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Дисертації з теми "Foie – métabolisme – Dissertation universitaire":

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Papegay, Bérengère. "Identification des mécanismes moléculaires de l'hépatoprotection du foie de rat isolé." Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S015.

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Анотація:
L’effet protecteur du jeûne a été observé dans plusieurs domaines de la santé. Pour l’étudier, un modèle de foie de rat perfusé ex vivo a ici été utilisé. Dans ce modèle, nous n’avons pas observé, pour un jeûne de 18h, l’effet protecteur du jeûne rapporté pour le foie in situ. Nous avons cependant souligné l’importance du coût énergétique du mécanisme protecteur du foie isolé soumis au stress expérimental de l’ischémie/reperfusion et corrélé la protection à un taux plus élevé de glycogène et une charge énergétique nécessitant le dépassement d’un seuil en deçà duquel la protection s’estompait. L’administration de substrats énergétiques (lactate et alanine) nous a permis de confirmer le besoin énergétique de la protection du foie isolé. Ensuite, l’accroissement de la durée du jeûne du rat donneur de 18 à 24heures s’est avérée hépatoprotectrice et, plus globalement, a montré que la capacité de mobilisation énergétique et,à ce titre, l’autophagie contribuaient à l’hépatoprotection, le coût énergétique bien connu de l’autophagie étant en adéquation avec les précédents travaux du doctorat. Trois voies de signalisation candidates pour l’activation de l’autophagie, impliquant AMPK, HMGB1 et ADP, ont été étudiées. La phosphorylation de l’AMPK était augmentée dans le foie de rat à jeun 24h vs 18h. Toutefois, l’ajout d’AICAR, un activateur de l’AMPK, bien qu’augmentant sa phosphorylation dans le foie isolé de rat à jeun 18h, n’a pas induit de protection. L’accumulation d’HMGB1, connue pour induire l’autophagie, n’a montré aucune corrélation avec les marqueurs de la cytolyse hépatique (LDH) et de l’autophagie (rapport LC3II/Actine). L’ADP, dans ses rapports ADP/(AMP+ADP+ATP) et ADP/(AMP+ATP), était plus élevée pour les foies de rat à jeun 24h et a été corrélée à l’hépatoprotection. L’ADP induisant l’autophagie par activation du récepteur membranaire P2Y13, un inhibiteur spécifique, le MRS2211, a été utilisé. Son inclusion dans le perfusât a estompé l’hépatoprotection et l’activation de l’autophagie associées au prolongement de la période de jeûne, validant le rôle-clef de cette signalisation dans l’hépatoprotection.En conclusion, le doctorat a permis une avancée substantielle de la compréhension du rôle joué par le statu tnutritionnel du sujet donneur sur l’hépatoprotection du foie isolé. L’identification des mécanismes moléculaires de l’hépatoprotection (mobilisation énergétique, autophagie) et de sa signalisation (ADP, récepteur P2Y13) ouvrent des perspectives thérapeutiques innovantes des maladies du foie et de nouvelles stratégies de préservation du greffon hépatique. Dans une optique de survie cellulaire, l’autophagie assure à la fois une fonction de maintien de la qualité des composants cellulaires et un rôle énergétique. Ce maintien de qualité protège la cellule, elle coûte en énergie rendant cette dernière indispensable à ce type de protection. Autrement dit, la maintenance préserve de la détérioration et cette protection a un coût qui passe par une signalisation (décision interne de financement) qui,identifiée, peut désormais être sollicitée comme souhaité. Aussi, un financement externe (apport de substrats énergétiques) peut être choisi voire ajouté au précédent
The protective effect of fasting has been observed in several areas of health. To study it, a rat liver model perfused exvivo was used here. In this model, we did not observe, for an 18h fasting, the protective effect reported for the liverin situ. However, we did emphasize the importance of the energy cost of the protective mechanism in the isolatedliver under experimental stress of ischemia/reperfusion and correlated protection with higher glycogen levels and anenergy load that required an exceeding threshold below which protection fades. The administration of energysubstrates (lactate and alanine) allowed us to confirm the energetic need for protection of the isolated liver. Then,increasing the duration of fasting of the donor rat from 18 to 24 hours proved to be hepatoprotective and, moregenerally, showed that the capacity for energy mobilization and, as such, autophagy contributed to hepatoprotection,the well-known energy cost of autophagy being in line with previous PhD work. Three candidate signaling pathwaysfor the activation of autophagy, involving AMPK, HMGB1 and ADP, were studied. Phosphorylation of AMPK wasincreased in fasted rat liver 24 hours vs. 18 hours. However, the addition of AICAR, an activator of AMPK, althoughincreasing its phosphorylation in isolated fasted rat liver 18h, did not induce protection. HMGB1 accumulation knownto induce autophagy, showed no correlation with markers of hepatic cytolysis (LDH) and autophagy (LC3II/Actin ratio).ADP, in its ADP/(AMP+ADP+ATP) and ADP/(AMP+ATP) ratios, was higher in 24-hour fasted rat livers and was correlatedwith hepatoprotection. ADP induced autophagy by activation of the membrane P2Y13 receptor, a specific inhibitor,MRS2211, was used. Its inclusion in the perfusate blunted the hepatoprotection and activation of autophagyassociated with prolonged fasting, validating the key role of this signaling in hepatoprotection.In conclusion, the Ph.D. allowed a substantial advance in the understanding of the role played by the nutritional statusof the donor on the hepatoprotection of the isolated liver. The identification of the molecular mechanisms ofhepatoprotection (energy mobilization, autophagy) and of its signaling (ADP, P2Y13 receptor) opens up innovativetherapeutic perspectives for liver diseases and new strategies for liver graft preservation. From a cell survivalperspective, autophagy ensures both a function of maintaining the quality of cellular components and an energeticrole. This maintenance of quality protects the cell and costs energy, making it indispensable for this type of protection.In other words, the maintenance preserves from deterioration and this protection has a cost that goes throughsignalling (internal funding decision) which, once identified, can now be requested as desired. Also, external financing(contribution of energy substrates) can be chosen or even added to the previous one
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Delacôte, Claire. "Vers une meilleure compréhension de la maladie du foie liée à l'alcool et des facteurs influençant sa progression : approche de modélisation." Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S029.

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Анотація:
En France, la consommation excessive d’alcool est la première cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC), devant les hépatites virales et le syndrome métabolique. En 2016, on recense près de 10 500 décès par cirrhose ou CHC, et ce malgré une diminution significative de la consommation per capita d’alcool depuis 1960 (26L en 1960, 11,7L en 2017).Les personnes consommant de l’alcool ont un risque de développer une maladie du foie liée à l’alcool (MFLA). Elle évolue du stade initial de stéatose vers des stades plus avancés de fibrose et de cirrhose, pouvant se compliquer d’une décompensation ou d’un CHC. Avant l’apparition des complications, la MFLA est une pathologie asymptomatique et nombre de patients sont diagnostiqués tardivement, ce qui a des conséquences sur leur pronostic vital.Mettre en place des actions précoces auprès des consommateurs excessifs d’alcool pourrait permettre de réduire la morbi-mortalité hépatique par l’évitement ou le diagnostic plus précoce des complications. L’évaluation du bénéfice éventuel de telles actions de santé publique nécessite d’une part de connaitre les différentes étapes conduisant au développement des complications et d’autre part l’impact des facteurs de risque sur la progression ; ce afin de pouvoir déterminer les populations à cibler. Parmi les facteurs de risque identifiés, le syndrome métabolique joue un rôle important. Ainsi pour comprendre les mécanismes d’évolution de la MFLA, il est nécessaire d’étudier en parallèle ceux conduisant à la stéatopathie métabolique.L’histoire naturelle de la MFLA est encore mal décrite, notamment pour les stades précédant la cirrhose. La modélisation mathématique offre un cadre conceptuel qui permet de remédier aux problèmes éthiques que poserait une étude de terrain sur l’évolution de la MFLA.Ce travail a pour objectif principal de reconstruire mathématiquement l’histoire naturelle de la MFLA et de prédire la morbi-mortalité associée. Les objectifs secondaires sont d’estimer l’incidence de cette pathologie et d’identifier la population à risque. Pour cela, nous avons développé un modèle de Markov qui simule la trajectoire de cohortes d’individus à partir du moment où ils débutent une consommation d’alcool à risque jusqu’à leur décès. Il intègre les principaux facteurs de risque décrits comme associés à la progression de la MFLA dans la littérature (sexe, âge, surpoids et obésité, quantité d’alcool, polymorphisme génétique). Les paramètres inconnus de progression sont estimés par une méthode de rétrocalcul.Trois étapes ont été nécessaires pour alimenter et calibrer ce modèle : 1) caractériser la mortalité par cirrhose décompensée et par CHC liée à la consommation d’alcool ou au syndrome métabolique à partir des données fournies par Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information ; 2) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’hospitalisation de consommateurs excessifs pour estimer la progression de la fibrose; 3) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’enquêtes réalisées en population générale française pour estimer le processus d’entrée dans une consommation à risque d’alcool ou de l’apparition du surpoids et de l’obésité.En conclusion, ce travail est le premier à caractériser la progression de la MFLA en population générale française. Il s’appuie sur des données épidémiologiques robustes auxquelles un éclairage nouveau est apporté. Les outils développés pourraient servir à tester l’impact de politiques de santé publique qui pourraient être mises en oeuvre auprès des populations les plus susceptibles de développer des lésions hépatiques
In France, excessive alcohol consumption is the leading cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), ahead of viral hepatitis and metabolic syndrome. In 2016, there were nearly 10,500 deaths by cirrhosis or HCC, despite a significant decrease in per capita alcohol consumption since 1960 (26L in 1960, 11.7L in 2017).Alcohol drinkers are at risk of developing alcohol-related liver disease (ALD). It progresses from the initial stage of steatosis to more advanced stages of fibrosis and cirrhosis, which may lead to complications: decompensation and HCC. ALD is an asymptomatic disease prior to the onset of complications, and many patients are diagnosed late with life-threatening consequences.Implementing early actions targeting excessive alcohol drinkers could help to reduce liver morbidity and mortality through the avoidance or earlier diagnosis of complications. The evaluation of the possible benefit of such public health actions requires, on the one hand, knowledge of the different stages leading to the development of complications and, on the other hand, knowledge of the impact of risk factors on progression, in order to be able to determine the populations to target. Among the risk factors identified, the metabolic syndrome plays an important role. Thus, in order to understand the mechanisms of evolution of ALD, it is necessary to study in parallel those leading to non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).The natural history of ALD is still poorly described, especially for the stages preceding cirrhosis. Mathematical modeling provides a conceptual framework to overcome the ethical issues that would arise from a cohort study of the evolution of ALD.The main objective of this work is to mathematically reconstruct the natural history of ALD and to predict the associated morbidity and mortality. The secondary objectives are to estimate the incidence of this pathology and to identify the at-risk population. For this purpose, we developed a Markov model that simulates the trajectory of cohorts of individuals from the moment they start at-risk alcohol consumption until their death. It integrates the main risk factors described as associated with the progression of ALD in the literature (sex, age, overweight and obesity, amount of alcohol, genetic polymorphism). Unknown parameters of progression are estimated by a back-calculation method.Three steps were necessary to supply and calibrate this model : 1) characterize mortality by decompensated cirrhosis and HCC related to alcohol consumption or metabolic syndrome from data provided by the French National Hospital Discharge database; 2) set up a Markov model on hospitalization data of excessive consumers to estimate the progression of fibrosis; 3) implement a Markov model on survey data from the general French population to estimate the process of entry into at-risk alcohol consumption or the onset of overweight and obesity.In conclusion, this work is the first to characterize the progression of ALD in the general French population. It is based on robust epidemiological data to which new insights are provided. The developed tools could be used to test the impact of public health policies that could be implemented in populations most likely to develop liver damage
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Deleye, Yann. "Rôle du gène suppresseur de tumeur p16INK4a dans le métabolisme hépatique des lipides au cours du jeûne." Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S002.

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Анотація:
Plusieurs études génétiques d’association de gènes ont mis en évidence le locus CDKN2A, codant notamment la protéine p16INK4a (p16), un gène suppresseur de tumeur, comme étant associé au risque de développement du diabète de type 2 (T2D) et des maladies cardiovasculaires. Le T2D, caractérisé par une hyperglycémie et/ou une insulinorésistance, s’accompagne fréquemment d’une stéatose hépatique prédisposant au développement de la NASH (Non Alcoholic Steatohepatitis), et contribuant à un risque accru de complications cardiovasculaires. Nous avons montré que la déficience de p16 augmente la néoglucogenèse hépatique lors d'un jeûne suggérant un rôle de p16 dans le T2D. Cependant, le rôle de p16 dans l’homéostasie hépatique des lipides n’est à ce jour pas connu. Afin de déterminer le rôle de p16 dans le métabolisme hépatique des lipides, nous avons utilisé des hépatocytes primaires isolés de souris p16+/+ et p16-/- ainsi que les lignées d’hépatocytes murins AML12 et humains IHH transfectées respectivement avec un siRNA-CDKN2A ou siRNA-p16.Nous avons montré par l’étude transcriptomique des hépatocytes primaires de souris par puces à ADN, que l’absence de p16 module les voies métaboliques associées à PPARα et contrôle préférentiellement l’expression de certains gènes cibles de PPARα, associés au catabolisme des acides gras. _x000D_Dans les lignées cellulaires hépatocytaires, certains de ces gènes sont également modulés après diminution de l’expression de p16 par siRNA. Ces effets sont associés à une meilleure réponse à l’agoniste de PPARα, le GW647, et abolis par un siRNA ciblant PPARα. Afin d’étudier par quel(s) mécanisme(s) l’absence de p16 module l’expression des gènes cibles de PPARα, le rôle de certains de ses coactivateurs transcriptionnels a été étudié par l’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques ou de siRNA. De manière intéressante, nous avons pu montrer que l’absence de p16 active la voie AMPK-SIRT1 afin d’augmenter l’expression des gènes cibles de la β-oxydation et de la cétogenèse. De plus, ces effets sont indépendants du rôle de p16 dans le cycle cellulaire. In vitro, les hépatocytes primaires p16-/-, incubés avec de l’oléate radiomarqué, présentent une β-oxydation augmentée comparés aux hépatocytes primaires p16+/+. Au cours du jeûne, l’acétyl-CoA provenant de la β-oxydation est redirigé vers la production de corps cétoniques. De manière intéressante, les souris p16-/- injectées avec du sodium octanoate, un acide gras à chaîne courte préférentiellement utilisé via la cétogenèse, ont une tendance à avoir une production plus importante de corps cétoniques.Nous avons ainsi pu mettre en évidence que la déficience de p16 dans les hépatocytes favorise l’utilisation des acides gras, via l’activation de la voie SIRT1-AMPK-PPAR&#945
P16INK4a is a tumor suppressor protein that is a well described cell cycle regulator. Recently, genome-wide association studies (GWAS) associated the CDKN2A locus, from which p16INK4A is encoded, with increased risk for development of type 2 diabetes. A pathophysiological link between p16INK4a and hepatic glucose homeostasis has been unraveled recently, through the control of gluconeogenesis. Patients with T2D also present with disturbances in fat metabolism, associated with an increased prevalence to Non Alcoholic Fatty liver diseases (NAFLD). In this context, we investigated the role of p16INK4a in hepatic lipid metabolism in vitro using primary hepatocytes, the murin AML12 and human IHH hepatocyte cell line transfected respectively with siRNA-CDKN2A and siRNA-p16 and in vivo using p16+/+ and p16-/- mice.Transcriptomic analyses of p16+/+ and p16-/- primary hepatocytes using microarrays revealed that metabolic and PPARα signaling pathways were among the most modulated in p16 absence. Moreover, in primary hepatocytes and in hepatocyte cell lines, p16 deficiency modulates a subset of PPARα target genes associated to fatty acids oxidation (FAO). These effects were associated with an increased response to GW647, a PPAR945; agonist, and reversed by siRNA targeting PPAR45;. Investigating known PPAR945; activators and transcriptional co-activators in vitro, we found that upregulation of FAO genes expression was linked to SIRT1. AMPK is a known activator of FAO and has been shown to induce SIRT1 activation through increase of NAD/NADH ratio. Interestingly, downregulation of p16 expression in vitro led to increased AMPK phosphorylation and activation.In vitro, p16-/- primary hepatocytes demonstrated enhanced fatty acid oxidation of oleate compared to p16+/+. During fasting, enhanced FAO leads to a shift of acetyl-coA utilization from the TCA cycle to ketogenesis. Interestingly, p16-/- mice showed a tendency to produce more ketone bodies than their control littermate after sodium octanoate injection. These findings describe a new function for p16INK4a in hepatic lipid metabolism through activation of AMPK-SIRT1-PPARα pathway
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Gilles, Mélissa. "Nouvelles fonctions de la protéine Tau dans le métabolisme des ARN." Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S054.

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Анотація:
Les tauopathies regroupent un ensemble de maladies neurodégénératives caractérisées par une agrégation intra-neuronale des protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées. L’accumulation de ces lésions altère l’activiténeuronale conduisant, à terme, à la mort des cellules. Bien qu’il ait été déterminé que Tau joue un rôle central dans le développement de ces pathologies, il reste encore de nombreuses zones d’ombre concernant la compréhension de son activité physiologique. La protéine Tau a été initialement décrite comme régulant la dynamique des microtubules au sein des neurones. Cependant, de nombreuses études ont démontré que Tau n’est finalement pas qu’une simple MAP (microtubule associated proteins), mais une protéine pléiotropique impliquée dans de nombreux mécanismes selon sa localisation cellulaire. Au niveau cytoplasmique, la protéine Tau régule notamment le transport axonal et le trafic d’organites, la croissance neuritique ou encore la transmission synaptique. Tau est également présente au niveau nucléaire où elle participe à la protection des acides nucléiques, au maintien de l’hétérochromatine péricentromérique et à la régulation de l’expression des gènes ribosomaux. Récemment, plusieurs travaux ont identifié une interaction entre Tau et diverses protéines impliquées dans le métabolisme des ARN. De manière intéressante, des altérations du métabolisme des acides nucléiques ont été observées chez les patients atteints de tauopathies. Ces données permettent de suggérer que Tau puisse également être impliquée dans ces mécanismes.Afin de déterminer le possible rôle de Tau dans le métabolisme des ARN, nous avons effectué une recherche de nouveaux partenaires protéiques de Tau par une approche de tandem affinity purification (TAP) couplée à de la spectrométrie de masse. L’ARN hélicase à boite DEAD DDX5 a été identifiée grâce à cette technique. DDX5 est une protéine impliquée dans de nombreux mécanismes régulant le métabolisme des ARN tels que la transcription, l’épissage, la biogénèse des micro ARN et des ARNribosomaux ou encore la dégradation des ARNm par la voie NMD (nonsensemediated-mRNA decay).Au cours de cette étude nous avons validé l’interaction entre Tau et DDX5 pardifférentes méthodes in vitro et in cellulo. Dans les mêmes conditions expérimentales,nous avons démontré la présence de DDX17, une autre ARN hélicase à boite DEAD,dans ce complexe et mis en évidence que cette interaction est régulée par la présenced’ARN. Nous avons identifié les séquences de Tau impliquées dans l’interaction avecDDX5 et révélé qu’elles se trouvent au niveau de son domaine riche en proline.L’utilisation de systèmes rapporteurs nous a permis de démontrer que Tau régulepositivement la dégradation des ARNm par la voie NMD de façon DDX5 dépendante.Nos résultats révèlent également que Tau régule négativement l’épissage des pré-ARNm et contrôle l’expression des facteurs d’épissage PTBP1 et PTBP2. De façonintéressante, il est connu que le NMD peut contrôler l’expression de protéinesimpliquées dans l’épissage par le système « Alternative splicing coupled to NMD »(AS-NMD) suggérant que l’effet de Tau dans l’épissage, observé dans nos résultats,puisse dépendre de l’activation de la voie NMD en amont. L’utilisation du mutantpathologique Tau P301S et de mutants phosphomimétiques nous a permis de mettreen évidence que la régulation de Tau dans la voie NMD dépend de son état dephosphorylation notamment au niveau de la thréonine 231, un site localisé au niveaude son domaine riche en proline connu pour être phosphorylé dans les tauopathies.Ces résultats révèlent de nouvelles fonctions de Tau dans le métabolisme des ARN etsuggèrent un impact de la pathologie Tau dans la régulation de la voie NMD
Tauopathies are neurodegenerative diseases characterized by an intraneuronalaggregation of hyperphosphorylated Tau proteins. The accumulation of these lesionsinduces neuronal dysfunctions leading to cells death. It has been established that Taudysfunctions play a central role to the neurodegenerative process. However, thephysiological functions of these proteins are still incompletely understood. Tau was first described as a microtubule associated protein involved in microtubule stabilization.However, it has been shown that Tau displays additional functions depending of itscellular localization. In the cytoplasm, Tau regulates axonal transport, synapticfunctions and signaling pathway. Tau was found also in the nuclear compartmentwhere it is involved in nucleic acid protection, organization of neuronal pericentromericheterochromatin and expression of ribosomal genes. In addition, studies have demonstrated an interaction between Tau and several RNA binding proteins, known to play a role in RNA metabolism. Moreover, dysfunctions of this mechanism havebeen reported in tauopathies.To gain insights into roles of Tau in RNA metabolism, we used tandem affinity purification coupled to mass spectrometry to identify novel interaction partners. Weidentified DDX5, a DEAD box RNA helicase, as a novel interacting partner. DDX5 is aprotein involved in several RNA metabolic processes such as, transcription, splicing,ribosome and micro RNA biogenesis and nonsense mediated mRNA decay (NMD). Inthis work, we validated Tau-DDX5 interaction and identified the Tau sequence involvedin the interaction. We also showed that this interaction is modulated in a RNA dependent manner and identified the presence of DDX17, another DEAD box RNAhelicase, in this complex. Our results demonstrated that Tau positively regulatesmRNA degradation by NMD pathway in a DDX5 dependent manner. We also shownthat Tau negatively regulates pre-mRNA splicing and expression of splicing factorsPTBP1 and PTBP2. The NMD is known to modulate expression of some splicingfactors through a system called “Alternative splicing coupled to NMD” (AS-NMD)suggesting that Tau effect on splicing could be dependent of NMD activation.Interestingly, Tau phosphorylation, especially the threonine 231 known to be involvedin tauopathies, increased the effect of Tau on NMD pathway.Altogether, our results highlight a link between Tau and the DEAD box RNA helicaseDDX5 and demonstrate an unexpected role of Tau in regulating splicing and NMD pathway. Our findings suggest that a loss of Tau functions may participates directly tothe splicing and NMD target genes misregulation observed in tauopathies
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Köysüren-Demirkapi, Nursel. "Étude de l'élongation des acides gras NADH-dépendante dans le réticulum endoplasmique de foie : mécanisme de régulation au niveau de la B-cétoréduction." Paris 11, 1989. http://www.theses.fr/1989PA11A002.

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Garçon, Damien. "Effet intestinal de PCSK9 au delà du métabolisme du cholestérol : focus sur la lipémie postprandiale et l'allergie alimentaire." Thesis, Nantes, 2020. http://www.theses.fr/2020NANT1011.

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Анотація:
PCSK9 (ProProtein Convertase Subtilisin Kexin Type 9) est le 3e gène responsable de l’hypercholestérolémie familiale. En effet, PCSK9 est un inhibiteur naturel du récepteur au LDL. Les patients présentant des mutations gain de fonction pour PCSK9 sont à très haut risque concernant les maladies cardiovasculaires. En plus de son impact sur le métabolisme du cholestérol, PCSK9 joue un rôle dans un autre facteur de risque cardiovasculaire : la lipémie postprandiale. Ce phénomène caractérisé par une élévation des triglycérides plasmatiques après un repas est facteur de risque des maladies cardiovasculaires dans certaines pathologies notamment chez les patients diabétiques de type 2. Il a été montré que les modèles murins déficients pour PCSK9 ont une réduction de leur lipémie postprandiale. Lors de ma thèse, nous avons montré par l’utilisation de modèle de souris déficiente, l’inhibition de PCSK9 par anticorps anti-PCSK9 et le développement d’un modèle original de déficience intestinale de PCSK9 que la forme circulante de PCSK9 est cruciale dans le phénomène de lipémie postprandiale. Au delà du métabolisme des lipides, il a été montré que PCSK9 joue un rôle dans les réponses inflammatoires, notamment au cours d’un choc septique. Lors de ma thèse, nous avons observé l’impact de la déficience et de l’inhibition de PCSK9 sur le développement de l’allergie alimentaire. Nous avons mis en évidence que l’absence de PCSK9 protège de l’apparition des symptômes de l’allergie. Ma thèse a donc permis de mettre en lumière un rôle de PCSK9 au delà du métabolisme du cholestérol et au niveau intestinal
PCSK9 (ProProtein Convertase Subtilisin Kexin Type 9) is the 3rd gene responsible for familial hypercholesterolemia. Indeed, PCSK9 is a natural inhibitor of the LDL receptor. Patients with PCSK9 gain function mutations are at very high risk for cardiovascular disease. In addition to its impact on cholesterol metabolism, PCSK9 plays a role in another cardiovascular risk factor: postprandial lipemia. This phenomenon, characterized by a rise in plasma triglycerides after a meal, is a risk factor for cardiovascular disease in certain pathologies, particularly in patients with type 2 diabetes. It has been shown that mouse models deficient in PCSK9 have a reduction in their postprandial lipemia. During my thesis, we showed by using deficient mouse models, inhibition of PCSK9 by anti-PCSK9 antibodies and the development of an original model of intestinal PCSK9 deficiency that the circulating form of PCSK9 is crucial in the phenomenon of postprandial lipemia. Beyond lipid metabolism, PCSK9 has been shown to play a role in inflammatory responses, particularly during septic shock. In my thesis, we observed the impact of PCSK9 deficiency and inhibition on the food allergy development. We showed that the absence of PCSK9 protects against the onset of allergy symptoms. My thesis has therefore highlighted the role of PCSK9 beyond cholesterol metabolism and at the intestinal level
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Woller, Aurore. "Entrainment of the mammalian circadian clock by metabolism in the liver : a quantitative mathematical model." Thesis, Lille 2, 2016. http://www.theses.fr/2016LIL2S036/document.

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Анотація:
Les horloges circadiennes permettent aux organismes de synchroniser leurs processus physiologiques avec les variations périodiques de leur environnement telles que le cycle jour-nuit ou les cycles de prise alimentaire . Il n'est donc pas étonnant que les horloges périphériques des mammifères soient sensibles aux signaux de nourriture et soient capables d'ajuster les processus métaboliques (stockage et utilisation des ressources énergétiques) en fonction du status nutritionnel de la cellule. Or, notre style de vie moderne est caractérisé par une grande flexibilité au niveau des comportements alimentaire (heure des repas variable, grignotage, alimentation grasse,...) et cela est corrélé avec une forte augmentation de l'incidence des maladies métaboliques accompagnée de dérèglements de l'horloge. En particulier, les régimes high-fat entrainant de l'obésité sont associés à une importante perte d'amplitude des gènes d'horloge mais les mécanismes sous-jascents restent peu compris. Afin d'étudier ces questions, nous avons construit un modèle mathématique décrivant le couplage entre l'horloge du foie et les senseurs métaboliques SIRT1 et AMPK. Notre modèle reproduit précisément les données d'expression des principaux gènes d'horloge ainsi que l'effet d'une dérégulation de SIRT1 ou de l'AMPK. Dans ce modèle, l'activité de l'AMPK est considérée comme une mesure directe de l'alternance entre prise alimentaire et jeûne. Pour cette raison, nous nous sommes intéressés à l'effet de perturbations du rythme d'AMPK sur l'expression des gènes d'horloge. Le modèle montre qu'un amortissement du rythme d'AMPK donne lieu à une forte baisse d'amplitude dans l'expression des principaux gènes d'horloge et des niveaux de NAD+ similaire à ce qui est observé en régime high fat (ad libitum). Cela suggère fortement que les dérèglements de l'horloge observés dans ces conditions peuvent en bonne partie être expliqués par l'amortissement de l'activité de l'AMPK.Par ailleurs, des résultats expérimentaux récents (Hatori 2012) suggèrent une corrélation entre restauration de l'amplitude des gènes d'horloge et protection contre l'obésité en régime high fat. Le modèle permet de simuler l'administration pharmacologique d'un agoniste de l'horloge et montre que , suite un amortissement du rythme d'AMPK, l''amplitude des gènes d'horloge peut être restaurée mais uniquement si l'agoniste est administré à un moment bien précis de la journée
To anticipate daily changes in their environment, most living organisms have evolved a circadian clock, which is synchronized to the diurnal cycle and orchestrates numerous biological functions. At organismal level, daylight is the main signal driving the clock. In multicellular organisms, however, clocks in peripheral organs respond to other cues. For example, the liver clock is primarily synchronized by fasting/feeding cycles and variations in the cellular metabolic state, as reflected by the NAD+/NADH and ATP/AMP ratios. To better understand the entrainment of peripheral circadian clocks by metabolic cycles, we have constructed a mathematical model of the mammalian circadian clock incorporating the metabolic sensors SIRT1 and AMPK. This model reproduces accurately experimental clock gene expression data from mouse liver in vivo and predicts correctly the effect of SIRT1 or AMPK loss-of-function. We used our mathematical model to investigate the response of the liver clock to various temporal patterns of AMPK activation, mimicking the effect of a normal diet, of fasting and of a high-fat diet feeding. Our results predict significant changes in clock gene expression and NAD+ time profiles between these situations. They suggest that the night peak in NAD+ level is due to circadian rhythms in NAMPT expression, while the day peak results from transient AMPK activation. Finally, we find that the loss of amplitude in expression rhythms observed when AMPK is depressed may be pharmacologically rescued using a timed REV-ERB agonist administration, suggesting strategies to fight against high fat diet-induced obesity
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Tirou, Linda. "Rôle de la voie de signalisation Sonic Hedgehog dans les cellules Glast positives du cerveau de souris adulte C9C5 Positive Mature Oligodendrocytes are a Source of Sonic Hedgehog in the Mouse Brain Hedgehog Controls Quiescence and Activation of Neural Stem Cells in the Adult Ventricular-Subventricular Zone." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL022.

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La voie Sonic Hedgehog (Shh) est active dans le cerveau de rongeur adulte où elle participe au maintien des cellules souches neurales (CSNs), aux interactions entre neurones et astrocytes et à la réparation des tissus. Chez l’adulte, les astrocytes régulent l’apport énergétique et l’activité des neurones et seraient les principales cellules répondant au signal Shh. Cependant, l’implication de la voie Shh dans les fonctions astrocytaires est mal connue. Au cours de ma thèse, j’ai étudié le rôle de la voie Shh dans les astrocytes à l’aide de diverses approches génétiques, moléculaires, biochimiques et pharmacologiques. J’ai notamment utilisé la lignée de souris transgéniques Glast-CreERT2-YFP-Ptc-/- (YFP-Ptc-/-), un modèle de délétion conditionnelle du récepteur Patched (Ptc) dans les cellules Glast+, et les contrôles YFP-Ptc+/+. La recombinaison par tamoxifène des souris YFP-Ptc-/- à l’âge adulte a conduit à la délétion de Ptc et à l’expression du rapporteur YFP dans les cellules Glast+, à savoir les astrocytes, les CSNs et leur descendance. J’ai effectué la première analyse détaillée par smFISH (single molecule fluorescent in situ hybridization) des transcrits de la voie Shh dans les astrocytes de plusieurs régions cérébrales dont l’hypothalamus. De plus, j’ai identifié une sous-population d’oligodendrocytes (OLs) matures, exprimant CC1, Olig2 et Sox10, comme source potentielle de ligand Shh pour les astrocytes et les neurones Ptc+ du cerveau postnatal. J’ai démontré la présence de la protéine et des transcrits de Shh dans ces OLs avec l’anticorps monoclonal C9C5 ciblant spécifiquement Shh et par smFISH, respectivement.La caractérisation du phénotype métabolique des souris YFP-Ptc+/+ et YFP-Ptc-/- à différents âges a révélé l’implication de la voie Shh astrocytaire dans la régulation de l’homéostasie énergétique (HE). En effet, l’activation de la voie Shh dans les astrocytes Glast+ est associée à une sensibilité plus importante au glucose démontrée par des tests de tolérance au glucose et à l’insuline. Cet effet est maintenu au cours du temps et est associé à des niveaux sanguins d’insuline plus faibles. De plus, les souris YFP-Ptc-/- sont caractérisées par une absence de prise de poids. Elles présentent une réduction des tissus adipeux s’accompagnant d’une augmentation de l’oxydation des acides gras mesurée par cage métabolique. A l’inverse, la prise alimentaire, l’activité locomotrice et la température corporelle ne sont pas modifiées. Ainsi, l’activation de la signalisation Shh astrocytaire bloque les altérations métaboliques associées à l’âge ou induites par l’obésité. Au niveau cellulaire, la délétion de Ptc n’affecte pas l’entrée de glucose dans des cultures primaires d’astrocytes suggérant que les effets observés sont médiés par un autre mécanisme. Dans l’hypothalamus, une région clé pour le contrôle de l’HE, l’activation de la voie Shh astrocytaire a entraîné une augmentation de l’expression des gènes de la voie de l’insuline. L’ensemble de ces données suggère l’idée d’une nouvelle fonction de la voie Shh dans les astrocytes, importante pour la régulation hypothalamique de l’HE. L’analyse du phénotype des souris YFP-Ptc+/+ et YFP-Ptc-/- a également révélé un rôle clé de la voie Shh dans la balance entre quiescence et activation des CSNs au sein de la zone ventriculaire-sous ventriculaire des ventricules latéraux, une des principales niches neurogéniques chez l’adulte. L’activation de cette voie dans les CSNs induit, à long terme, une hausse du nombre de CSNs quiescentes tandis que les CSNs activées et leur descendance sont très diminuées, affectant la neurogénèse dans cette région. Dans l’ensemble, ce travail met en avant de nouvelles propriétés de la signalisation Shh qui vont permettre d’approfondir la compréhension des fonctions de la voie dans le cerveau adulte, et élargir le potentiel thérapeutique de ses modulateurs pharmacologiques aux maladies neurodégénératives, démyélinisantes et métaboliques
During embryogenesis, the Sonic Hedgehog (Shh) signaling pathway plays a key role in neural patterning. The pathway is still active in the adult rodent brain where it participates to the maintenance of neural stem cells (NSCs), to neuronal and glial circuitry and to tissue repair (Ruat et al, Top. Med. Chem., 2015). In the adult brain, the astrocytes, glial cells regulating trophic support and activity of neurons, are proposed as the main Shh-responsive cells (Garcia et al, J. Neurosci., 2018). However, the implication of Shh signaling in these astrocytic functions is still poorly characterized. Here, I investigated the role of Shh signaling in astrocytes using various genetic, molecular, biochemical and pharmacological approaches. I used the transgenic mouse line Glast-CreERT2-YFP-Ptc-/- (YFP-Ptc-/-), a model of conditional deletion of the Shh receptor Patched (Ptc) in Glast-expressing cells, and their control littermates, YFP-Ptc+/+ mice. Tamoxifen-mediated recombination in YFP-Ptc-/- mice during adulthood led to Ptc deletion and YFP reporter expression specifically in Glast+ cells, namely astrocytes, NSCs and their progeny. I provided the first detailed analysis of Shh pathway transcripts expression (Ptc, Gli1, Gli2, Gli3) in astrocytes using single-molecule fluorescent in situ hybridization (smFISH) combined to immunohistofluorescence in various brain regions, including the hypothalamus. Moreover, I identified a subpopulation of mature oligodendrocytes (OLs), expressing the OLs markers CC1, Olig2 and Sox10, as a potential source of Shh ligand for these astrocytes and for neurons expressing Ptc in the postnatal brain. I demonstrated the presence of Shh protein and transcripts in these cells using the specific Shh monoclonal antibody C9C5 and smFISH, respectively. The characterization of YFP-Ptc+/+ and YFP-Ptc-/- mice metabolic phenotype at different timepoints revealed the implication of astrocytic Shh pathway in the regulation of whole body energy insulin tolerance tests. This effect was maintained over time and associated to lower blood insulin levels. YFP-Ptc-/- mice also exhibited a strong lean phenotype related to the absence of body weight gain. They presented a reduction of white and brown adipose tissues accompanied by an increase of fatty acid oxidation evaluated in metabolic cage, while food intake, locomotor activity and body temperature were not altered. Thus, the activation of astrocytic Shh signaling counteracted age-associated but also diet-induced metabolic alterations. At the cellular level, Ptc deletion did not affect glucose uptake in primary astrocyte cultures suggesting that these effects are mediated by another mechanism. In the hypothalamus, a key region in the control of energy homeostasis, the activation of astrocytic Shh pathway led to an increase of insulin signaling genes expression. Altogether, these data argue for a novel important role of Shh signaling in astrocytes for hypothalamic regulation of energy metabolism. The phenotype analysis of YFP-Ptc+/+ and YFP-Ptc-/- mice also revealed a key role of Shh signaling in orchestrating the quiescence and activation of NSCs in the ventricular-subventricular zone of the lateral ventricles, one of the main adult neurogenic niche. Long term activation of Shh pathway in NSCs induced an increase of quiescent NSCs number while activated NSCs and their progeny were strongly depleted affecting neurogenesis in this region. Overall, this work highlights novel properties of Shh signaling that will allow deeper understanding of its functions in the adult brain, and widens the therapeutic potential of pharmacological modulators of this pathway to neurodegenerative, demyelinating and metabolic disorders
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Godoy, José Luiz de. "Régénération hépatique et transfert de gènes." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05CD04.

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Le transfert de gène dans le foie pourrait représenter une alternative à la transplantation hépatique pour traiter certaines maladies métaboliques. Plusieurs vecteurs ont été décrits pour réaliser un transfert de gène, notamment des vecteurs rétroviraux dont l'intégration à l'ADN chromosomique permettrait une expression stable à long terme du transgène. L'intégration du vecteur rétroviral dans le génome des cellules n'est possible qu'au cours de la mitose. Par conséquent, ces vecteurs doivent être administrés au cours de la régénération hépatique induite, par exemple, par une hépatectomie partielle. Un autre obstacle qui doit être surmonté correspond au risque de dissémination extra-hépatique de ces vecteurs en particulier au niveau de cellules germinales, ce qui risquerait de modifier le patrimoine génétique constitutionnel de la descendance. Nous avons développé dans ce travail 3 axes de recherche concernant la régénération hépatique et le transfert de gène par vecteurs rétroviraux. Dans le premier, nous avons montré que la régénération hépatique ex vivo dans le système de foie isolé-perfusé en normothermie se développe de façon similaire à la régénération in vivo chez le rat, et que les foies perfusés ex vivo peuvent être transplantés avec succès. Dans le deuxième, nous avons montré que la perfusion de vecteurs rétroviraux par le tractus biliaire d'un foie de rat en régénération permettait une transduction très efficace des hépatocytes jusqu'à 59 ± 24%. Dans le troisième travail, nous avons cherché à éviter l'étape de perfusion ex vivo et à éviter le risque de dissémination systémique des vecteurs rétroviraux ; nous avons donc développé un système de perfusion in vivo-in situ du foie du rat en régénération, le foie étant exclu temporairement de la circulation splanchnique pendant la perfusion des vecteurs. Le taux moyen de transduction des hépatocytes était de 34 ± 19%. Ce modèle pourrait être compatible en terme d'efficacité et de sécurité avec la perspective d'une application clinique du transfert de gène.
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Mazuy, Claire. "Etude de l’interaction entre le récepteur nucléaire FXR et le facteur de transcription FOXA2 dans le foie." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S055/document.

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Le foie est un organe clef dans la régulation du métabolisme énergétique de l’organisme. La superfamille des récepteurs nucléaires y joue un rôle primordial de senseur de l’environnement métabolique. Parmi ces récepteurs nucléaires, le récepteur des acides biliaires FXR participe aux mécanismes de régulation de l’activité du foie à travers son action sur les métabolismes des acides biliaires, des glucides et des lipides. FXR est devenu ainsi une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de nombreuses maladies impliquant un désordre métabolique comme les cholestases, le diabète de type 2 ou la stéatohépatite non-alcoolique. Malgré des résultats prometteurs dans le traitement de la stéatohépatite non-alcoolique, le traitement de patients avec un agoniste de FXR, le INT747, semble augmenter la concentration plasmatique du LDL-Cholestérol et diminue la concentration du HDL-Cholestérol suggérant un risque accru de développement d’athérosclérose. Ces effets sur le profil lipidique sont le frein majeur du développement clinique de ses agonistes. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation par FXR de nombreuses voies comme le métabolisme des lipides et du cholestérol sont peu explorés et peu compris. Compte-tenu de ces informations, il est d’autant plus intéressant d’approfondir les connaissances de ces mécanismes et d’identifier des facteurs ou de nouveaux partenaires capables de moduler l’activité transcriptionnelle de FXR plus spécifiquement dans le cadre du contrôle du métabolisme des lipides et du cholestérol. L’un des facteurs de transcription connu comme régulateur majeur de ces voies métaboliques dans le foie est le facteur de transcription de la famille forkhead FOXA2. Ce facteur de transcription, dont l’activité est dépendante des conditions physiologiques, est activé par le glucagon et inhibé par l’insuline. De plus, c’est également un régulateur du métabolisme des acides biliaires, du cholestérol et des lipides.L’objectif de cette thèse a été d’étudier l’interaction entre les voies de signalisation de FXR et de FOXA2 dans différentes lignées cellulaires d’hépatocytes humains ou murins et dans le foie. Nous avons établi que FOXA2 et FXR sont colocalisés sur la chromatine des cellules HepG2 et dans le foie de souris à proximité de gènes impliqués dans la régulation du métabolisme des lipides et du cholestérol. Ces zones de cofixation de FXR et de FOXA2 présentent très peu de motifs de fixation de FOXA2 suggérant l’implication d’autres motifs de fixation non connus ou un mécanisme de type « tethering ». Nous avons montré que la fixation de FOXA2 à ces zones de cofixation avec FXR est augmentée par l’activation de FXR par son agoniste, le GW4064, évoquant une potentielle interaction entre ces deux facteurs. Nous avons démontré que ces deux facteurs interagissaient physiquement et que FOXA2 est un répresseur de l’activité transcriptionnelle de FXR à travers l’utilisation de différentes approches et modèles cellulaires. Finalement, dans les hépatocytes primaires de souris, FOXA2 est impliqué dans la répression de l’activité transcriptionnelle de FXR par le glucagon sur le gène Shp.L’ensemble de ce travail met en évidence pour la première fois la répression de l’activité de FXR par le facteur de transcription caractéristique du jeûne FOXA2 à travers un mécanisme moléculaire suggérant une transrépression de type «tethering». Ces résultats présentent un mécanisme inédit par lequel l’activité de FXR peut être modulée par le statut nutritionnel de façon gène-spécifique
The liver is a key regulator of whole-body energy metabolism. The nuclear receptor super-family plays a leading role in the metabolic sensing of the liver. Among the nuclear receptors, the bile acid nuclear receptor FXR contribute to the modulation of liver activity in particular through the regulation of bile acid, lipids and glucose homeostasis. Consequently, FXR became a potential therapeutic target for many diseases implicated metabolic disorder such as cholestasis, type 2 diabete or Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). Despite promising results especially on NASH, patient treatment with FXR agonist the INT747 seems to increase LDL-Cholesterol plasma concentrations together with a decreased concentration of HDL-Cholesterol suggesting a higher risk to develop atherosclerosis. These effects on plasma lipid profile are the major break against the development of agonists in clinics. Giving the poor understanding and knowledge of the molecular mechanisms which govern FXR regulation of activity on various signaling pathways, it is of major interest to find new partners and regulators of FXR and especially on lipid and cholesterol homeostasis. One of the transcription factor known to be active in the control of these signaling pathways in the liver is the forkhead box transcription factor FOXA2. This transcription factor whose activity is dependent of physiological conditions is activated by glucagon and inhibited by insulin. In addition, this factor is known to regulate bile acid, cholesterol and lipid metabolism, functions very close from FXR activities in the liver.The objective of this PhD was to study the interaction between FXR and FOXA2 signaling pathways in different hepatic cells lines from human or mouse origin and in the liver. We established that FOXA2 and FXR are colocalised in HepG2 cells and liver chromatin near genes implicated in the lipid and cholesterol metabolism. These FXR/FOXA2 cobinding zones present few consensus FOXA2 response elements suggesting the implication of non consensus binding motifs or a “tethering” mechanism. We show that FOXA2 binding to FXR/FOXA2 cobinding zones is increased when FXR is activated and/or more present in the chromatin evoking a potential interaction between these two factors. We demonstrate that FXR and FOXA2 interact physically and that FOXA2 is a repressor of FXR transcriptional activity using different approaches and cellular models. Finally, we show that FOXA2 is implicated in glucagon-induced repression of FXR transcriptional activity on Shp gene.To conclude, our results show for the first time that the fasting key regulator of lipid and cholesterol homeostasis FOXA2 is a repressor of FXR transcriptional activity through a plausible mechanism involving “tethering” process. This work gives a novel mechanism by which FXR activity can be modified by nutritional status in a gene-specific manner

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