Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Peptides linéaires“

Récemment, beaucoup de recherches ont démontré l'importance des peptides dans le domaine de la chimie médicale. Le développement de médicaments basés sur la modification des peptides, mimétiques des protéines natives, est une cible très importante. La synthèse de peptides contraints est une stratégie très efficace pour des études structure-activité ayant la finalité de caractériser les sites actifs des protéines. Au cours de cette thèse, les peptides ont été modifiés par introduction de différentes contraintes. Dans une première partie de ces études, une série d'acides aminés non naturels contraintes ont été synthétisées. Les acides aminés ont été introduits dans la séquence peptidique de l'antagoniste puissant de la bradykinine HOE 140. Des analogues de ce peptide ont été synthétisés en phase solide et des tests biologiques ont été effectués. Au cours de la deuxième partie de la thèse une stratégie efficace de synthèse de cyclopeptides contraints en phase solide a été développée
Many researches have recently demonstrated the importance of peptides for medicinal chemistry. The development of new drugs based on peptide modification is an important goal, as peptides can mimic proteins. The synthesis of constrained peptides represents a very efficient strategy for structure-activity relationship studies, in order to characterize the protein active site. During this thesis, peptides were modified introducing different constraints. In the first part of these studies, a series of unnatural amino acids were synthesized. These amino acids were introduced in the peptide sequence of the potent BK antagonist HOE 140. These peptide analogues were synthesized by a solid-phase approach and were then tested for their biological activity. In the second part of this thesis an efficient solid-phase strategy for the synthesis of constrained cyclopeptides was set up

La formation de nanostructures bien définies par autoassemblage de briques organiques a reçu de nombreuses attentions dues à leurs potentielles applications en chimie comme en biologie. Parmi toutes ces éléments organiques, les peptides et pseudopeptides font partie des plus prometteurs de par leur ressemblance aux protéines. Nous pouvons dénombrer de nombreux autoassemblages peptidiques, comme les nanotubes, les nanofibres, les vésicules, les nanosphères etc… Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la synthèse et à l’étude structurale globale des hydrazinopeptides. Grâce à leur azote supplémentaire, ces pseudopeptides bis-azotés sont capables de s’auto-assembler en de nouvelles structurations. Les 1:1[α/α-Nα-Bn-hydrazino]peptides linéaires ont démontré se structurer en hydrazinoturn et γ-turn en solution. Nous mettrons en évidence la capacité des analogues 1:1[ß/α-Nα-Bn-hydrazino]peptides linéaires à s’autostructurer en hydrazinoturn en solution, n’impliquant pas le squelette du motif ß-aminoacide. De la même manière, nous démontrerons la capacité des pseudopeptides purs hydrazino à se structurer en solution en une structure très solide formées de successions d’hydrazinoturn, observable à l’état cristallin également. Dans un deuxième temps, et dans le cadre de l’élaboration de structures nanotubulaires, nous avons étudié une série de 1:1[α/α-Nα-Bn-hydrazino]peptides cycliques, et tout particulièrement les cyclotétramères. Dans ce contexte, nous avons cherché à mettre en lumière les différents paramètres pouvant influencer l’organisation nanotubulaires dans nos macrocycles, dans le but d’élaborer la meilleure stratégie afin d’obtenir cette nanostructuration en vues d’éventuelles applications. Les différents paramètres étudiés sont les suivants : la stratégie de synthèse, la chiralité, l’orientation des chaînes latérales, et enfin l’aptitude à former des gels
The formation of nanostructures with well-defined organic brick self-assembly has received much attention due to their potential applications in chemistry and biology. Among all these organic elements, peptides and pseudopeptides are among the most promising because of their similarity to proteins. We can enumerate many peptides self-assembly, such as nanotubes, nonafibres, vesicles, nanospheres etc … In this context, we are interested by the synthesis and overall structural study of hydrazinopeptides. Thanks to the additional nitrogen, these bis-nitrogen pseudopeptides are able to self-assemble into new structuring. The 1:1[α/α-Nα-Bn-hydrazino] linear peptides showed coalesce into hydrazinoturn and γ-turn in solution. We have highlighted the ability of analogues of 1:1[ß/α-Nα-Bn-hydrazino] linear peptides to be structured in hydrazinoturn only, in solution. Similarly, we have demonstrated the ability of pure α-Nα-Bn-hydrazino pseudopeptides to be structured in a very solid solution structure formed of hydrazinoturn observable also in crystal state. Secondly, and as part of the development of nanotube structures, we have studied a serie of 1:1[α/α-Nα-hydrazino] cyclic peptides, and especially cyclotetrameres. In this context, we have sought to highlight the various parameters that may affect the organization in nanotubes, in order to develop the best strategy to achieve this potential application in nanostructuring views. The various parameters studied are: the synthetic strategy, the chirality, the orientation of side chains, and finally the ability to form gels

L’atome de fluor joue un rôle crucial dans la modulation des propriétés physico-chimiques des molécules organiques. Son incorporation au sein de la structure des médicaments a connu une expansion rapide et importante. En raison de sa forte électronégativité et de sa lipophilie, le motif trifluorométhyle est couramment employé par l’industrie pharmaceutique. De plus, parmi les composés fluorés, les alcènes substitués par du fluor sont également d’une grande importance en chimie médicinale. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de voies de synthèses pour incorporer des motifs trifluorométhyles et alcènes monofluorés au sein de molécules. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode de chlorotrifluorométhylation d’alcènes internes, médiée par la lumière visible et catalysée par un catalyseur photoredox à base de cuivre. La réaction s’est déroulée avec une régiosélectivité totale dans des conditions de réaction douces en utilisant le CF3SO2Cl disponible dans le commerce comme source de trifluorométhyle et de chlore, conduisant à une synthèse de produits chimiques à haute valeur ajoutée avec une économie d'atomes. Les molécules obtenues ont été testés in vitro pour évaluer leurs cytotoxicités contre les lignées cellulaires cancéreuses ainsi que pour leurs activités antifongiques et antibactériennes. Dans un second temps, une synthèse sans solvant a été développée par mécanochimie afin d’accéder à des monofluoroalcènes. La réaction en une étape est très rapide, sans solvant et se déroule dans des conditions douces permettant de limiter l’impact environnemental de synthèse. Le protocole a montré une efficacité et une tolérance générales à un large panel de substrats carbonylés, y compris les aldéhydes et les cétones, et des dérivés de fluorophosphonoacétate.La douleur chronique touche 20 à 30% de la population mondiale et représente des milliards de dollars en coût annuel. Elle représente un véritable enjeu de santé publique rendant essentiel la poursuite des recherches scientifiques dans ce domaine afin de mieux comprendre la douleur chronique et de développer des solutions innovantes pour améliorer la qualité de vie des patients. Les peptides sont des cibles de choix dans la synthèse de nouveaux médicaments. Le peptide neurotensine (8-13) a démontré son efficacité dans le traitement de la douleur, par modulation des signaux nociceptifs, en se liant aux récepteurs neurotensinergiques, principalement NTS1 et NTS2. Néanmoins, la liaison au récepteur NTS1 provoque des effets secondaires néfastes, ce qui n’est pas le cas lors de la liaison à NTS2. Ainsi, une grande sélectivité envers le récepteur NTS2 est essentielle. Cependant, la forte sélectivité du peptide NT(8-13) envers le récepteur NTS1 ne fait pas de ce peptide un composé de choix dans le cas du traitement de la douleur. Ainsi, synthétiser des analogues peptidiques capables d'interagir de manière sélective avec NTS2, dans l'objectif d'améliorer leur efficacité et leur profil pharmacologique tout en minimisant les effets secondaires, représente un défi de choix. Dans ce contexte, ce dernier chapitre décrit la synthèse de composés capables de se lier aux récepteurs neurotensinergiques tout en maximisant la sélectivité envers NTS2. Pour cela, la synthèse peptidique de JMV 7323, JMV 7324, JMV 7325 et JMV 7326 sur support solide a été effectuée. De plus, les peptides obtenus doivent être capable de passer la barrière hémato-encéphalique. Pour cela, le peptide angiopep-2 a été couplé sur le peptide JMV 7324 pour être utilisé comme navette afin d’atteindre la barrière hémato-encéphalique. Les composés ont été testés in vivo dans des modèles de douleur induite par la formaline montrant des résultats prometteurs et les effets secondaires ont été étudiés
The fluorine atom plays a crucial role in modulating the physicochemical properties of organic molecules. Its incorporation into the structure of drugs has expanded rapidly and significantly. Due to its strong electronegativity and lipophilicity, the trifluoromethyl moiety is commonly used by the pharmaceutical industry. In addition, among fluorinated compounds, monofluoroalkenes are also of great importance in medicinal chemistry. In this context, we were interested in the development of synthetic pathways to incorporate trifluoromethyl and monofluoroalkene moieties into molecules. In a first project, we developed a method of chlorotrifluoromethylation of internal alkenes, mediated by visible light and catalyzed by a copper-based photoredox catalyst. The reaction took place with full regioselectivity under mild reaction conditions using commercially available CF3SO2Cl as the source of trifluoromethyl and chlorine, leading to a synthesis of value-added chemicals with atom economy. The molecules obtained were tested in vitro to evaluate their cytotoxicity against cancer cell lines as well as for their antifungal and antibacterial activities. In a second project, a solvent-free synthesis was developed by mechanochemistry to access monofluoroalkenes. The very fast, solvent-free one-step reaction under mild conditions has limited the environmental impact of synthesis. The protocol showed general efficacy and tolerance to a wide range of carbonyl substrates, including aldehydes and ketones, and fluorophosphonoacetate derivatives.Chronic pain affects 20 to 30% of the world's population and represents billions of dollars in annual costs. It represents a real public health issue that makes it essential to continue scientific research in this field to better understand chronic pain and develop innovative solutions to improve the quality of life of patients. Peptides are prime targets in the synthesis of new drugs. The neurotensin peptide (8-13) has demonstrated its efficacy in the treatment of pain, by modulating nociceptive signals, by binding to neurotensinergic receptors, mainly NTS1 and NTS2. Nevertheless, binding to the NTS1 receptor causes harmful side effects, which is not the case when binding to NTS2. Thus, a high selectivity towards the NTS2 receiver is essential. However, the high selectivity of the NT(8-13) peptide towards the NTS1 receptor does not make this peptide a compound of choice for pain treatment. Thus, synthesizing peptide analogues capable of selectively interacting with NTS2, with the aim of improving their efficacy and pharmacological profile while minimizing side effects, represents a challenge of choice. In this context, this chapter describes the synthesis of compounds capable of binding to neurotensinergic receptors while maximizing selectivity towards NTS2. For this, peptide synthesis of JMV 7323, JMV 7324, JMV 7325 and JMV 7326 on solid support was performed. In addition, the resulting peptides must be able to cross the blood-brain barrier. For this, the angiopep-2 peptide was coupled to the JMV 7324 peptide to be used as a shuttle to reach the blood-brain barrier. The compounds were tested in vivo in models of formalin-induced pain showing promising results and side effects were studied

Les protéines impliquées dans les voies de signalisation sont souvent activées et inactivées par des interactions de faible affinité. En particulier, les domaines protéiques liant spécifiquement de courts fragments protéiques permettent une régulation intra- et inter-moléculaire efficace des domaines catalytiques auxquels ils sont associés. Citons par exemple les domaines FHA ou des tandems BRCT fréquemment impliqués dans les réponses aux dommages de l'ADN. Etant donnée leur importance dans les réseaux d'interactions et dans la signalisation cellulaire, la prédiction par bioinformatique des propriétés de liaison de ces petits domaines constitue un enjeu majeur. Toutefois, les stratégies bioinformatiques sont jusqu'à présent limitées par des difficultés méthodologiques associées aux caractéristiques intrinsèques de ces domaines. Leurs séquences sont souvent très divergentes et les affinités pour leurs cibles physiologiques sont généralement faibles malgré une excellente spécificité. Le travail présenté dans cette thèse a donc pour objectif de dépasser les limites actuelles des outils de prédictions pour développer de nouvelles méthodologies bioinformatiques performantes. Trois points ont été plus particulièrement abordés : (i) la prédiction de la structure tridimensionnelle de ces domaines ; (ii) la prédiction des sites reconnus par ces domaines lorsque les partenaires sont connus ; (iii) la prédiction des motifs spécifiquement reconnus par ces domaines sur la base de leur structure tridimensionnelle.

Les protéines membranaires sont particulièrement riches en acides aminés aromatiques, tels que le tryptophane (W). On retrouve cette originalité dans beaucoup de peptides antimicrobiens et dans les protéines de fusion virales. La glycoprotéine de l'enveloppe de HIV-1, gp41, en est un exemple. Manifestement, les résidus W sont impliqués dans la perturbation des membranes et la formation des pores. L'objectif de ce travail est d'étudier le rôle des résidus W dans de telles activités en utilisant l'optique non linéaire. Pour cela, nous avons préalablement déterminé l'hyperpolarisabilité (le potentiel non linéaire) du W par la diffusion Hyper Raleigh (HRS). Puis nous avons montré une évolution de la réponse non linéaire de petits peptides synthétiques en fonction du nombre croissant de leurs résidus W. Ces résultats ont permis de suivre l'implication des tryptophanes de deux peptides K3W et gp41W, lors de leurs interactions avec des monocouches lipidiques à l'interface air-eau par la génération de second harmonique (SHG). D'autre part, l'influence de telles interactions sur la structure secondaire et l'orientation des peptides a été déterminée par le PM-IRRAS. Nous avons ainsi montré la cohérence entre les modifications du signal SHG, liées à des changements d'orientation des tryptophanes et celles des spectres de PM-IRRAS, dues à des changements d'orientation de la structure secondaire de gp41W
Membrane proteins are extremely rich in aromatic amino acids, like tryptophan (W). This particularity is found in many antimicrobial peptides and in several virus fusion proteins. An example of these fusion proteins is the HIV-1 envelop glycoprotein, the gp41. It is clear that the W residues are implicated in membrane perturbation and pore formation. The aim of this work was the investigation of the W residue role in such activities, using the nonlinear optic. First, we determined the W hyperpolarizabilité (nonlinear potential) by the Hyper Rayleigh Scattering (HRS). Then, the evolution of the nonlinear signal of small synthetic peptides, as function of the increasing number of their W residues, was demonstrated. These results allowed us to follow the W residue involvement of two peptides, K3W4 and gp41W, in the interaction with lipids monolayer at the air-water interface, using the second harmonic generation (SHG). The influence of such interaction in the peptide structure and orientation was determined using the PM-IRRAS. In conclusion, we showed the coherence between the SHG signal variation, due to the W orientation changes, and the PMIRRAS spectra modification, due to the gp41W helix orientation changes

La migration cellulaire est un processus complexe. Lors du développement, elle permet aux cellules de rejoindre leur destination finale, puis à l'âge adulte elle intervient dans de nombreux processus tels la réponse immunitaire ou le développement de pathologies.La migration est modulée par l'action de molécules d'adhérence. Nous nous sommes intéressés à la molécule NCAM (Neural Cellular Adhesion Molecule) dont les effets sont modulés par l'acide polysalique (PSA). Lors de précédentes études, il a été montré que le peptide mimétique de PSA-NCAM, PR-21 stimulait la migration issus de la zone sous-ventriculaire (SVZ).Nous avons synthétisés des analogues non-peptidiques de PR-21 en nous appuyant sur des analogies structurales. ces analogues ont été testés dans divers modèles de migration cellulaire : explants de SVZ et cellules C6 sur-exprimant PSA. Nous avons mis en évidence la présence de fonctions structurales clés dans la modulation de la migration cellulaire
Cell migration is a complex process. During development, it contributes to cell reaching their final target. during adulthood, cell migration is involved in immune response or pathological processes.Migration is modulated by adhesion molecules. We concentrated on the Neural Cellular Adhesion Molecule (NCAM) which action is regulated by the post traductional addition of polysialic acid (PSA). PR-21 is a mimetic peptide of PSA-NCAM. In previous studies, PR-21 has been shown to stimulate in the migration of meuroblasts from sub-ventricular zone (SVZ) to the olfactory bulb.We designed non-peptidic analogues of PR-21 on the basis of structural analogies. these analogues were tested on various cell migration models : SVZ explants and C6 over-expressing PSA. We then established the need of key structural functions to modulate cell migration

La migration cellulaire est un processus complexe. Lors du développement, elle permet aux cellules de rejoindre leur destination finale, puis à l'âge adulte elle intervient dans de nombreux processus tels la réponse immunitaire ou le développement de pathologies.La migration est modulée par l'action de molécules d'adhérence. Nous nous sommes intéressés à la molécule NCAM (Neural Cellular Adhesion Molecule) dont les effets sont modulés par l'acide polysalique (PSA). Lors de précédentes études, il a été montré que le peptide mimétique de PSA-NCAM, PR-21 stimulait la migration issus de la zone sous-ventriculaire (SVZ).Nous avons synthétisés des analogues non-peptidiques de PR-21 en nous appuyant sur des analogies structurales. ces analogues ont été testés dans divers modèles de migration cellulaire : explants de SVZ et cellules C6 sur-exprimant PSA. Nous avons mis en évidence la présence de fonctions structurales clés dans la modulation de la migration cellulaire
Cell migration is a complex process. During development, it contributes to cell reaching their final target. during adulthood, cell migration is involved in immune response or pathological processes.Migration is modulated by adhesion molecules. We concentrated on the Neural Cellular Adhesion Molecule (NCAM) which action is regulated by the post traductional addition of polysialic acid (PSA). PR-21 is a mimetic peptide of PSA-NCAM. In previous studies, PR-21 has been shown to stimulate in the migration of meuroblasts from sub-ventricular zone (SVZ) to the olfactory bulb.We designed non-peptidic analogues of PR-21 on the basis of structural analogies. these analogues were tested on various cell migration models : SVZ explants and C6 over-expressing PSA. We then established the need of key structural functions to modulate cell migration

L’OBJECTIF DE CE TRAVAIL A ÉTÉ LE DÉVELOPPEMENT DE NOUVEAUX VECTEURS PSEUDO-PEPTIDIQUES, DE STRUCTURE VARIABLE, STABLES EN MILIEU BIOLOGIQUE, CAPABLES DE TRANSPORTER PLUS EFFICACEMENT UNE CARGAISON PEPTIDIQUE DANS DES CELLULES CHO. Afin de pouvoir accéder à des transporteurs de structure variée, la bis-ornithine, un nouvel acide aminé C,-disubstitué a été synthétisé. Ce composé est la pièce maîtresse d’unités monomériques, dont l’agencement modulable permet d’accéder à des structures hétérofonctionnalisées : linéaires, branchées ou dendrimériques. Neuf nouveaux transporteurs ont ainsi été synthétisés sur support solide. Leur aptitude à transporter une espèce peptidique (le PKCi : inhibiteur des protéines kinases C) dans des cellules CHO a été évaluée, grâce à une nouvelle méthode de quantification, utilisant la spectrométrie de masse MALDI-TOF. Certains de ces composés sont jusqu'à 10 fois plus efficaces que les peptides vecteurs les plus utilisés. Une étude, par microscopie confocale, de la localisation intracellulaire de la cargaison, a permis de souligner une distribution, fonction de la nature du transporteur utilisé.

Au cours de ce travail, la génération de second harmonique optique des molécules biologiques a été étudiée. Cette technique optique non linéaire possède un caractère cohérent qui permet d'accéder aux propriétés de symétrie des molécules dont la taille est très inférieure aux longueurs d'onde optiques visibles utilisées et l'hyperpolarisabilité quadratique des acides aminés aromatiques a été mesurée en solution par diffusion non linéaire. L'hyperpolarisabilité des acides aminés non aromatiques a été obtenue de manière indirecte grâce à des mesures effectuées sur le collagène, une protéine ne contenant pas d'acide aminé aromatique. Le collagène possède en fait une très forte réponse non linéaire et fait l'objet d'études intenses en microscopie optique non linéaire. Par un modèle de sommation cohérente des champs harmoniques réémis, l'origine de la très forte efficacité non linéaire de cette protéine, liée à sa grande rigidité et à son organisation spatiale en triple hélice, a pu être obtenue. En parallèle, l'étude de plusieurs petits peptides synthétiques possédant de un à quatre tryptophanes a permis de comprendre la construction de la réponse optique non linéaire de ces objets à partir de motifs répétés. Par ailleurs, pour apporter des informations supplémentaires sur les nano systèmes, un nouveau montage expérimental a été développé. La grande sensibilité du montage a permis notamment d'atteindre la sensibilité d'une seule particule dans le volume sondé et de mettre en place un système de cartographie en trois dimensions par diffusion Hyper Rayleigh. La démonstration a été réalisée pour des nanoparticules métalliques uniques d'argent piégées dans une matrice de gélatine.