Littérature scientifique sur le sujet « Tuberculose multirésistante – Thérapeutique »

Introduction : la tuberculose pharmaco-résistante (TB-R) est l’actuelle préoccupation majeure des programmes nationaux de lutte contre la tuberculose. La surveillance de l’épidémiologie de la TB-R permet d’élaborer des stratégies efficaces de lutte contre cette maladie. Les objectifs étaient de décrire l’évolution des facteurs épidémiologiques, de décrire le profil de résistance et l’évolution de la TB-R á Bouaké. Matériel et méthodes : Il s’est agi d’une étude rétrospective, descriptive qui a porté sur les dossiers des patients suivis au centre antituberculeux de Bouaké pour une TB-R entre le 1er janvier 2017 et le 11 octobre 2023. Résultats : la TB-R représentait 116 cas sur 5033 cas de tuberculose soit une fréquence de 2,3%. L’incidence de la TB-R évoluait entre 11 et 20 nouveaux cas par an avec un pic en 2022. Les sujets d’âge de 16 à 45 ans représentaient 73,0% et les sujets de moins de 15 ans représentaient 3,5% de la population. L’âge moyen était de 37 ± 16,1 ans et le sexe ratio (H/F) était de 1,6. Parmi eux, 45,1% étaient des célibataires. Concernant la forme de TB-R, la résistance parmi les nouveaux cas représentait 49,1% contre 50,9% de résistance parmi les cas déjà̀ traités. La tuberculose multirésistante représentait 63,0% des cas. Les cas de rechute de TB-R étaient de 23,3%. Le contage tuberculeux proche était retrouvé chez 13,8% des patients avec 3,5% de contage avec une TB-R. la co-infection TB-R et VIH était de 18,1%. Mycobacterium tuberculosis hominis était la bactérie la plus isolée (97,7%). Au plan évolutif, le taux de mortalité a été de 20,7%. La surdité définitive était survenue chez 12 patients (10%). Conclusion : la TB-R tend à devenir une maladie à transmission communautaire comme les formes sensibles de la maladie. Le taux de succès thérapeutique est assez bon mais de lourdes séquelles comme la surdité restaient fréquentes

Introduction : La tuberculose est un véritable problème de santé publique principalement dans le pays en voie de développement, aggravé par l’émergence de la résistance aux antituberculeux de deuxième ligne. L’objectif de cette étude était de déterminer la prévalence de la résistance aux antituberculeux de deuxième ligne et les facteurs prédictifs associés au Niger. Méthodologie : Il s’est agi d’une étude multicentrique rétrospective, descriptive et analytique, menée du 1er janvier 2018 au 30 octobre 2019. Les patients détectés tuberculeux résistants à la rifampicine au test Xpert MTB/RIF ont été inclus. Le test Line probe assay (LPA) GenoTypeMTBDRsl V2.0 a été réalisé pour détecter les différentes mutations associées à la résistance aux antituberculeux de deuxième ligne. Résultats : Au total 112 patients résistants à la rifampicine ont été inclus dont 83,07% de sexe masculin. La moyenne d’âge des patients était de 34,54 ± 11,58 ans avec des extrêmes allant de 17 à 70 ans. Parmi les 112 patients résistants à la rifampicine inclus, 93 (83,03%) avaient des résultats valides au LPA et font l’objet d’analyse. Parmi eux, 25 patients avaient présenté une résistance à au moins un des antituberculeux de deuxième ligne soit une prévalence de 27% (25/93). L’analyse détaillée des 25 patients résistants aux antituberculeux de deuxième ligne a montré que 48% (12/25) étaient résistants uniquement aux fluoroquinolones, 32% (8/25) résistants uniquement aux SLI et 20% (5/25) résistants aux fluoroquinolones et SLI.Les patients présentant une résistance aux antituberculeux de deuxième ligne étaient majoritairement de sexe masculin (84,00%), avec un âge compris entre 19 et 40 ans (80,00%), de l’unité de tuberculose multirésistante de Niamey (72,00%), et en échec thérapeutique (36,00%). Cependant, aucun facteur n’était statistiquement associé à la résistance aux antituberculeux de deuxième ligne en analyse logistique univariée et multivariée. Conclusion : La prévalence de la résistance aux antituberculeux de deuxième ligne est élevée au Niger, en particulier chez les patients MDR et en échec thérapeutique. Il est plus urgent de renforcer la surveillance et rendre systématique la recherche de la résistance aux antituberculeux de deuxième ligne chez les malades en situation d'échec thérapeutique et de rechute.

Résumé Plus de cinquante ans après l’introduction de la chimiothérapie comme traitement de la tuberculose, deux millions de personnes meurent de cette maladie tous les ans et 8,4 millions de nouveaux cas sont rapportés ; la tuberculose, en incluant ses formes multirésistantes, demeure parmi les maladies infectieuses guérissables celle qui fait le plus de victimes. Pourquoi les médi-caments qui permettraient d’arrêter ou de ralentir ces épidémies ne sont-ils pas disponibles là où on a le plus besoin? Pour répondre à cette question, nous explorons l’expérience de vie d’une famille haïtienne ainsi que les contextes sociaux dans lesquels les malades s’infectent, tombent malades et rencontrent toute une série d’aventures thérapeutiques qui mènent à plus de compli-cations, à une transmission croissante à d’autres personnes et, trop souvent, à la mort. Nous analysons aussi comment ces trajectoires sont le résultat de la violence structurelle et des inégalités sociales renforcées par la mondialisation.

Mycobacterium tuberculosis (M.tb) est le second agent infectieux le plus mortel au monde. Le traitement contre cette mycobactérie nécessite la prise quotidienne de deux à quatre médicaments par jour pendant six mois. Ces dernières années, une augmentation alarmante des cas de tuberculoses multirésistantes a été observée rendant la découverte de nouveaux traitements cruciale. Les médicaments antituberculeux actuels ciblent différents processus biologiques, mais aucune molécule n'a été développée pour cibler la biosynthèse des PIMs. Les PIMs (Phosphatidyl-myo-Inositol Mannosides) sont des constituants essentiels de la paroi cellulaire des mycobactéries et les précurseurs de deux lipoglycanes majeurs impliqués dans les interactions hôte-pathogène. L'acyltransférase PatA, qui catalyse le transfert d'un groupe palmitoyle sur la position 6 du mannose lié à l'inositol dans PIM1 et PIM2, est essentielle pour la croissance des mycobactéries. Par conséquent, dans le but de développer des inhibiteurs de PatA, nous avons réalisé la synthèse d'une bibliothèque de molécules basées sur un motif mannopyranosyle. En outre, les structures présentent différents groupes (octyle, carbonate, carbamate, phosphonate, triazole, galactoside) sur l'aglycone dans le but de mimer la partie phosphatidyle et différents groupes (fluor, sulfonamide, phosphonate) sur la position 6 du mannose afin de mimer soit le substrat soit l'état de transition tétraédrique de la réaction d'acylation. L'activité inhibitrice de ces composés sur PatA a été évaluée et les concentrations minimales inhibitrices (MIC) ont été déterminées sur M.tb
Mycobacterium tuberculosis (M.tb) is the second most deadly infectious agent in the world. Drug treatment requires daily dosage of two to four drugs over six months. Most recently, there has been an alarming rise of multi-drug resistant tuberculosis (TB), making the discovery of new drugs crucial. Current anti-TB drugs target diverse biological processes, but no molecules are designed to target PIMs biosynthesis. PIMs (Phosphatidyl-myo-Inositol Mannosides) are essential constituents of mycobacteria cell wall and the precursors of two major lipoglycans implicated in host-pathogen interactions. The acyltransferase PatA, catalyzing the transfer of a palmitoyl moiety to the 6-position of the mannose linked to inositol in PIM1 or PIM2, is essential for mycobacteria growth. Therefore, with the aim of developing PatA inhibitors, we synthesized a panel of molecules based on a mannopyranosyl scaffold. In addition, the structures present different groups (octyl, carbonate, carbamate, phosphonate, triazole, galactoside) on the aglycone to mimic the phosphatidyl part and different groups (fluorine, sulfonamide, phosphonate) on the 6-position of mannose in order to mimic either the substrate or the acylation tetrahedral transition state. The inhibitory activity of these compounds on PatA was evaluated and the Minimum Inhibitory Concentrations (MIC) were determined on M.tb

Les antibiotiques représentent à l’heure actuelle le seul moyen de lutte efficace contre la tuberculose. Parmi eux, l’éthionamide (ETH) est l’un des antituberculeux les plus efficaces. Il pose cependant des problèmes d’effets indésirables non négligeables ce qui relègue son utilisation en seconde ligne de traitement. Ces inconvénients aboutissent fréquemment à une inobservance au traitement, à l’origine du développement de souches résistantes.L’ETH, à l’instar d’autres composés antimycobactériens, est une pro-drogue nécessitant son activation métabolique par une enzyme produite par la mycobactérie elle-même. Il a été montré que cette bio-activation intra-bactérienne est exercée par la mono-oxygénase EthA dont la production est réprimée par le régulateur transcriptionnel EthR. Lors de travaux précédents, des inhibiteurs de EthR ont été développés dans le but de stimuler la bioactivation de l’ETH par EthA. Ces molécules de synthèse ont permis de potentialiser l’efficacité de l’ETH d’un facteur trois sur un modèle murin d’infection tuberculeuse. Toutefois, bien qu’actifs chez l’animal, cette première série de composés possède des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) insuffisantes pour une utilisation en clinique humaine. Le premier objectif de ce travail a donc été de définir un « profil minimum acceptable » nécessaire à la réalisation d’études pré-cliniques. L’évaluation systématique des performances de plus de 500 composés a mené à l’identification de leads compatibles avec le profil défini. Notre deuxième objectif a été d’évaluer l’intérêt de la stratégie de potentialisation de l’ETH dans la problématique de la prise en charge de la tuberculose multi-résistante (MDR-TB). Ainsi, dans 80% des cas, l’usage de nos inhibiteurs d’EthR a permis d’abaisser significativement la concentration minimale inhibitrice d’ETH.Parallèlement, tirant profit de la quantité importante de composés générés lors de ce programme d’optimisation, une étude fondamentale des interactions entre inhibiteurs et EthR a été menée. De cette manière, nous avons pu identifier une région restreinte de la poche d’interaction de EthR avec ses inhibiteurs/ligands, nécessaire et suffisante à la réorganisation spatiale menant à une forme inactive du répresseur. Pour la première fois dans cette famille de répresseur de type TetR, nous avons montré que la modification d’un seul acide aminé dans cette région de la protéine provoque les mêmes phénomènes allostériques que ceux induits par la fixation des inhibiteurs/ligands. De façon inattendue, le programme d’optimisation des inhibiteurs nous a mené à l’identification d’une nouvelle famille de molécules capables de potentialiser l’ETH alors qu’elles ont perdu leur capacité d’interagir avec EthR. Des expériences de transcriptomique et de RMN ont révélé que ces composés inhibent une voie de bio-activation de l’ETH indépendante de EthA. Cette voie ouvre des perspectives extraordinaires de traitement puisque ces inhibiteurs augmentent significativement l’efficacité de la prodrogue, non seulement sur les souches cliniques MDR-TB, mais également sur les souches cliniques résistantes à l’ETH. Notre dernier objectif a été de calquer cette stratégie de potentialisation à l’antituberculeux le plus utilisé dans le monde, l’isoniazide (INH). Tout comme l’ETH, l’INH est une pro-drogue. Sa bio-activation est tributaire de la catalase-peroxydase KatG dont le niveau d’expression est sous dépendance du régulateur transcriptionnel FurA. Notre objectif a donc été d’obtenir des inhibiteurs spécifiques de FurA. En l’absence de structure cristallographique de FurA nous empêchant une approche par chimie raisonnée sur cible, nous avons basé notre stratégie sur un criblage à haut débit de vastes chimiothèques. Les premiers hits et leur partielle optimisation sont discutés dans ce travail
Antibiotics are currently the only effective means of control against tuberculosis. Among them, ethionamide (ETH) is one of the most effective. However it is responsible for significant side effects that relegate the ETH use to a second-line. These events often lead to non-compliance with treatment promoting many cases of multidrug resistant-tuberculosis (MDR-TB). Like other antimycobacterial compounds, ETH is a prodrug that requires bioactivation by an enzyme produced by the mycobacteria. It has been shown that the intrabacterial bioactivation of the prodrug by the monooxygenase EthA is controled by the mycobacterial repressor EthR. In previous studies, our group has developped EthR inhibitors shown to stimulate the bioactivation of ETH by EthA. These synthetic compounds led to boost the ETH efficacy three-fold in a M. tuberculosis-infected mice model. However, although active in animals, these compounds possess insufficient pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) properties for envisaging human clinical evaluation. The first objective of this work was therefore to define a “minimum acceptable profile” required for initiating pre-clinical studies. Systematic evaluation of the performance of more than 500 compounds led to the identification of leads compatible with the defined profile. Our second objective was to evaluate the benefit of the ETH boosting strategy in the management of MDR-TB. In 80% of cases, the use of our EthR inhibitors drastically decreased the minimum inhibitory concentration of ETH.In parallel, we conducted a fundamental study on the interactions between inhibitors and EthR by exploiting the large amount of compounds generated during the optimization blueprint. This way, we have identified a narrow region of the binding pocket of EthR that interacts in all cases with its inhibitors/ligands. For the first time in this TetR family of repressors, we have shown that this portion of the ligand-binding site is necessary and sufficient for the structural reorganization of the repressor. As such, the modification of a single amino acid in this region of the protein caused the same allosteric phenomena as those induced by inhibitors/ligands, which led to the inactive form of EthR.Unexpectedly, the optimization blueprint of EthR inhibitors led to the identification of a new family of compounds able to boost ETH in spite of their loss of interaction with EthR. Transcriptomics and NMR experiments showed that these compounds inhibit the ETH bioactivation independently of EthA. This novel pathway opens up extraordinary opportunities for TB treatment since these compounds significantly increase the effectiveness of ETH, not only against clinical MDR-TB strains, but also against clinical isolates resistant to ETH.The last objective was to transpose this boosting strategy to isoniazid (INH), the most commonly used antituberculosis drug. As ETH, INH is a prodrug. Its bioactivation depends on the catalase-peroxidase KatG whose level of expression is controlled by the transcriptional regulator FurA. Our objective was therefore to obtain specific FurA inhibitors. Due to the absence of crystallographic structure of FurA, which preclude a target based approach, our strategy was based on high-throughput screening of large chemical libraries. The first hits and their partial optimization are discussed in this work