Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Immunothérapie anticancéreuse – Effets secondaires“

La doxorubicine (DOX) est un médicament utilisé en chimiothérapie anticancéreuse, son utilisation clinique est limitée en raison de plusieurs effets secondaires qui lui ont été attribués, comme la cardiotoxicité, la néphrotoxicité et l’hépatotoxicité. Dans la présente étude, nous avons étudié l’efficacité protectrice de l’extrait n-butanol d’une plante médicinale de la famille des Rosacées (Crataegus oxyacantha) contre la toxicité cardiaque, rénale et hépatique induite par la DOX chez des rats Wistar femelles en utilisant des paramètres biochimiques. Les rats ont été soumis à un traitement oral pré- et postphylactique concomitant par l’extrait n-butanol (100 mg/kg) contre la toxicité induite par injection intrapéritonéale unique de la DOX (150 mg/kg). La néphrotoxicité et l’hépatotoxicité ont été évaluées en mesurant les taux sériques de la créatinine, de l’urée, de l’aspartateaminotransférase (ASAT), de l’alanine-aminotransférase (ALAT) et du lactate-déshydrogénase (LDH). Le profil lipidique a également été mesuré. Le traitement par l’extrait n-butanol a considérablement diminué les taux des marqueurs sériques de la toxicité provoquée par la DOX. Les résultats biochimiques qui ont montré que la DOX a causé des dommages importants au niveau des tissus étudiés ont été inversés par l’extrait n-butanol. Les résultats suggèrent que l’extrait n-butanol atténue les lésions rénales, cardiaques et hépatiques induites par la DOX. Les tests antioxydants in vitro (piégeage du radical 2,2-diphényl-1-picrylhydrazyl et inhibition de la peroxydation lipidique) de l’extrait n-butanol ont révélé qu’il présente un pouvoir antioxydant très important ; ces activités sont fortement corrélées avec les teneurs en flavonoïdes et en phénols totaux.

L'immunothérapie par cytokines pour le traitement du cancer s'accompagne fréquemment d'effets secondaires qui limitent son efficacité et affectent la qualité de vie du patient traité. Les complications psychiatriques et neuropsychologiques qui s'installent durant le traitement sont mal définies et restent imprévisibles. Trois objectifs principaux ont orienté notre travail : 1) préciser la dynamique d'apparition et la sémiologie des troubles cognitifs et affectifs qui accompagnent l'administration de cytokines ; 2) définir certains facteurs de risque de ces effets ; 3) étudier la participation du réseau de cytokines aux effets psychotropes de l'immunothérapie. L'étude s'est déroulée dans un centre anticancéreux sur des patients présentant un cancer du rein ou un mélanome malin traité par interleukine-2 [il-2] et interféron-alpha [ifn-alpha]. Les performances cognitives et l'humeur des patients ont été évaluées avant la mise en route du traitement, au cours de la première semaine puis à la fin du premier mois d'immunothérapie. Dès la première semaine d'immunothérapie, certains patients traités par il-2 présentent une symptomatologie dépressive et des troubles cognitifs qui ne s'intensifient pas nécessairement lors des phases ultérieures de traitement. L'administration d'ifn-alpha s'accompagne d'un ralentissement psychomoteur précoce et d'une symptomatologie dépressive plus tardive. Comparés aux autres patients, les patients qui présentent un épisode dépressif au cours du traitement ont des scores de dépression pré-thérapeutiques à l'échelle de Montgomery et Asberg supérieurs et rapportent des troubles du sommeil et de l'appétit, une lassitude et des pensées pessimistes avant la mise en route du traitement. En outre, ces patients bénéficient également d'un faible soutien social. Enfin, il existe une relation entre l'activation du réseau de cytokines et la symptomatologie dépressive que développent certains patients au cours du traitement. Ce travail apporte des informations nouvelles sur la nature, les caractéristiques, et la dynamique d'apparition des effets psychotropes des traitements par cytokines. La découverte de signes précoces et prédictifs de complications neuropsychiatriques pré-thérapeutiques ouvre le champ des possibilités de contrôle de ces effets.

Contexte. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont le traitement de première ligne incontesté des mélanomes de stade IV et sont pourvoyeurs d’effets indésirables, souvent immuno-médiés. Il existe une prise en compte croissante des événements immuno-médiés dans la décision thérapeutique et une volonté d’individualisation des prises en charges des patients atteints de mélanome métastatique. Une caractérisation plus fine ce ces événements permettrait une meilleure prédiction de leur survenue et de leurs impacts. Nos connaissances des événements immuno-médiés proviennent majoritairement des essais cliniques randomisés de phase III, par le recueil des données de sécurité le temps de l’étude. Elles ne permettent pas la mise évidence des signaux de sécurité tardifs, survenant très à distance de l’essai clinique, ou des signaux de sécurité rares, non notifiés dans les publications qui en découlent. Matériel et méthodes. Une méta-analyse de sécurité conduite sur les essais cliniques randomisés de ClinicalTrials.gov vise à identifier des signaux de sécurité rares permettant davantage d’exhaustivité. Nous avons déterminé le type et l’incidence des effets rares (représentés par les effets cardiovasculaires) associés à l’exposition aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans le mélanome de stade IV. Des études « post-commercialisation » ont été conduites sur trois bases de données : RIC-Mel et Vigibase® préalablement constituées, et Melskintox, constituée spécifiquement pour le recueil des effets immuno-médiés cutanés. Ces études de « vraie vie » permettent d’interroger le type, l’incidence et l’impact des effets immuno-médiés dermatologiques à risque de sous-notification et de caractériser l’ensemble des effets immuno-médiés tardifs à distance de l’instauration de l’inhibiteur de point de contrôle immunitaire car le suivi issu des essais cliniques randomisés est trop court pour être informatif. Enfin, nous avons discuté la sécurité de réintroduire un inhibiteur de point de contrôle immunitaire après un évènement immuno-médié. Résultats. La méta-analyse nous permet d’identifier certains évènements immuno-médiés non identifiés initialement dans les essais cliniques randomisés car ils sont rares et non systématiquement recherchés, comme certains évènements cardiovasculaires. Ils peuvent pourtant être graves (myocardite, péricardite). Certains, comme la dyslipidémie, laissent supposer un long délai d’apparition, permis par l’allongement de la survie des patients présentant un mélanome et traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. En étude de cohorte de vraie vie, d’autres évènements tardifs et sévères peuvent survenir très à distance de l’initiation du traitement (après deux ans) et affecter tous les organes. Les patients atteints d’un mélanome SSM semblent plus à risque de présenter un effet indésirable tardif. Certains évènements immuno-médiés fréquents et rarement graves sont imparfaitement recherchés et la diversité des présentations cliniques peu connue. Les pronostics semblent être différents selon que l’effet immuno-médié cutané est une dermatose inflammatoire bénigne, un trouble pigmentaire, une toxidermie ou une dermatose bulleuse. Enfin, les données de pharmacovigilance concernant la réintroduction sont variables selon l’effet immuno-médié initial, suggérant un taux de récurrence plus élevé pour la néphrite et les évènements immuno-médiés cutanés. Discussion et perspectivesUn évènement immuno-médié doit être connu et reconnu au regard de son impact thérapeutique, et faire l’objet de modalités de surveillance adaptées. La personnalisation du parcours de soin et des propositions thérapeutiques se fera par une connaissance plus fine des données de sécurité et une meilleure caractérisation des évènements immuno-médiés<br>Background. Immune checkpoint inhibitors are the undisputed first-line treatment for stage IV melanoma, and are associated with adverse events, often immuno-related. Immune-related events are increasingly taken into account in therapeutic decisions, and there is a desire to individualize the management of patients with metastatic melanoma. A more detailed characterization of these events would enable better prediction of their occurrence and impact. Our knowledge of immuno-related events comes mainly from randomized phase III clinical trials, through the collection of safety data for the duration of the study. This does not allow us to identify late-onset safety signals, occurring long after the clinical trial, or rare safety signals not always reported in the publication. . Materials and methods. A safety meta-analysis conducted on randomized clinical trials from ClinicalTrials.gov aims to identify rare safety signals allowing greater comprehensiveness. We determined the type and incidence of rare events (represented by cardiovascular events) associated with exposure to immune checkpoint inhibitors in stage IV melanoma. Post-marketing studies have been carried out on three databases: RIC-Mel and Vigibase®, set up beforehand, and Melskintox, specifically set up to record cutaneous immune-related effects. These “real-life” studies make it possible to investigate the type, incidence and impact of dermatological immune-related events at risk of under-reporting, and to characterize all late-onset immune-related events late after the introduction of the immune checkpoint inhibitor, since follow-up from randomized clinical trials is too short to be informative. Finally, we discussed the safety of reintroducing an immune checkpoint inhibitor after an immuno-related event. Results. The meta-analysis enables us to identify some immuno-related events not initially identified in randomized clinical trials because they are rare and not systematically investigated, such as cardiovascular events. However, they can be serious as myocarditis and pericarditis. Some, such as dyslipidemia, suggest a long delay in onset, made possible by the extended overall survival of melanoma patients treated with immune checkpoint inhibitors. In real-life cohort studies, other severe late-onset events may occur long after from the initiation of treatment (after two years), affecting all organs. Patients with SSM melanoma appear to have a higher risk of late-onset adverse events. Certain frequent and rare serious immune-related events are imperfectly investigated, and the diversity of clinical presentations is poorly understood. The prognosis seems to differ depending on whether the cutaneous immuno-related effect is a benign inflammatory dermatosis, a pigmentary disorder, drug-related rash or bullous dermatosis. Finally, pharmacovigilance data on reintroduction vary according to the initial immune-related event, suggesting a higher recurrence rate for nephritis and cutaneous immuno-related events. Discussion and perspectivesThe occurrence of an immune-related event must be known and recognized with regard to its therapeutic impact, and be the subject of appropriate monitoring modalities. A more detailed knowledge of safety data and a better characterization of immune-related events will enable us to tailor our treatment pathways and proposals

La 4e de couverture indique : "Certains médicaments utilisés en chimiothérapie anticancéreuse (MCA) sont aussi appliqués à des pathologies auto-immunes ou à des greffes de cellules souches hématopoi͏̈étiques. La destruction du tissu lymphoi͏̈de, ou lymphoablation, est réalisée par l'association de plusieurs médicaments (globulines anti-lymphocytaires, cyclophosphamide, fludarabine) dans les greffes de cellules souches. Le choix de ces associations par rapport à l'objectif immunologique visé demeure en partie empirique. Nous avons dans un premier temps cherché à établir une classification fonctionnelle des différentes MCA, basée sur leur toxicité vis à vis de lymphocytes humains du sang périphérique (PBL), essentiellement des lymphocytes T, activés ou non in vitro. Trois catégories ont été définies: A/ les molécules cytotoxiques actives sur des cellules T en G0/G1 (daunorubicine, doxorubicine, mitoxantrone, cytarabine, fludarabine , cladribine), B/ les molécules cytotoxiques vis à vis des seules cellules en cycle (en phase S/G2) (5-fluorouracile, raltitrexed, méthotrexate, étoposide, camptothécine, paclitaxel, plicamycine, vinblastine), C/ des molécules non plus cytotoxiques mais cytostatiques (mycophénolate mofétil, mizoribine), comme les molécules utilisées dans des traitements immunosuppresseurs à long terme (ciclosporine A, FK506, rapamycine). Nous avons alors défini par quel mécanisme les MCA étaient cytotoxiques pour les PBL. L'activité des molécules de la catégorie A a également été étudiée dans les lymphocytes B. Nous avons démontré que les lymphocytes B nai͏̈fs (IgD+CD38-) et mémoires (IgD-CD38-) sont sensibles à l'apoptose induite par ces molécules. L'apoptose est indépendante de la production de dérivés oxygénés, de l'interaction CD95L/CD95 ou TNF/TNF-R. Elle implique l'activation de la caspase 3 et la caspase 7, et se caractérise par une production précoce de céramides. Cette étude nous a aussi permis de démontrer que dans les PBL, contrairement aux lignées leucémiques T Jurkat ou H9, la signalisation apoptotique permettant l'inversion des phosphatidylserines, un signe précoce de l'apoptose, est différente selon que la mort est induite par un anticorps agoniste CD95 ou des MCA. Avec les MCA, l'inversion des phosphatidylserines est associée à une altération mitochondriale mais indépendante des caspases. Nous avons ensuite émis l'hypothèse que les molécules capables de tuer les PBL non activés pourraient induire in vivo une déplétion des lymphocytes matures (lymphoablation), à l'opposé des molécules dont la cytotoxicité dépend d'une entrée dans le cycle cellulaire. Afin d'évaluer le potentiel lymphoablatif des MCA, nous avons mesuré in vivo l'effet d'une seule injection de ces molécules sur le tissu lymphoi͏̈de de souris Balb/c. Nous avons ainsi mis en évidence que la daunorubicine, la doxorubicine et la mitoxantrone induisaient une déplétion des cellules T, B et NK dans la rate et les ganglions, alors que le mycophénolate mofétil et le 5-fluorouracile n'ont aucun effet. Les conséquences de cette lymphoablation, ont été étudiées dans un modèle d'hypersensibilité de contact à un haptène, le dinitrofluorobenzène, qui implique des T CD8+ cytotoxiques effecteurs et des T CD4+ régulateurs. Nous avons montré que les molécules du groupe A pouvaient diminuer cette réaction lorsqu'elles sont injectées au moment de la sensibilisation ou du challenge, tandis que des substances du groupe B inhibent l'induction mais pas l'expression de cette réaction. "

Le diagnostic de cancer du rein métastatique et les traitements qui lui sont associés constituent des événements hautement stressants dans la vie d'un homme ou d'une femme. Le cancer est actuellement l'une des principales causes de décès en France. Depuis une vingtaine d'années, les recherches menées en psychoneuroimmunologie démontrent l'existence d'un large réseau de communication bidirectionnel entre le système immunitaire et le cerveau. Les cytokines, molécules libérées par les cellules immunitaires lors de la réponse de l'hôte à l'agent infectieux, constituent les principaux médiateurs de cette communication qui s'établit entre la périphérie et le système nerveux central. De par leur action immunomodulatrice, les cytokines ont été utilisées à des fins thérapeutiques, pour le traitement de diverses formes de cancer. Cependant, ce type de traitement s'accompagne fréquemment d'effets secondaires qui peuvent perturber son efficacité et affectent la qualité de vie du patient traité. Les complications psychiatriques qui s'installent durant le traitement sont mal définies et restent imprévisibles. Les principaux objectifs de notre étude sont, d'une part, de voir si certains facteurs psychosociaux et des transactions différencient les sujets, et d'autre part, d'identifier un style cognitif comportemental précis, spécifiques aux patients atteints d'un cancer, au début du traitement par immunothérapie, et développant une symptomatologie dépressive. L'étude s'est déroulée dans un centre anticancéreux, et au CHU de Bordeaux sur des patients présentant un cancer du rein métastatique traité par IL-2 et/ou IFN-α, et avec un modèle d'étude de psychologie de la santé (Bruchon-Schweitzer et Dantzer, 1994). Nos principaux résultats démontrent que l'administration de cytokines s'accompagne de symptômes dépressifs. Dès la seconde semaine de traitement, certains patients présentent une symptomatologie dépressive<br>The diagnosis of renal cell carcinoma and the treatment associated, are highly stressful events in the life of a man or a moman. Nowadays, neoplasm is one of the first cause of mortality in France. During the last twenty years, psychoneuroimmunology has demonstrated an intricate network of bidirectional relationships between the immune system and the brain. Cytokines that are released by immune cells during the host response to infection, represent the main mediators of the communication between the immune system and the central nervous system. By their potent immunomodulatory effects, cytokines are used for the treatment of several forms of cancers. However, cytokines therapies are often accompanied by several side effects that impair the patient's quality of life, and limit the continuation of immunotherapy. Psychiatric disturbance that occur during cytokine treatment are undefined and impredictable. The principal objectives of our study are, in one hand, to show that subjects are differencied by psychosocial factor and transaction, and in the other hand, to identify a cognitive comportemental specific pattern, for cancerous patients at the beginning of immunotherapy. The study was carried out on patients suffering from metastatic renal cell carcinoma and receiving cytokine immunotherapy, (Institut Bergonié and CHU of Bordeaux) with the Health Psychology model Study of Bruchon-Schweitzer and Dantzer (1994). The main results show that cytokine therapy is accompanied by depressive symptoms. As soon as the first and second week of immunotherapy, patients treated display depressive symptomatology

L’immunothérapie oncolytique exploite les propriétés lytiques et immunogènes des virus oncolytiques (OV). Ces virus répliquent et lysent sélectivement les cellules tumorales sans nuire aux tissus sains. Au cours de ma thèse, j’ai identifié la délétion bi-allélique des gènes codant les interférons de type I (IFN I, IFN-α et -β) comme étant le défaut le plus fréquent de la réponse antivirale IFN I dans le mésothéliome pleural malin (MPM). Ces altérations rendent les cellules tumorales permissives au virus atténué oncolytique de la rougeole. J’ai aussi montré que cette perte des gènes des IFN I est fréquente dans les cancers où la délétion du gène suppresseur de tumeur CDKN2A est impliquée (glioblastome, cancer de l’oesophage). Nous sommes donc les premiers à établir le lien entre les délétions des gènes des IFN I et la sensibilité des cellules tumorales à un OV. Ce lien pourrait probablement servir de marqueur prédictif de l’efficacité de l’immunothérapie oncolytique. J’ai ensuite évalué la forte activité oncolytique in vitro et in vivo contre le MPM du virus de la vaccine modifié VVTK-RR- délété des gènes codant la thymidine kinase et la ribonucléotide réductase afin d’assurer sa spécificité. Enfin, j’ai démontré un nouveau mécanisme de stimulation de la réponse immunitaire anti-tumorale humaine par différents OV. En effet, en lysant les cellules tumorales, les OV provoquent le transfert intercellulaire d’antigènes tumoraux tels que NYESO- 1 qui induit ou renforce la présentation de ces antigènes à des lymphocytes T CD4+ cytotoxiques spécifiques. Dans l’ensemble, mes travaux de thèse permettent une meilleure compréhension de l’activité oncolytique de différents virus et de leurs effets sur la réponse immunitaire anti-tumorale<br>Oncolytic immunotherapy exploits the lytic and immunogenic properties of oncolytic viruses (OV). These viruses selectively replicate in and lyze tumor cells without harming healthy tissues. During my thesis, I first identified the bi-allelic deletion of genes encoding type I interferons (IFN I, IFN-α et -β) as the most frequent defect in the IFN I antiviral response in malignant pleural mesothelioma (MPM). These alterations make the tumor cells permissive to attenuated oncolytic measles virus that subsequently provokes their lysis. I also showed that this loss of IFN I genes is common to cancers for which the deletion of the tumor suppressor gene CDKN2A is critical (glioblastoma, esophageal cancer). This is the first report showing a link between the deletion of IFN I genes and the sensitivity of tumor cells to OV. This link could be used as a predictive marker of the efficacy of oncolytic immunotherapy. I then demonstrated in vitro and in vivo a strong oncolytic activity against MPM of the VVTK-RR- modified vaccinia virus deleted from the genes encoding the thymidine kinase and the ribonucleotide reductase. This OV is thus of particular interest for oncolytic immunotherapy of MPM. Finally, I demonstrated a new mechanism by which different OV favor the human anti-tumor immune response. By lyzing tumor cells, OV allow the intercellular transfer of tumorassociated antigens such as NY-ESO-1 and induce or reinforce the presentation of these antigens to specific cytotoxic CD4+ T cells. Overall, my PhD work provides a better understanding of both the oncolytic activity of different viruses and their effects on the antitumor immune response

Le paclitaxel (Taxol®) et le docetaxel (Taxotere®) forment une famille d'agents antitumoraux reconnue. Leur emploi induit de graves effets secondaires dûs à leur toxicité et à leur mode d'administration. Une amélioration possible est de transformer ces composés en prodrogues moins cytotoxiques et plus hydrosolubles. L'intérêt prépondérant de cette transformation apparaît dans la possibilité de délivrer ces composés de manière plus spécifique au niveau des tumeurs, par exemple dans le cadre des stratégies PMT ou ADEPT. Dans cette optique, des prodrogues glucuronylées du paclitaxel et du docetaxel contenant un espaceur double composé d'un carbamate de p-hydroxybenzyle relié à une chaîne diamine ont été synthétisées. Les résultats satisfaisants des évaluations biologiques (stabilité, cytotoxicité, hydrolyse enzymatique) ont validé cette approche. La conception et la synthèse de différents espaceurs applicables à la préparation d'autres prodrogues sont également présentées<br>Paclitaxel (Taxol®) and its semisynthetic analogue docetaxel (Taxotere®) belong to a family of efficient antitumor drugs and have been approved for the treatment of various cancers (ovarian, breast, lung). Their clinical use brings about severe side-effects due to their innate toxicity and formulation. Their transformation in less cytotoxic and more hydrophylic prodrugs is a way to improve their clinical use. Moreover a selective delivery to tumors in PMT or ADEPT strategies is then possible. To reach this goal, some glucuronylated paclitaxel and docetaxel prodrugs with a double spacer (p-hydroxybenzyl linked to a diamine tether by means of a carbamate) have been synthesized. This approach was shown efficient by the good results of the biological studies (stability, cytotoxicity, enzymatic hydrolysis). The conception and the synthesis of spacers useful for the preparation of other prodrugs are also presented