Добірка наукової літератури з теми "Allergie aux Acariens – Physiopathologie"

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennesresponsable d’une morbi-mortalité significative et définie par une association entre dessymptômes cliniques et une obstruction bronchique variable. Les caractéristiques cardinalesde l’asthme sont une hyper-réactivité des voies aériennes, une inflammation bronchiqueassociée à une modification de la structure des bronches dont une hyperproduction demucus.L’ensemble de ces caractéristiques aboutit à de nombreuses présentations cliniques,appelées des phénotypes asthmatiques, qui sont la conséquence de multiples mécanismesphysiopathologiques distincts. Le phénotype asthmatique le plus fréquent est l’asthmeallergique dont les acariens représentent l’un des principaux pneumallergènes.L’hétérogénéité de cette pathologie requiert une approche globale incluant des travauxfondamentaux et une approche clinique translationnelle. Ces deux approches ont étédéveloppées dans cette thèse.Dans la première partie, l’implication d’un récepteur de l’immunité innée, lerécepteur Nod1, dans l’asthme allergique aux acariens a été investiguée. Ce récepteurreconnaît des fragments de peptidoglycanes bactériens et participe à la réponse immune. Ilest également impliqué dans la régulation du microbiote digestif. Chez les souris Nod1-/-, lesparamètres allergiques asthmatiques induits par les acariens sont réduits comparativementaux souris sauvages. Cette atténuation de la réponse allergique asthmatique n’est pas liée àune modification de la flore digestive des souris Nod1-/-. En revanche, les extraits d’acarienscontiennent une flore microbienne, principalement composée de bacille gram négatif,susceptible d’activer directement le récepteur Nod1 au niveau de l’épithélium des voiesrespiratoires. Cette activation participe à l’exacerbation de la réponse allergique asthmatiqueinduite aux acariens et offre une nouvelle perspective thérapeutique dans le traitement del’asthme allergique aux acariens.La deuxième partie de ce travail est consacrée à l’impact fonctionnel de bouchons demucus présents dans les voies aériennes de patients asthmatiques en fonction de leur statuttabagique en utilisant des outils précédemment développés. La présence de bouchons demucus est fréquente quel que soit le statut tabagique des asthmatiques. Une corrélationinverse a été retrouvée entre le nombre de segments pulmonaires présentant au moins unbouchon de mucus et l’obstruction des voies aériennes. Cette caractéristique clinique estcorrélée au pourcentage de polynucléaires éosinophiles dans les expectorations. Chez lespatients ayant un antécédent de tabagisme, la présence d’occlusions des voies aériennesest associée au pourcentage de neutrophiles. Les bouchons de mucus apparaissent commeun marqueur de sévérité de l’asthme et sont corrélés à différents types d’inflammationbronchique selon le statut tabagique.Cette thèse a contribué à faire avancer les connaissances fondamentales et clinicofonctionellesdans l’asthme. Ces résultats invitent à poursuivre les investigations dans cesdifférents domaines
Asthma is a chronic inflammatory airway disease responsible for significant morbidityand mortality defined by an association between clinical symptoms and variable airwayobstruction. The cardinal features of asthma are airway hyperresponsiveness, bronchialinflammation associated with changes in the structure of the bronchi including overproductionof mucus. Taken together, these characteristics result in numerous clinical presentations,called asthmatic phenotypes, which are the consequence of multiple distinctpathophysiological mechanisms. The most common asthma phenotype is allergic asthma, ofwhich house dust mites are one of the main pneumallergens. The heterogeneity of thispathology requires a comprehensive approach including fundamental work and translationalclinical approach. These two approaches have been developed in this thesis.In the first part, the involvement of an innate immunity receptor, the Nod1 receptor, inhouse dust mite allergic asthma was investigated. This receptor recognizes fragments ofbacterial peptidoglycans and participates in the immune response. It is also involved in theregulation of the digestive microbiota. In Nod1-/- mice, the mite-induced asthmatic allergicparameters are reduced compared to wild type mice. This attenuation of the allergicasthmatic response is not linked to a change in the digestive flora of Nod1-/- mice. In contrast,mite extracts contain microbial flora, mainly composed of gram-negative bacillus, capable ofdirectly activating the Nod1 receptor in the epithelium of the respiratory tract. This activationcontributes to the exacerbation of the allergic asthmatic response induced by house dustmites and offers a new therapeutic perspective in the treatment of allergic asthma to housedust mites.The second part of this work is devoted to the functional impact of mucus plugspresent in the airways of asthma patients according to their smoking status using previouslydeveloped tools. The presence of mucus plugs was common regardless of the smokingstatus of the asthmatics. An inverse correlation was found between the number of lungsegments with at least one mucus plug and airway obstruction. This clinical feature wascorrelated with the percentage of eosinophils in the sputum. In patients with a history ofsmoking, the presence of airway obstructions was correlated with the percentage ofneutrophils. Mucus plugs appear to be a marker of asthma severity and are correlated withdifferent types of bronchial inflammation depending on smoking status.This PhD has helped advance fundamental and clinical-functional knowledge inasthma. These results invite further investigations in these different fields

Après un rappel portant sur l' allergie aux acariens, ses manifestations cliniques et son traitement, l' auteur situe son travail dans le cadre des différents essais antérieurs. L' étude menée porte sur le suivi clinique et biologique de 15 enfants traités par désensibilisation spécifique accélérée. Aucune des constantes paracliniques n' a de variation significative, a l'exception des tests cutanés qui restent inférieurs aux mesures affectuées lors du bilan de départ. Il ressort qu' une désensibilisation spécifique accélérée aux acariens est réalisable chez l' enfant de plus de 6 ans avec une tolérance satisfaisante et une efficacité réelle. Mais ce type de traitement du fait de la fréquence des effets secondaires et de la nécessité d' une hospitalisation, présente des limites à sa généralisation. Pour terminer, l' auteur en définit des indications préférentielles qui sont la gravité d' un syndrôme asthmatique, le désir d' obtenir des doses rapidement protectrices et l' échec d' une désensibilisation classique.

Décrits essentiellement pour leur rôle dans l'immunité humorale, les lymphocytes B sont de plus en plus décrits pour leur capacité à réguler les réponses inflammatoires. On distingue ainsi des lymphocytes B inflammatoires et régulateurs capables de réguler l'activation des cellules du système immunitaire. Les cellules B régulatrices représentent aujourd'hui un intérêt particulier. Plusieurs études décrivent ainsi leur intérêt thérapeutique en transplantation et en autoimmunité. Ces cellules caractérisées par la production d'IL-10 sont capables d'inhiber de nombreux acteur du système immunitaire et de maintenir la tolérance immunologique. L'asthme allergique est typiquement une situation ou il existe une rupture de tolérance face à un allergène respiratoire. Dans cette pathologie, les mécanismes régulateurs étaient essentiellement réduits à la simple description des cellules T régulatrices. Or les cellules B régulatrices représentent un intérêt potentiel dans cette pathologie. Les travaux de cette thèse portent ainsi sur la caractérisation phénotypique et fonctionnelle de ces cellules dans un modèle d'asthme allergique aux acariens
Essentially described for their role in humoral immunity, B cells are increasingly described for their ability to regulate inflammatory responses. We can so distinguish inflammatory and regulatory B cells able to regulate the activation of immune cells. Regulatory B cells are of special interest today. Several studies described their capacity to control inflammation in transplantation and autoimmunity. These cells are mainly characterized by the production of IL-10. They are able to inhibit many and control many components of the immune system in order to maintain immunological tolerance. Allergic asthma is typically a situation where immune tolerance is broken in response to respiratory allergen. In this pathology, regulatory mechanisms were essentially reduced to the simple description of the regulatory T cells. Given the importance of regulatory B cells in immune regulation, these cells represent a potential interest in asthma Then the work of this thesis focus on the phenotypic and functional characterization of these cells in a model of allergic asthma due to mites

Les effets anti-allergiques des bactéries lactiques sont suggérés par plusieurs études épidémiologiques, des essais cliniques et des modèles expérimentaux d’allergie. Cependant, les propriétés immunomodulatrices des bactéries lactiques sont sous-exploitées par les stratégies vaccinales développées pour combattre l’allergie et les mécanismes empruntés par ces bactéries pour moduler l’allergie restent peu caractérisés.

Dès lors, nous avons caractérisé les propriétés immunomodulatrices qu’exerce Lactobacillus plantarum NCIMB8826, une bactérie lactique modèle, sur la cellule dendritique étant donné le rôle déterminant de cette cellule sur la réponse allergique. Nous montrons que L. plantarum induit une forte sécrétion d’IL-12 p40, d’IL-12 p70, de TNF-a mais une faible production d’IL-10. Cette faculté à induire la sécrétion de cytokines polarisantes dépend de TLR2, de TLR9, de MyD88, de NF-kB, des MAPKs (en particulier JNK, p38 et ERK 1/2), de la composition de l’acide lipotéichoïque de L. plantarum et de CD14. Nous montrons aussi que l’ADN génomique de L. plantarum est un agoniste de TLR9 et que CD14 et CD36 facilitent la liaison de la cellule dendritique avec L. plantarum.

Ensuite, nous avons évalué le potentiel vaccinal d’une coadministration L. plantarum + Der p 1 dans un modèle murin d’allergie à Der p 1. Cette formulation vaccinale prévient la production d’IgE Der p 1-spécifique et atténue l’éosinophilie pulmonaire tout en stimulant une forte production d’anticorps IgG2a Der p 1-spécifiques et d’IFN-g par les cellules spléniques. Ces effets bénéfiques nous ont conduit à élaborer une bactérie lactique recombinante dérivée de L. plantarum produisant Der p 1 pour la vaccination contre l’allergie aux acariens. La forme antigénique que nous avons réussi à faire produire par L. plantarum correspond à une protéine de fusion entre la Maltose Binding Protein de E. coli et ProDer p 1 (le zymogène de Der p 1), la présence de ce partenaire de fusion étant indispensable à la production de ProDer p 1. En prophylaxie, la vaccination par cette bactérie recombinante prévient la production d’anticorps IgE-Der p 1-spécifiques et stimule la production d’anticorps IgG2a spécifiques, reproduisant les effets de la coadministration L. plantarum + Der p 1. Elle réduit de manière drastique la production d’IL-5 des cellules spléniques et des cellules ganglionnaires médiastinales et prévient l’éosinophilie pulmonaire mais n’a pas d’effet sur l’hyperréactivité bronchique. Der p 1 étant un des allergènes d’acarien les plus immunodominants, cet ensemble de données montre donc que cette bactérie recombinante constitue un vaccin prophylactique prometteur pour la prévention de l’allergie aux acariens. Des résultats préliminaires obtenus à partir de cellules dendritiques humaines et lymphocytes T autologues montrent la forte capacité de cette bactérie recombinante à induire le développement d’une réponse Th1 fortement polarisée (production d’IFN-g en l’absence de production d’IL-4 et d’IL-5), ce qui suggère que l’utilisation de cette bactérie recombinante pourrait être envisagée pour le traitement de l’allergie chez l’homme.

Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique
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Les haptènes sont doués de propriétés pro-inflammatoires et antigéniques responsables de l’activation de l’immunité innée et adaptative à l’origine, respectivement, d’eczémas irritant et allergique de contact. Bien qu’il soit établi que la fréquence à laquelle les individus développent un eczéma allergique corrèle avec les propriétés pro-inflammatoires des haptènes, les paramètres moléculaires reliant l’irritation et l’allergie ne sont pas bien connus. Dans une première partie, nous montrons que le développement et la sévérité de l’eczéma allergique dépend : i) de l’intensité de l’eczéma irritant lors de la sensibilisation, ii) du recrutement de précurseurs de cellules dendritiques dans la peau, iii) du taux de migration des cellules dendritiques vers les ganglions, iv) de l’activation des lymphocytes T et, v) de leur recrutement dans la peau pendant l’élicitation. La deuxième partie de ce travail porte sur l’étude du rôle du Toll-like receptor-2 (TLR-2), un récepteur de l’immunité innée, dans le développement de l’eczéma allergique. Nous montrons que l’absence du TLR-2 chez des souris sensibilisées conduit à une exacerbation de l’eczéma allergique, suggérant que le TLR-2 est impliqué dans la régulation de la réponse inflammatoire cutanée. L’ensemble de nos travaux démontre une relation directe entre inflammation cutanée et développement d’un eczéma allergique et permet de proposer de nouvelles pistes préventives et thérapeutiques des eczémas basées sur l’utilisation de molécules anti-inflammatoires à usage topique
Haptens are endowed with pro-inflammatory and antigenic properties responsible for activation of both innate and acquired immunity leading to irritant and allergic contact dermatitis, respectively. Although it has been established that the frequency with which individuals develop allergic contact dermatitis directly correlates with the pro-inflammatory properties of haptens, the pathophysiological mechanisms linking irritancy and allergy are still not known precisely. In the first part of the thesis, we show that the development and severity of allergic contact dermatitis depends on the ability of haptens to deliver non specific inflammatory signals during sensitization, leading to: i) irritant contact dermatitis, ii) recruitment of dendritic cell precursors into the skin, iii) migration rate of dendritic cells to the lymph nodes where T cell activation occurs and, iv) T cell recruitment into the skin. The second part of this work concerns the study of the role of Toll-like receptor-2 (TLR-2), an innate immune receptor, in the development of allergic contact dermatitis. We demonstrate that the absence of TLR-2 in sensitized mice leads to an exacerbate allergic contact dermatitis, indicating that TLR-2 is involved in the down-regulation of the skin inflammation. Collectively, our results demonstrate that irritancy conditions the magnitude of allergic responses. Therefore, molecules able to decrease the pro-inflammatory properties of haptens could be new preventive or curative treatments of both irritant and allergic contact dermatitis

Les maladies allergiques sont de plus en plus fréquentent. Elles atteignent souvent l’enfant jeune chez qui l’allergie respiratoire et l’allergie alimentaire sont les principales pathologies. L’unique traitement curatif est l’immunothérapie spécifique d’antigène (ITA), largement développée dans l’allergie respiratoire et encore à ses débuts dans l’allergie alimentaire. Pour adapter au mieux la prise en charge du patient, le diagnostic précis de l’allergie est indispensable et il n’existe actuellement pas d’examen biologique totalement fiable. Seul, la présence d’IgE spécifiques permet de diagnostiquer une sensibilisation à un allergène mais pas une allergie cliniquement symptomatique. Dans une première partie, nous avons étudié l’intérêt d’un test fonctionnel, l’ELISpot (Enzyme-linked immunosorbent spot), dans le diagnostic de l’allergie aux acariens chez l’enfant asthmatique. Le nombre de lymphocytes T circulants spécifiques d’acariens sécréteur d’interleukine (IL)-4 ou d’IL-13 était associé à la présence d’une allergie symptomatique, indépendamment des IgE spécifiques. Il était plus élevé dans le cas d’une rhinite allergique sévère et plus faible dans le cas d’une rhinite allergique légère. De plus, il variait au cours de l’année en fonction des saisons avec un pic en automne et un pic en début de printemps. Dans une deuxième partie, nous avons étudié l’intérêt de l’ELISpot dans le diagnostic de l’allergie au lait de vache chez l’enfant, confirmée par un test de provocation orale en double aveugle. Nous avons décrit que le nombre de lymphocytes T spécifiques de la caséine et sécréteurs d’IL-4 et d’IL-13 était associé à l’allergie au lait de vache avec une sensibilité de 100%. Par ailleurs, le nombre de lymphocytes T spécifiques de la caséine était également associé à la dose maximale de lait tolérée par l’enfant.Enfin, dans une troisième partie, nous avons étudié la réponse lymphocytaire T au cours d’une ITA sub-linguale (SLIT) d’une part et sous-cutanée (SCIT) d’autre part, chez des enfants asthmatiques allergiques aux acariens suivis pendant une année. Nous avons décrit une diminution des lymphocytes Th2 (sécréteurs d’IL-4 et IL-13) spécifiques d’acariens après 12 mois de SLIT associée à une augmentation des cellules sécrétrices d’IL-10 (Tr1) spécifiques d’acariens après 6 mois de SLIT. De plus, les lymphocytes T régulateurs (CD4+CD25hiCD127loFoxp3+) étaient augmentés après 12 mois de SCIT. Nous n’avons pas retrouvé de production accrue d’interféron γ (IFNγ) par les lymphocytes T spécifiques d’acariens au cours de la désensibilisation.Au total, ce travail nous a permis de décrire qu’un test fonctionnel, l’ELISpot, permet de réaliser un diagnostic fiable de l’allergie aux acariens et de l’allergie au lait de vache chez l’enfant. Par ailleurs, l’ITA induit une diminution des cellules Th2 et une augmentation des cellules Tr1 par voie sub-linguale ainsi qu’une augmentation des Treg Foxp3+ par voie sous-cutanée sans immunodéviation Th2/Th1, chez l’enfant allergique aux acariens
Allergic diseases are steadily increasing steadily and especially in children. Allergen specific immunotherapy (desensitization) is the only curative treatment for which accurate diagnosis of allergy is essential. Currently, the presence of specific IgE diagnoses a sensitization to an allergen but not a clinically symptomatic allergy. In a first part, we studied the value of a functional test, the ELISpot (Enzyme-linked immunosorbent spot) in the diagnosis of allergy to house dust mites (HDM). The number of circulating HDM-specific IL-4 and IL-13 secreting T cells was associated with the presence of symptoms, regardless of specific IgE and was higher in severe rhinitis than in mild rhinitis. In addition, it varied according to the season with a peak in autumn and a peak in early spring (wet periods with greater allergen exposure). In a second part, we studied the value of ELISpot for the diagnosis of cow's milk allergy in children, confirmed by double blind placebo control food challenge. We found that the number of casein-specific IL-4 and IL -13 secreting T-cells was associated with allergy to cow's milk. It was also inversely correlated to the cow’s milk tolerated cumulative dose. Receiver-operating characteristic (ROC) curve of combined IL-4 and IL-13 analysis was generated. AUC was 0,98 (95% CI 0.90-1.06). For a cut-off of 10 IL-4- and 12 IL-13 secreting T-cells, sensitivity and negative predictive value were 100%.Finally, in the third part, we monitored antigen specific T-cell response in HDM allergic children treated with sublingual ITA (SLIT) on the one hand and subcutaneous ITA (SCIT) on the other hand, during one year. We found a decrease in HDM specific Th2 cells after 12 months of SLIT associated with an increase in HDM specific IL-10 secreting T-cells after 6 months of SLIT. In addition, regulatory T cells (CD4 + CD25hiCD127loFoxp3+) were increased after 12 months of SCIT. In conclusion, this work has allowed us to describe a functional test, the ELISpot, as a reliable tool for the diagnosis of mite allergy and cow's milk allergy in children. In addition, in HDM allergic children, a decrease of Th2 cells and an increase of IL-10 secreting T-cells was found in children treated with SLIT to HDM as well as an increase in Foxp3+ Treg in children treated with SCIT

Notre volonté d'économiser l'énergie nous pousse à vivre dans un environnement confiné favorisant les acariens et les micro-organismes. L'objectif de la thèse est de caractériser la contamination en acariens et en micro-organismes des logements de patients présentant des pathologies respiratoires, d'évaluer l'influence des interactions acariens/moisissures sur l'exposition aux allergènes et de comprendre les facteurs favorisant la pollution biologique de l'air intérieur. Afin de disposer d'un outil commun aux acariens et aux micro-organismes, un modèle innovant de quantification des acariens pas qPCR a été mis au point. Les acariens de stockage sont sous-estimés et les mesures d'éviction doivent être appliquées à l'ensemble de l'habitat. L'observation des interactions acariens/moisissures a montré une vraie relation symbiotique: dispersion des moisissures et apports des nutriments essentiels aux acariens. La contamination des logements de producteurs laitiers atteint de BPCO a été comparée à celle de producteurs laitiers sains, de patients BPCO non­-agriculteurs et de sujets sains non-agriculteurs. L'exposition agricole est abondante et spécifique à certains micro­organismes caractéristiques de la ferme et la sensibilité IgG à Wallemia sebi est spécifique des producteurs laitiers BPCO Le suivi de l'impact du compostage sur la qualité biologique de l'air intérieur a démontré une augmentation des concentrations en acariens de stockage et certaines moisissures circonscrite au bio-seau. De nouveaux indicateurs communs aux acariens, aux moisissures et aux bactéries devraient nous permettre de progresser dans la détermination de la relation dose/effet
Our will to save energy leads us to live in a confined environment providing the ideal conditions to mites and microorganisms development. The aim of the thesis is to characterize mites and microorganisms contamination of dwellings from patients suffering respiratory diseases, to estimate the influence of the interactions between various organic communities on the allergens exposure and to understand the factors increasing the biological pollution ofindoor air. To evaluate our exposition, we needed to quantify mites and microorganisms with a common tool and an innovative quantification mode! of domestic mites by qPCR was developed. The presence of storage mites is overemphasized in dwellings of allergie patients and the eviction measures of mites should be applied into any rooms of dwellings. The contamination of dairy fanners' dwellings suffering from COPD was compared with that ofhealthy dairy fanners, COPC patients non-farmers and healthy non-fanners. In dwellings, the dairy fanners' exposure was important and specific ofth1 fanning environment. The lgG sensitivity to Wallemia sebi was significantly specific of dairy fanners suffering from COPD. The impact of the composting on the biological air quality was evaluated and the concentrations in storage mites and some molds increased significantly only in a confined area around the waste bin. New common indicators of domestic mites, molds and bacteria should allow us to progress in the determination of the dose-response relationship for the different allergens and their possible synergie effects