Dissertationen zum Thema „Alcènes fluorés“

Le laboratoire des imrcp s'interesse depuis plusieurs annees a la synthese et aux applications des derives mixtes fluores-hydrogenes dans le domaine biomedical. Les travaux presentes dans cette these font l'objet de deux parties. Dans une premiere partie, nous nous sommes interesses aux applications des olefines mixtes fluorees-hydrogenees dans la chirurgie du decollement de retine. Une methode de synthese d'olefines mixtes a ete mise au point au laboratoire, elle permet de les obtenir avec d'excellents rendements et de maniere extremement pure. Par ailleurs, la methode choisie permet de moduler aisement la balance entre la chaine fluoree et la chaine hydrocarbonee. Apres une mise au point bibliographique sur les composes deja utilises dans ce domaine, nous decrivons la synthese de differentes olefines. Deux molecules ont attire notre attention a cause de leur proprietes physico-chimiques particulieres et subi des tests de toxicite. Ainsi, nous developpons les resultats biologiques effectues au service d'ophtalmologie du chu rangueil a toulouse en collaboration avec la societe opsia. Un de ces composes devrait etre commercialise par la societe opsia dans un court delai. Dans la deuxieme partie de cette these, nous nous sommes interesses a la synthese de nouveaux glycolipides mixtes fluores-hydrogenes et a leurs applications dans la formulation de vesicules. Nous faisons dans un premier temps une mise au point bibliographique sur les differents types de lipides membranaires et sur les composes amphiphiles derives de sucres possedant une ou plusieurs chaines hydrophobes, dont l'une au moins est fluoree. Leurs applications potentielles a visee biologique sont egalement decrites. Dans un deuxieme temps nous decrivons les differentes strategies de synthese et les problemes rencontres pour obtenir en peu d'etapes, une serie de composes mixtes derives de sucres. Les bolaformes aminolactitols sont particulierement interessants et ils sont obtenus, en trois etapes. Les resultats physico-chimiques preliminaires ont montre qu'ils permettent de former en solution aqueuse, selon la longueur de l'espaceur entre les deux tetes polaires, soit des fibres soit des vesicules.

L'objectif de cette these concerne la synthese de nouveaux telomeres et silanes fluores. La telomerisation de differents monomeres fluores (fluorure de vinylidene (vdf), trifluoroethylene (vf#3), hexafluoropropene (hfp) et chlorotrifluoroethylene (ctfe) avec de nombreux telogenes (c#nf#2#n# #+# #1i, n = 4, 6, 8 ; i c#3f#7i) a ete etudiee selon diverses voies d'amorcage. La fonctionnalisation de ces telomeres iodes originaux en nouvelles olefines -allyliques ou vinyliques- conduit par hydrosilylation a des composes fluores multifonctionnels originaux. Tous ces telomeres et silanes fluores ont ete caracterises par rmn #1h, #1#9f et #2#9si.

L'introduction de chaines fluorees sur des silanes par l'intermediaire d'organometalliques (magnesiens, lithiens) ou par hydrosilylation a ete etudiee en vue d'obtenir de nouveaux fluoro(alkyl)silanes et plus particulierement des tetra(fluoroalkyl)silanes r#1r#2r#3r#4si ou r#i=r#f(ch#2)#n avec n=2 ou 3. L'effet de la structure de la chaine r#f sur la synthese et la reactivite des organometalliques vis a vis des halogenosilanes d'une part et sur l'hydrosilylation des olefines r#f(ch#2)#n ch=ch#2 (ou n=0 ou 1) d'autre part, a ete mise en evidence. De nouvelles formulations silicones fluores ont ete obtenues soit par hydrolyse de silanes ou disilanes difonctionnels precedemment synthetises, soit par condensation de ces silanes avec des disilanols.

La grande reactivite du perfluoroisobutylene (pfib) due a son electrophilie ainsi que son obtention relativement facile dans l'industrie des composes perfluores en font un compose extremenent dangereux. Cette etude consacree a l'evaluation de l'efficacite des filtres aux charbons eixstants, est suivie d'une optimisation avec divers impregnants. Les chabons classiques sont efficaces par adsorption physique, l'impregnation par des composes nucleophiles (amines, alcools) diminuerait plutot la retention par suite de la perte de surface specifique et de microporosite. Par contre, l'eau adsorbee, reagit tres facilement conduisant a la formation de c#4hf#9 qui desorbe rapidement mais dont la toxicite est tres faible par rapport au pfib. L'etude de la thermodynamique et de la cinetique de cette hydrolyse montre que le pfib donne un film adosrbe mobile. Le contact entre les molecules de pfib. D'eau et d'acide fluorhydrique, est facilitee. La condensation capillaire de l'eau dans les micropores du charbon augmente encore la reactivite

Récemment, une nouvelle enzyme de la famille des thymidylate synthases a été identifiée (ThyX). Comme toutes les enzymes de cette famille, ThyX catalyse la méthylation de la position 5 du dUMP pour produire le dTMP mais uniquement dans certains organismes procaryotes. Parmi ces microorganismes, on retrouve de nombreux pathogènes pour l’Homme comme Mycobacterium Tuberculosis, la bactérie responsable de la tuberculose. Cette enzyme ThyX est spécifique et ne présente aucune similarité structurelle ou séquentielle avec l’enzyme thymidylate synthase eucaryote (ThyA). Les mécanismes biochimiques de ces deux enzymes sont très différents et l’enzyme ThyX est la seule à faire intervenir une flavine (FAD) en tant que cofacteur pour catalyser cette transformation. L’inhibition sélective de la thymidylate synthase flavine-dépendante ThyX est donc une cible de choix pour le développement de nouveaux antibactériens. Ce travail de thèse a pour but de développer de nouveaux inhibiteurs sélectifs des thymidylates synthases favine-dépendantes. Pour cela, la prépration d’acyclonucléosides fluorés a été envisagée pour contourner les problèmes de stabilité in vivo de la liaison N-glycosidique et du groupement phosphate. Dans la continuité des travaux du laboratoire concernant la synthèse expéditive de fluoroalkylidènes, nous nous sommes intéressés à la préparation du motif cis-fluorobutényle pour l’utiliser en tant que mime de la partie osidique d’un nucléoside. A partir de sulfones hautement fonctionnalisées comportant diverses bases nucléiques préparées par réaction d’addition d’aza-Michael, la réaction de Julia modifiée nous a permis d’obtenir une large variété de fluoroalkylidènes. La réactivité de cétones hétérocycliques à 4 chainons dans la réaction de Julia modifiée a également été étudiée et nous a permis de développer une réaction d’ouverture E-sélective du cycle oxétane sur les oxétanylfluoroalkylidènes obtenus. Grâce à cette nouvelle méthodologie, la réactivité des dérivés bromo-alcool obtenus a été étudiée et la préparation de nouveaux acyclonucléosides a été entreprise
Recently, a new enzyme from thymidylate synthase class has been identified (ThyX). As all the enzymes of this class, ThyX calatyzes the conversion of dUMP to dTMP through the methylation of the C-5 position but only in prokaryote organisms. Among these microorganisms, there are several dangerous pathogens for humans such as Mycobacterium Tuberculosis, the bacteria responsible for tuberculosis. ThyX is a specific enzyme and has no structural or sequential similiarity with eukaryote thymidylate synthase enzyme (ThyA). Biological pathways of theses enzymes are different and ThyX is the only one to need a flavine (FAD) to co-catalyze this transformation. Selective inhibition of flavine-dependent thymidylate synthase ThyX is logically an attractive target for drug discovery. The main part of this PhD work is dedicated to develop new inhibitors selective to flavine-dependent thymidylate synthase. For this purpose, fluorinated acyclonucleoside synthesis has been considered to get around in vivo stability problem with N-glycosidic bond and phosphate moiety. In the past years, our laboratory has developed a straightforward access to fluoroalkylidenes and we are interested in cis-fluorobutenyle moiety preparation to use this sequence as a mimic of the osidic part in a nucleoside. From highly functionalized sulfones with nucleic bases previously made by aza-Michael addition, modified Julia olefination allowed us to prepare a large variety of fluoroalkylidenes. Four-membered heterocyclic ketones’ reactivity in the modified Julia reaction has also been studied. From resulting oxetanylfluoroalkylidenes, we have developed an E-selective ring-opening reaction of the oxetane ring. Thanks to this new methodology, resulting bromo-alcohol derivatives’ reactivity has also been studied and new acyclonucleoside preparation has been undertaken

Ce travail focalise sur l’intérêt des phosphonodifluorométhyles et des phosphonothiodifluorométhyles comme isostères non hydrolysables de phosphates monoestérifiés. La synthèse proposée pour de tels analogues d’inositol phosphates fait intervenir l’interaction entre le réactif lithié du difluorométhylphosphonothioate et un oxopyranose protégé, suivie de la désoxygénation de l’alcool intermédiaire. L’étape clé repose sur un réaménagement de Ferrier. Une synthèse d’alcènes difluorés a également été mise au point à partir d’un des intermédiaires. Enfin, l’addition de l’anion lithié du difluorométhylphosphonothioate sur des dérivés du bore a permis l’accès à de nouveaux composés, les phosphonothiodifluorométhylboronates, caractérisés par un enchaînement Bore-Carbone-Phosphore
This work is focusing on the use of the difluorométhylphosphonate and difluorométhylphosphonothioate groups as non-hydrolysable isosters to the monoesterified phosphates. The synthesis of such inositol phosphate analogues calls for the interaction of the lithium anion of dialkyl difluoromethylphosphonothioate with a protected oxopyrannose. This is then followed by a radical deoxygenation process. The key step of the sequence relies on the Ferrier rearrangement. In addition, a new method of the difluoroalkene synthesis was developed from one of the difluoromethylphosphonothioate intermediates. Finally, the preparation of a novel class of difluorophosphonothioates, featuring a boron-difluorocarbon-phosphorus unit is described

Une famille de (perfluoroalkyl)alcanes et alcènes (structures f(cf2)m(ch2)nh ou f(cf2)mch=ch(ch2)nh ; m=4, 6, 8; n=6, 8, 10, 12) a été synthétisée afin d'étudier une nouvelle approche de stabilisation des émulsions de fluorocarbure à finalité biomédicale. Cette approche consiste en l'addition de ces composés, comme chevilles moléculaires, aux émulsions concentrées en fluorocarbure contenant la lécithine de jaune d'œuf comme tensioactif principal, pour diminuer la tension interfaciale entre la phase fluorocarbure et la phase aqueuse qui conduirait à un système plus stable contre le grossissement des particules. L'addition de ces composés aux émulsions de fluorocarbure conduit à une forte stabilisation contre le vieillissement d’Oswald. Nous avons utilisé le traitement théorique de Lifshitz, Slyozov et Wagner en parallèle avec des données expérimentales afin de monter que la stabilisation apportée par les composes fmhn(e) aux émulsions de fluorocarbure est la somme : 1) d'un effet à l'interface et, 2) d'un effet sur la solubilité de la phase dispersée. Nous avons également mis au point de nouveaux systèmes liposomaux qui résultent de l'incorporation de dérivés fmhn(e) dans la membrane de vésicules faite de phospholipides naturels. Les liposomes (suvs) évalués ont été préparés par dispersion de dmpc et de fmhn(e) (fmhn(e)=f4h10e, f4h12, f6h10e, f8h10e et f6h6e) dans l'eau. La formation de ces nouveaux systèmes a été mise en évidence par la mesure directe (cpv) de f4h10e dans des suvs purifies par centrifugation. Nous avons déterminé que le rapport molaire, f4h10e/dmpc, le plus favorise dans la membrane est 1/1 quel que soit le rapport utilise lors de la préparation (1/1 ou 2/1). Cette capacite des (perfluoroalkyl)alcanes et alcènes de s'incorporer dans la membrane bicouche des liposomes et d'en modifier ainsi les propriétés physicochimiques, leur ouvrent des perspectives prometteuses dans le domaine du transport d'agents thérapeutiques

L’atome de fluor joue un rôle crucial dans la modulation des propriétés physico-chimiques des molécules organiques. Son incorporation au sein de la structure des médicaments a connu une expansion rapide et importante. En raison de sa forte électronégativité et de sa lipophilie, le motif trifluorométhyle est couramment employé par l’industrie pharmaceutique. De plus, parmi les composés fluorés, les alcènes substitués par du fluor sont également d’une grande importance en chimie médicinale. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de voies de synthèses pour incorporer des motifs trifluorométhyles et alcènes monofluorés au sein de molécules. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode de chlorotrifluorométhylation d’alcènes internes, médiée par la lumière visible et catalysée par un catalyseur photoredox à base de cuivre. La réaction s’est déroulée avec une régiosélectivité totale dans des conditions de réaction douces en utilisant le CF3SO2Cl disponible dans le commerce comme source de trifluorométhyle et de chlore, conduisant à une synthèse de produits chimiques à haute valeur ajoutée avec une économie d'atomes. Les molécules obtenues ont été testés in vitro pour évaluer leurs cytotoxicités contre les lignées cellulaires cancéreuses ainsi que pour leurs activités antifongiques et antibactériennes. Dans un second temps, une synthèse sans solvant a été développée par mécanochimie afin d’accéder à des monofluoroalcènes. La réaction en une étape est très rapide, sans solvant et se déroule dans des conditions douces permettant de limiter l’impact environnemental de synthèse. Le protocole a montré une efficacité et une tolérance générales à un large panel de substrats carbonylés, y compris les aldéhydes et les cétones, et des dérivés de fluorophosphonoacétate.La douleur chronique touche 20 à 30% de la population mondiale et représente des milliards de dollars en coût annuel. Elle représente un véritable enjeu de santé publique rendant essentiel la poursuite des recherches scientifiques dans ce domaine afin de mieux comprendre la douleur chronique et de développer des solutions innovantes pour améliorer la qualité de vie des patients. Les peptides sont des cibles de choix dans la synthèse de nouveaux médicaments. Le peptide neurotensine (8-13) a démontré son efficacité dans le traitement de la douleur, par modulation des signaux nociceptifs, en se liant aux récepteurs neurotensinergiques, principalement NTS1 et NTS2. Néanmoins, la liaison au récepteur NTS1 provoque des effets secondaires néfastes, ce qui n’est pas le cas lors de la liaison à NTS2. Ainsi, une grande sélectivité envers le récepteur NTS2 est essentielle. Cependant, la forte sélectivité du peptide NT(8-13) envers le récepteur NTS1 ne fait pas de ce peptide un composé de choix dans le cas du traitement de la douleur. Ainsi, synthétiser des analogues peptidiques capables d'interagir de manière sélective avec NTS2, dans l'objectif d'améliorer leur efficacité et leur profil pharmacologique tout en minimisant les effets secondaires, représente un défi de choix. Dans ce contexte, ce dernier chapitre décrit la synthèse de composés capables de se lier aux récepteurs neurotensinergiques tout en maximisant la sélectivité envers NTS2. Pour cela, la synthèse peptidique de JMV 7323, JMV 7324, JMV 7325 et JMV 7326 sur support solide a été effectuée. De plus, les peptides obtenus doivent être capable de passer la barrière hémato-encéphalique. Pour cela, le peptide angiopep-2 a été couplé sur le peptide JMV 7324 pour être utilisé comme navette afin d’atteindre la barrière hémato-encéphalique. Les composés ont été testés in vivo dans des modèles de douleur induite par la formaline montrant des résultats prometteurs et les effets secondaires ont été étudiés
The fluorine atom plays a crucial role in modulating the physicochemical properties of organic molecules. Its incorporation into the structure of drugs has expanded rapidly and significantly. Due to its strong electronegativity and lipophilicity, the trifluoromethyl moiety is commonly used by the pharmaceutical industry. In addition, among fluorinated compounds, monofluoroalkenes are also of great importance in medicinal chemistry. In this context, we were interested in the development of synthetic pathways to incorporate trifluoromethyl and monofluoroalkene moieties into molecules. In a first project, we developed a method of chlorotrifluoromethylation of internal alkenes, mediated by visible light and catalyzed by a copper-based photoredox catalyst. The reaction took place with full regioselectivity under mild reaction conditions using commercially available CF3SO2Cl as the source of trifluoromethyl and chlorine, leading to a synthesis of value-added chemicals with atom economy. The molecules obtained were tested in vitro to evaluate their cytotoxicity against cancer cell lines as well as for their antifungal and antibacterial activities. In a second project, a solvent-free synthesis was developed by mechanochemistry to access monofluoroalkenes. The very fast, solvent-free one-step reaction under mild conditions has limited the environmental impact of synthesis. The protocol showed general efficacy and tolerance to a wide range of carbonyl substrates, including aldehydes and ketones, and fluorophosphonoacetate derivatives.Chronic pain affects 20 to 30% of the world's population and represents billions of dollars in annual costs. It represents a real public health issue that makes it essential to continue scientific research in this field to better understand chronic pain and develop innovative solutions to improve the quality of life of patients. Peptides are prime targets in the synthesis of new drugs. The neurotensin peptide (8-13) has demonstrated its efficacy in the treatment of pain, by modulating nociceptive signals, by binding to neurotensinergic receptors, mainly NTS1 and NTS2. Nevertheless, binding to the NTS1 receptor causes harmful side effects, which is not the case when binding to NTS2. Thus, a high selectivity towards the NTS2 receiver is essential. However, the high selectivity of the NT(8-13) peptide towards the NTS1 receptor does not make this peptide a compound of choice for pain treatment. Thus, synthesizing peptide analogues capable of selectively interacting with NTS2, with the aim of improving their efficacy and pharmacological profile while minimizing side effects, represents a challenge of choice. In this context, this chapter describes the synthesis of compounds capable of binding to neurotensinergic receptors while maximizing selectivity towards NTS2. For this, peptide synthesis of JMV 7323, JMV 7324, JMV 7325 and JMV 7326 on solid support was performed. In addition, the resulting peptides must be able to cross the blood-brain barrier. For this, the angiopep-2 peptide was coupled to the JMV 7324 peptide to be used as a shuttle to reach the blood-brain barrier. The compounds were tested in vivo in models of formalin-induced pain showing promising results and side effects were studied

Le travail décrit dans ce manuscrit porte sur la conception, la synthèse et l'utilisation de cétones a-fluorées chirales pour l'époxydation asymétrique de doubles liaisons trans non fonctionnalisées et du 4-méthoxycinnamate de méthyle. Une étude de type structure-énantiosélectivité a permis de mettre en évidence à la fois l'importance de l'introduction d'un substituant alkyle en position 5 axiale de cyclohexanone, ainsi que la substitution du groupe isopropyle de cétones dérivées de la (+)-dihydrocarvone. Des énantiosélectivités comprises entre 74% et 90% avec des conversions quasi quantitatives ont été obtenues sur le (E)-Stilbène,le triphényléthylène et le 1-phényl-3,4-dihydronaphtalène. De même, 74% d'excès énantiomérique et 100% de conversion ont été obtenus lors de l'époxydation du 4-méthoxycinnamate de méthyle. L'ensemble des cétones présentées sont stables dans nos conditions réactionnelles et peuvent ainsi être recyclées. Il a été montré que si l'atome de fluor en a du carbonyle occupe une position équatoriale, l'énantiosélectivité observée est inversée par rapport aux mêmes cétones ayant l'atome de fluor axial. Pour expliquer cette observation, nous avons proposé une hypothèse basée sur le principe de Curtin-Hammett, impliquant une inversion de conformation des cycles à six chaînons. Certaines cétones dérivées de la (+)-dihydrocarvone ont été utilisées pour l'oxydation énantiosélective d'éthers d'énols silylés. Nous avons ainsi préparé des a-hydroxycétones chirales avec des énantiosélectivités allant jusqu'à 74%
The design, synthesis and use of a-fluorinated ketone for asymetric epoxydation of non-functionnalised trans olefins, particularly, methyl 4-methoxycinnamate are described in this work. A study on the structure of different ketones had showed that both, the substituent at 5 and axial position on cyclohexanone, and, the substitution on isopropyl group in ketones derived from (+)-Dihydrocarvone, are important features for the design of efficient catalyst. Enantioselectvities between 74% and 90% was obtained with quantitative conversions on (E)-Stilbene, Triphenylethylen and 3,4-Dihydronaphtalen-1-phenyl. Also, 74% ee with 100% conversion was obtained by using methyl 4-methoxycinnamate as subtrat. All ketones prepared and used were stable under reaction conditions and can be recovered. When the fluorine atom in a position of cyclohexanone is equatorial, it was observed an inversion of enantioselectivities compare to ketones with fluorine in axial position. We have postulated an hypothesis based on the Curtin-Hammett principle in which the inversion cycle of cyclohexanone was involved. Such kind of ketones derived from (+)-Dihydrocarvone was used for enantioselective oxydation of silyl enols ethers. Chiral hydroxyketones was obtained by this way with enantioselectivities up to 74%

Une etude bibliographique visant les proprietes et les applications des molecules fluorees a permis de montrer que les materiaux polymeres a chaines perfluoroalkylees pendantes etaient peu decrits dans la litterature. Ceci justifiait la synthese de leurs precurseurs difonctionnels a chaines perfluoralkylees r#f (r#f=c#nf#2#n#+#,1 n=4, 6 et 8). Au cours de ce travail de these, il a pu etre mis au point des preparations aisees de diols, de diacides et de diamines a chaine(s) perfluoralkylee(s) de type r#fch#2chch(ch#2r#f)(ch#2)#my(ch#2)#my, y=oh, nh#2, co#2h m=0, 1. Dans les nouvelles reactions mises en uvre pour l'obtention de ces composes nous avons utilise des perfluoroiodoalcanes r#fi, diverses olefines fonctionnelles et du zinc. Le mecanisme reactionnel intervenant dans ces reactions est discute. Les investigations mecanistiques et les observations experimentales ont permis par ailleurs, la synthese de divers autres composes a chaines perfluoroalkylees: epoxydes, organozinciques, aldehydes et derives

Il est actuellement connu que l'introduction d'un atome de fluor dans une molécule organique modifie les propriétés physiques, chimiques et biologiques. Nous nous sommes particulièrement intéressés à l'obtention d'alcènes monofluorés qui constituent des intermédiaires clefs dans l'élaboration de molécules bio-actives : nucléotides et inhibiteurs d'enzymes. A partir d'une réaction d'échange chlore-fluor en utilisant le trihydrogénofluorure de triéthylamine comme agent de fluoration, nous avons facilement préparé en large quantité des sulfures et des sulfoxydes monofluorés, le 2-fluoro-2-tertiobutylsulfanylacétate de méthyle et le 2-fluoro-2-tertiobutylsulfinylacétate de méthyle. A partir de 2-tertiobutylsulfanylacétate de méthyle, les fluoroalcènes (Z) substitués par un groupement aromatique et aliphatique peuvent être facilement obtenus en trois étapes avec de bons rendements. La séquence, condensation aldolique, oxydation et extrusion de SO2 peut être réalisée sans purification des intermédiaires. En revanche, à partir du 2-tertiobutylsulfinylacétate de méthyle, nous avons montré que seuls les fluoroalcènes (Z) substitués par des groupements aliphatiques peuvent être obtenus, la condensation n'étant pas réalisable avec les aldéhydes aromatiques en raison de rétroaldolisation [etc]

Les amines représentent une classe importante de molécules en chimie organique et sont présentes dans de nombreuses substances bioactives. L’introduction d’un ou plusieurs atomes de fluor sur ces composés permet de modifier leurs propriétés, par exemple par l'amélioration de leur stabilité métabolique. Ce travail de thèse est consacré à la préparation de β-fluoroallylamines, analogues de biomolécules, via une approche directe et flexible. En se basant sur les travaux antérieurs du laboratoire dans le domaine de la synthèse de fluoroalkylidènes en une étape, la préparation de nouveaux réactifs d'oléfination de dérivés carbonylés a été abordée. L’étude de la réaction d'addition d’aza-Michael a permis d’accéder à divers fluoroaminosulfones fonctionnalisées. Ces dernières, engagées dans la réaction d’oléfination de Julia modifiée, ouvrent un accès facile et rapide à des analogues de biomolécules comportant le motif fluoroallylamines, et en particulier à la préparation d'analogues d'acyclonucléosides fluorés
Amines are important in organic chemistry and are mainly present in numerous biomolecules. The introduction of fluorine atoms on amino-compounds modifies their biological properties, and for example it has been used to improve metabolic stability of some medicines. The main work of this PhD thesis is focused on the preparation of β-fluoroallylamines, analogues of biomolecules, through a direct and flexible approach. In connection with the previous works realized in the laboratory concerning the one-step synthesis of fluoroalkylidenes, the preparation of new olefination reagents has been developed to prepare fluoroamines. The study of the aza-Michael addition reaction has ben achieved to prepare new functionalised fluoroaminosulfones. Involed in the modified Julia reaction, the synthesis of biomolecules analogues containing fluoroallylamine moiety has been realized, and applied for the preparation of fluorinated acyclonucleoside analogues

Il est connu que les fluoroalcènes, et en particulier les fluoroalkylidènes, sont d'excellents mimes de liaisons amides, ou d'éther d'énols. L'incorporation de ce motif au sein d'un composé bioactif permet d'en modifier ses propriétés (stabilité métabolique, perturbation de la métabolisation). En 2002, le laboratoire a reporté la première synthèse de fluoroalkylidènes en une seule étape à partir de fluoroalkylsulfones et de dérivés carbonylés. Cette approche étant limitée par la disponibilité des fluoroalkylsulfones, ce travail de thèse est consacré à l'étude de la synthèse de sulfones fonctionnalisées, en vue de développer des synthèses convergentes d'isostères de peptides et de glycals. La mise au point d'une méthode de préparation de sulfones fluorées -déficitaires en deux étapes est reportée via une réaction d'alkylation dans les conditions de Mitsunobu et une réaction de décarboxylation de Krapcho. Ces sulfones sont utilisées pour la préparation d'analogues de biomolécules. Il est également proposé une approche originale pour la synthèse de fluoroalcènes tri- et tetra-substitués, basés sur la réduction de cétosulfones fluorées. Dans ce cas des monofluoroalcènes difluoroalcènes vinyliques ont pu être via un réarrangement de Smiles. Une attention particulière a été portée sur le mécanisme de la réaction de Julia modifiée de manière à rationnaliser la formation des alcènes isomères Z et E. L'influence de la nature du noyau aromatique de la sulfone a été étudié, et l'emploi du modèle de Felkin-Ahn a permis une meilleure compréhension de la sélectivité observée
It is well known that fluoroalkenes, and in particular, fluoroalkylidenes are excellent amide or enol ether mimics. The introduction of the fluoroalkene moiety into biological active compound allows the modification of their biological properties (metabolisation, half life-time). In 2002, our group reported the first one-step synthesis of fluoroalkylidenes from fluoroalkylsulfones and carbonyl compounds. However, the main limitation of this approach is the availability of functionalized fluorosulfones. The main work of this PhD thesis is focused on the synthesis of functionalized sulfones to develop straightforward synthesis of peptide isosters and modified sugars. The study of the synthesis of -deficient fluorosulfones in two steps is reported, including an alkylation reaction using the Mitsunobu conditions, followed by a Krapcho decarboxylation reaction. These sulfones were then involved in the synthesis of biomolecules. An original approach for the synthesis of tri- and tetra-substituted alkenes is presented, based on the reduction of ketosulfones. By this way terminal di- and monofluoroalkenes are prepared trough a Smiles rearrangement. A particular attention was focus on the mechanism involved in the modified Julia reaction, in order to rational the formation of the alkenes Z and E. The role of the aromatic ring of the sulfones was studied, and a better understanding of the observed selectivity was achieved with the Felkin-Ahn model

Les fluoroalcènes sont connus comme étant d’excellents mimes de peptides capables de résister à l’hydrolyse enzymatique. Cependant, l’accès aux fluoropeptidomimétiques, en particulier aux fluoroallylamines, n’est pas trivial et nécessite de nombreuses étapes de fonctionnalisation de fluoroacrylates. Depuis des années, notre laboratoire s’intéresse à la mise au point de nouvelles méthodes générales de fluorooléfination et en 2002, nous avons décrit la première synthèse expéditive de fluoroalkylidènes via une réaction de Julia modifiée utilisant une fluoroalkylsulfone et un dérivé carbonylé. Dans la continuité de cette thématique, ce travail de thèse est consacré à la préparation de diverses hétéroarylalkylsulfones fluorées et à l’étude de leur réactivité dans la réaction de Julia modifiée. Une grande variété de nouvelles fluoroalkylsulfones a été synthétisée par additions conjuguées de nucléophiles azotés (amines aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques, aminoesters), soufrés (thiolates), oxygénés (alcoolates) et carbonés (dérivés organométalliques) sur la benzothiazolylfluorovinylsulfone. La réactivité de ces sulfones en tant que nouveaux agents de fluorooléfination nous a permis d’accéder à divers fluoroalkylidènes hautement fonctionnalisés. Cette méthodologie a été étendue à la préparation des analogues des dipeptides Gly-Gly et Lys-Leu dans lesquels la liaison peptidique a été remplacée par le motif fluorovinylique. Le fluoroanalogue de Lys-Leu sera par la suite introduit dans le polypeptide SIINFEKL impliqué dans la réponse immunitaire afin d’étudier les relations structure-activités et évaluer les effets du fluoroalcène sur la stabilité du fluoropeptidomimétique
The fluorovinylic moiety plays an important role in the conception of new peptidomimetics. In fact, the substitution of the amide bond by a fluoroalkene increases the compound stability towards enzymatic cleavage. However, access to fluorinated alkenes moiety (in particular fluoroallylamines) is not straightforward and numerous transformations of fluoroacrylates obtained by Horner-Wadsworth-Emmons reactions are needed. In the field, our group described the first one step synthesis of fluoroalkylidenes via a modified reaction of Julia requiring a fluorosulfone and a carbonyl compound. Since this report, our main research deals with the preparation of various highly functionalized fluorosulfones as new tools for synthesis of fluoroalkenes in a convergent manner. In order to access to novel fluoroalkylidenes, synthesis of heteroaryl fluorosulfones has been investigated. The key step involved a conjugated 1,4-addition reaction of aliphatic, aromatic and heterocyclic amines, amino acid alkyl esters, thiolates, alcoolates and activated alkyl chains onto a fluorovinylic sulfone. Corresponding fluorosulfones reactivity were explored in the modified Julia fluoroolefination to afford highly functionalized fluoroalkenes with moderate to good yields. Developed methodology was devoted to the preparation of two fluoropeptidomimetics of Gly-Gly and Lys-Leu. This latter will be incorporated onto a polypeptide involved in immune response. Futur biological evaluation of this analogue will allow us to study structure-activity relationships (binding affinity and immune response) and the effect of the fluorovinylic group towards its stability

L’utilisation des carbanions phosphonates alphalalogènes fonctionnalisés permet de réaliser des transformations inédites, en particulier la synthèse d'oléfines halogénées fonctionnelles, difficiles d'accès. Une méthode rapide et efficace, qui repose sur l'utilisation de carbanions dérivés de dialkylphosphonofluoroacétates d'alkyles a permis de synthétiser les alphafluoroacrylates d'alkyles dans d'excellentes conditions. Ces monomères sont recherchés pour leurs propriétés thermomécaniques et optiques exceptionnelles. Notre méthode a donné lieu au dépôt d'un brevet international en collaboration avec ATOCHEM. Le second domaine abordé est celui des oléfines gem-dihalogènées mixtes. Elles peuvent être préparées soit à partir de carbanions phosphonatés gem-dihalogènes mixtes, inconnus ce jour, mais difficilement utilisables étant donne leur grande fragilité, soit à partir d'acides éthyléniques alpha halogènes et selon la séquence réactionnelle suivante: bromation-decarboxylation/élimination. Cette seconde stratégie a permis de préparer pour la première fois des oléfines brome-fluore et chlore-fluore et en particulier deux nouveaux analogues de la deltaméthrine, l'insecticide pyréthrénique le plus puissant a l'heure actuelle

D'une part, les composés organosiliciques sont des intermédiaires de synthèse particulièrement précieux en chimie organique, car ils interviennent dans diverses transformations ultérieures. Par ailleurs, les molécules contenant du silicium suscitent un intérêt croissant dans les domaines de la chimie pharmaceutique et des sciences des matériaux. D'autre part, la réaction d'hydrosilylation d'une oléfine catalysée par un métal de transition en présence d'hydrosilanes constitue une méthode directe et économiquement avantageuse pour synthétiser des organosilanes à partir de matériaux disponibles. Dans le cadre de ma thèse de doctorat, nous avons principalement étudié la synthèse de composés organosiliciques par addition catalytique de silicium-hydrogène à des oléfines fonctionnalisées, en utilisant des métaux de transition comme catalyseurs.Dans la première partie de cet article (Chapitre 2), nous avons développé une réaction d'hydrosilylation catalysée par le rhodium(I) entre le trifluorométhylène et des hydrosilanes substitués commercialement, permettant d'obtenir divers α-trifluorométhylène-β-silanes. Cette transformation présente une grande tolérance fonctionnelle et peut être appliquée à des oléfines à la fois riches et pauvres en électrons, situées à différents endroits du cycle aromatique. De plus, en remplaçant le solvant par du méthanol, il est possible d'hydrogéner sélectivement la double liaison C=C de l'α-trifluorométhylstyrène, conduisant à un produit réduit avec un rendement élevé.Dans la deuxième partie de cet article (Chapitre 3), nous avons mis au point une réaction d'hydrosilylation de l'alpha-aramide, catalysée par le rhodium en présence d'un silane substitué. Cette réaction se distingue par sa haute régiosélectivité et son excellente énantiosélectivité, grâce à l'utilisation d'un ligand P-chiral nouvellement développé. Cette stratégie montre une grande robustesse vis-à-vis de divers substrats et substituants, permettant la synthèse d'amides chiraux β-silylés avec des rendements et des sélectivités énantiomériques allant de bons à excellents.Enfin, nous avons fourni une introduction détaillée de la section expérimentale, qui est divisée en les parties suivantes: (1) méthodes de synthèse et caractérisation des substrats de réaction; (2) méthodes opérationnelles pour la réaction d'hydrosilylation et caractérisation de ses produits; et (3) réactions de transformation des produits d'hydrosilylation et caractérisation de leurs produits résultants
On one hand, organosilicon compounds are particularly useful synthetic intermediates in organic synthesis because they participate in diverse subsequent transformations. In addition, silicon-containing molecules have gained increasing attention in medicinal chemistry, as well as in materials science. On the other hand, transition-metal-catalyzed hydrosilylation of alkenes is a straight forward approach to construct organosilanes from readily available materials with complete atom economy. Therefore, in my Ph.D. thesis, we mainly focused on the synthesis of organosilicon compounds by transition-metal-catalyzed hydrosilylation of functionalized alkenes.In the first part of this thesis (Chapter 2), we developed a rhodium(I)-catalyzed hydrosilylation reaction of trifluoromethylalkenes and commercially available substituted hydrosilanes affording various α-trifluoromethyl-β-silanes. The transformation has a high functional tolerance and can be used with electron-rich and electron-poor alkenes on different positions of aromatic ring. Furthermore, by replacing the solvent to methanol, it was also possible to selectively perform hydrogenation of the C=C double bond of α-trifluoromethylstyrenes to give the reduced products in high yields. In the second part of this thesis (Chapter 3), we developed a highly regioselective and good enantioselective rhodium-catalyzed hydrosilylation reaction of α-arylenamides with substituted silanes and with the aid of newly developed chiral P-ligand. This strategy showed great tolerance of various substrates and substituents, affording various chiral β-silylated amides in good to excellent yields and enantioselectivities.Finally, we provided a detailed introduction of the experimental section which divided into the following parts: (1) synthesis methods and characterization of the reaction substrates; (2) operational methods for the hydrosilylation reaction and characterization of its products; (3) transformation reactions of the hydrosilylation products and characterization of their resulting products

Cette thèse est centrée sur la recherche de nouvelles stratégies pour accéder aux composés aliphatiques SF5-substitués, qui restent largement sous-explorés par rapport aux composés aromatiques SF5-substitués. Tout d'abord, nous nous sommes concentrés la génération du réactif SF5I et l'exploration de sa réactivité. Nous avons formellement réussi à additionner le réactif SF5I sur des alcynes. Des expériences et une étude DFT suggèrent un mécanisme d'iodopentafluorosulfanylation radicalaire, bien que la formation in situ de l'anion SF5- ait été observée. Ensuite, nous avons identifié un protocole l'addition de SF5Cl aux alcynes, fournissant une variété d'alcènes chloropentafluorosulfanyles, en utilisant simplement la solution de SF5Cl dans le THF. Les structures des produits souhaités et des produits secondaires, qui n'avaient pas été définitivement déterminées, le sont maintenant. Enfin, nous proposons une voie de synthèse pratique de dérivés α-SF5-β-amino esters avec des bons rendements et une diastéréosélectivité élevée, d’ouvrant ainsi un nouvel horizon vers la synthèse de peptides incorporant des acides β-aminés substitués par le motif SF5 dont l’intérêt biologique reste à évaluer
This PhD study is devoted to the search for new strategies to access SF5-substituted aliphatic compounds, which remain largely underexplored versus SF5-substituted aromatic compounds. Firstly, we focused on the tracking of de novo SF5I reagent and the exploration of its reactivity. We formally succeeded in taming the hitherto unknown reagent SF5I. Both design experiments and computational DFT studies suggest a radical iodopentafluorosulfanylation mechanism, albeit the in situ formation of SF5- anion. Next, we identified a robust protocol enabling SF5Cl addition to alkynes, providing a variety of established and unprecedented chloropentafluorosulfanyl alkenes, by simply using the solution of SF5Cl in THF. Structures of the target products and side products, which had not been definitively ascertained previously, are now thoroughly determined. Finally, we offer a practical synthetic pathway of α-SF5-β-amino ester derivatives in high yields and high diastereoselectivity, which could potentially open new doors toward the synthesis of pharmaceutically relevant SF5-substituted β-amino acids

Les deux premières parties de ce travail concernent la réactivité des carbanions issus de la réduction électrochimique du dichlorophosphonoacétate de triéthyle et du dichlorométhylènediphosphonate de tétraéthyle vis-à-vis de composés carbonylés et d'accepteurs de Michael. Des esters carboxyliques et phosphoniques α-chloro-α,β-insaturés ont ainsi été synthétisés en utilisant le phénomène d'activation électrochimique du magnésium selon une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons. La technique utilisant une cellule à compartiments séparés a été utilisée pour l'électrosynthèse de cyclopropylphosphonates α-carboxylates et de 1,1cyclopropanediylbis(phosphonates) 2-fonctionnalisés. Dans la troisième partie, le phénomène d'activation électrochimique du magnésium a été mis en oeuvre pour l'électrosynthèse de cyclopropylphosphonates α-fluorés et α-arylés. La quatrième partie aborde l'électrosynthèse asymétrique de ces composés à partir d'inducteurs chiraux phosphorés.