Добірка наукової літератури з теми "Pyrroles – Synthèse (chimie)"

Cette thèse décrit sur la synthèse de dérivés pyrroliques par régression de cycles pyridaziniques. Cette thématique d’hétérochimie a tout d’abord été combinée à la glycochimie. Ainsi, de nouveaux C-nucléosides pyrroliques en série ribofuranose et désoxyribofuranose ont été obtenus. Une autre application a permis la synthèse de différents pyrano-pyrroles, composés possédant un cycle pyrrolique accolé à une -pyrone, présentant de potentielles activités biologiques. Cette stratégie de synthèse de dérivés pyrroliques a également été utilisée pour accéder à de nouvelles dihydroquinoléinones. Les différentes avancées vers la synthèse d’un intermédiaire pyridazinique clé sont décrites dans ce manuscrit. Des indolines tricycliques avec de prometteuses activités biologiques ont, pour finir, été synthétisées par une méthode rapide et efficace
This thesis highlights the synthesis of new pyrrole derivatives by using ring contraction of pyridazines. This methodology was first combined with carbohydrate chemistry and thus, we got new pyrrole C-nucleosides in ribofuranose and deoxyribofuranose series. We also synthesized different pyrano-pyrroles, compounds owning a pyrrole ring fused to an -pyrone, showing potential biological activities. This pyrrole synthesis was also employed to allow the access to new dihydroquinolinones. The different steps to synthesize a key pyridazinic intermediate are described in this manuscript. Some tricyclic indolines with promising biological activities were at last prepared according to a short and efficient synthetic plan

Le memoire presente en vue de l'obtention du diplome de doctorat est consacre a la synthese d'heterocycles possedant un groupe trifluoromethyle. La premiere partie presente une synthese originale de plusieurs trifluoromethylisoxazoles. Ces composes ont ete utilises pour preparer des aziridines substituees par une chaine trifluoroethyle. La synthese proposee est stereoselective. Dans le deuxieme chapitre, une synthese totalement stereoselective d'aziridines substituees par un groupe trifluoromethyle est proposee: les aziridines sont obtenues par addition du trifluoromethylsilane sur des azirines. Le dernier chapitre est essentiellement consacre a la synthese et la reactivite d'enamino enones substituees par un groupe trifluoromethyle. Leur cyclisation en pyrrole a ete effectuee et l'etude de differents facteurs, gouvernant une cyclisation 3 exotrig ou 5 exotrig, a ete realisee. A ce jour, ce travail a donne lieu a deux publications parues dans des revues internationales: 1 c. Felix, n. Khatimi et a. Laurent, j. Org. Chem. , 1995, 60, 3907-12. 2 c. Felix, n. Khatimi et a. Laurent, tetrahedron lett. , 1994, 35, 3303-3304

Depuis, quelques années, la thématique hétérochimie de notre équipe s'est plus particulièrement focalisée sur la régression de cycles monopyridaziniques par voie électrochimique. Cette méthode originale et relativement douce permet, par extrusion d'un atome d'azote à partir d'un précurseur pyridazinique, d'accéder au dérivé pyrrolique correspondant. Au cours de cette thèse, nous avons mis à profit cette stratégie pour la synthèse d'enchaînements bipyrroliques à partir de précurseurs bipyridaziniques. Hormis, le défi synthétique que représentent ces deux familles de polyhétérocycles azotés, leur intérêt réside dans leurs nombreux domaines d'applications potentiels, allant de la biologie à la chimie supramoléculaire. Deux séries de structures bipyrroliques ont alors été étudiées : - La série α,α'-bipyrrolique, dite linéaire, dans laquelle les systèmes pyrroliques sont directement reliés entre eux - La série bipyrrolique, dite alternée, dans laquelle deux résidus pyrroliques sont reliés par un espaceur de type pyridinique. Chacune de ces deux séries de composés pyrroliques est terminée par un résidu pyridyle, fonctionnalisé par un ou plusieurs groupements méthyles. Pour chacun des composés ciblés, notre étude s'est déroulée de la manière suivante :I Préparation des précurseurs bipyridaziniques « linéraires et alternés »II – Etude de leur régression en dérivés bipyrroliques correspondants par voie electrochimique III Analyse expérimentale et théorique des conformations des deux familles d'analogues et de leurs sites de complexation privilégiée IVEvaluation de leur potentiel pour des applications biologiques et une perspective en chimie supraolé
For many years, our team has been particularly interested in the electrochemical reduction of monopyridazines into monopyrroles. This original and smooth methodology allows the access to monopyrrolic compounds, by extrusion of a nitrogen atom from the correspondent pyridazinic precursor. During the course of this thesis, we made the most of this strategy for synthesizing bipyrrolic chains from bipyridazinic precursors. Except for the synthetic challenge represented by those two families of polyazaheterocycles, their interest lays in their numerous potential applications in fields like biology or supramolecular chemistry. Two series of bipyrrolic structures were therefore studied :The a a'-bipyrrolic series, called linear, in which pyrrolic systems are directly linked to each other The bipyrrolic series, called alternate, in which pyrrolic units are linked by a spacer, like a pyridine Each series of compound ends by a pyridyl functionali sewith one more methyl groups. For each targeted compound, our study took place in the following order :I Preparation of « linear and alternate » bipyridazinic precursors II – Study of their reduction into the correspondent bipyrrolic derivative by an electrochemical way III Experimental and theoretical study of the conformations of the two kinds of families and their preferred complexation sites IV Evaluation of their potential for biological applications and a supramolecular perspective

Ce travail s'est inscrit dans une demarche de valorisation des alcoxyallenes. L'addition 1,2 du methoxyallene lithie sur des insaturations de type c=n a ete etudiee dans le but d'acceder a des acides amines, naturels ou non, enantiomeriquement enrichis. L'addition 1,2 du methoxyallene lithie sur des hydrazones variees dans l'ether diethylique nous a permis d'obtenir des hydrazino allenes, et l'utilisation des samp-hydrazones a conduit a des composes diastereomeriquement purs. La transformation de ces composes en -amino-esters n'a pu etre realisee par suite d'une reaction parasite lors de l'ozonolyse du reste allenique. Par contre, une cyclisation spontanee des hydrazinures de lithium intermediaires a ete mise en evidence lorsque la reaction a lieu dans le tetrahydrofurane. La cyclisation se fait selon un processus 5-endo trig ou 4-exo dig et conduit donc a des n-amino 3-pyrrolines ou des n-amino azetidines. Il a ete montre que cette cyclisation s'etendait a plusieurs hydrazones et que la nature des produits de reaction et leurs proportions dependaient etroitement de la nature du substrat. Les 3-pyrrolines n-aminees synthetisees ont pu etre transformees en 1h 3-pyrrolines et en 3-amino et 3-alcoxy pyrroles, ce qui montre le potentiel de la sequence pour la synthese d'heterocycles azotes varies. Une etude mecanistique de la cyclisation observee a egalement ete effectuee mettant en evidence la complexite des phenomenes mis en jeu. Deux mecanismes vraisemblablement interdependants tenant compte des differents resultats experimentaux ont ete proposes.

Le noyau pyrrole est présent dans de nombreux produits naturels ainsi que dans des composés bio actifs. Le développement de méthodologies permettant la fonctionnalisation de cet hétéroaromatique s’avère donc un domaine de recherche particulièrement attractif. Dans ce contexte, nous avons mis au point une nouvelle méthode dans laquelle des pyrroles réagissent avec des nitrones en présence de chlorure d’hydrogène. Elle permet, selon les conditions expérimentales, d’accéder sélectivement et efficacement, soit à des N benzylhydroxylamines pyrroliques, soit à des 2,2’ bispyrrolylalcanes. Dans le but d’obtenir les N benzylhydroxylamines pyrroliques sous forme énantiopure, une version asymétrique de cette réaction a été développée à partir de nitrones chirales. Les produits sont isolés avec de bonnes diastéréosélectivités et de bons rendements. L’emploi d’une nitrone cyclique dérivée de glyoxylate a permis la synthèse de deux acides alpha aminés non naturels énantiomériquement enrichis en quatre étapes, la 2’ et la 3’ pyrrolylglycine, respectivement avec 22% et 50% de rendement global. Par ailleurs, cette méthodologie a été appliquée avec succès à la synthèse totale de l’Acide Penmacrique, un composé naturel isolé d’une légumineuse, Pentaclethra macrophylla, en 11 étapes avec un rendement global de 17%. L’évaluation des activités biologiques, en tant qu’anti‐angiogéniques et antibactériens, ainsi que l’activité sur le cytosquelette microtubulaire de plusieurs composés issus de ce travail sont présentées
The chemistry of pyrrole and its derivatives is of great interest due to their abundance in many natural and biologically active compounds. The development of new methods to access to functionalized heterocyclic compounds is therefore a promising area. In this context, we have developed a method, in which pyrroles are added onto nitrones in the presence of hydrogen chloride. According to the experimental procedure, either pyrrolic N benzylhydroxylamines or 2,2’ bispyrrolylalkanes could be selectively and efficiently produced. In order to obtain chiral pyrrolic N benzylhydroxylamines, a stereoselective version of this reaction has been developed. Asymmetric inductions from chiral nitrones allow the access to pyrrolic N hydroxylamines with high levels of diastereoselectivities and good yields. The use of a glyoxylate based cyclic chiral nitrone leads to two enantio‐enriched non natural alpha amino acids, the 2’ and 3’ pyrrolylglycines in 22% and 50% overall yield respectively. Moreover, this method has been successfully applied to the total synthesis of Penmacric Acid, a natural product isolated from the seeds of Pentaclethra macrophylla, a leguminous tree, in 11 steps and 17% overall yield. Finally, the results of several biological assays have been performed. The properties as inhibitory of NorA efflux pump and anti‐angiogenic, as well as the activity on the microtubular cytoskeleton are presented

Ce travail a été consacré à la synthèse de structures hétérocycliques originales à partir de Beta-aminoesters obtenus par la réaction multicomposants d’aza-Baylis–Hillman. Dans un premier temps, nous avons développé des conditions permettant de réaliser la réaction d’aza-Baylis–Hillman entre le triméthylsilyléthanesulfonamide (SES–NH2), l’acrylate de méthyle et un aldéhyde aromatique. Cette méthode nous a permis d’accéder à une large variété de Beta-aminoesters insaturés. Ces Beta-aminoesters insaturés sont des synthons multifonctionnels à partir desquels nous avons réalisé la synthèse de diverses structures hétérocycliques. Nous avons effectué la synthèse d’hétérocycles à cinq chaînons par réaction de métathèse cyclisante. En mettant à profit les différents modes de déprotection du groupement SES (déhydrodésulfinyaltion et Beta-élimination), nous avons pu obtenir des pyrroles, des pyrrolines ou des pyrrolidines à partir d’un même précurseur cyclique. Nous avons également réalisé la synthèse de triazolodiazépines par réaction d’Huisgen, et de benzazépines par réaction de Heck sous irradiation microonde
This work was dedicated to the synthesis of original heterocyclic structures starting from Beta-aminoesters obtained via the multicomponent aza-Baylis–Hillman reaction. First of all, we have developed new conditions for the aza-Baylis–Hillman of trimethylsilylethanesulfonamide (SES–NH2), methyl acrylate and an aromatic aldehyde. This methode allowed us the preparation of a large variety of unsaturated Beta-aminoesters. These unsaturated Beta-aminoesters are multifunctional synthons for the preparation of heterocyclic structures. We have prepared five membered ring heterocycles by ring closing metathesis. The different deprotection conditions of the SES group (dehydrodesulfinyaltion and Beta-elimination) allowed the synthesis of pyrroles, pyrrolidines and pyrrolines from the same cyclic precursor. We have also prepared triazolodiazepines by the Huisgen reaction and benzazepines by the Heck reaction under microwave activation

Le pyrrole est un hétérocycle souvent présent dans les produits naturels et les composés biologiquement actifs. Son étude intensive en synthèse organique est donc d'un grand intérêt. Ainsi, la première réaction acido-catalysée de pyrroles sur des nitrones, reportée par notre équipe, a conduit selon les conditions expérimentales employées, soit aux 2,2-bis(pyrrolyl)alcanes symétriques, soit aux N-benzylhydroxylamines pyrroliques de façon sélective. Les N-hydroxylamines pyrroliques sont des composés intéressants et ont été le point de départ des deux études méthodologiques développées dans ce manuscrit. Les bis(pyrrolyl)alcanes non symétriques ont pu être synthétisés efficacement et avec une bonne diversité, en une étape, par réaction entre des N-hydroxylamines pyrroliques et des pyrroles. La méthode a aussi permis la préparation de ter(pyrrolyl)alcanes symétriques et non symétriques. Une application de cette méthodologie a été la préparation de marqueurs de fluorescence F-Bodipy® non symétriques. Ces derniers ont été obtenus pour la première fois et avec de bons rendements, directement à partir de 2,2'-bis(pyrrolyl)alcanes non symétriques. De plus, un F-Bodipy® présentant une chiralité axiale a pu être synthétisé. Nous avons également étudié l'accès aux acides a-N-hydroxyaminés, analogues N-hydroxylés des acides a-aminés. Une réaction hautement diastéréosélective entre le pyrrole et une nitrone cyclique chirale a donné accès à une hydroxylamine pyrrolique. Une séquence en trois étapes a permis d'obtenir un a-N-hydroxyamino ester avec un bon rendement et un bon excès énantiomère de 80%. La méthode a ensuite été appliquée à d'autres hétéroaromatiques pyrroliques, indoliques et furaniques. Aucun acide a-N-hydroxaminé comportant l'un de ces hétérocycles n'était décrit précédemment dans la littérature. Les rendements globaux obtenus sont bons (36-62%) et les excès énantiomères peuvent atteindre des valeurs ≥ 98%
The pyrrole ring is present in many natural and biologically active compounds. Therefore, its intensive study in organic synthesis is of a great interest. Thus, the first acid-catalyzed reaction of pyrroles onto nitrones was reported by our team. According to the experimental procedure, either pyrrolic Nbenzylhydroxylamines or 2,2'-bis(pyrrolyl)alkanes were selectively produced. Pyrrolic Nhydroxylamines are important compounds and have been used as starting building blocks for the two methodologies described in this manuscript. Unsymmetrical bis(pyrrolyl)alkanes were obtained efficiently in one step, with high molecular diversity, by the reaction of pyrrolic N-hydroxylamines and various pyrroles. This method also allowed the preparation of symmetrical and unsymmetrical tripyrromethanes. Our results were applied to the preparation of unsymmetrical F-Bodipy® probes. They were obtained, in high yields and for the first time, directly from unsymmetrical 2,2'-bis(pyrrolyl)alkanes. Moreover, an axially chiral F-Bodipy® has been prepared. A-N-Hydroxyamino acids which are N-hydroxylated analogues of a-amino acids have been synthesized. A highly diastereoselective reaction between pyrrole and a suitable cyclic chiral nitrone yielded a pyrrolic N-hydroxylamine. A three-step sequence afforded the expected a-N-hydroxyamino ester in a good yield and a good enantiomeric excess (80%). This method has been applied to other pyrrolic, indolic and furanic heteroaromatics. No a-N-hydroxyamino acids holding these heterocycles in their structures were described. Good overall yields (36-62%) were obtained and good enantiomeric excesses, up to 98%

Des composés de type 3-arylpyrroles appelés pyakols ont montré une activité antimitotique sur des cellules tumorales murines, avec en particulier un effet sur les microtubules. Ce type d’activité biologique présentant un intérêt important en cancérologie, le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à l’étude de ces hétérocycles. La première partie a pour objectif de développer une stratégie de synthèse permettant d’accéder efficacement au composé chef de file (pyakol I), basée sur la cyclisation d’intermédiaires α-amino-ynols catalysée par des complexes d’or. L’évaluation de l’activité biologique du pyakol I sur le cycle cellulaire et le cytosquelette de diverses lignées tumorales humaines a été réalisée. Les premiers résultats ont révélé une action originale du pyakol I sur le cytosquelette, provoquant une désorganisation du réseau de microtubules et un défaut de positionnement du fuseau mitotique. La séquence réactionnelle a ensuite été validée en l’appliquant pour la réalisation de modulations autour du motif 3-arylpyrrole ainsi que pour l’obtention de molécules marquées. La deuxième partie concerne un travail de méthodologie basée sur la réaction de cyclisation à l’or pour la synthèse de nouveaux pyrroles trifluorométhylés polysubstitués. La stratégie utilisant le trifluoroacétaldéhyde comme substrat de départ permet d’accéder à divers 3-trifluorométhylpyrroles avec de bons rendements, dans des conditions douces
A family of 3-arylpyrroles named pyakols have shown antimitotic properties on murine cell lines, displaying in particular an effect on microtubules. Given the interest of these properties in cancerology, this work is focused on these heterocycles. The objective of the first part was to develop a synthetic strategy based on the gold-catalysed cyclisation of α-amino-ynols intermediates in order to access the lead (Pyakol I). Then, the evaluation of the biological activity of this molecule on the cell cycle and on the cytoskeleton of various human tumoral cell lines was carried out. The first results revealed an original effect on the organization of the microtubules network and the positioning of the mitotic spindle. The developed strategy was then validated by modulating the 3-arylpyrrole moiety on diverse positions, and used for the synthesis of labelled derivatives. The second part of this manuscript focused on the development of a methodology to synthesize new polysubstituted 3-trifluoromethylpyrroles, based on the gold-catalyzed cyclisation reaction. Using trifluoroacetaldehyde as building-block, various trifluoromethylated pyrroles were obtained in mild conditions with good yields