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Goyet, Elise. « Dynamique et fonction des interactions entre récepteurs du glutamate et de la dopamine ». Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT019.
Texte intégralRésumé :
Dans certaines aires cérébrales, l’action synergique du glutamate et de la dopamine est nécessaire pour induire et maintenir la plasticité synaptique. Un dialogue fonctionnel entre le récepteur métabotropique du glutamate mGlu5 et le récepteur de la dopamine D1 a été mise en évidence. Par ailleurs, de nombreuses études ont démontré que les récepteurs couplés aux protéines G ont la capacité de former des hétéromères créant ainsi de nouvelles entités fonctionnelles. En s’appuyant sur l’hypothèse d’une hétéromérisation des récepteurs, l’objectif de ce projet de thèse était d’étudier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent une synergie fonctionnelle entre les récepteurs mGlu5 et D1. Dans la première partie de ce travail, j’ai caractérisé les bénéfices de la Nanoluciférase, une luciférase très lumineuse, pour améliorer la technique de BRET en imagerie (Bioluminescence Resonance Energy Transfer imaging) qui permet d’étudier la dynamique des interactions entre protéines dans les cellules vivantes. Les bénéfices mis en évidence en termes de résolution spatio-temporelle, de stabilité et de sensibilité du signal ont été exploités pour la suite de ce projet. Dans la seconde partie de ce travail, les améliorations techniques mentionnées ci-dessus ont permis de mettre en évidence pour la première fois des hétéromères mGlu5/D1 dans des neurones en culture. En outre, nous avons montré que la co-expression des récepteurs mGlu5 et D1 en système hétérologue favorise la signalisation calcique, d’une part en augmentant l'activité constitutive de mGlu5 et, d’autre part, en créant une voie de libération du calcium intracellulaire atypique induite par l'agoniste D1.Ces résultats apportent de nouveaux éléments de compréhension des bases moléculaires du dialogue fonctionnel glutamate/dopamine dans le contrôle de la communication neuronale en conditions physiologiques et ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de moduler sélectivement la fonction des hétéromèresIn some specific brain areas, synergism between glutamate and dopamine transmission is required to induce synaptic plasticity. Metabotropic glutamate receptor mGlu5 and dopamine receptor D1 are both known to control synaptic plasticity. Moreover, multiple lines of evidence converge toward the ability of G-protein coupled receptors to form dynamic heteromers thereby creating new entities with unique properties. Focusing on the hypothesis of receptor heteromerization, my PhD project aimed at investigating the molecular mechanisms underlying a functional interplay between mGlu5 and D1 receptors.To address this issue, a first part of this work consisted in improving single-cell Bioluminescent Resonance Energy Transfer (BRET) imaging, a technology enabling to study real time protein-protein interaction dynamics in living cells. Using the Nanoluciferase, an extremely bright luciferase, we characterized a faster and higher resolution single-cell BRET imaging technique with unprecedented performance in terms of temporal and spatial resolution, duration of signal stability and signal sensitivity. In the second part of this project, we showed that mGlu5 and D1 can form heteromers in heterologous expression system. The above-mentioned improvements of single-cell BRET imaging technique allowed to evidence the occurrence and the dynamics of mGlu5/D1 heteromers in cultured primary neurons. Furthermore, our results showed that the co-expression of mGlu5 and D1 receptors modifies single receptor properties to favor calcium signaling by increasing mGlu5 constitutive activity and creating a D1 agonist-induced activation of Ca2+ release from intracellular stores.These findings advance our knowledge about the molecular basis of the glutamate/dopamine functional dialogue to control neuronal communication in physiological conditions. Further investigation will help the dissection of the mGlu5/D1 heteromer specific signaling pathway with the hope of defining new therapeutics that may selectively modulate heteromer function and thus bypass undesirable side effects
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LE, CROM Stéphane. « Analyse comparée des récepteurs D1 de la dopamine chez les vertébrés : Définition des caractères fonctionnels spécifiques de chacun des sous-types du récepteur D1 ». Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2000. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00009188.
Texte intégralRésumé :
L'action de la dopamine dans les cellules est transmise par sa fixation sur des récepteurs qui appartiennent à deux classes, D1 et D2. Quatre sous-types du récepteur D1 (D1A, D1B/D5, D1C et D1D) ont été clonés jusqu'à présent chez les vertébrés. L'analyse évolutive montre que les sous-types D1A et D1B sont les plus conservés alors que les sous-types D1C et D1D sont absents chez les mammifères. Malgré cette diversité, les fonctions de la dopamine dans l'organisme ne peuvent pas être rapportées à l'action d'un sous-type précis. C'est pourquoi au cours de ce travail nous avons identifié des caractères fonctionnels capables de distinguer chacun des sous-types et de comprendre pour quelle raison ils ont été conservés chez les vertébrés. La désensibilisation est un des paramètres fonctionnels les plus important. Le récepteur D1A se caractérise par une baisse d'activité forte et biphasique, le récepteur D1B par un profil proche avec une amplitude plus faible conséquence de son activité constitutive. Enfin, le récepteur D1C ne semble pas être capable de se désensibiliser. La construction de chimères entre chacun des sous-types du récepteur D1 et la protéine GFP ont permis la visualisation des récepteurs au cours de la désensibilisation. Elles montrent que l'internalisation ne semble pas, pour les récepteurs D1 de la dopamine, intervenir dans le processus de désensibilisation fonctionnelle. L'activation simultanée des récepteurs A1 de l'adénosine bloque l'activité des récepteurs D1. L'analyse des voies de signalisation MAPK a montré que l'activation de la voie ERK était rapide et forte, et différente selon les sous-types. La voie p38 n'est que faiblement activée et la voie JNK semble ne pas l'être du tout. Il semble donc que les mécanismes d'activation et de régulation des voies de signalisation différencient les sous-types du récepteur D1 chez les vertébrés. Ces paramètres participent de façon majeure à la transmission régulée des fonctions de la dopamine dans l'organisme.
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Bermand, Christelle. « Synthèse d'analogues hétérocycliques de ligands pour les récepteurs D1 de la dopamine ». Metz, 1999. http://www.theses.fr/1999METZ037S.
Texte intégralRésumé :
La dopamine est un neuromédiateur important chez l'Homme et des dysfonctionnements du système dopaminergique sont à l'origine de nombreux désordres neuropsychiatriques. Afin de quantifier les récepteurs D1 de la Dopamine chez les schizophrènes, par le biais de l'imagerie médicale, nous avons envisagé la synthèse d'analogues hétérocycliques des 1-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-3-benzazépines, qui sont connues comme des antagonistes sélectifs de ces récepteurs. Notre choix s'est porté sur les benzo[b]bthiophène et les benzo[b]furane en remplacement du substituant phényle, en raison de la facilité d'introduction du marqueur radioactif sur ces hétérocycles. L'accès à de tels composés a été envisagé : a) par formation d'une liaison carbone-carbone au cours d'une réaction de cyclisation donnant directement la benzazépine substituée b) par formation d'une liaison carbone-azote au cours d'une réaction de cyclisation conduisant à la benzazépine déjà substituée par l'hétérocycle c) par formation de la benzazépine non substituée par reaction de Pummerer, puis fixation de hétérocycle. Notre travail a consisté en la mise en place de ces différentes voies de synthèse
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Thibaut, Florence. « Système dopaminergique nigro-striatal : étude des récepteurs D1 et des transporteurs de l'amine ». Rouen, 1996. http://www.theses.fr/1996ROUES017.
Texte intégralRésumé :
Afin d'étudier, chez l'homme, le système dopaminergique nigro-striatal, nous avons choisi deux marqueurs neuronaux et un marqueur post synaptique : le [3H] GBR 12783, marqueur sélectif du transporteur de la dopamine (DA ); la [3H] dihydrotétrabénazine (TBZOH), marqueur sélectif du transporteur vésiculaire des monoamines; le [3H] SCH 23390, ligand antagoniste sélectif du récepteur D1 de la dopamine. Nous avons montré que la liaison du [3H] GBR 12783 au transporteur de la dopamine n'était pas affectée dans les 24h suivant la mort et la conservation du cerveau (du rat) à température ambiante, ce qui autorise des études post-mortem. Dans le putamen de sujets parkinsoniens, il existe une diminution de 50 % de la liaison du [3H] GBR 12783, (comparativement aux sujets sains) corrélée au stade évolutif de la maladie. Nous avons observé une densité importante de sites de liaison de la [3H] TBZOH dans l'aire tegmentale ventrale et plus encore dans la substantia nigra (S. N. ) pars compacta, particulièrement au sein de sa région médiane riche en immunoréactivité de la tyrosine hydroxylase (TH). Chez le parkinsonien, la diminution des sites de liaison de la [3H] TBZOH est moindre que la baisse de l'immunoréactivité de la TH, suggérant qu'un mécanisme de compensation de la dénervation pourrait exister. La répartition des récepteurs D1 dans les noyaux dopaminergiques du mésencéphale humain (A8-A9-A10) a montré leur plus forte densité dans la substance noire (S. N. ) (A9) (surtout dans la pars reticulata) au contact des dendrites des neurones dopaminergiques de la pars compacta. La densité des sites de liaison du [3H] SCH 23390 n'étant pas réduite chez un parkinsonien étudié, mais étant diminuée chez un patient atteint de chorée de Huntington, confirme que ces récepteurs D1 n'ont pas statut d'autorécepteurs mais sont associés à des neurones non dopaminergiques striato-nigraux. Dans la perspective d'utiliser ces différents marqueurs in vivo chez l'homme, nous avons évalué chez l'animal, les interactions entre la dopamine extracellulaire et des ligands du système de capture de la dopamine ([3H] mazindol et [3H] cocaïne) ou des récepteurs D1 (le [3H] SCH 23390). Les variations du taux de dopamine synaptique induites expérimentalement n'ont pas modifié la liaison in vivo de ces différents ligands dans le striatum. Confirme que ces récepteurs D1 n'ont pas statut d'autorécepteurs mais sont associés à des neurones non dopaminergiques striato-nigraux. Dans la perspective d'utiliser ces différents marqueurs in vivo chez l'homme, nous avons évalué chez l'animal, les interactions entre la dopamine extracellulaire et des ligands du système de capture de la dopamine ([3H] mazindol et [3H] cocaïne) ou des récepteurs D1 (le [3H] SCH 23390). Les variations du taux de dopamine synaptique induites expérimentalement n'ont pas modifié la liaison in vivo de ces différents ligands dans le striatum.
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Berthet, Amandine. « Relations entre les dyskinésies L-dopa induites et le récepteur D1 de la dopamine dans les neurones striataux : étude expérimentale et perspectives en thérapeutique ». Thesis, Bordeaux 2, 2010. http://www.theses.fr/2010BOR21754/document.
Texte intégralRésumé :
Mes travaux de thèse concernent le rôle du récepteur D1 de la dopamine dans les dyskinésies L-dopa induites, effets secondaires extrêmement handicapants du traitement de la maladie de Parkinson. En condition de dénervation striatale mimant l’environnement de la maladie de Parkinson, le traitement chronique par la L-dopa entraine des altérations majeures du trafic intraneuronal et de la signalisation du récepteur D1 de la dopamine dans les principaux neurones cibles de la dopamine, les neurones épineux de taille moyenne du striatum. Il existe en particulier une hypersensibilisation des récepteurs D1 dans les neurones striataux, avec une abondance accrue à la membrane plasmique et une diminution du niveau d’expression de la protéine GRK6 (Protéine kinase des Récepteurs Couplés aux Protéines G 6), un des acteurs clefs des phénomènes de désensibilisation, en relation directe avec l’apparition des dyskinésies.C’est dans ce contexte que se situe mon travail de thèse qui a eu pour objectif de mettre à profit et/ou de développer différents modèles expérimentaux et outils « in vivo » et « in vitro ». Nous avons associé des techniques d’imagerie cellulaire et tissulaire à des approches comportementales, afin d’explorer certains des événements cellulaires et moléculaires à l’échelle du neurone striatal et des réseaux neuronaux, reliant le niveau d’expression du récepteur D1, sa compartimentation cellulaire, son trafic intraneuronal et les dyskinésies ou des conditions pharmacologiques équivalentes.Nous avons confirmé dans le modèle du rat lésé unilatéralement à la 6-OHDA, traité par la L-dopa et développant des mouvements anormaux analogues aux dyskinésies chez l’homme, que le récepteur D1 est anormalement abondant à la membrane plasmique des neurones du striatum, alors qu’il devrait être internalisé après stimulation par son ligand naturel, la dopamine. Nous avons mis en évidence que les mécanismes d’internalisation après stimulation par un agoniste restent néanmoins fonctionnels. Après administration de l’agoniste D1, chez les animaux dyskinétiques, l’abondance des récepteurs D1 augmente dans les compartiments notamment impliqués dans les mécanismes d’internalisation et de transport (vésicules) et de dégradation (corps multivésiculaires). Nous avons apporté une explication possible à cette abondance anormale et à ce défaut d’internalisation, en montrant qu’ils pourraient être dus à une hétérodimérisation entre les récepteurs D1 et D3. La co-activation des récepteurs D1 et D3 par la L-dopa favoriserait l’ancrage du récepteur D1 à la membrane plasmique des neurones striataux.Dans ce cadre, l’abord de l’étude de l’implication du protéasome dans la régulation de l’expression du récepteur D1 de la dopamine nous a semblé particulièrement important, sur la base des premières études soulignant l’implication de ce système catalytique dans le contrôle de l’activité et du métabolisme des récepteurs aux neurotransmetteurs. Nous avons révélé pour la première fois des liens entre l’activité catalytique du protéasome et la dynamique intraneuronale du récepteur D1 et plus particulièrement nous avons montré que son activité chymotrypsine-like est réduite de façon spécifique dans le striatum d’animaux dyskinétiques, comme une conséquence directe d’une déplétion en dopamine associée à une hyperstimulation dopaminergique.Nous avons testé en situation expérimentale une stratégie « thérapeutique » nouvelle en restaurant le mécanisme de désensibilisation homologue du récepteur D1 de la dopamine, par correction du déficit de la kinase GRK6 par transfert du gène correspondant via l’injection intrastriatale d’un vecteur lentiviral. Nous avons montré que cette approche permet de réduire considérablement la sévérité des dyskinésies dans les modèles rat et primate non-humain, analogues des dyskinésies chez l’homme et qu’elle restaure les effets thérapeutiques de la L-dopa. Ces effets sont la conséquence de la restauration des mécanismes de désensibilisation homologue : la surexpression de GRK6 entraîne l’internalisation spécifique des récepteurs D1. L’ensemble de nos résultats s’inscrit dans une démarche de recherche translationnelle menée depuis plusieurs années au laboratoire allant de la cellule au patient, avec pour but de transposer la compréhension des données expérimentales concernant les anomalies de l’expression du récepteur D1 de la dopamine en stratégies thérapeutiques dans les dyskinésies L-dopa induites. Nos investigations montrent qu’il est possible d’agir sur l’expression du récepteur D1 à la membrane plasmique des neurones striataux de manière indirecte, en manipulant trois co-activateurs de son métabolisme, pour espérer réduire « in fine » la sévérité des dyskinésiesIn my thesis work, I studied the role of dopamine D1 receptor in L-dopa induced dyskinesia, a debilitating complication of Parkinson's disease’s treatment. In condition of striatal denervation, that mimics the Parkinson's disease environment, chronic treatment with L-dopa leads to major alterations of intraneuronal trafficking and dopamine D1 receptor signaling in the major target of dopamine neurons, the striatal medium spiny neurons. In particularly, there is a D1 receptor hypersensitivity in striatal neurons, with an increased abundance of D1 receptor at the plasma membrane and a decreased level of GRK6 protein expression, a key actor in desensitization mechanism, directly related with the apparition of dyskinesia.In this context, I used different in vitro and in vivo experimental models and tools. I have associated cell and tissue imaging techniques and behavioural approaches in order to explore cellular and molecular events in striatal neuron and neuronal networks, linking the D1 receptor expression level, its cellular compartmentalization, its intraneuronal trafficking and the dyskinesia behaviour or equivalent pharmacological conditions.We confirmed in the rat analog of L-dopa-induced dyskinesia, i.e., the L-dopa-induced abnormal involuntary movements in unilaterally 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-lesioned animals, that D1 receptor is abnormally abundant in the plasma membrane of neurons in the striatum, whereas it should be internalized after stimulation by its natural ligand, the dopamine. We showed that nevertheless the internalization mechanisms after agonist stimulation remains functional. After D1 agonist administration in dyskinetic animals, D1 receptor abundance increases in the cytoplasmic compartments involved in the internalization and transport (vesicles) and degradation (multivesicular bodies) mechanisms. Based on D3 receptor antagonist experiment, we propose that this abnormal abundance and this lack of internalization could be due to heterodimerization between the D1 and D3 receptors. D1 and D3 receptors co-activation by L-dopa might anchor D1 receptor at the plasma membrane of striatal neurons.In this context, analysis of proteasome involvement in the regulation of dopamine D1 receptor expression seemed particularly important, on the basis of the first studies underlying proteasome involvement in the activity and metabolism of neurotransmitter receptors. We demonstrated for the first time links between the proteasomal catalytic activity and D1 receptor intraneuronal dynamics and more particularly we showed that the proteasome chymotrypsin-like activity is reduced specifically in the striatum of dyskinetic animals, as a direct consequence of dopamine depletion associated with dopaminergic hyperstimulation.We tested in experimental condition, a new "therapeutic"strategy in order to restore the dopamine D1 receptor homologous desensitization mechanism, correcting the GRK6 kinase deficit by gene transfer through the intrastriatal injection of a lentiviral vector. We showed that this approach reduces significantly the dyskinesia severity in rat and non-human primate models and restores the L-dopa therapeutic effects. These effects are a consequence of the homologous desensitization mechanisms restoration : indeed GRK6 overexpression provokes specific D1 receptor internalization.Our results are part of a translational research conducted over several years in the laboratory from cell to patient, in order to translate our increased understanding of D1 receptor function abnormalities into therapeutic strategies for L-dopa induced dyskinesia. Our investigations show that it is possible to act on D1 receptor expression at the plasma membrane of striatal neurons via various routes, all resulting into diminished dyskinesia severity
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Labaune, Jean-Marc. « Effet de l'exposition anténatale aux corticoi͏̈des et de l'hypoxie sur l'expression du récepteur dopaminergique D1 dans la surrénale de lapin en développement ». Nancy 1, 2002. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2002_0321_LABAUNE.pdf.
Texte intégralRésumé :
La glande surrénale est au centre des mécanismes qui régissent l'homéostasie des grandes fonctions des organismes vivants supérieurs. Afin d'assurer sa fonction, même au début du développement, elle possède la faculté de moduler son activité en réponse à des stimuli, physiologiques comme l'hypoxie ou pharmacologiques comme une exposition anténatale aux corticoi͏̈des exogènes (recours thérapeutique largement répandu aujourd'hui pour accélérer la maturation pulmonaire foetale en cas de risque d'une naissance prématurée). Cependant, les voies neurogéniques de contrôle surrénalien ne deviennent matures que bien après la naissance dans de nombreuses espèces dont l'Homme. Le système ubiquitaire des récepteurs dopaminergiques constitue un des éléments intervenant très probablement dans les mécanismes non neurogéniques qui participent à la régulation de cette réponse surrénalienne, notamment pendant la période périnatale. Il jouerait ainsi un rôle dans l' adaptation néonatale. Le récepteur dopaminergique DI (R DA DI) est présent dans la glande surrénale, mais son expression a été peu étudiée. En raison d'analogies dans l'ontogenèse du tissu nerveux sympathico-adrénergique entre les espèces humaine et lapine, nous avons entrepris une étude expérimentale utilisant le lapin comme modèle animal. Une étude préliminaire s'est attachée à évaluer la modulation de l'expression de l'ARN messager (ARNm) des récepteurs dopaminergiques Dl et D2 dans le striatum au cours du développement après exposition anténatale à un corticoi͏̈de, la bétaméthasone. Ce système de neurotransmission très élaboré, et particulièrement bien étudié, constitue un système de référence. Ceci nous a permis de valider nos techniques moléculaires d'analyse de type Northern Blot. Les résultats montrent une sur-expression des ARNm des 2 récepteurs chez le foetus exposé, puis une sous-expression à 1 et 25 jours postnatals avec retour à la normale chez l'adulte. Le travail a été alors axé sur le R DA DI dans la glande surrénale. L'analyse par Northern Blot a montré que l'expression du récepteur dopamipergique Dl est présente dès le stade foetal et jusqu'à l'âge adulte, sans modulation âge-dépendante. Après traitement anténatal aux corticoi͏̈des, il est constaté une sur-expression chez le foetus, qui se prolonge à 1 et 25 jours de vie pour disparaître chez l'adulte. L'étude a été complétée par l'analyse postnatale de la modulation d'expression de l'ARNm du R DA Dl après exposition à l'hypoxie (4 conditions expérimentales ont été appliquées: FiO2 15% pendant 6 ou 24 heures, et FiO2 8% 6 ou 24 heures). Quelle que soit la durée ou l'intensité de l'hypoxie, il est mis en évidence une diminution d'expression uniquement chez le nouveau-né de 1 jour. Il n'y a pas de modulation à 25 jours ou chez l'adulte, alors que le contrôle neurogénique s'est installé. Ce travail, qui a fait l'objet d'une convention de cotutelle France-Québec, prouve l'existence d'une expression de l'ARNm du R DA Dl dans la glande surrénale de lapin précocement au cours du développement. Il montre le caractère modulable de cette expression sous l'influence de stimuli physiologique ou pharmacologique. Enfin, il met l'accent sur les effets potentiels postnatals à moyen et long terme d'une thérapeutique administrée en anténatal. De même, il permet de souligner la différence de réponse selon l'âge postnatal auquel est appliqué un stimulus hypoxique.
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Corvol, Jean-Christophe. « Rôle et régulation de la protéine G-alpha-olf dans le striatum ». Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066284.
Texte intégral
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Tremblais, Philippe. « Les récepteurs dopaminergiques (D1 à D5) et comparaison des effets secondaires entre le sulpiride et l'amisulpride ». Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P106.
Texte intégral
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Costa, Campos Renan. « Striatum, Dopamine et Automatisation dans l’Addiction à la Cocaïne et dans la Rechute : Investigation Pharmacologique et Comportementale ». Thesis, Bordeaux, 2017. http://www.theses.fr/2017BORD0934/document.
Texte intégralRésumé :
L'un des aspects les plus problématiques de l’addiction est la vulnérabilité à la rechute qui persiste même longtemps après la disparition des symptômes de sevrage. Les modèles rongeurs d'auto-administration (AA) démontrent que la réexposition à la drogue, les stimuli associés à la drogue ou le stress sont des déclencheurs majeurs de la rechute. Bien que les différentes catégories de drogues varient dans leurs mécanismes pharmacologiques primaires, elles partagent toutes un effet aigu d'augmentation des niveaux de dopamine (DA) dans le striatum. Après une utilisation répétée, les propriétés addictives des psychostimulants tels que la cocaïne (COC) sont sous-tendues par la mise en place de neuroadaptations persistantes dans le système DA (SDA) mésocorticolimbique. Le striatum est une cible majeure du SDA et, dans cette région, la DA agit sur deux familles de récepteurs (D1R et D2R) séparées positionnées sur les neurones épineux moyens (NEM) et donnant naissance à deux voies de sorties striatales différenciées et ayant des rôles différents dans l’addiction.Des travaux antérieurs dans notre équipe ont montré une implication différentielle de ces deux sous-types de récepteurs DA sur le rétablissement du comportement de recherche de COC. Alors que l'administration systémique d'un agoniste D2R induisait de puissants effets de rétablissement de recherche de cocaïne sur des rats entraînés à s'autoadministrer de la COC, l'administration systémique de l'agoniste D1R n’avait aucun effet (Dias et al, 2003).Les sous-régions ventrale (noyau accumbens) et dorsale du striatum (caudate putamen) sont modulées par l’innervation dopaminergique du mésencéphale ventral (VTA, substance noire) et la plasticité induite par la cocaïne dans ces circuits est supposée sous-tendre plusieurs aspects du comportement de recherche de drogue (Pierce and Vanderschuren, 2010). C’est pourquoi la première section de ce travail comprend une description de trois expériences réalisées dans le but d'étudier la participation des récepteurs DA du striatum au niveau ventral et dorsal à la réinstallation du comportement de recherche de cocaïneFor many, drug taking may continue on an occasional basis for a long time; however, some individuals lose control of their drug use and are unable to stop. The transition from casual use to addiction is accompanied by drug-induced changes in the brain, followed by associated changes in behavioral functions. One of the most problematic aspects of addiction is the enduring vulnerability to relapse that persists even long after withdrawal symptoms have abated. Rodent models of drug self-administration (SA) show that re-exposure to the drug itself, drug associated cues or stress are major triggers of relapse. While different classes of drugs vary in their primary pharmacological mechanisms, they all share an acute effect of raising dopamine (DA) levels in the striatum. Following repeated use, the addictive properties of psychostimulants such as cocaine (COC) are believed to take place through the induction of neuroadaptations within the mesocorticolimbic DA system.The striatum is a major target of the DA system, where DA acts on two families of metabotropic receptors (D1-like or D2-like) that are segregated into two pathways of medium spiny neurons (MSNs) and have different roles in addiction and relapse. For instance, while systemic D2 receptor (D2R) stimulation induces reinstatement of COC seeking in rats, D1 receptor (D1R) stimulation does not. DA signaling in the nucleus accumbens (NAcc) responds to rewarding and aversive stimuli; in turn, the dorsolateral striatum (DLS) plays a key role in the transition to compulsive use, and the habitual aspects of drug-seeking after prolonged drug SA. Despite several works examining their role in relapse, the results remain somewhat unclear. Given their critical but differential involvement in COC seeking, here we investigated the role of D1R and D2R receptors of the NAcc and DLS in relapse, employing pharmacological manipulations, as well as assessing their protein expression using an animal model of COC SA. Our results showed a double dissociation between the actions of both DA receptors (DARs) in the striatum. Pharmacological activation of the D1R, but not D2R of the NAcc induces reinstatement of COC seeking, whereas the same effect is triggered by the activation of D2R, but not D1R of the DLS. Also, the reinstating effects of the systemic D2R stimulation is blocked by D1R or D2R antagonists injected into the NAcc or D1R antagonist into the DLS, while being blunted by the D2R inhibition in the DLS. These results convey an interaction between both receptor subtypes, likely relying on ascending spiraling connections associating the ventral and the dorsal striatum through midbrain-reaching loops. Finally, we found the reinstatement of COC seeking elicited by D1R or D2R agonists in either region is not due to changes in DAr expression.These results enticed us to examine the behavioral mechanisms underpinning reinstating behavior. Though initially goal-directed, COC seeking is argued to become habitual after extended training. This progression is believed to initially elicit functional changes within the NAcc, and gradually hijack the circuitry of the dorsal striatum. The activation of D1R in the NAcc and D2R in the DLS has been associated with the processing of rewarding properties and habitual responding for drugs, respectively. Therefore, we aimed to assess whether the reinstatement of COC seeking triggered by the D2R stimulation within the DLS would involve incentive motivational or reinforcing processes likely underlying those induced by the D1R stimulation within the NAcc. Also, we aimed to assess whether the D1R stimulation within the NAcc involves the overtaking of the behavioral control by habitual stimulus-response mechanisms which may be involved in the reinstatement of drug-seeking after the D2R stimulation in the DLS
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Hoffmann, Hanne M. « Evidence of histamine H3 receptor crosstalk with dopamine D1 receptors and group 1 metabotropic glutamate receptors in the brain : possible link with cocaine addiction-like behavior in rodents ». Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20139.
Texte intégralRésumé :
La modification de l'activité neuronale peut engendrer des altérations dans des circuits neuronaux. L'activation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) peux participer à des mécanismes à la base du développement de maladies comme l'addiction à la cocaïne. La consommation de cocaïne conduit à une augmentation de neurotransmetteurs tels que la dopamine, l'histamine et le glutamate qui activent des RCPG dans le cerveau. La signalisation des RCPG peut se faire au travers de monomères, d'homo- ou d'hétéromères de RCPG ainsi que par des interactions protéine - protéine, permettant entre autre une régulation croisée. Nous montrons que les récepteurs de la dopamine 1 (D1R) et de l'histamine 3 (H3R) induisent une signalisation croisée dans le striatum de rat vraisemblablement par la formation d'hétérodimères. Une administration chronique de cocaïne modifie la signalisation de ces récepteurs tant que la signalisation croisée des D1R et H3R. Les H3R et les récepteurs métabotropes du glutamate 1/5 (mGlu1/5R) sont fortement exprimés dans l'hippocampe et le striatum. Des expériences de comportement suggèrent que ces récepteurs seraient susceptibles de coordonner leurs signalisations par une régulation croisée. Nos expériences d'électrophysiologie, de mesure de Ca++ intracellulaire et de transduction du signal montrent effectivement une régulation croisée des récepteurs H3R et mGlu1/5R dans le cerveau de rat. De plus, nous montrons que la consommation chronique de cocaïne affecte la signalisation des H3R et mGlu1/5R de manière différente de son impacte sur leur signalisation croisée. Nos résultats démontrent l'existence d'une régulation croisée de certains RCPG dans le cerveau de rat. De plus, la consommation chronique de la cocaïne affecte différemment la signalisation induite par l'activation d'un récepteur et l'induction d'une signalisation croiséeAlterations of neuronal activity, mediated by G-protein coupled receptors (GPCRs), can modulate neuronal circuits and are thought to be important in the development and expression of diseases as cocaine addiction. GPCR activity is regulated by various mechanisms, including protein-protein interactions in the membrane, permitting these receptors to crosstalk and form homo-and heteromers. Cocaine blocks monoamine reuptake leading to increased synaptic presence of various neurotransmitters including dopamine, histamine and glutamate in the brain. First we describe that dopamine D1 receptors (D1R) and histamine H3 receptors (H3R) crosstalk in the rodent brain. Chronic cocaine self-administration altered the crosstalk between D1R and H3R in the striatum, a brain structure involved in habit learning and motor control. The altered signaling was observed in both individual receptor signaling and by D1R-H3R crosstalk signaling. Both histamine H¬3R and metabotropic glutamate 1/5 receptors (mGlu1/5R) are highly expressed in the hippocampus and the striatum of rodents and they are involved in behaviors regulated by these structures. We describe that H3R and mGlu1/5R crosstalk in pyramidal neurons of the hippocampus and in the striatum of rats. In addition, we found that signaling through H3R and mGlu1/5R were differently affected by chronic cocaine self-administration than the apparent crosstalk between the receptors. These results show evidence of GPCR interactions in adult rodent brain and reveal that chronic cocaine self-administration differently affected crosstalk and single receptor mediated signaling
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Stipanovich, Alexandre. « Accumulation nucléaire de la DARPP-32 dans les neurones épineux de taille moyenne du striatum après traitement par les psychostimulants : mécanismes et signification biologique ». Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066412.
Texte intégralRésumé :
La signalisation dopaminergique dans le striatum joue un rôle important dans l’apprentissage détourné par les drogues toxicomanogènes. Nous rapportons ici que la forme active de la DARPP-32, une protéine clef de la signalisation dopaminergique, s’accumule dans le noyau en réponse à des drogues d’abus. La stimulation des récepteurs D1 est nécessaire et suffisante pour une telle accumulation. Sa translocation résulte de la déphosphorylation de la Ser-97, un site CK2 critique pour l’export de la DARPP-32 hors du noyau. Les souris mutantes Ser-97-Ala-DARPP-32 manifestent des réponses altérées à la cocaïne et à la morphine, soulignant l’importance de ce site de phosphorylation. La localisation nucléaire de la DARPP-32 est nécessaire pour la phosphorylation des histones H3 induite par la dopamine dans les neurones striataux. Ainsi, la translocation nucléaire de la DARPP-32 est un nouveau mécanisme par lequel la dopamine contrôle le remodelage de la chromatine dans les neurones striataux.
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Beauvais, Geneviève. « Molecular and cellular bases for the protective effects of dopamine D1 receptor antagonist, SCH23390, against methamphetamine-induced neurotoxicity in the rat brain ». Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00691924.
Texte intégralRésumé :
Methamphetamine (METH) is a potent psychostimulant known to cause cognitive abnormalities and neurodegenerative changes in the brains of METH abusers. One approach for developing therapies for METH abuse is to understand the molecular mechanisms of toxicity of the drug. Investigations in our laboratory and elsewhere have shown that single intraperitoneal injections of METH (30-40 mg/kg of body weight) can cause damage to striatal and cortical monoaminergic systems and induce neuronal apoptosis in the striatum of rodents via activation of endoplasmic reticulum (ER) and mitochondrial death pathways. Hence, the purpose of this thesis was to investigate if toxic binge METH injections can cause ER- and mitochondria-induced stress in the rat striatum. Recent studies have suggested that dopamine (DA) D1 and D2 receptors might mediate neuronal apoptosis in the striatum after single toxic METH doses. We therefore hypothesized that signaling through these two types of DA receptors might activate toxic effects of the binge METH regimen. The role of DA D1 or D2 receptors in METH-induced cell death pathways was thus examined by using pharmacological inhibitors of these receptors. In this dissertation, I report that binge METH regimen caused differential changes in immediate early genes (IEGs) that are known to influence synaptic changes in the brain. METH-induced changed in the expression of the IEGs were dependent on DA D1 receptor stimulation. The second study examined the effects of binge METH on the expression of ER stress- and mitochondrial dysfunction-responsive genes. Pretreatment with the DA D1 receptor antagonist, SCH23390, caused complete inhibition of METH-induced ER and mitochondrial stresses whereas the DA D2 receptor antagonist, raclopride, provided only partial blockade. SCH23390 also blocked METH-induced hyperthermia whereas raclopride failed to do so. Interestingly, both antagonists attenuated METH-induced dopaminergic and serotonergic deficits in the striatum. Moreover, SCH23390 but not raclopride blocked METH-induced serotonergic deficits in cortical tissues. I also found that METH treatment induced upregulation of activin βA mRNA, increased TGF-β and phosphorylated Smad2 proteins in the rat striatum. SCH23390 pretreatment completely blocked all these effects whereas raclopride did not block METH-induced increases in TGF-β expression.
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Caillé, Isabelle. « Bases anatomiques du contrôle des neurones striataux par les récepteurs D1 à la Dopamine : étude immunohistochimique chez le rat adulte et au cours du développement ». Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR28411.
Texte intégral
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Salmi, Peter. « Clozapine as a dopamine D1 receptor agonist / ». Stockolm : Universitet Stockholms, 1998. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb401175060.
Texte intégral
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Satchell, Rupert. « Signalling and regulation of the D1 dopamine receptor ». Thesis, University of Leicester, 2013. http://hdl.handle.net/2381/38068.
Texte intégralRésumé :
Signalling, desensitization and allosteric modulation have been investigated in cell-lines endogenously or recombinantly expressing human D1 dopamine receptors. Each of the D1 dopamine receptor agonists studied (dopamine, SKF 38393, SKF 81297, SKF 82958, SKF 83822, SKF 83959, dihydrexidine and rotigotine) concentration-dependently increased cAMP accumulation in SK-N-MC human neuroblastoma cells endogenously expressing the D1 dopamine receptor. However, D1 receptor stimulation failed to evoke a Ca2+ response. Agonist pre-treatment of SK-N-MC cells induced acute desensitization, characterized by significant reductions in maximal cAMP responses to dopamine re-challenge. The putative D1 dopamine receptor positive allosteric modulators, GSK1542480A and GSK2113779A, failed to stimulate cAMP accumulation in SK-N-MC cells when applied alone, but both compounds potentiated dopamine-stimulated cAMP responses and enhanced dopamine displacement of [3H]SCH 23390 binding in HEK-D1 membranes. These data reveal that these novel compounds modulate positively the affinity of dopamine at the D1 dopamine receptor. Quantitative automated image analysis of bimolecular fluorescence complementation (BiFC) demonstrated that D1 dopamine receptor agonists promote recruitment of β-arrestin1 and β-arrestin2 to the D1 receptor. Furthermore, GSK1542480A and GSK2113779A potentiated dopamine-induced β-arrestin2 recruitment. Comparisons between agonist-stimulated BiFC and cAMP responses revealed that SKF 81297, SKF 82958, SKF 83822 and SKF 83959 exhibited bias towards β-arrestin2 recruitment. These studies extend our knowledge of the orthosteric and allosteric pharmacology of the D1 dopamine receptor, provide new insights into the regulation of this subtype and hint at the potential of such agents to bias the receptor between G protein-dependent and –independent signalling.
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Sugamori, Kim S. « The dopamine D1C receptor, expansion and origin of the dopamine D1 receptor family ». Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape9/PQDD_0001/NQ41320.pdf.
Texte intégral
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Kotowski, Sarah. « Regulation of dopamine signaling by D1 receptor membrane trafficking ». Diss., Search in ProQuest Dissertations & ; Theses. UC Only, 2009. http://gateway.proquest.com/openurl?url_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:dissertation&res_dat=xri:pqdiss&rft_dat=xri:pqdiss:3390053.
Texte intégral
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Howard, Brett. « Effects of a dopamine D1 antagonist on sexual learning ». Tallahassee, Fla. : Florida State University, 2008. http://purl.fcla.edu/fsu/lib/digcoll/undergraduate/honors-theses/341774.
Texte intégralRésumé :
Thesis (Honors paper)--Florida State University, 2008.Advisor: Dr. Elaine Hull, Florida State University, College of Arts and Sciences, Dept. of Biological Science. Includes bibliographical references.
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Ng, Gordon Y. K. « Biochemical and pharmacological studies on dopamine D1 and D2L receptors ». Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1996. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/NQ35444.pdf.
Texte intégral
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Kant, Andrew Charles Mailman Richard B. « Functional selectivity at the D1 dopamine receptor studies using SKF83959 / ». Chapel Hill, N.C. : University of North Carolina at Chapel Hill, 2008. http://dc.lib.unc.edu/u?/etd,2006.
Texte intégralRésumé :
Thesis (M.S.)--University of North Carolina at Chapel Hill, 2008.Title from electronic title page (viewed Feb. 17, 2009). "... in partial fulfillment of the requirements for the degree of Master of Science in the Curriculum in Toxicology." Discipline: Toxicology; Department/School: Medicine.
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Tumova, Katerina. « Uncovering the molecular interplays of dopamine D1-like receptor activation ». Thesis, University of Ottawa (Canada), 2003. http://hdl.handle.net/10393/26347.
Texte intégralRésumé :
D1-like dopaminergic receptor family consists of two heptahelical G protein-coupled receptors (GPCRs), termed D1A (or D1) and D1B (or D5). In this study, we have used a functional complementation of chimeric D1-like receptors to address the molecular interplay between the third extracellular loop (EL3) and the cytoplasmic tail (CT) in coordinating the functional properties of D1-like receptors expressed in transfected human embryonic kidney 293 (HEK 293) cells. Our results indicate that ED and CT participate in interfering intramolecular interactions that regulate the total functional receptor number and the agonist-mediated G protein coupling properties of the D1-like receptors in HEK 293 cells. In contrast, the agonist-independent activity of the D1-like receptors appears to be regulated solely by the sequences of the CT. In addition, we have identified the proximal region of CT, known as the fourth intracellular loop (IL4), as the pivotal domain underlying the CT-induced properties of the D1-like receptors. Overall, our study provides an insight into the molecular basis of D1-like receptor activation with possible implications for entire field of GPCR signaling.
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Montalban, Enrica. « Long-lasting effects of operant conditioning and cocaine on D1 pyramidal neurons in prefrontal cortex and on the D1 and D2 striatal neurons mRNAs ». Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066723/document.
Texte intégralRésumé :
La dopamine (DA) contrôle l'apprentissage lié à la récompense en régulant l'activité et la plasticité de la transmission corticostrialale. Les effets à long terme de la DA impliquent des changements dans la transcription des gènes. Le but de ce travail de thèse est d'étudier les changements transcriptionnels produit dans le striatum ventral, dorsal et cortex préfrontal, par un protocole d'apprentissage opérant ou après une activation du système de la récompense par des injections de cocaïne. Les neurones épineux moyens du striatum peuvent être séparé en deux populations fonctionnelles sur la base de l'expression du récepteur de type 1 de la DA (D1R) ou de type 2 (D2R). Des souris transgéniques expriment une protéine ribosomale étiqueté avec la GFP sous le contrôle du promoteur de D1R ou D2R ont été utilisés afin d'isoler les ARN messagers (ARNm) des neurones D1 ou D2. La première partie de ce travail est centré sur la comparaison de l'expression des gènes dans les différentes populations neuronales exprimant le D1R ou D2R appartenant aux différentes régions d'intérêt, ce qui apporte une caractérisation précise nouvelle des neurones cibles de la DA. Dans un deuxième temps, nous avons caractérisé les modifications produites dans chaque population neuronale par une stimulation passive du système de récompense (traitement chronique à la cocaïne) ou un recrutement actif (apprentissage opérant pour la nourriture)Dopamine (DA) controls movement execution, action selection, and incentive learning by regulating the activity and plasticity of corticostriatal transmission. Long-term modifications require changes in gene transcription. The aim of this work is to study the changes in transcriptions following an operant learning protocol or mimicking stimulation of the reward system with cocaine in the dorsal striatum and the nucleus accumbens in the striatum, and in the prefrontal cortex. The medium-size spiny striatal projection neurons (SPNs) can be divided into 2 different populations based on the expression of the D1 or D2 DA receptor that participate in distinct pathways, which have opposite functional effects on their target regions. We used transgenic mice that express a tagged ribosomal protein (L10a-EGFP) under control of the D1 or D2 receptor promoter to isolate currently translated mRNA and nuclei from each population of SPNs, as well as from D1 neurons of the prefrontal cortex following passive stimulation of the reward system (chronic treatment with cocaine) and active recruitment of the reward system (operant learning for food). Firstly we compared the basal gene expression in the different neuronal populations characterized by the expression of D1 or D2 receptors and their regional localization. We identified hundreds of differentially expressed mRNA providing a precise characterization of the cellular and regional differences. In the second part, we characterized the changes induced in each neuronal population by a 1-week exposure to cocaine or after operant training for food
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Chandler, Christopher John. « The effects of dopamine D1 and D2 receptor activity on mouse behaviour ». Thesis, University of Hertfordshire, 1992. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.314628.
Texte intégral
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Hamdi, Anwar A. « Dopamine Agonists Modify the Development of Brain D1 and D2 Receptor Responsiveness ». Digital Commons @ East Tennessee State University, 1990. https://dc.etsu.edu/etd/2692.
Texte intégralRésumé :
Dopamine (DA) agonist-induced behavioral supersensitivity in the adult rat has served as the standard model for certain of the motor and behavioral side effects associated with long-term exposure to DA agonists in humans. The mechanisms relating receptor events with behavior mediation, however, remain unclear. The striatum of rats progresses through a prolonged and varied postnatal developmental period. In order to examine the relative contribution of D1 and D2 receptor-mediated mechanisms to behavioral changes which follow chronic dopamine agonist exposure, developing rats were treated daily from birth with a D1 agonist, SKF 38393 hydrochloride (3.0 mg/kg $\times$ 32d, i.p.), or a D2 agonist, LY 171555 hydrochloride (3.0 mg/kg $\times$ 32d, i.p.), and/or 6-OHDA (134 $\mu$g, i.c.v., at 3 d after birth). Following a drug-free interval, behavioral responses to selective DA agonists were evaluated. The results indicate that (1) prolonged LY 171555 treatments in development produced a supersensitive animal model for yawning and eating behaviors. (2) Perioral movements of high frequency could be produced by a very low dose of the DA D2 antagonist spiroperidol in rats treated neonatally with 6-OHDA, thereby providing a useful animal model to study tardive dyskinesia. (3) The "priming" phenomenon described by Breese and co-workers which was thought to be produced by D1 agonists only has been found in this study to be produced by a D2 agonist as well. This model provides a means for studying specific stereotypic behaviors in animals. (4) (3H) SCH 23390 and (3H) spiroperidol binding to striatal tissue was not altered in rats treated in development with specific agonists or antagonists for the D1 and D2 receptors. A neonatal 6-OHDA lesion did not modify binding in any of the agonist- or antagonist-treated groups. In conclusion, DA D1 and D2 agonist treatments during postnatal development are effective means of producing new animal models that are potentially useful for studying clinical disorders in man.
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Kruse, Maria Sol. « Plasticity of the dopamine 1 receptor and its signaling pathway / ». Stockholm, 2003. http://diss.kib.ki.se/2003/91-7349-652-9/.
Texte intégral
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Zhang, Boyang. « Functional and Structural Insights into the First and Second Intracellular Domains for D1-Class Dopaminergic Receptors ». Thesis, Université d'Ottawa / University of Ottawa, 2017. http://hdl.handle.net/10393/35932.
Texte intégralRésumé :
Previous studies have shown that the subtype-specific pharmacological properties of D1-class receptors (D1R and D5R) can be attributed to their third intracellular domain and C-terminal tail. However, the importance of their first and second intracellular domains (IC1 and IC2) has yet to be explored. Using mutagenesis and bioinformatics, we examine the functional and structural roles of Ser/Thr spanning IC1 and IC2—most of which are conserved not only among D1-class receptors but also among other GPCRs. Mutant receptors of human D1-class receptors (hD1R and hD5R) were constructed whereby all Ser and Thr were mutated to the respective Ala and Val in the IC1 region (termed ST1 mutant receptors) and in the IC2 region (termed ST2 mutant receptors). We found that hD1-ST2 and hD5-ST2 exhibited contrasting properties of agonist affinity, constitutive activity, and dopamine potency. On the other hand, both ST2 mutants underwent internalization as wild-type but displayed weakened desensitization abilities. Homology models, which have been refined under membrane simulations, illustrate that the conserved Ser3.55 and Thr3.65 utilize their side chains to anchor the loop regions of IC2 to cytoplasmic helices. We also found multiple functional alterations in the hD1-ST1 and hD5-ST2, but in a subtype-similar manner. Mutating the conserved Thr2.39 recapitulated the ablated basal activity and drastic decrease in dopamine potency previously witnessed in the hD1-ST1. Based on the recurring theme observed in crystal structures, the side-chain of Thr2.39 may help to position IC2 to have proper contacts with the G protein. Mutating the conserved Ser2.45 was found to be solely responsible for the elevated Emax (maximal response) of the hD1-ST1. Using single point mutagenesis, we further found that breaking the potential molecular interactions of Ser2.45 in hD1R (i.e. with Asn3.42 and Trp4.50) mimicked its elevated Emax. This elevated Emax was not found to be caused by altered abilities to undergo agonist-induced desensitization or internalization relative to hD1R. Overall, our work highlights the important functional and structural roles of IC1 and IC2 that needs to be accounted for in our current canonical models of GPCR signalling. Given the conserved nature of these Ser/Thr, our work may also be pertinent towards understanding the roles of IC1 and IC2 for other GPCRs.
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Wang, Xinyan. « Pituitary dopamine D1 receptor and growth hormone gene expression in Chinese grass carp ». View the Table of Contents & ; Abstract, 2007. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B37230724.
Texte intégral
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Foged, Christian. « Development of radioligands for emission tomography imaging of dopamine D1 and benzodiazepine receptors / ». Stockholm, 1997. http://diss.kib.ki.se/1997/91-628-2618-2/.
Texte intégral
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Wang, Xinyan, et 汪新艷. « Pituitary dopamine D1 receptor and growth hormone gene expression in Chinese grass carp ». Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2007. http://hub.hku.hk/bib/B38299872.
Texte intégral
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Zenko, Michelle J. « Effects of dopamine D1 and D2 receptor agonists on cognitive functions in rats ». Thesis, University of Ottawa (Canada), 2009. http://hdl.handle.net/10393/28187.
Texte intégralRésumé :
The dopamine system modulates many functions through its 5 G-protein-coupled receptors. Many studies have identified a synergy in gene expression, neuronal firing and stereotyped behaviours when the D1 and D2 dopamine receptors are concomitantly activated. This project aims to study the effects of co-administrating D1 and D2 agonists on various cognitive functions.
Well established models were selected to evaluate cognitive functions: the Social Interaction Test of olfactory memory, the Delayed Non-Match-to-Sample T-Maze Test of working memory and the Active Avoidance Test of associative memory. We demonstrate that co-administration of D1 and D2 dopamine receptor agonists is deleterious to performance in olfactory and prefrontal-dependent working memory, but has no effects in striatal-dependent associative memory.
The results of this study suggest a role, though detrimental, for the D1 and D2 dopamine receptor synergy in cognitive functions. Additional work will be necessary to properly characterize this role and its mechanism of action.
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Morvan, Cecile I. « Mesolimbic Dopamine Involvement in Pavlovian and Operant Approach Behaviors ». Thesis, Boston College, 2010. http://hdl.handle.net/2345/1334.
Texte intégralRésumé :
Thesis advisor: Jon C. HorvitzPrevious research has yielded conflicting results regarding the involvement of mesolimbic dopamine in Pavlovian and operant tasks. While there is abundant evidence that an operant lever press requires intact dopamine (DA) D1 transmission in the nucleus accumbens (ACB) and in the basolateral amygdala (BLA), there is conflicting evidence regarding the specific brain sites at which DA mediates a Pavlovian approach response. The present study was designed to compare the effects of ACB and BLA D1 receptor-blockade on an operant and Pavlovian task, while minimizing differences in behavioral response topography. Animals were trained on either a Pavlovian cued approach task or an operant cued nosepoke task. In the Pavlovian approach task, a tone signaled a pellet delivery to which animals responded with a head entry into a food compartment. In the operant nosepoke task, animals were trained to emit a nosepoke in response to the same tone, in order to trigger a pellet delivery. Bilateral microinfusions of the D1 antagonist SCH 23390 (0, 1 or 2 microgram/side) into either the ACB or the BLA produced a dose-dependent disruption of the operant nosepoke. In contrast, the Pavlovian cued approach response was unaffected by D1 antagonist microinfusions into either the ACB or the BLA. In addition, infusion of SCH 23390 into either site suppressed general locomotion. The results suggest a dissociation of the anatomical substrates mediating an operant nosepoke and a Pavlovian approach, despite similar response topographies. These findings are consistent with the notion that D1 activity at the ACB and BLA plays a role in the expression of operant responses, but not in the expression of Pavlovian approach responses
Thesis (PhD) — Boston College, 2010
Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences
Discipline: Psychology
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Maslava, Natallia. « Signal Transduction : Dopamine D1 receptor-induced signaling cascades in the striatum in Parkinson's disease ». Thesis, Malmö högskola, Fakulteten för hälsa och samhälle (HS), 2012. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:mau:diva-24697.
Texte intégralRésumé :
Parkinsons sjukdom är en av de vanligaste progressiva neurodegenerativa sjukdomer som drabbar upp till tio miljoner människor i världen. Sjukdomen orsakas av död av de nervceller som producerar signalämnet dopamin. För att kompensera bristen på dopamin, får patienter läkemedlet levodopa som är en precursor för dopamin. Men tyvärr leder denna behandling till ett ännu svårare tillstånd – levodopa-inducerad dyskinesi (LID). Dyskinesier innebär onormala ofrivilliga rörelser. För att förstå mekanismer som orsakar LID har djurmodeller utvecklats som simulerar Parkinsons sjukdom. Många studier har påpekat att LID uppstår på grund av ökad fosforylering av extracellulära signalreglerade kinaser 1 och 2 (ERK1/2). Det är viktigt att förstå hur ERK1/2 aktiveras vid Parkinsons sjukdom via dopaminreceptorer på cellmembranet hos nervceller i striatum för att utveckla någon rimlig behandling av LID eller för att förhindra det tillståndet. Syftet med denna studie var att undersöka signalvägar som induceras av dopamin D1-receptorn i vävnadsprov från regionen striatum i hjärnan från lesionerade råttor. Nivån av fosforylation ERK1/2 mättes med hjälp av Western blot. Genom att blockera målmolekyler kunde olika signalvägar blockeras, och resultaten tyder på att det finns tydliga förändringar i dopamin D1-receptor inducerade signalvägar. Aktivering av dopamin D1 receptor inducerade fosforylering av ERK1/2, dopamin D1-receptor inducerad fosforylering av ERK1/2 visade sig att vara beroende av calcium signalering, och det var möjligt att reglera fosforylering av ERK1/2 via signalväg som är inducerad av Grupp 1 metabotropiska glutamatreceptorer. Projektet är inte slutfört och fler målmolekyler behöver testas för att dra definitiva slutsatser om hur signalvägarna interagerar med varandra och hur man på ett effektivt sätt kan reglera dessa. Under arbetets gång hade Western blot-tekniken förbättrats och optimiserats.Parkinson's disease is one of the most common neurodegenerative diseases affecting up to ten million people worldwide. The disease is caused by the death of neurons that produce the neurotransmitter dopamine. To compensate the lack of dopamine, patients are treated with levodopa, a precursor of dopamine. Levodopa invariably causes a troublesome complication in the form of unwanted involuntary movements known as “levodopa-induced dyskinesia”. Many studies have pointed out that levodopa-induced dyskinesia occurs due to increased phosphorylation of extracellular signal regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2). It is important to understand how ERK1/2 is activated in Parkinson's disease by dopamine receptors in order to develop a reasonable treatment for LID or to prevent this condition in levodopa-treatment of Parkinsonian patients. The aim of this study was to investigate the pathways induced by the dopamine D1 receptor in striatal “slices” from parkinsonian rats. The level of phosphorylation of ERK1/2 (pERK 1/2) was measured by Western blot. Along the pathways leading to the activation of pERK 1/2 different target molecules were blocked. The clear alterations in the dopamine D1 induced signaling pathways were observed. Activation of the dopamine D1 receptor induced phosphorylation of ERK1/2, the dopamine D1 receptor-mediated increase of pERK was shown to be dependent on calcium signaling, and the DA D1 receptor-induced phosphorylation of ERK1/2 was possible to modulate via Group 1 metabotropic glutamate receptor pathway. The project is to be continued in the future and more target molecules should be tested in order to draw definite conclusions about how these signaling pathways interact with each other and how to regulate them effectively. During the project, Western blot technique was improved and optimized for the future experiments of the present study.
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Robinson, Pierre. « L'influence d'une stimulation du récepteur dopaminergique D1 sur l'agrégation de la protéine Huntingtine mutante ». Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 2008. http://depot-e.uqtr.ca/1782/1/030037951.pdf.
Texte intégral
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Johnson, Bonnie Jean. « Neural mechanisms underlying plasticity of D1 and D2 dopamine receptor mediation of sensorimotor behavior in rats depleted of forebrain dopamine as neonates / ». The Ohio State University, 1993. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=osu1487843688957584.
Texte intégral
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Ng, Samuel. « Extracellular calcium in dopamine D1-receptor mediated growth hormone release from Chinese grass carp pituitary cells / ». Hong Kong : University of Hong Kong, 1997. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record.jsp?B1947104X.
Texte intégral
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Penney, Christine. « Determining dopamine D1 receptor changes in cocaine abusers using positron emission tomography and SCH 23390 ». Thesis, McGill University, 2000. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=30828.
Texte intégralRésumé :
An underlying mechanism of cocaine is its ability to bind to the dopamine transporter thus preventing dopamine (DA) reuptake, and leading to an increase of endogenous DA in the synapse. Excessive synaptic DA may lead to neuroadaptions of the DA receptors. In vitro animal studies have demonstrated a cocaine-induced down-regulation of D1 receptors in limbic regions of the brain. PET studies in rats have also noted a decrease in D1 receptor numbers in the striatum. In humans, D1 receptors have not been examined using either in vitro or PET techniques. The present investigation was conducted to determine if there were changes in D1 receptor density in cocaine abusers. Eight cocaine-addicted were examined within their first week of abstinence using PET and the D1-receptor radioligand SCH 23390. The binding potentials (BP) of the nucleus accumbens, putamen and caudate nucleus were obtained and compared to eleven control-group subjects. The results indicate no group differences in BP between the two groups. There was no correlation found between amount and duration of cocaine use and BP. There was a significant negative correlation between age and BP. The results suggest that, contrary to findings obtained in animal research, there is no evidence of D1 receptor changes in chronic cocaine abusers compared to controls.
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Jin, Hui. « Role of specific amino acid residues in the intracellular domains of human D1 dopamine receptors ». Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/nq49964.pdf.
Texte intégral
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Yung, Ken Kin Lam. « Ultrastructural localisation of dopamine D1 and D2 receptors in the basal ganglia of the rat ». Thesis, University of Oxford, 1995. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.282306.
Texte intégral
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McKenna, James. « Sensitivity to Dopamine D1/D2 Receptor Stimulation in Mice Lacking Connexin-32 or Connexin-36 ». ScholarWorks@UNO, 2004. http://scholarworks.uno.edu/td/91.
Texte intégralRésumé :
Previous work has shown D1/D2 requisite synergism can still occur in the striatum in the absence of action potentials. Some nonclassical communication such as gap junctions may be allowing the segregated dopamine (DA) receptors to interact to produce stereotyped motor activity. Connexin-32 (Cx32) and connexin-36 (Cx36) were targeted for study due to their abundance in neural tissues and presence in the striatum. Mice lacking either the Cx32 or Cx36 gene and their respective wildtype littermates were compared on a climbing behavior task used to gauge their dopaminergic activity after receiving either saline, D1 agonist, D2 agonist, or both D1 and D2 agonists. The results showed that D1/D2 requisite synergism was still intact in both strains of mice. The Cx32 WT mice displayed significantly greater scores than the KO mice in the D1/D2 treatment. The Cx36 mice did not display a significant genotype difference, but a trend was observed with the KO females having larger scores relative to WT females or to males of either genotype.
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Nolan, Eileen. « The Role of Connexin36 in Dopamine D1/D2 Synergism and its Breakdown in Transgenic Mice ». ScholarWorks@UNO, 2006. http://scholarworks.uno.edu/td/372.
Texte intégralRésumé :
Most behavioral, physiological and cellular effects of theneurotransmitter dopamine require concomitant activation of both D1 and D2 receptors, a phenomenon referred to as D1/D2 synergism. Since D1 and D2 receptors are located mostly on separate neurons, and since D1/D2 synergism occurs in the absence of action potentials, we have suggested that electrotonic coupling via gap junctions plays an important role in this phenomenon. A major constituent of gap junctions is connexin36 (Cx36), a protein that is abundant in neurons. The role Cx36 in D1/D2 synergism, as manifested behaviorally, was studied here in mice genetically engineered to express normal, reduced, or undetectable amounts of this protein. The results show that D1/D2 synergism and its breakdown were not affected by the presence or absence of Cx36. Unexpectedly, it was observed that the absence of Cx36 leads to resistance to the cataleptic effects of reserpine in a gene dosage-dependent manner.
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Matsuo, Koji. « Significance of dopamine D1 receptor signalling for steroidogenic differentiation of human induced pluripotent stem cells ». Kyoto University, 2018. http://hdl.handle.net/2433/232124.
Texte intégral
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Pruitt, Douglas L. « The effects of dopamine D1 and D2 antagonists on cocaine-induced CPP in preweanling rats ». CSUSB ScholarWorks, 1994. https://scholarworks.lib.csusb.edu/etd-project/920.
Texte intégralRésumé :
The effects of dopamine D1 and D2 antagonists on conditioned place preference (CPP) and locomotor activity were assessed. A total of three experiments were conducted. In each experiment there were two conditioning days followed by a test day. The results indicate that DA D1 and D2 receptors have distictly different roles in the mediation of behavior.
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Albaker, Awatif. « Mutational Analysis to Define the Functional Role of the Third Intracellular Loop of D1-Class Dopaminergic Receptors ». Thesis, Université d'Ottawa / University of Ottawa, 2016. http://hdl.handle.net/10393/35063.
Texte intégralRésumé :
The third intracellular loop (IL3) and cytoplasmic tail (CT), which are the most divergent regions between human D1-class dopaminergic receptors (hD1R and hD5R), have been implicated in modulating their subtype-specific functional phenotypes. The importance of the IL3 for Guanine nucleotide-binding protein (G-protein) coupling and specificity has long been acknowledged in the G-protein-coupled receptor (GPCR) field. However, the exact role the central region of the IL3, notably the N- and C-terminal moieties, plays in GPCR receptor functionality remains unclear. Studies in our laboratory indicated that the IL3/N-terminal moiety of hD1-class receptors appears to be critical for facilitating agonist-independent and dependent activation of hD1R and hD5R. Furthermore, the IL3/C-terminal portion of hD1-class receptors constrains the receptor in the inactive state and reduces receptor affinity for agonists and G-protein coupling. I put forward the following hypothesis: 1. The functional properties of hD1-class receptors are regulated via a molecular micro-switch present within the IL3 central region modulating the functional properties of the receptor distinctly, 2. The functional differences between D1R and D5R require structural elements from both N- and C-terminal halves of the IL3 central region, and 3. The molecular interplay between the N- and C-terminal halves of the IL3 central region is dependent on the amino acid chain length and content. Herein, I have employed site-directed mutagenesis, and alanine replacement approaches to analyze comprehensively the structural determinants within the N- and C-terminal moieties of the IL3 central region that regulate ligand binding and G-protein coupling properties of hD1-class receptors. Moreover, my Ph.D. research aimed to pinpoint whether the IL3 length and/or structural motif(s) regulate ligand binding and activation properties of hD1R and hD5R. The results of my study highlight the importance of structural elements from both the proximal and distal segments of the IL3/central region of hD1-class receptors for the ligand binding and receptor activation status. Additionally, my results underline the significance of preserving the length of the IL3 regardless of the amino acid content. This study also shows the pivotal role played by a phenylalanine residue, F2646.27, in the signaling properties of hD1R. Notably, mutating F2646.27 leads to a mutant hD1R with characteristics resembling those of constitutively active mutant GPCRs. Unraveling the amino acid/amino acids constraining the receptor in the inactive state will perhaps provide an attractive target for drug design. Future work aims at developing drugs that particularly bind to the intracellular face of hD1R and improving selectivity towards hD1R may prove useful in limiting the side effects associated with the conventional therapy of brain disorders such as in the case of L-DOPA induced dyskinesia (LID) seen in individuals suffering from Parkinson’s disease.
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Plouffe, Bianca. « Comprehensive Model of G Protein-coupled Receptor Regulation by Protein Kinase C : Insight from Dopamine D1 and D5 Receptor Studies ». Thesis, Université d'Ottawa / University of Ottawa, 2012. http://hdl.handle.net/10393/20577.
Texte intégralRésumé :
Dopamine receptors belong to the G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily and are classified into two families: D1-like (D1R and D5R) and D2-like (D2R, D3R and D4R), based on their ability to stimulate or inhibit adenylyl cyclase (AC). Classically, GPCRs (including D2R and D3R) are desensitized by the activation of the serine/threonine protein kinase C (PKC) upon phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA) treatment. Previous studies demonstrate that while human D5R (hD5R) is also strongly desensitized upon PMA treatment, the human D1R (hD1R) undergo a robust PMA-induced sensitization. The aim of this PhD thesis was to explore how the canonical PKC- or phorbol ester-linked pathway can control the responsiveness of two similar GPCRs like hD1R and hD5R in an opposite fashion. Our data indicate that hD1R sensitization and hD5R desensitization are not mediated by a direct modulation of AC activity by PKC. Using a chimeric approach, we identified the third intracellular loop (IL3) as the key structural determinant controlling in an opposite manner the PMA-mediated regulation of hD1R and hD5R. To delineate the potential PKC phosphorylation sites, a series of mutation of serine (Ser) and threonine (Thr) located into IL3 of hD1R and hD5R were used. No hD1R mutation decreased the PMA-mediated sensitization. This suggests that hD1R phosphorylation is not required for PMA-induced sensitization. In contrast, our results indicate that PMA-mediated hD5R desensitization occurs through a hierarchical phosphorylation of Ser260, Ser261, Ser271 and Ser274. Notably, these hD5R mutants exhibited a PMA-induced sensitization, reminiscent of the PMA-induced hD1R sensitization. Additionally, using short hairpin RNAs (shRNAs), we showed that PKCε is the potentiating PKC while the desensitizing isoform is δ. Overall, our work suggests the presence or absence of specific Ser residues on IL3 of hD1-like receptors dictate if phosphorylation-dependent desensitization (through PKCδ) or phosphorylation-independent potentiation (via PKCε) will occur.
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Cavarec, Fanny. « Contrôle des activités synchrones oscillatoires pathologiques par le récepteur dopaminergique D3 et le transporteur de la dopamine ». Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAV067/document.
Texte intégralRésumé :
Les rats GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg) et NEC (Non-Epileptic-Control rats) dérivent de la lignée de rats Wistar-Hannover (WH). Chez les GAERS les premières crises d’épilepsies apparaissent vers l’âge de 25 jours puis leur nombre et leur durée augmentent pour se maintenir à l’âge adulte à raison d’une crise de 20 secondes en moyenne par minute lorsque l’animal est en veille calme. Ce développement spontané des crises d’épilepsies permet d’étudier la période silencieuse avant les premières crises ainsi que la survenue de ces premières crises (l’épileptogènese). De nombreuses études pharmacologiques et électrophysiologiques dans des modèles animaux d’épilepsie révèlent un rôle critique de la transmission dopaminergique dans la susceptibilité aux crises. Les GAERS adultes présentent une surexpression de l’ARNm des récepteurs dopaminergiques D3 comparé aux rats NEC. L’expression ainsi que la fonction du récepteur D3 et celles du transporteur de la dopamine (DAT) sont liées. Le but de ce travail a été de déterminer l’implication du RD3 et du DAT dans le développement de l’épilepsie en mesurant leur expression et fonction chez les GAERS avant l’apparition des premières crises. L’expression et la fonction du RD3 ont été mesurées par autoradiographie au [125I]-PIPAT et induction de bâillement par injection de quinpirole respectivement, dans les 3 lignées de rats (GAERS, NEC and WH) chez des rats adultes, à P14 et P21. L’expression du DAT a été analysée par imagerie SPECT à [123I]-Ioflupane chez les adultes et par autoradiographie au [3H]-GBR12935 chez les adultes, P14 et P21. Par ailleurs l’activité du DAT a été mesurée par capture de dopamine tritiée sur des synaptosomes de striatum, cortex et hippocampe de rats adultes des 3 lignées. La participation du RD3 dans les crises a été évaluée par EEG vidéo après l’injection d’agoniste D3 (quinpirole et PD128907) ou d’antagoniste (SB277011 et SR21502). Les expériences de radiographie ont révélé une surexpression des RD3 chez les GAERS dans les structures connues pour participer à l’initiation des crises (cortex somatosensoriel), à leur contrôle (noyaux accumbens) ainsi que dans d’autres structures (thalamus antérieur, tubercules olfactifs et ilots de calleja), à P14 et P21 comparé aux autres lignées. Ni le SPECT ni l’autoradiographie n’a relevé de modification d’expression du DAT chez les rats adultes, cependant à P14 et P21 le DAT est surexprimé au niveau du striatum. Ces résultats sont accompagnés d’une augmentation de la fonctionnalité du DAT aux 3 âges chez les GAERS compares aux autres lignées. Les agonistes D3 induisent une augmentation des décharges de pointes-ondes sans que les antagonistes aient un effet. De plus l’injection chronique d’aripiprazole (un neuroleptique connu pour sa capacité à stabiliser la libération de dopamine) chez les rats GAERS dès la naissance entraine une diminution des crises associée à une diminution d’expression des RD3. L’utilisation de lentivirus contenant une séquence shRNA anti-RD3 chez les GAERS adultes entraine aussi une diminution du nombre de crises d’épilepsie. Nos résultats suggèrent ainsi que l’augmentation du nombre de RD3 chez le GAERS est concomitante à une augmentation de la sensibilité du système dopaminergique, et cela avant l’apparition des premières crises épileptiques. Cette augmentation au cours de la maturation pourrait participer à l’aggravation progressive des crises d’épilepsie qui est la base de l’épileptogenèse et expliquer le déséquilibre de la tonicité dopaminergique que nous avons démontré chez l’adulteGenetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg (GAERS) and Non-Epileptic-Control rats (NEC) derive from an original Wistar-Hannover rat strain (WH). The onset age of spike-and-waves discharges in GAERS is about 25 days post-natal (P25). In adult GAERS with fully developed epilepsy, dopamine plays a modulatory role in seizure expression. Adult GAERS display an over-expression of dopaminergic D3-receptors (D3R) mRNA as compared to NEC. Expression and function of D3R and dopamine transporter (DAT) are closely related. The aim of this work was to investigate the putative involvement of D3R and DAT during epileptogenesis by measuring their expression and functionality in GAERS before the onset of epilepsy (P25). D3R expression and functionality was investigated by [125I]-PIPAT autoradiography and quinpirole-induced yawning, respectively, in the three strains of rats (GAERS, NEC and WH) in adults, P14 and P21. DAT expression was investigated in GAERS and NEC by [123I]-Ioflupane SPECT imaging in adults and [3H]-GBR12935 autoradiography in adults, P14 and P21 rats. Furthermore, DAT activity was assessed by 3H-dopamine reuptake in synaptosomal living fractions of striatum, cortex and hippocampus of adult rats in the three strains. The involvement of the D3R was further investigated by video-EEG recording following systemic injections of either D3R agonist (quinpirole and PD128907) or antagonists (SB277011 and SR21502). Autoradiography showed an over-expression of D3R in GAERS in structures known to be involved in seizure initiation (somato-sensory cortex), seizure control (nucleus accumbens,) as well as in other structures (anterior thalamus, olfactory tubercles and islands of Calleja) at P14 and P21, as compared to age-matched NEC and WH. As in adults, this over-expression was associated with a higher number of quinpirole-induced yawns in GAERS at P14 and P21. Neither SPECT imaging nor autoradiographic data revealed any modification in DAT expression between the three strains in adults, however at P14 and P21 DAT is overexpressed in the striatum of GAERS rats. However, we found a consistent increase in 3H-dopamine reuptake in adult GAERS as compared to NEC and WH in the functional assay supporting an increase in dopamine translocation velocity. Administrations of D3R agonists increased spike-and-wave discharges, whereas antagonists had no effect. Furthermore, the chronic injection of aripiprazole (an atypical neuroleptic known to stabilize dopamine release) to GAERS pups reduced the number of seizures in adults along with a decreased expression of D3R. Preliminary data using lentiviral infection with shRNA anti-D3R also support reduced seizure number in adult GAERS rats. Our results suggest that an over-expression of functional D3R already exists before the onset of seizures in GAERS and that, despite a lack of changes in DAT expression, functional changes in this transporter occur in adults. They further support that a profound modification in basal ganglia function together with changes in D3R could be a conditional factor for epileptogenesis. The dopaminergic system appears persistently altered in spontaneous epileptic rats, which could contribute to the development of the chronic epileptic state and may represent a potential new target for antiepileptic therapies and/or improvement of quality of life of epileptic patients
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Kennedy, Matthew David. « Regulation of dopamine D1-D3 receptor protein, mRNA and dopamine turnover in a PCP model of schizophrenia : influence of chronic anti-psychotic drug treatment ». Thesis, University of Strathclyde, 2002. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.249056.
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Chong, Victor Z. Mishra Ram K. « Differential regulation of synapsin II expression by dopamine-D1 and -D2 receptors in the rat brain / ». [Hamilton, Ont.] : McMaster University, 2005.
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吳毅賢 et Samuel Ng. « Extracellular calcium in dopamine D1-receptor mediated growth hormone release from Chinese grass carp pituitary cells ». Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 1997. http://hub.hku.hk/bib/B31219755.
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Zhang, Dongling. « Delineation of the structure-function relationships within the fourth intracellular loop of dopamine D1-like receptors ». Thesis, University of Ottawa (Canada), 2004. http://hdl.handle.net/10393/26823.
Texte intégralRésumé :
The present study focuses the attention on a region of CT known to participate in the formation of a fourth intracellular loop (IL.4). The central objective of this study is to investigate the potential role of variant residues within IL4 region in regulating distinct D1-like functional properties. Results obtained from ligand binding and agonist-dependent G protein coupling studies using chimeric receptors reveal a crucial role of the N-terminal segment of IL4 (IL4N) in regulating receptor expression, ligand binding and dopamine (DA) potency of D1-like subtypes. Moreover, results show that the C-terminal segment of IL4 (IL4C) regulate the extent of IL4N-mediated effects on DA binding and potency mostly through interfering intramolecular interactions. Meanwhile, agonist-independent G protein coupling data suggest that the Dl-like subtype-specific agonistindependent activity relies exclusively on intramolecular interactions regulated by IL4N segment. Taken together, the present study underscores the important roles of IL4N and IL4C segments of D1-like receptors in regulating their distinct ligand binding and G protein coupling properties, a finding that may prove beneficial for the development of D1A/D1 and D1B/D5 subtype-specific ligands. (Abstract shortened by UMI.)
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Hara, Yuko. « Dopamine-dependent plasticity and subcellular locations of dopamine D1 receptors : in relation to glutamate NMDA receptors and endogenous opioids in the nucleus accumbens, implications for schizophrenia / ». Access full-text from WCMC, 2008. http://proquest.umi.com/pqdweb?did=1528441261&sid=22&Fmt=2&clientId=8424&RQT=309&VName=PQD.
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