique et soulager les symptômes de l’IC aiguë, leur utilisation chronique s’est avérée préjudiciable. D’autres PDE, telles que les PDE1, PDE2, PDE4, PDE5, PDE9 et PDE10, sont apparues comme de nouvelles cibles potentielles pour le traitement de l’IC, chacune ayant un rôle unique dans les voies de signalisation locales des nucléotides cycliques. Dans cette revue, nous décrivons la signalisation de l’AMPc et du GMPc dans les cardiomyocytes et présentons les différentes familles de PDE exprimées dans le cœur ainsi que leurs modifications dans l’hypertrophie cardiaque pathologique et dans l’IC. Nous évaluons également les résultats issus de modèles précliniques ainsi que les données cliniques indiquant l’utilisation d’inhibiteurs ou d’activateurs de PDE spécifiques qui pourraient avoir un potentiel thérapeutique dans l’IC.

Les conséquences à court terme et à long terme du binge drinking sur le cerveau et son fonctionnement commencent à être bien appréhendés. Sa pratique est banalisée et donc courante chez les jeunes. Nous avons initié une série d’études dans le cadre du projet européen AlcoBinge visant à mesurer les conséquences cérébrales morphologiques et fonctionnelles dans une population d’étudiants. Nous avons aussi utilisé la modélisation animale pour rechercher les conséquences à court terme sur les capacités cognitives et les phénomènes de plasticité synaptique après seulement quelques épisodes de binge drinking. La vulnérabilité à long terme à l’alcoolodépendance a été étudiée dans ces mêmes modèles animaux. Nos résultats démontrent que le binge drinking entraîne à la fois des atteintes de la substance blanche et de la substance grise qui peuvent être corrélées à des déficits d’apprentissage et de mémorisation. Chez l’animal nos résultats montrent que deux épisodes de binge drinking suffisent pour induire des perturbations importantes de certaines formes de plasticité synaptique hippocampique associées à des déficits d’apprentissage et de mémorisation. Ces atteintes semblent particulièrement impliquer les récepteurs NMDA du glutamate car les effets de l’alcool sont mimés par la kétamine et bloqués par la D-serine. De manière inquiétante, quelques épisodes de binge drinking à l’adolescence suffisent pour induire une forte motivation pour la consommation d’alcool à l’âge adulte associée à une plus grande anxiété et une moindre réactivité du noyau accumbens à l’alcool. Au total l’ensemble de ces résultats cliniques et précliniques suggèrent que le binge drinking est particulièrement toxique au niveau cérébral et augmente le risque d’alcoolodépendances à l’âge adulte.

La kétamine, un antagoniste non compétitif du récepteur N-méthyl-D-aspartate (R-NMDA) du glutamate, possède un effet antidépresseur rapide (dès 24 h post-dose) et prolongé (jusqu’à une semaine) dans la dépression résistante au traitement par des antidépresseurs « classiques » et dans les modèles rongeurs d’anxiété/dépression. Les arguments concernant ses mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant son activité antidépressive viennent principalement d’études animales. Des débats persistent cependant sur le remodelage structurel des neurones frontocorticaux/hippocampiques et sur le rôle des neurotransmetteurs excitateurs/inhibiteurs impliqués dans cet effet comportemental observé chez l’animal. Les modifications neurochimiques et comportementales se maintiennent 24 h après l’administration de la kétamine, bien au-delà de sa demi-vie d’élimination plasmatique. L’avancée des connaissances sur les conséquences du blocage du R-NMDA permet de préciser les mécanismes sous-jacents impliquant (i) l’activation des récepteurs AMPA du glutamate, qui déclenche une cascade d’évènements intracellulaires dépendants de la cible mécanistique de la rapamycine, (ii) le facteur neurotrophique dérivé du cerveau et (iii) la synthèse de protéines synaptiques facilitant la plasticité synaptique (nombre d’épines dendritiques, synaptogenèse). Les cellules pyramidales glutamatergiques du cortex préfrontal médian sont principalement impliquées dans les effets thérapeutiques de la kétamine. La présente revue se concentre sur les anomalies des systèmes de neurotransmetteurs associées aux troubles dépressifs caractérisés, leur impact potentiel sur les circuits neuronaux et les effets bénéfiques de la kétamine. Les résultats d’études précliniques récentes devraient aider à orienter les futures études pour mieux préciser le mécanisme d’action des antidépresseurs d’action rapide et permettre ainsi le développement de nouvelles thérapies plus efficaces.

Cette étude décrit les tendances en matière de relations collaboratives entre les patients et les professionnels de la santé pendant la radiothérapie. Pour ce faire, 130 patients atteints de cancer et traités par radiothérapie dans un centre de cancérologie de l’Ontario ont répondu à un sondage ponctuel. Les principales variables de l’étude portaient sur la collaboration entre les patients et les prestataires de soins de santé et le bien-être des participants. L’étude a révélé que les patients collaboreraient mieux avec les infirmières, les radio-oncologues et les radiothérapeutes qu’avec les nutritionnistes, les travailleurs sociaux et le personnel d’accompagnement spirituel [F(5, 760) = 430,42, p<001]. Les participants qui vivaient davantage de détresse vis-à-vis leurs symptômes collaboraient toutefois mieux les travailleurs sociaux (p < .05) et les nutritionnistes (p < .05), par rapport à ceux qui vivaient moins de détresse. Nous avons émis l’hypothèse selon laquelle les participants dont les symptômes étaient moins contraignants ne ressentaient pas le besoin de rencontrer ces professionnels. Nous discutons actuellement des futures orientations concernant l’intégration de mesures centrées sur le patient (avec l’éducation axée sur l’autogestion, par exemple) dans les modèles interprofessionnels de soins du cancer.

Résumé Parce qu'elle constitue l'archétype d'une innovation en train de se faire et que son extension aux facteurs de risque des principales pathologies de l'adulte n'obéit pas encore à une trajectoire claire, la génétique médicale constitue un objet de recherche privilégié pour une approche en sciences sociales visant à dépasser la dialectique mécaniste entre offre et demande des modèles économiques et sociologiques traditionnels. Cet article est consacré plus particulièrement à l'émergence des consultations de génétique en cancérologie, il est articulé autour de quatre champs principaux où sont susceptibles de se nouer des configurations d'acteurs, pour l'instant encore largement indéterminées, mais qui semblent déterminantes pour l'avenir et la portée du développement de cette activité. Le premier est celui des modes d'articulation entre activité clinique d'oncogénétique et recherche biologique " fondamentale ", le deuxième est celui de la frontière entre une activité demeurant restreinte et un éventuel " dépistage " beaucoup plus généralisé de facteurs de risque génétiques en population, frontière dont la délimitation dépendra directement des possibilités d'interventions à visée préventive, le troisième est celui des modes de spécialisation de l'oncologie génétique dans l'ensemble des disciplines médicales préexistantes, et enfin le dernier est celui de l'impact possible de la " médecine prédictive " sur les mécanismes d'assurance collectifs qui président actuellement à la gestion du risque-maladie en France comme au Canada.

Les mutations du gène FKRP codant la fukutin-related protein (FKRP) sont à l’origine d’un large éventail de myopathies allant de formes sévères de dystrophies musculaires congénitales associées à des anomalies structurales du système nerveux central, jusqu’à des tableaux de myalgies à l’effort ou d’hyperCKémie asymptomatique, en passant par une forme de dystrophie musculaire des ceintures, la LGMD-R9 (ex-LGMD-2I), pour limb girdle muscular dystrophy récessive de type R9. La LGMD-R9 se caractérise par un déficit proximal des ceintures prédominant initialement aux membres inférieurs, avec une atteinte respiratoire et cardiaque pouvant conditionner le pronostic vital. Le taux sérique de CPK est nettement élevé et s’accompagne, sur la biopsie musculaire, d’une formule dystrophique associée à une réduction de la glycosylation de l’α-dystroglycane visible en immunomarquage et par immunoblot. L’IRM musculaire montre typiquement une atteinte des muscles proximaux (iliopsoas, adducteurs, grands fessiers, quadriceps) avec une relative préservation des muscles de la loge antérieure des cuisses (gracilis et sartorius). L’analyse génétique, par séquençage spécifique du gène FKRP ou d’un panel regroupant l’ensemble des gènes impliqués dans la glycosylation de l’α-dystroglycane, ou bien d’un panel plus large de gènes, confirme généralement le diagnostic, la mutation la plus fréquente étant le faux-sens p.(Leu276Ile). Actuellement, le traitement de la LGMD-R9 est symptomatique, requérant une approche pluridisciplinaire. Une étude prospective d’histoire naturelle de la maladie est en cours en Europe (GNT-015-FKRP). Des approches thérapeutiques inédites sont envisagées, telles que la thérapie génique médiée par des vecteurs dérivés du virus adéno-associé (AAV). Celle-ci est efficace dans les modèles animaux, permettant une correction des défauts de glycosylation de l’a-dystroglycane et une augmentation de sa capacité de liaison à la matrice extracellulaire. En parallèle, des études précliniques ont montré, dans un modèle animal, l’efficacité du ribitol, un pentose alcool retrouvé dans des composés naturels, ce qui a conduit à un essai de phase I dont le développement clinique est en cours.

La radiothérapie en conditions stéréotaxiques, ou radiothérapie stéréotaxique, résulte des améliorations techniques de délivrance de dose, par l’optimisation de l’imagerie, de la précision du positionnement des patients et dans la modulation de la balistique des faisceaux. La précision balistique assure une conformation précise au volume tumoral et réduit les marges, minimisant ainsi le volume de tissus sains exposés et le risque de toxicité. Cette réduction de volume irradié autorise l’utilisation de fortes doses par fraction et assure un excellent contrôle tumoral en particulier sur les cancers bronchiques non à petites cellules inopérables de stade précoce. La possibilité d’utiliser de fortes doses par fraction a considérablement modifié les schémas de fractionnement, changeant ainsi les réponses des tissus sains et tumoraux aux rayonnements ionisants et probablement globalement la radiobiologie tissulaire. Ces nouvelles modalités thérapeutiques nécessitent la mise en place de modèles précliniques de plus en plus complexes. Grâce à l’évolution technique une fois encore, il est aujourd’hui possible de modéliser l’irradiation en conditions stéréotaxiques chez le rongeur. Ces nouveaux modèles permettront d’appréhender la réponse des tumeurs et des tissus sains à ces nouveaux protocoles de radiothérapie.

La toxicité de notre environnement et son impact sur la santé préoccupent de plus en plus la population. Certains polluants présents dans l’environnement peuvent affecter l’ensemble de l’environnement et des chaînes trophiques. Dans certains cas, ils peuvent affecter les animaux sauvages, les animaux domestiques, jusqu’à un transfert au sein de l’espèce humaine. Une intoxication correspond à une « introduction ou bio-accumulation d’une substance toxique dans l’organisme ». L’effet de ces substances toxiques est donc important à évaluer pour anticiper ses conséquences sur les organismes. Selon le modèle utilisé, ces évaluations peuvent contenir des biais importants. En effet le métabolisme est différent d’un organisme à l’autre, et donc la capacité à gérer un toxique de l’environnement, à le bio-accumuler ou à l’éliminer est spécifique de l’espèce. La toxicité pour l’animal les assimilant et la disponibilité de ces substances lors de la consommation humaine sont donc très variables. Cette problématique est retrouvée dans un autre contexte toxicologique, celui des drogues médicamenteuses. L’étude toxicologique devrait donc se faire de façon spécifique à l’espèce ciblée, y compris pour l’espèce humaine. En effet un écart important existe entre les résultats obtenus lors des phases pré-cliniques et ceux obtenus lors des essais cliniques. Par ailleurs l’utilisation des modèles animaux fait l’objet d’une réglementation au sein de l’union européenne qui s’attache particulièrement à la limitation de l’utilisation des animaux à des fins scientifiques quand cela est possible. Dans ces contextes se place toute l’importance de méthodes in vitro qui se sont développées au cours des dernières décennies grâce à l’avancée des connaissances fondamentales portant sur les cellules souches, ainsi que des avancées techniques qui y ont été associées. Ces méthodes ont permis la production de cultures en 3 dimensions mimant les structures réelles des organismes, d’où leur nom d’organoïdes. Ces outils deviennent des éléments clés des approches toxicologiques, qu’elles soient liées aux problèmes des expositions à des toxiques ou aux études précliniques humaines et vétérinaires.

SANOGO Rokia1,2, DEMBELE Daouda L1, DOUMBIA Sékou1, Aichata B. A. MARIKO1, FOFANA Mohamed Yacine3, Introduction : Au Mali, le succès de la recherche du Département Médecine Traditionnelle (DMT), de l’ex-Institut National de Recherche en Santé Publique (INRSP) a permis la mise au point de 14 Médicaments Traditionnels Améliorés (MTA) qui ont eu une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) depuis 1983 dont 7 sont sur la Liste Nationale des Médicaments Essentiels (LNME) du Mali (1 sirop, de 5 tisanes, 1 pommade). Le DMT a mis au point de nouveaux MTA sous forme de pommade. L’objectif de cette communication, est de passer en revue les études précliniques, cliniques, la formulation et la production des MTA surs- efficaces-de qualité et accessibles. Matériel et méthodes : Différents échantillons de plantes ont été récoltés, séchés, pulvérisés. Le contrôle de qualité a été effectué, les extraits ont été préparés, les études phytochimiques, pharmacologiques et de toxicité ont été réalisées. Des extraits ont été utilisés pour formuler une pommade avec différents excipients notamment le beurre de karité. Dans certains cas, les pommades ont été soumises aux essais cliniques. Résultats et Discussion : Les principales pommades sont : i) MITRADERMINE pommade à base de Mitracarpus scaber utilisée dans la prise en charge de dermatoses ; ii) SECUDOL pommade à base de Securidaca longipedunculata, indiqué contre les manifestations douloureuses et inflammatoires articulaires ; iii) OPICICA pommade de base de Opilia celtidifolia, comme cicatrisante ; iv) LAFIA Pommades, à base de Fagara zanthoxyloides, Securidaca longepedunculata et de Capsicum annuum, utilisées dans la prise en charge de la douleur. Dans l’ensemble, les pommades de bonne qualité, ont présenté une consistance semi solide, une bonne homogénéité et de différentes couleurs et odeurs. Ces pommades doivent présenter les mêmes propriétés des extraits qui ont servis de principes actifs. En perspective, il faudra améliorer les pommades avec l’incorporation de la cire d’abeille et vérifier leur tolerabilité et l’efficacité, notamment mener une investigation clinique pour compléter le dossier de demande d’autorisation mise sur le marché des pommades. Elles peuvent être proposées pour la prise en charge médicale de la douleur notamment au niveau local. Expérience n°2 : Potentiel de développement de Phytomédicaments antipaludiques pour Phytomed CI. Professeur KOUAKOU SIRANSY, UFR Sciences Pharmaceutiques et Biologiques ; Côte d’Ivoire Contexte : Le développement de phytomédicaments ou médicaments traditionnels améliorés en Afrique sub-saharienne connait un succès grandissant. En Côte d’Ivoire, diverses unités artisanales de fabrication de phytomédicaments se développent mais restent peu évalués pour leur efficacité, innocuité et qualité. Justificatif : Parmi toutes les pathologies affectant la population subsaharienne, le paludisme occupe une place importante étant la première cause de maladie infectieuse parasitaire, et la 3ème cause de maladies infectieuses. Les produits de santé des tradithérapeutes restent peu évalués pour leur efficacité, innocuité et qualité. Les chercheurs et enseignants chercheurs au sein des universités ont emboîté le pas dans plusieurs pays. En Côte d’Ivoire aucune université n’a franchi le pas de la production à l’échelle d’unité industrielle pilote. Objectif : L’objectif de ce travail visait à sélectionner des plantes pour la mise au point de phytomédicaments antipaludiques de qualité de catégorie 2 OMS. Méthodologie : La sélection des plantes à l’essai a concerné celles ayant fait l’objet de travaux de recherche des Universités en Côte d’Ivoire. Parmi ces derniers, ceux évaluant l’effet sur des extraits aqueux de parties aériennes des plantes. De ces extraits ceux présentant les meilleures inhibitions de croissance du Plasmodium selon les critères de Wilcox, ont été retenues pour la mise au point de phytomédicaments de catégorie 2 OMS. Les essais de pré formulation er formulation galénique à l’échelle de laboratoire ont permis de mettre en œuvre le procédé de fabrication adéquat. Une transposition à l’échelle pilote a été ensuite réalisée pour démontrer la reproductibilité de la fabrication industrielle de la forme galénique mise au point. Résultats : Ces résultats issus des travaux de chercheurs des universités ivoiriennes ont permis de recenser 58 plantes médicinales étudiées pour leur activité antiplasmodiale depuis 1996. Parmi ces plantes 38 ont fait l’objet d’extraits aqueux, décoctés ou infusés. Sept extraits aqueux présentant de CI50 <5µg/ml ont été retenues entre autres. Cependant la majorité des études scientifiques portant sur les plantes médicinales potentiellement antipaludiques ont été réalisées dans des modèles in vitro, rare sont celle réalisés in vivo, dans des modèles murins. Les résultats des essais pharmacologiques, de formulation et de transposition à l’échelle pilote ont permis de disposer de gélules à base de granulés de plantes issus d’une granulation humide. Conclusion : Les travaux scientifiques des Universités de Côte d’Ivoire offre un large éventail de plantes médicinales à potentiel antimalarial pour la conception de phytomédicaments de qualité de catégorie 2 OMS. Des essais préliminaires réalisés in vivo ont permis d’obtenir un brevet d’invention. Expérience n°3 : Processus de Recherche-Développement (R&D) et production d’un phytomédicament destiné au traitement de la drépanocytose : FACA Dr Salfo OUEDRAOGO, PharmD, M.Sc. Pharma, PhD, Maître de Recherche en Pharmacie Galénique et Industrielle, Chef de service Production CNRST/IRSS/MEPHATRA/PH, Pharmacien chef de l’Unité de Production Pharmaceutique (U-PHARMA), Tel : (+226) 70 45 89 36/78 41 54 64 Résumé : Depuis l’antiquité, l’humanité a toujours recours aux plantes médicinales comme moyens de traitement adéquat, préventifs ou curatifs, plus ou moins efficaces qui sont perfectionnés sous le coup de recherches. Malgré les grands progrès observés dans la médecine moderne au cours des dernières décennies, les plantes médicinales jouent toujours un rôle clé dans la prise en charge des maladies. Certaines plantes utilisées au XVIIIe siècle sont toujours au cœur de la médecine et pharmacopée après que leur efficacité ait été scientifiquement démontrée. Dans ce contexte, plusieurs programmes sont développés par de nombreux centres pour la recherche de nouvelles molécules mais aussi pour la mise au point de médicaments à base de plantes. Ce travail repose sur un retour d’expérience d’un praticien de la médecine traditionnelle qui utilisait une combinaison de deux plantes médicinales ((Zanthoxylum Zanthoxyloïdes Lam. (Rutaceae) Calotropis procera Ait. (Asclepiadaceae)) pour traiter la drépanocytose. L’approche repose sur une démarche de la pharmacologie inverse. La première étape a consisté à réaliser une étude pharmacoclinique comparée à un traitement standard qui est la dihydroergotoxine (HYDERGINE®) chez des enfants en crise drépanocytaire. Les propriétés antifalciformantes ont été confirmés par des études in vitro. La deuxième étape a concerné les études chimiques et biologiques in vitro et in vivo qui ont permis la mise en évidence de la sécurité d’emploi ainsi que des propriétés (anti falciformantes, anti-œdémateuses, analgésiques, antipyrétiques, myorelaxantes, vaso-dilatatrices, etc.) liées à la physiopathologie de la maladie. La troisième étape a abouti à la formulation et à la standardisation suite à l’identification de molécules traceurs qui sont des dérivés d’acide vanillique (burkinabines » A, B et C). Des études de validation du procédé de fabrication suivi de stabilité ont été réalisées avant la production et la commercialisation après autorisation de mise sur le marché. Cette démarche a permis la mise au point d’un phytomédicament qui suscite un grand espoir pour le traitement de la drépanocytose au regard des résultats de l’étude de pharmacovigilance Expérience n°4 : The Role of Quality Management Systems in the Advancement of the Herbal Medicine Industry in Ghana Caleb Mawuli AGBALE Department of Biochemistry, School of Biological Sciences, University of Cape Ghana Research and Development Department, Centre of Awareness Research and Manufacturing Company Limited (COA RMCL), Cape Coast, Ghana Plant Extracts Process Engineering Unit, McHammah Engineering Company Ltd, Accra Ghana Correspondence: Cell: +233 208 232 659 Email: magbale@ucc.edu.gh The herbal medicine industry holds great potential in the quest to transform the healthcare systems and economies within sub-Saharan Africa. Although the herbal medicine sector has made significant strides in Ghana over the last 3 decades there remain significant challenges to be addressed to achieve the expected benefit outlined in health policies and sustainable development strategies. This presentation will take a critical look at these challenges and how these could be addressed through the adoption of quality management systems and investment in research and development using the examples of COA- RMCL, Kantanka Herbal and Pharmaceutical Research Centre and startups like DaySpring Phytoceuticals. These examples demonstrate that the effective implementation of QMS ensures operational consistency, ease of traceability of products batches, continuous improvement and evidence- based decision making. Finally, strategies that could be adopted to ensure that herbal medicine plays a dominant role in the healthcare system across the sub region are discussed. Expérience n°5 : Développement de MelaK@ crème pour le traitement des brûlures chez l’enfant (Expérience du CEA-CFOREM) UNIVERSITE JOSEPH KI ZERBO (UJKZ) Centre de Formation, de Recherche et d’Expertises en sciences du Médicament (CEA-CFOREM) Tél. : (+226) 75 55 20 20 ; Email : cea.cforem.ujkz@gmail.com Pr. Rasmané Semdé, CEA-CFOREM, École doctorale sciences et santé (ED2S), UFR - Sciences de la santé (UFR/SDS), Université Joseph KI-ZERBO, 03 BP 7021 Ouagadougou, Burkina Faso Les brûlures cutanées figurent parmi les problèmes de santé majeurs en Afrique, avec plus de 17 millions de victimes chaque année. Au Burkina Faso, l’incidence est en croissance avec 13,7% des enfants de moins de 5 ans. La prise en charge précoce et appropriée aide à minimiser la douleur, à prévenir les complications et à favoriser une guérison rapide. Elle peut nécessiter une urgence médico-chirurgicale, une réanimation ou juste un traitement local utilisant des produits importés sont souvent financièrement inaccessibles aux populations africaines. MelaK@ crème est une émulsion Huile dans Eau constituée du miel et du beurre de karité, fournis à des prix abordables par des producteurs sélectionnés du Burkina Faso. Elle visait à créer un effet synergique entre les propriétés anti-inflammatoire, cicatrisante et antimicrobienne du miel et celles régénératrice et photoprotectrice du beurre de karité. Le travail de développement a permis d’obtenir un produit d’application aisée, homogène et stable sous certaines conditions de conservation. Après avoir démontré son efficacité comparée aux traitements modernes conventionnels par des tests in vivo sur des rats de laboratoire, puis confirmée par une étude clinique en 2020chez des brulés de 2nd degré, l’émulsion a été brevetée à l’Organisation Africaine de la Propriété intellectuelle (OAPI) le 13/07/2020, sous le N°19447. MelaK@ crème est présentée dans des tubes en aluminium verni de 45 g et de 75 g pour application locale destinés aux traitements des brûlures. Demandée comme préparation magistrale à travers les officines pharmaceutiques privées par les chirurgiens pédiatres des CHU du Burkina Faso, plus de 1500 tubes préparés à l’échelle du laboratoire ont déjà permis de traiter plus de 250 enfants brulés. Face à la demande croissante des praticiens hospitaliers et du grand public, un business plan démontre sa rentabilité, le dossier de demande d’AMM d’un médicament traditionnel amélioré (MTA) de catégorie II a déjà été déposé à l’ANRP du Burkina Faso.