Добірка наукової літератури з теми "Immunité humorale et cellulaire"

Des vaccins contre la fièvre Q ont été testés sur des chiens de races croisées en utilisant des cellules entières de Coxiella burnetii inactivées à la formaline dans la phase I (CEI) ou phase II (CEII) ou le résidu obtenu par extraction par chloroforme/méthanol (RCM) de cellules en phase I. Le vaccin CEI mélangé (1 : 1) à l'adjuvant incomplet de Freund (AIF) a provoqué des réponses immunitaires humorales aux antigènes des phases I et II, comme il a été mesuré par le test de microagglutination. Le vaccin RCM mélangé (1 : 1) à l'AIF a engendré des titres d'anticorps spécifiques aux antigènes de phases I et II plus élevés que le vaccin CEI. Le vaccin CEII a produit seulement des anticorps contre des antigènes de phase II. La durée d'un érythème et d'une induration après des tests dermiques avec des antigènes de Coxiella burnetii, fait penser à une immunité cellulaire. Les résultats des tests dermiques montrent que le vaccin RCM est le meilleur choix comparé aux vaccins CE, étant donné l'absence de formation tardive des granulomes par le premier. D'autres études seront nécessaires pour déterminer l'origine des réactions indésirables et pour évaluer l'efficacité des vaccins contre la coxiellose des chiens.

Les anticorps monoclonaux ont révolutionné le traitement de nombreuses maladies mais leur efficacité clinique reste limitée dans certains cas. Des associations d’anticorps se liant à une même cible (homo-combinaisons) ou à plusieurs cibles différentes (hétéro-combinaisons), mimant ainsi une réponse immunitaire humorale polyclonale, ont conduit à une amélioration thérapeutique dans des essais précliniques et cliniques, essentiellement en cancérologie et en infectiologie. Ces combinaisons augmentent l’efficacité des réponses biologiques et court-circuitent les mécanismes de résistances observés lors d’une monothérapie par anticorps. Le procédé de formulation et d’administration des combinaisons d’anticorps le plus fréquent est une formulation séparée, avec injection séquentielle de chaque anticorps « principe actif ». Alternativement, se développent des formulations combinées, où les anticorps produits séparément sont mélangés avant administration, ou produits simultanément par une lignée cellulaire unique ou un mélange de lignées cellulaires correspondant à une master-bank cellulaire polyclonale. La réglementation, la toxicité et la séquence d’injection des mélanges oligoclonaux restent des points à éclaircir et à optimiser pour un meilleur effet thérapeutique.

L’immunothérapie représente désormais un des piliers de la prise en charge du cancer, notamment avec l’arrivée des inhibiteurs de points de contrôle (checkpoint) immunitaire (ICI, immune checkpoint inhibitors). Ces anticorps thérapeutiques ciblent ces co-signaux inhibiteurs entre cellules tumorales ou cellules présentatrices d’antigènes et lymphocytes T, activant ou réactivant ainsi une immunité cellulaire T anti-tumorale. Mais la survenue d’une toxicité immunologique, qui peut concerner tous les organes, représente le facteur limitant dans le développement clinique de ces anticorps. La gestion de cette toxicité nécessite une collaboration étroite entre oncologues et spécialistes d’organe, et repose sur l’utilisation de corticoïdes et/ou d’autres immunosuppresseurs, avec l’objectif de contrôler la dysimmunité induite sans perdre l’efficacité anti-tumorale.

Docteur en médecine, bénéficiant d’une bourse du gouvernement belge, Jules Bordet vint se former au sein du laboratoire du père de l’immunité cellulaire, Elie Metchnikoff, à l’Institut Pasteur. Paradoxalement, il va y déchiffrer certains des mécanismes clés de l’immunité humorale, initialement découverte par l’école allemande. Il y décrit notamment les mécanismes qui aboutissent à la bactériolyse et l’hémolyse par l’action d’immunsérums. Même s’il favorisa le terme d’alexine, créé par Hans Buchner, c’est bien le système du complément (terme inventé par Paul Ehrlich) dont il est un des pères fondateurs. C’est pour ces travaux qu’il se verra attribué en octobre 1920 le prix Nobel de physiologie ou médecine millésimé 1919. Il identifia aussi le bacille de la coqueluche, qui porte son nom Bordetella pertussis.

La variole, éradiquée en 1980, a représenté l’un des plus grands fléaux. Le risque de réémergence du virus de la variole rend nécessaire l’évaluation de nouveaux vaccins. Le but de notre étude était d’étudier les facteurs immunitaires essentiels à la résistance naturelle contre les orthopoxvirus et d’évaluer de nouveaux vaccins antivarioliques. La caractérisation du modèle d’infection souris/cowpox virus nous a permis de constater que la protection de la souris était due à l’ensemble des réponses immunitaires spécifiques. Un vaccin de 2ème génération (2G) et trois souches de vaccines non réplicatives (3G) ont été évaluées dans notre modèle d’infection. Le vaccin de 2G a montré la même efficacité vaccinale que le vaccin traditionnel de référence. Parmi les trois vaccins de 3G, seule la souche MVA a induit chez la souris une protection similaire au vaccin traditionnel à long terme après un rappel. Cependant, son immunogénicité induite à long terme reste inférieure au vaccin traditionnel
Smallpox, eradicated in 1980, was one of the most dreaded infectious diseases. The threat of re-emerging variola virus induced the evaluation of new smallpox vaccines. The aim of our study was to determine immune factors induced in natural protection against orthopoxviruses and to assess new smallpox vaccines. The characterisation of the mice/cowpoxvirus rodent-like model had put in evidence the important role of all the component of the specific immune system in natural protection of mice. A second generation vaccine (2G) and tree non replicative vaccinia virus strains (3G) was evaluated in our model. The 2G smallpox vaccine showed similar vaccine efficacy than the traditional vaccine. Among the different 3G vaccines assessed, the MVA strain was the only vaccine candidate inducing a similar long-term protection than the traditional vaccine but only after a vaccine boost. However, the long-term induced MVA immunogenicity was inferior to this induced by the traditional smallpox vaccine

Les infections à Staphylococcus aureus représentent un enjeu majeur en santé humaine et en médecine vétérinaire. L’usage excessif d’antibiotiques pour traiter ces infections a conduit à l’émergence de souches multirésistantes et incite à développer d’autres méthodes préventives comme la vaccination. A ce jour aucun vaccin n’est approuvé en médecine humaine et seulement 2 vaccins, peu satisfaisants, sont utilisés dans le contrôle de la mastite bovine. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles formulations vaccinales plus efficaces.L’objectif de ce travail de thèse est de tester de nouvelles formulations liposomales incluant des antigènes de S. aureus et différents agents immunostimulants tels que des oligodésoxynucléotides (ODN)- CpG, l’hydroxyde d’Aluminium (Al(OH)3), des protéolipides de type gemini (AG2-C16) ou des oligosaccharides modifiés dérivés de mannane (OPM). Les capacités adjuvantes de ces molécules ont été testées dans plusieurs modèles animaux. Dans le modèle bovin, l’immunisation de veaux, de génisses et de vaches enceintes montrent l’efficacité de formulations liposomales incluant l’antigène de S. aureus associé aux ODN-CpG, induisant une réponse immune humorale forte par la production d’anticorps spécifiques de type IgG1 et IgG2, capables d’inhiber les toxines de S.aureus. Dans le modèle murin, l’injection intradermique de formulations vaccinales a révélé l’efficacité des adjuvants ODN-CpG, AG2-C16 et OPM à la fois dans l’induction d’une réponse humorale forte (production d’anticorps spécifiques) mais aussi le développement d’une réponse cellulaire impliquant notamment des lymphocytes T CD8+ sécréteurs d’IFN-γ, qui jouent un rôle important dans les mécanismes de défense contre les bactéries intracellulaires. Enfin dans le but d’étudier le potentiel des vaccins liposomaux à traverser la peau, considérée comme un site d’immunisation d’intérêt, des études in vitro ont été menées sur des épidermes reconstruits de souris montrant que l’adjuvant protéolipidique AG2-C16 associé aux liposomes favorise leur passage transcutané, permettant d’envisager une utilisation en topique de ces vaccins. D’autres expériences réalisées sur des cultures de kératinocytes et de fibroblastes murins ont également montré la capacité de l’adjuvant oligosaccharidique OPM à stimuler les fibroblastes pour la production de chimiokines et de cytokines proinflammatoires, conduisant au développement d’une réponse immunitaire au vaccin plus forte.L’ensemble des résultats présentés dans cette thèse démontre que les liposomes cationiques constituent un système polyvalent de vectorisation permettant une sélection de substances immunostimulantes appropriées en fonction des caractéristiques de la réponse immunitaire souhaitées
Staphylococcus aureus infections represent a major concern for human health and veterinary medicine. The excessive use of antibiotics to treat these infections has led to emergent multi-resistant strains of bacteria and encourages us to develop alternative methods for prevention such as vaccination. To date, there are no vaccines approved for use in humans and only two vaccines are used in the control of bovine mastitis, with a low efficacy. Therefore, new tools are needed to prevent infections caused by S. aureus.The objective of this thesis work is test new vaccine liposomal formulations composed of antigen from S.aureus and different immunostimulating agents including oligodesoxynucleotides (ODN)-CpG, aluminum hydroxide (Al(OH)3), gemini-type proteolipids (AG2-C16) or modified oligosaccharides (Mannan-derived molecules, OPM). The adjuvant capacities of these molecules have been tested in different animal models. In the bovine model, immunizations of calves, heifers and pregnant cows show the efficacy of liposomal formulations composed of S. aureus antigens associated with ODN-CpG, eliciting a strong humoral immune response by the production of specific IgG1 and IgG2 antibodies, able to inhibit S. aureus toxins. In the murine model, intradermal injection of vaccine formulations revealed the efficacy of the adjuvants ODN-CpG, AG2-C16 and OPM in the induction of a robust humoral response (production of specific antibodies) and the development of a cellular response involving IFN-γ-secreting T CD8+ lymphocytes which play a crucial role in the defense against intracellular bacteria. Finally, in order to study the potential of liposomal vaccines to penetrate the skin, considered as an immunization site of interest, in vitro experiments realized on reconstituted mouse epidermis have shown that the proteolipid adjuvant AG2-C16 associated with liposomes promotes their transcutaneous migration, allowing their use for topical administration. Other experiments were carried out on mouse keratinocyte and fibroblast cultures demonstrating the capacity of the oligosaccharide adjuvant OPM to stimulate fibroblast to produce proinflammatory chemokines and cytokines, leading to the development of a stronger immune response toward the vaccine.Together, the results presented in this thesis demonstrate that cationic liposomes constitute a versatile vectorization system, which allows the selection of the proper immunostimulants, depending on the needed immune response characteristics

L'aflatoxine B1 (AFB1) et la toxine T-2 sont des mycotoxines, métabolites secondaires de micromycètes qui peuvent contaminer les denrées alimentaires notamment les céréales. Les objectifs de nos travaux ont été de déterminer chez le porc, une espèce cible et sensible aux mycotoxines, les effets toxiques de l'AFB1 et de la toxine T-2 sur deux systèmes de défense, les enzymes de biotransformation et l'immunité. De plus, nous avons évalué in vivo l'effet protecteur d'un potentiel liant de toxine. Chez le porc, l'exposition à l'AFB1 aux doses testées n'a pas provoqué de manifestations cliniques majeures d'intoxication. Toutefois, nous avons observé des lésions du tissu hépatique, une altération spécifique de certaines activités de biotransformation (mono-oxygénases cytochrome P450 dépendantes), et lors du protocole d'immunisation nous avons montré un défaut d'activation de la réponse à médiation cellulaire spécifique de l'antigène vaccinal. L'exposition à la toxine T-2 n'a provoqué aucune manifestation d'intoxication ni lésion tissulaire chez le porc. Nous avons montré une altération spécifique de certaines activités de biotransformation, et lors du protocole d'immunisation cette toxine a diminué la production d'anticorps spécifiques de l'antigène vaccinal. L'ajout de glucomannanes dans la ration alimentaire a réduit les effets toxiques des deux mycotoxines étudiées. Dans le cas de l'AFB1, bien que nous n'ayons observé aucune réduction de l'absorption de la toxine, les glucomannanes ont amélioré les activités hépatiques de biotransformation et restauré la réponse immunitaire à médiation cellulaire. .
Aflatoxin B1 (AFB1) and T-2 toxin are mycotoxins, secondary metabolites from fungi that sporadically contaminate food and feed, particularly cereals. The mains objectives of our work were to determine in pigs, a target species and highly sensitive to mycotoxin, the toxic effects of AFB1 and T-2 toxin on two defence systems, liver drug-metabolizing enzymes activities et the immune system. We also evaluate in vivo the protective effect of a potent mycotoxin binder. In pigs, AFB1 exposure for the doses investigated did not induce major clinical sign of intoxication. But, we observed lesions in liver tissue, a specific impairment of liver drug-metabolizing enzymes activities (monooxygenase cytochrome P450 dependant) and during immunization we showed a reduced cellular-mediated immune response specific for the vaccine antigen. T-2 toxin exposure did not induce any clinical sign of intoxication, or any tissue lesion in pigs. We observed a specific impairment of liver drug-metabolizing enzymes activities in liver, and during immunization T-2 toxin reduced the production of antibodies specific for the antigen. The addition of glucomannans in feed reduced the toxic effects of both mycotoxins. .

La sous unité B de la toxine de Shiga (STxB) est un vecteur vaccinal ciblant les cellules dendritiques. Des réponses lymphocytaires T-CD4 et CD8 ainsi que la production d'anticorps ont été observées après vaccination de souris avec des protéines chimériques associant STxB couplée à différents antigènes. STxB ne favorisant pas la maturation des cellules dendritiques, nous avons évalué l'efficacité vaccinale de STxB mélangée à différents adjuvants. Ainsi, STxB couplée à différents antigènes et associée à l'aGalCer, glycolipide activant les cellules NKT, permet d'augmenter la fréquence de LT-CD8 et de réduire de façon drastique les doses d'antigènes. Cette combinaison vaccinale a également permis de rompre une tolérance à des antigènes du soi et de protéger contre le développement d'une infection virale. Par ailleurs, nous avons montré que la voie d'immunisation influait sur le type de réponses immunitaires (humorale muqueuse, cellulaire systémique) observées après l'utilisation de STxB
The Shiga toxin subunit B (STxB) is a vaccinal vector targeting dendritic cells. CD4+ and CD8+ T cells responses as well as antibody production were observed after vaccination of mice with chimeric proteins composed of STxB coupled with different antigens. STxB doesn't favour maturation of dendritic cells, thus we assessed the STxB efficiency as vector in combination with different adjuvants. STxB coupled with different antigens and mixed with aGalCer, a glycolipide activating NKT cells, resulted in an increase CD8+ T cells frequency and it also allowed the dramaticaly reduction of antigen doses. This vaccine also permitted to break tolerance to self-antigens and to protect against the development of viral infection. In addition, we have showed that the route of immunization had an influence on the type of immune response (mucosal humoral response jind cellular^ systemic response) observed after the use of STxB

Au cours de cette étude, l expression des gènes codants de quatre sous types de récepteurs centraux (GABAA, 5-HT1A, m-opioïdes et a1-adrénergiques) impliqués dans la modulation de l anxiété a été évaluée. L impact de l anxiété trait sur les réponses immunitaires cellulaire et humorale et sur le niveau du statut oxydatif au niveau du SNC (neurones et cellules gliales) et au niveau périphérique (lymphocytes, granulocytes et monocytes) a été mis en évidence. En même temps, l effet de l anxiété trait couplée au modèle de stress expérimental anxiogène par contention, sur les réponses immunitaires cellulaire et humorale a été évalué. En effet, le niveau élevé d anxiété induit d une part, un effet dépressif significatif sur l immunité cellulaire (lymphocytes totaux, TCD4+ et TCD8+) et humorale (IgA et IgE) et d autre part, une augmentation significative du niveau intracellulaire des espèces réactives de l oxygène (ERO) des neurones et des cellules gliales au niveau du cortex cérébral, du cervelet et de l hippocampe et des granulocytes, des lymphocytes et des monocytes au niveau périphérique. De la même manière, l anxiété trait couplée au stress aigu et chronique par contention a provoqué une dépression de certains paramètres de l immunité cellulaire (lymphocytes totaux, TCD4+, TCD8+ et NK) et humorale (IgA, E et G) et une stimulation des autres paramètres (granulocytes et monocytes). Ces travaux ont permis ainsi de valider scientifiquement le caractère anxiogène du modèle du stress par contention, d établir de manière valide et reproductible le lien et la corrélation entre le niveau élevé d anxiété chez des animaux et leur statut oxydatif inducteur d une cytotoxicité ainsi que le rôle de l expression des gènes codants de 4 sous types de récepteurs dans l expression de cette anxiété élevée et d un statut oxydatif important au niveau des cellules périphériques du système immunitaire et des neurones et cellules gliales au niveau central
In this study, genes expression from four central receptors (GABAA, 5-HT1A, m-opioïdes and a1-adrenergic) involved in the modulation of anxiety was assessed. The impact of anxiety on the cellular and humoral immunity and on the oxidative status at the SNC (neurons and glial cells) and peripheral (lymphocytes, granulocytes and monocytes) level was highlighted. At the same time, the effect of anxiety coupled with an anxiogenic restraint stress, on the cellular and humoral immunity was also evaluated. Indeed, the high level of anxiety induced firstly, a significant depressive effect on cellular (total lymphocytes, TCD4+ and TCD8+) and humoral (IgA and IgE) immunity, and secondly, a significant increase of the level of intracellular reactive oxygen species (ROS) of neurons and glial cells in the cerebral cortex, the cerebellum and the hippocampus and in the peripheral blood granulocytes, monocytes and lymphocytes. In the same way, the anxiety coupled to acute and chronic restraint stress provoked, a depression of some parameters of cellular (total lymphocytes, TCD4+, TCD8+ and NK) and humoral (IgA, E and G) immunity, and a stimulation of others (granulocytes and monocytes). These works thus made it possible to validate scientifically the anxiogenic character of the model of restraint stress, to establish in a valid and reproducible way the bond and the correlation between the high level of anxiety in animals and their oxidative status inductive of a cytotoxicity as well as the role of the expression of coding genes of 4 receptors in the expression of this high anxiety and of a significant oxidative status at the level of the peripheral cells of the immune system and the neurons and glial cells at the central level

Bien que le rejet humoral en transplantation rénale soit de mieux en mieux caractérisé, des difficultés diagnostiques persistent et son pronostic reste sombre. Objectifs : dans un tel contexte, nous avons privilégié 2 objectifs : (1) préciser les mécanismes physiopathologiques en cause lorsque des signes d’inflammation microvasculaire tels qu’une glomérulite sont observés isolément sur biopsie systématique ; (2) évaluer le rôle de l’autoimmunité au cours de la transplantation dans le but d’identifier d’éventuels marqueurs prédictifs d’une évolution particulière au cours de la greffe. Méthodes : dans un premier temps, nous avons effectué une analyse clinico-pathologique d’une cohorte de 20 patients avec glomérulite isolée sur biopsie systématique à 3 mois de la greffe, couplée à un phénotypage par analyse transcriptomique. Après cette première étape, les distorsions du répertoire B induites par la greffe ont été évaluées de manière séquentielle par technique d’immuno-empreinte chez 43 patients transplantés rénaux dans l’optique de la caractérisation éventuelle de nouveaux biomarqueurs à valeur diagnostique et pronostique. Résultats et conclusion : il n’y avait pas de différence significative à 3 ans de la transplantation entre le groupe de patients avec glomérulite isolée et le groupe témoin.Cependant, la cohorte de patients étudiée est hétérogène puisqu’une évolution péjorative a été observée chez une minorité de patients, pour lesquels des anticorps anti-HLA (non spécifiques du donneur) étaient plus souvent présents et le grade lésionnel plus élevé. L’étude du répertoire B illustre l’importante hétérogénéité interindividuelle des profils de réactivitévis à vis du tissu rénal. Après transplantation, l’apparition de bandes de réactivité additionnelles était notée chez 19/43 patients, et ce dans toutes les catégories anatomocliniques représentées. L’identification des cibles antigéniques est un complément indispensable de cette approche
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