Tesi sul tema "Chimie des arynes"

Les travaux développés au cours de cette thèse sont centrés sur le développement de réactions photochimiques en système microfluidique. Dans un premier temps, des dispositifs microstructurés fluidiques destinés à la photochimie à différentes longueurs d’onde ont été caractérisé à l’aide d’une technique d’actinométrie facile et rapide à mettre en place. Ce type de caractérisation est essentiel pour la reproductibilité des procédés et la maintenance des dispositifs. Cette technique d’actinométrie peut permettre à la fois la caractérisation du flux de photon émis par une source lumineuse de longueur d’onde connue mais également la caractérisation d’un photomicroréacteur fluidique. Le développement de réactions photochimiques en système microfluidique a ensuite été étudié. Ainsi, la photo-oxydation aérobie photocatalysée de sels de trifluoroborate benzyliques a été réalisée en flux segmenté avec des temps de séjour assez courts afin de former sélectivement des benzaldéhydes avec d’excellents rendements. Dans un deuxième temps, le mécanisme de photogénération ainsi que la nature de l’o-benzyne à partir l'o-2-carboxyphényltriazène ont pu être étudiés via différentes techniques analytiques. Ces études ont permis de mettre en évidence la formation de benzènediazonium-2-carboxylate comme intermédiaire réactionnel. Les paramètres cinétiques et thermodynamiques de la décomposition thermique du benzènediazonium-2-carboxylate en o-benzyne ont aussi été déterminés. De plus, un suivi par RPE de la photolyse de l'o-2-carboxyphényltriazène a permis de mettre en évidence la caractère bi-radicalaire à l’état triplet de l’o-benzyne. Nous avons ensuite développé le piégeage d’aryne avec différents arynophiles au moyen d'un photoréacteur microstructuré en flux continu thermorégulé. Le piégeage de l'o-benzyne avec des composés 1,3 dipolaires et des diènes a permis d’obtenir les cycloadduits correspondants avec des rendements bons à excellent et de bonne régiosélectivité. Enfin, le développement de nouveaux précurseurs d’arynes permettant la photogénération d’o-benzynes à des longueurs d’onde proche du visible a pu être exploré
The work developed during this thesis is focused on the development of photochemical reactions in microfluidic systems. Firstly, commercial microfluidic photoreactors were characterized via a rapid and easily implemented actinometry procedure. Indeed, the determination of photon flux received by the reaction mixture is crucial for the characterization of photochemical reactors, their maintenance and their dimensioning to obtain reproducible process. Moreover, (E)-azobenzene was introduced as a suitable chemical actinometer in the visible spectral range (440-540 nm) for photon flux determination of fluidic microphotoreactors. Photoisomerization quantum yields (ΦE→Z) of (E)-azobenzene were accurately determined upon irradiation at several wavelengths and in different solvents based on well-known diarylethene. In a second part, a simple continuous flow process for aerobic oxidation of benzylic organoboron compounds by photoredox catalysis under UV irradiation and Taylor regime was developed. Good to excellent yield by applying short residence times in combination with molecular oxygen as oxidant could be obtained. Finally, we developed a smooth generation protocol under fluidic conditions of o-benzyne from stable 2-carboxyphenyltriazene. Transient species such as arynes have been intensively investigated however, their short lifetimes and their reactive characters make them difficult to characterize and experimental structural data are limited. The mechanism of the o-benzyne formation has been probed through different spectroscopy methods. These studies suggest that under irradiation, photogenerated benzenediazonium 2-carboxylate intermediate lead to the formation of o-benzyne. After the determination of thermodynamics parameters, a highly efficient continuous photochemical benzyne–diene cycloaddition process with broad substrate scope was developed. Finally, the development of new o-benzyne photoprecursors in order to generate the transient species under a near-visible wavelength was investigated

La chimie des ortho-arynes (ou simplement arynes dans la suite de ce manuscrit), c’est-à-dire des arènes contenant formellement une triple liaison dans le cycle aromatique, a connu un regain d'intérêt au cours de la dernière décennie. Les arynes sont des espèces électrophiles très réactives empêchant leur isolement mais permettant leurs réactions avec un grand nombre d'arynophiles. Dans ce manuscrit, nous présentons les tendances actuelles de la chimie des arynes et notre propre travai ldans le domaine. Le but de notre travail était d'explorer l'utilisation de la cycloadditionaza-Diels–Alder entre les arynes et les aldimines comme un outil synthétique pour élaborer des architectures moléculaires originales pour des applications dans différents domaines, de la chimie médicinale aux matériaux. Dans une première approche, des séquences de cycloaddition aza-Diels–Alder / oxydation monotopes ont été développées pour la synthèse de benzo[e]-7-azaindoles protégés, qui ont été convertis en nucléosides par des réactions de couplage avec des dérivés du ribose. L'activité antivirale de ces molécules est à l'étude. Dans une autre approche, des séquences de cyclo addition aza-Diels–Alder/N-arylation en cascade ont été développées pour la synthèse d'hydroisoquinolines N-arylées, qui ont ensuite été converties en hydrocarbures polycycliques cationiques dopés N à chiralité axiale. Quelques unes de leurs propriétés physico-chimiques ont été évaluées par spectroscopies et modélisation. Dans l'ensemble, ces travaux indiquent que les arynes n'ont sans doute pas encore révélés leur plein potentiel en synthèse
The chemistry of ortho-arynes, that are arenes containing formally a triple bond inthe aromatic ring, has experienced a renewed interest in the last decade. Arynes areelectrophilic species with high reactivity precluding their isolation but allowing their reaction with a number of arynophiles. In this manuscript we present the current trends in aryne chemistry and our own work in the field. The aim of our work was to explore the use of the aza-Diels–Alder cycloaddition between arynes and aldimines asa synthetic tool to elaborate original molecular architectures for applications indifferent fields, from medicinal chemistry to materials. In a first approach, some one pot aza Diels-Alder cycloaddition / oxidation sequences were developed for the synthesis of protected benzo[e]-7-azaindoles, which were converted to nucleosides by coupling reaction with ribose derivatives. The antiviral activity of these molecules is under investigation. In another approach some cascade aza-Diels–Aldercycloaddition / N-arylation sequences were developed for the synthesis of N-arylated hydroisoquinolines, which were converted into cationic N-doped axially chiralpolyaromatic hydrocarbons. Some of their physicochemical properties were evaluated by spectroscopy and computational modeling. Over all this work indicates that arynes may not yet have revealed their full potential in synthesis

Dans ce manuscrit, nous décrivons comment nous avons développé la chimie des arynes atropisomères ayant une triple liaison réactive en ortho de l’axe stéréogène. Ces intermédiaires réactionnels sont facilement générés in situ et réagissent de manières énantiospécifiques, et permettent de synthétiser des atropisomères originaux. En particulier, nous décrivons la génération et des applications d’un équivalent synthétique de bis(aryne) atropisomère dérivé du BINOL, ainsi que la mesure semi-expérimentale de la barrière de réaction de tels arynes en présence d’un arynophile standard. À la fin du manuscrit, nous décrivons nos efforts pour développer une approche synthétique de deux triple hélicènes régioisomères
In this manuscript, we describe how we have developed the chemistry of aryne atropisomers with an ortho reactive triple bond to the stereogenic axis. These reaction intermediates are easily generated in situ and react in enantiospecific manners, and allow the synthesis of novel atropisomers. In particular, we describe the generation and applications of a synthetic equivalent of a BINOL-derived bis(aryne) atropisomer, as well as the semi-experimental measurement of the reaction barrier of such arynes in the presence of a standard arynophile. At the end of the manuscript, we describe our efforts to develop a synthetic approach to two regioisomers triple helices

Contrairement aux λ3-iodanes diaryliques bien étudiés, la chimie des dérivés λ3-bromane et λ3-chlorane a été rarement explorée en raison de leur synthèse complexe, occultant ainsi les applications potentielles. Nous nous sommes concentrés sur le développement de méthodes de synthèse efficaces pour les λ3-bromanes/chloranes (cyliques) diaryliques, ainsi que sur l'exploration de leur potentiel unique en tant que précurseurs d'arynes novateurs et leur réactivité en tant que réactifs efficace d’arylation. Les intermédiaires aryne, générés à partir de λ3-bromanes/chloranes, ont servi de plateformes synthétiques puissantes et durables pour la construction efficace de structures moléculaires complexes. De plus, l’insertion d'arynes dans les liaisons σ N–Si d’aminosilanes avec des réactifs λ3-bromanes/chloranes (cyliques) diaryliques a permis un accès direct à des dérivés 3-amino-2-silylbiaryls. Des investigations expérimentales mécanistiques, combinées à des calculs DFT, ont été menées pour élucider la réactivité distincte et améliorée des réactifs (cyliques) diaryliques de brome(III) et de chlore(III) dans transformations chimiques
In contrast to well-studied diaryl λ3-iodanes, the chemistry of λ3-bromane and λ3-chlorane congeners has been scarcely explored due to their challenging synthesis, shadowing their potential applications. For this purpose, we focused on developing the practical and efficient synthetic methods for (cyclic) diaryl λ3-bromanes/chloranes, as well as exploring their unique as novel aryne precursors and superior reactivity as enhanced arylating reagents. The aryne intermediates, generated from (cyclic) diaryl λ3-bromanes/chloranes, served as a potent and sustainable synthetic platforms for a straightforward and efficient construction of complex molecular frameworks. In addition, aryne insertion into N–Si σ-bonds of aminosilanes with cyclic diaryl λ3-bromane/chlorane reagents enabled a direct access to 3-amino-2-silylbiaryl derivatives. Experimental mechanistic investigations, combined with DFT calculations, were further conducted to elucidate the distinct and enhanced reactivity of the rarely explored (cyclic) diaryl hypervalent bromine(III) and chlorine(III) reagents in diverse and versatile chemical transformations

Reaction d'electrosynthese des liaisons carbone-carbone: addition de radicaux aryles produits par electrochimie-reduction des derives aromatiques halogenes sur des doubles liaisons olefiniques. Etudes theorique et experimentale. Discussion de la regioselectivite des reactions

Graphene is an allotrope of carbon material with a unique set of properties. Since it discovery in 2004 the number of publications about this material grew really fast. In the first chapter of this work, a general introduction of these topics, an overview of this material and relevant characterization techniques is described. Chemical functionalization of graphene is a topic of paramount importance, because it allows for the fine-tuning of material’s chemical and physical properties. An additional challenge in graphene functionalization is the surface modification in a controlled way, in order to create novel carbon interfaces to introduce functional biomolecules, like DNA or proteins, which are often used in biosensors and bioelectronics. Chapter 2 discuss the exploration of conventional routes for the preparation and functionalization of graphene. With special emphasis in the underexplore aryne cycloadditions. Besides, the selection of a suitable graphene material for the setting of an electrochemical functionalization of graphene electrodes with future application as biosensor platforms. Moreover, the development of an early-stage essay biosensor of a modified graphene electrode for the electrochemical detection of oligonucleotides. By last, the study of a novel, fast and scalable non-conventional functionalization under microwave irradiation that can solve common problems of the conventional modifications of carbon materials. The present results could open a range of possibilities for the scientific community, paving the way to new functionalization protocols with fast, efficient, large-scale and green procedures to obtain more user-friendly graphene materials and to create novel organic interfaces on diverse graphene derivatives for the manufacture of future biosensors and bioelectronic devices.

Synthese d'un macrocycle forme de deux sous-unites phenazines substituees en 2,7 et maintenues face a face par des ponts diacetyleniques; interactions des chlorures de ces composes avec des molecules planes telles que le terephtalate, le naphtalenedicarboxylate-2,6 et des polynucleotides

L’objectif de ce travail de thèse est de développer une nouvelle voie d’accès aux hétérobiaryles à chiralité axiale selon une stratégie de synthèse atropoénantiosélective réalisée en l’absence de métaux de transition. Le projet combine une méthode de construction de la liaison Csp2-Csp2 appelée couplage Aryne, et une approche énantiosélective, le concept ICE (ionic chiral environment). Ce concept repose sur la mise en œuvre de ligands chiraux en tant que stabilisants du métal (Li) à partir d’un partenaire de couplage organolithié. L’environnement chiral résultant des agrégats chiraux générés doit permettre d’induire la chiralité lors de l’étape de couplage. La première partie de ce travail a consisté à développer une version hétérocyclique du couplage Aryne en conditions achirales. Les résultats obtenus à l’issue de cette étude ont permis de relier la nature électronique du partenaire hétérocyclique à sa réactivité dans le couplage. Le thiophène en particulier a fourni de très bons résultats ce qui nous a permis de développer davantage la méthode. La seconde partie de ce travail a eu pour objectif de développer le couplage étudié dans des conditions de solvants adaptées à la formation des agrégats mixtes chiraux envisagés. Cette étude a permis de mettre en évidence l’influence remarquable d’une gamme de plusieurs ligands (polyéthers, polyamines, aminoalcoolates,…) et sels (Li, Zn, K,…) sur le couplage développé en solvant apolaire. Par la suite, les conditions de couplages optimales ont été étendues à différents hétérocycles avec succès. En parallèle, des calculs théoriques de la densité fonctionnelle ont permis d’appuyer plusieurs de nos résultats ; ces calculs ont également fourni une analyse détaillée du mécanisme du couplage Aryne. Enfin, la dernière partie de ce manuscrit a concerné le couplage d’un partenaire hétérocyclique encombré des dérivés du thiophène et du benzothiophène
The aim of this thesis work was to provide novel access to axially chiral heterobiaryls following a transition metal free atropoenantioselective synthetic route. This project combines the Csp2-Csp2 Aryne coupling methodology, and an enantioselective approach, the ICE concept (ionic chiral environment). This concept relies on the implementation of chiral ligands as metal (Li) stabilizers with organolithium coupling partners. The chiral environment resulting from the chiral aggregates obtained must induce chirality during the coupling step. The first part of this work aimed to develop an heterocyclic version of the Aryne route in achiral conditions. The results of this study revealed a clear correlation between the electronic nature of the heterocyclic partner and its reactivity in the Aryne coupling. Thiophene, especially, proved to furnish promising results and allowed us to further develop the method. Second part of this work aimed to develop the reaction in the appropriate solvent conditions so that chiral mixed metal aggregates could be envisioned. This study outlined the remarkable effect of external chelating ligands (polyethers, polyamines, aminoalkoxides,…) and salt additives (Li, Zn, K,…) on the aryne coupling reaction in apolar media. The best reaction conditions emerging from this work were then successfully applied to others heterocyclic coupling partners. In parallel, theoretical calculations using density functional theory showed good agreement with experimental work and allowed us to propose mechanistic scheme for the reaction. Last part of this work focused on the reaction of hindered heterocyclic coupling partners with thiophene and benzothiophene derivatives

Les systèmes polycycliques constituent la structure de base de nombreux composés pharmaceutiques aux propriétés biologiques variées. Pour obtenir ces structures, les réactions chimiques les plus souvent utilisées sont la cyclisation, la cycloaddition et, dans certains cas, l’annélation. Différentes méthodes d’activation peuvent être employées pour réaliser ces transformations comme l’activation thermique, photochimique, hyperbare, électrochimique, sonochimique ou par les micro-ondes par exemple, chacune possédant ses avantages et ses inconvénients. Par ailleurs, un objectif récurrent pour les chimistes est la production de composés complexes utilisant des méthodes de synthèse à faible coût, avec une bonne économie d’atomes, et en utilisant pas ou peu d’additifs.Dans ce contexte, la cyclisation activée par les UV est une des méthodes permettant d’obtenir des composés polycycliques. Dans les deux premiers chapitres de cette thèse, nous examinons la réactivité de différents cations aryles triplet, générés à partir des (ortho-iodobenzyl)-β-tetralones, des (ortho-iodobenzyl)indanones et des tetrahydroquinolines. Les résultats obtenus montrent qu’il est possible de synthétiser, dans des conditions d’économie d’atomes élevée et sans additifs, des composés contenant une structure de phénanthrène et de phénanthridine.Dans les deux derniers chapitres, l’activation des réactions organiques par la pression est étudiée. L’application de cette méthode pour activer une réaction de Diels-Alder à demande électronique normale, avec divers dérivés de 5-nitroquinolines en présence de diènes enrichis, s’est révélée très efficace pour donner des produits polycycliques désaromatisés. De plus, la combinaison de la haute-pression et d’un diène cyclique a démontré que la diastéréosélectivité de la réaction de Diels-Alder pouvait être contrôlée. Enfin, une réaction multicomposante (4+2)/(3+2) a également été étudiée dans des conditions hyperbares. Les résultats de cette réaction ont montré que des produits nitrosoacétaliques complexes pouvaient aussi être facilement obtenus, avec une économie d’atomes complète, toujours en l’absence d’additifs
Polycyclic systems are the base structure to many pharmaceutical compounds with varying biological properties. The most straightforward reaction pathways to achieve these structures largely revolve around cyclisation, cycloaddition and, in some cases, annulation. There are different methods (high-pressure chemistry, thermochemistry, sonochemistry, microwave chemistry, electrochemistry, and photochemistry) to activate the reactions to obtain these compounds with each its advantages and drawbacks. Furthermore, a recurring need in organic chemistry is the production of complex compounds using methods with high atom-efficiency, reagentless and low cost. In this context, cyclisation activated by UV-light is a simple method to obtain polycyclic compounds. Hence, in the first two chapters of this thesis, we examine the reactivity of different triplet aryl cations generated from (ortho-iodobenzyl)-β-tetralones, (ortho-iodobenzyl)indanones and tetrahydroquinolines. The results showed that products with either a phenanthrene and phenanthridine skeleton can be obtained in atom-efficient and reagentless conditions. High-pressure is another activation method explored in the last two chapters. Its application to a Normal-Electron-Demand Diels-Alder reaction with various 5-nitroquinoline derivatives and electron-rich dienes, proved to be very efficient at giving 3D polycyclic products. Furthermore, the combination of high-pressure and a cyclic diene demonstrated that the diastereoselectivity of the Diels-Alder reaction can be controlled. A (4+2)/(3+2) domino reaction was also explored under hyperbaric conditions. The results from this multicomponent reaction showed that complex nitrosoaketal products could be achieved with ease and high atom-efficiency

Dans une première partie, une nouvelle synthèse d'indoles substitués sélectivement en position C2 a été mise au point grâce à la cyclisation arynique intramoléculaire de méthylimines aromatiques halogénées ainsi qu'à l'ouverture de tetrahydrothiopyranoindoles. La cyclisation des méthylimines par la base complexe NaNH2-tBuONa permet d'introduire une chaine de nature variée en C2 ou encore la fonction aldéhyde, aisément transformable. L’ouverture des tétrahydrothiopyranoindoles par AlCI3-PhSH engendre des indoles substitués en C2 par une chaine propylthiol, voie d'accès plus limitée mais néanmoins intéressante. L’activité mélatoninergique ou sérotoninergique de certains de ces composés s'est avérée extrêmement faible prouvant ainsi l'importance de la substitution C3 au sein des composés indoliques actifs, naturels ou synthétiques. Dans une seconde partie, la cyclisation hetarynique intermoléculaire de 2-amino-3-bromopyridines par la base complexe NaNH2-tBuONa a permis d'obtenir deux isomères d'une nouvelle famille de composés : les dihydrodipyridopyrazines. L’étude de la réactivité de ces hétérocycles azotes a montré qu'ils étaient fonctionnalisables par substitutions électrophiles (formylation, bromation), que leurs sels permettaient la nitration nucléophile et que leur métallation par les lithiens s'avérait également possible. Les tests pharmacologiques réalisés sur les produits ainsi obtenus ou après pharmacomodulations ont révélé une intéressante activité antitumorale.

Ce travail de thèse apporte une contribution au domaine de l’organocatalyse énantiosélective selon deux axes de recherches. Le premier a consisté à valoriser en catalyse stéréosélective des composés de type éthers d’énol silylés comme équivalents synthétiques du motif 1,3-cétoaldéhyde. Une étude théorique et expérimentale a permis de proposer une rationalisation de la diastéréosélectivité observée lors de la formation de ces composés par hydrosilylation d’intermédiaires oxocétènes. Une méthodologie impliquant ces éthers d’énol silylés dans un procédé d’allylation hautement régio- et énantiosélectif catalysé par un complexe d’iridium chiral a alors été développée. Une version diastéréodivergente en catalyse duale a ensuite été envisagée avec une combinaison chirale inédite d’un complexe d’iridium et d’un organocatalyseur de type squaramide. Selon un second axe de recherche, le potentiel d’intermédiaires de type diénolate d’azolium chiraux en tant que plateforme synthétique pour accéder à des familles de molécules atropoisomères de manière énantiosélective a été étudié. Ces intermédiaires, générés in situ par réaction entre un énal et un carbène N-hétérocyclique en conditions oxydantes, ont été engagés dans un processus de désymétrisation de maléïmides N-aryle, menant à une librairie de composés bis-succinimide présentant jusqu’à 6 éléments de chiralité hautement contrôlés dont deux axes C-N stéréogènes. Un mécanisme expliquant leur formation ainsi qu’une rationalisationde la stéréosélectivité observée ont été proposés. Enfin, un composé phtalimide a pu être préparé à partir du composé bis-succinimide en conditions basiques par un mécanisme E1CB
This thesis work makes a contribution to the enantioselective organocatalysis field within two research axes. The first consisted in the valorisation in stereoselective catalysis of silyl enol ethers compounds as 1,3-ketoaldehydes surrogates. Theoretical and experimental studies enabled a proposal for the rationalisation of the observed diastereoselectivity during the formation of these compounds by oxoketene intermediates hydrosilylation. Then, a methodology involving these silyl enol ethers in a highly regio- and enantioselective chiral iridium complex catalyzed allylation process was developed. A diastereodivergent dual catalytic version was also investigated involving an unprecendented combination of chiral iridium complex and squaramide-type organocatalyst.The second research axis resided in the potential study of chiral azolium dienolate intermediates as a synthetic platform to enantioselectively access families of atropisomeric molecules. These intermediates, in situ generated from a reaction between an enal and an N-heterocyclic carbene under oxidative conditions, were engaged in a desymetrisation process of N-aryl maleimides leading to a librairy of bis-succinimide derivatives featuring a great molecular complexity consisting of 6 highly controlled chirality elements including two C-N stereogenic axes. A mechanism explaining their formation as well as a rationalisation for the observed stereoselectivity were proposed. Finally, a phtalimide compound could be prepared from the bis-succinimide derivative under basic conditions via a E1CB mechanism

Au cours de nos différents travaux sur les réactions de cyclisations électrophiles diastéréosélectives 5-endo d’hydroxamates insaturés par l’hexafluorophosphate de bromo biscollidine (HBB). Nous avons constaté la formation d’imidates cycliques et nous avons mis en évidence un réarrangement lactames-imidates. Une fragmentation de type Beckman aboutissant à la formation d’une famille de cyano énones, anisi qu’une nouvelle formation d’imidates a été étudiée.Dans l’introduction générale, nous avons rapporté différents exemples d’halolactonisations électrophiles 5-endo et 5-exo, énantio et diastériosélectives rapportés dans la littérature, ainsi que les facteurs influençant la régio et la diastereoselectivité de ces cyclisations.Dans le premier chapitre, après un rappel bibliographique sur les différentes synthèses de lactames à partir de différents substrats par cyclisation électrophile, nous avons présenté nos propres travaux.Le traitement d’hydroxamates β, γ−éthyléniques γ-disubstitués avec de l’hexafluorophosphate de bromo bis(sym-collidine) dans du dichlorométhane aboutit à la formation de lactames et d’imidates cycliques. On a pu confirmer par des études RMN, l’existence d’un réarrangement lactame-imidate cyclique.Dans une deuxième partie, nous avons étudié la diastereosélectivité de la cyclisation. A cet effet, des hydroxamates optiquement actifs ont été synthétisés via la méthodologie développée par Evans. Dans tous les cas, un seul produit, un bromo-imidate cyclique optiquement actif est obtenu.Dans le deuxième chapitre, l’étude de la réaction de cyclisation des hydroxamates β, γ−éthyléniques γ-monosubstitués avec HBB, nous a permis de mettre en évidence une fragmentation de type Beckmann. Cette dernière est améliorée par réaction des produits de cyclisation avec de la triethylamine. On a généralisé cette fragmentation en l’appliquant à différents substrats.Enfin, dans le troisième chapitre, après une étude bibliographique sur la synthèse d’imidates et leurs utilités en synthèse organique, on a synthétisé des imidates β, γéthyléniques, afin de les utiliser comme substrats dans la réaction de cyclisation éléctrophile utilisant HBB. Dans ce cas aussi, la formation d’imines cycliques est constatée
This work deals with the 5-endo halogeno electrophilic cyclization reactions of β,γ-ethylenic hydroxamates to give halolactames and halo cyclic iminolactones.In the first chapter, the reaction of γ-disubstituted β,γ-unsaturated hydroxamates with bis(collidine)bromine(I) hexafluorophosphate is studied. This type of reaction led mainly to the formation of bromo cyclic imidates, which were the thermodynamic products. Unsaturated cyclic imidates were then obtained by reaction with triethylamine. A lactame-iminolactone rearrangement was obtained during those reactions. In a next step we decided to study the diastereoselectivity of the reaction, using optically actif hydroxamates. In the second chapter, we decided to study the reaction of bis(collidine)bromine(I) hexafluorophosphate with γ-aryl β,γ-unsaturated hydroxamates, the corresponding bromo cyclic imidates were also obtained. However, by reaction with triethylamine, these compounds led with good yields, to the formation of 3-cyano-2-propen-1-ones by a Beckmann type fragmentation reaction. In the third chapter, the reaction of γ-mono and disubstituted β,γ-unsaturated imidates with bis(collidine)bromine(I) hexafluorophosphate is studied. The results that we obtained were not sufficient enough to understand the electrophilic cyclization mechanism of these types of substrates

La première partie de ce mémoire traite de la synthèse de molécules originales potentiellement actives sur les récepteurs beta 3. Ces composés sont des dérives polycycliques benzocyclobuténiques portant le pharmacophore beta 3. Ces synthèses ont été réalisées par condensation de la 4-hydroxy-phenoxyéthanolamine, dont une nouvelle voie d'accès a été optimisée, sur des alcools benzocyclobuténiques. Ces réactions ont conduit à diverses phénoxypropanolamines et phényléthanolamines polycycliques dont certaines ont présentés une activité antagoniste sélective. Dans une seconde partie, l'étude de la formation et de la réactivité de pyrid-3,4-ynes a été abordée. Nous avons alors montré que la base complexe NaNh2-tBuONa permet d'engendrer au sein d'un solvant éthéré les déhydropyridines souhaitées et de condenser aisément les amines. Un comportement inattendu a été rencontré lors de l'étude de la 3,5-dibromopyridine. Ces résultats acquis, la condensation des énolates de cétones a été explorée. Il en ressort que ces réactions constituent d'excellentes voies de synthèse de cétones hétérocycliques ainsi que de dérivés cyclobuténiques

L’objectif de ce travail de thèse est de développer une nouvelle voie d’accès aux hétérobiaryles à chiralité axiale selon une stratégie de synthèse atropoénantiosélective réalisée en l’absence de métaux de transition. Le projet combine une méthode de construction de la liaison Csp2-Csp2 appelée couplage Aryne, et une approche énantiosélective, le concept ICE (ionic chiral environment). Ce concept repose sur la mise en œuvre de ligands chiraux en tant que stabilisants du métal (Li) à partir d’un partenaire de couplage organolithié. L’environnement chiral résultant des agrégats chiraux générés doit permettre d’induire la chiralité lors de l’étape de couplage. La première partie de ce travail a consisté à développer une version hétérocyclique du couplage Aryne en conditions achirales. Les résultats obtenus à l’issue de cette étude ont permis de relier la nature électronique du partenaire hétérocyclique à sa réactivité dans le couplage. Le thiophène en particulier a fourni de très bons résultats ce qui nous a permis de développer davantage la méthode. La seconde partie de ce travail a eu pour objectif de développer le couplage étudié dans des conditions de solvants adaptées à la formation des agrégats mixtes chiraux envisagés. Cette étude a permis de mettre en évidence l’influence remarquable d’une gamme de plusieurs ligands (polyéthers, polyamines, aminoalcoolates,…) et sels (Li, Zn, K,…) sur le couplage développé en solvant apolaire. Par la suite, les conditions de couplages optimales ont été étendues à différents hétérocycles avec succès. En parallèle, des calculs théoriques de la densité fonctionnelle ont permis d’appuyer plusieurs de nos résultats ; ces calculs ont également fourni une analyse détaillée du mécanisme du couplage Aryne. Enfin, la dernière partie de ce manuscrit a concerné le couplage d’un partenaire hétérocyclique encombré des dérivés du thiophène et du benzothiophène
The aim of this thesis work was to provide novel access to axially chiral heterobiaryls following a transition metal free atropoenantioselective synthetic route. This project combines the Csp2-Csp2 Aryne coupling methodology, and an enantioselective approach, the ICE concept (ionic chiral environment). This concept relies on the implementation of chiral ligands as metal (Li) stabilizers with organolithium coupling partners. The chiral environment resulting from the chiral aggregates obtained must induce chirality during the coupling step. The first part of this work aimed to develop an heterocyclic version of the Aryne route in achiral conditions. The results of this study revealed a clear correlation between the electronic nature of the heterocyclic partner and its reactivity in the Aryne coupling. Thiophene, especially, proved to furnish promising results and allowed us to further develop the method. Second part of this work aimed to develop the reaction in the appropriate solvent conditions so that chiral mixed metal aggregates could be envisioned. This study outlined the remarkable effect of external chelating ligands (polyethers, polyamines, aminoalkoxides,…) and salt additives (Li, Zn, K,…) on the aryne coupling reaction in apolar media. The best reaction conditions emerging from this work were then successfully applied to others heterocyclic coupling partners. In parallel, theoretical calculations using density functional theory showed good agreement with experimental work and allowed us to propose mechanistic scheme for the reaction. Last part of this work focused on the reaction of hindered heterocyclic coupling partners with thiophene and benzothiophene derivatives