Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Xeroderma pigmentosum [XP]“

The Xeroderma pigmentosum [XP] is a rare inherited skin disorder and transmitted in an autosomal recessive manner. The aim of the present article is to report a XP case with oral manifestations and to discuss the role of the dental professional management of this entity. A 5 year old male presented lentigos all over the skin and predominated in photoexposed areas. Oral hygiene was good and dental affection was important. No lesions were observed in the lips, tongue and the rest of the bucal mucosa but multiples teeth with cavities were observed. Antibiotic treatment was started and surgical treatment. Besides dermatological, ophtamological and neurological management, XP patients require constant dental care and follow –up in order to control the occurrence of new lesions on the lips or inside oral cavity.

Xeroderma pigmentosum is an autosomal recessive, rare pigmentary atrophic disease of childhood that progresses to early development of senile changes in sun-exposed skin. Xeroderma pigmentosum (XP) was first described in 1874 by Hebra and Kaposi. In 1882, Kaposi coined the term xeroderma pigmentosum for the condition, referring to its characteristic dry, pigmented skin. Xeroderma pigmentosum is also known as DeSanctis- Cacchione syndrome. DOI: http://dx.doi.org/10.3329/bjch.v38i1.20026 Bangladesh J Child Health 2014; VOL 38 (1) : 40-43

ABSTRACT Xeroderma pigmentosum (XP) is an autosomal recessive genetic disorder characterized by an increased frequency of skin cancer following minimal sunlight exposure. Multiple basal cell carcinomas and other skin malignancies frequently occur at a young age in those with XP. In fact, metastatic malignant melanoma and squamous cell carcinoma are the two most common causes of death in XP victims. This series represent rare presentations of malignancies in non-sun-exposed areas in such patients. How to cite this article Mahuvakar AD, Meshram DP, Nabi SMAA, Ambulgekar VK, Sammer MA. A Series of Two Cases of Intraoral Malignancies in Patients with Xeroderma Pigmentosa. Int J Otorhinolaryngol Clin 2013;5(2):111-114.

ZusammenfassungDie Nukleotid-Exzisions-Reparatur (NER) ist für die Beseitigung von ultraviolett (UV) -induzierten DNA-Schäden und damit zur Vermeidung von Hautkrebs essenziell. Menschen mit einem genetischen Defekt in der NER, Xeroderma pigmentosum (XP) -Patienten, sind äußerst sonnenempfindlich. Sie entwickeln bereits in den ersten Lebensjahren Zeichen der vorzeitigen Hautalterung mit einem deutlich erhöhten Risiko zur Entwicklung von UV-induzierten kutanen Karzinomen. DNA-Reparaturdefektsyndrome werden vorrangig in der Klinik diagnostiziert und auf molekularer Ebene bestätigt. Für die seltene, rezessiv vererbte Erkrankung XP steht zum jetzigen Zeitpunkt leider noch keine kausale Therapie zur Verfügung, weshalb eine frühe Diagnosestellung umso bedeutsamer ist. Durch frühzeitige sowie konsequente UV-protektive Maßnahmen und eine regelmäßige Überprüfung der Haut im Zuge der Hautkrebsfrüherkennung werden sowohl die Prognose als auch Krankheitsverlauf maßgeblich verbessert.

<p class="abstract"><span lang="EN-IN">Xeroderma pigmentosum (XP) is a rare, autosomal recessive disease caused by a defect in DNA repair. Patients with xeroderma pigmentosum often have cutaneous and ocular photosensitivity, freckle-like skin pigmentation, multiple skin and eye cancers, and, in some patients, progressive neurodegeneration. Xeroderma pigmentosum predominantly affects the UV exposed ocular surface, resulting in eyelid atrophy and cancers, corneal dryness, exposure keratopathy, and conjunctival tumors. Hereby, we report four cases of XP with ocular pathology. First case had ectropion, corneal abrasion, keratomalacia, and necrotic ulcer in periorbital area and second case had corneal opacity, conjuctival erythema and photophobia. The other two cases were siblings of second patient who also had photophobia. These cases illustrate the role of DNA repair in protection of the eyes from UV damage.</span></p>

ZusammenfassungDie Rostocker Hautklinik ist Europäisches Referenznetzwerkzentrum für seltene Hauterkrankungen mit den besonderen Schwerpunkten Xeroderma pigmentosum und Ichthyosen. Diese Themen vertreten wir auch in der medizinischen Grundlagenforschung.Xeroderma pigmentosum (XP) ist eine seltene, autosomal-rezessive Erkrankung, die entsprechend der Gendefekte in 7 Komplementationsgruppen – XP-A bis XP-G sowie die sog. XP-Variante (XP-V) – eingeteilt wird. XP ist ein Nukleotid-Exzisions-Reparatur-Defektsyndrom und äußert sich v. a. durch vorzeitige Hautalterung und frühzeitige Entwicklung von Hauttumoren.Das seltene, neurokutane CEDNIK-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, der eine Loss-of-Function-Mutation in SNAP29 zugrunde liegt. SNAP29 ist ein SNARE-Protein und an intrazellulären Membranfusionen beteiligt. CEDNIK ist ein Akronym für den mit dem Syndrom assoziierten Symptomkomplex aus zerebraler Dysgenese, Neuropathie, Ichthyose und Palmoplantarkeratosen. CEDNIK-Patienten weisen neben der Ichthyose zudem Gedeihstörungen, eine psychomotorische Retardierung und faziale Dysmorphien auf.

The nucleotide excision repair (NER) is essential for the repair of ultraviolet (UV)-induced DNA damage, such as cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) and 6,4-pyrimidine-pyrimidone dimers (6,4-PPs). Alterations in genes of the NER can lead to DNA damage repair disorders such as Xeroderma pigmentosum (XP). XP is a rare autosomal recessive genetic disorder associated with UV-sensitivity and early onset of skin cancer. Recently, extensive research has been conducted on the functional relevance of splice variants and their relation to cancer. Here, we focus on the functional relevance of alternative splice variants of XP genes.

ABSTRACT Defects in the XPD gene can result in several clinical phenotypes, including xeroderma pigmentosum (XP), trichothiodystrophy, and, less frequently, the combined phenotype of XP and Cockayne syndrome (XP-D/CS). We previously showed that in cells from two XP-D/CS patients, breaks were introduced into cellular DNA on exposure to UV damage, but these breaks were not at the sites of the damage. In the present work, we show that three further XP-D/CS patients show the same peculiar breakage phenomenon. We show that these breaks can be visualized inside the cells by immunofluorescence using antibodies to either γ-H2AX or poly-ADP-ribose and that they can be generated by the introduction of plasmids harboring methylation or oxidative damage as well as by UV photoproducts. Inhibition of RNA polymerase II transcription by four different inhibitors dramatically reduced the number of UV-induced breaks. Furthermore, the breaks were dependent on the nucleotide excision repair (NER) machinery. These data are consistent with our hypothesis that the NER machinery introduces the breaks at sites of transcription initiation. During transcription in UV-irradiated XP-D/CS cells, phosphorylation of the carboxy-terminal domain of RNA polymerase II occurred normally, but the elongating form of the polymerase remained blocked at lesions and was eventually degraded.

ABSTRACTXeroderma pigmentosum (XP) is a rare autosomal recessive genetic disorder characterized by defective DNA repair leading to clinical and cellular hypersensitivity to ultraviolet (UV) radiation and carcinogenic agents. Important clinical features are: Intense cutaneous photosensitivity, xerosis, poikiloderma, actinic keratosis, acute burning under minimal sun exposure, erythemas, hyperpigmented lentiginous macules, and malignant lesions in sun-exposed areas, including basocellular carcinoma, squamous cell carcinoma, and melanoma. There is a great involvement of many parts of the body, especially head and neck. Oral implications such as severe oral pain and mouth opening limitation were present due to perioral scars. The disorder is associated more commonly in populations where marriage of close blood relatives is common. Treatment of the disorder includes avoidance of UV radiation, topical application of 5-fluorouracil to treat actinic keratoses, and regular evaluation by an ophthalmologist, dermatologist, and neurologist. Genetic counseling is important aspects as an increased incidence of consanguineous marriages have been reported with this disorder. In addition, this paper discuss some important aspects concerning the role of the dental professional management of this entity, since XP patients require constant dental care and follow-up in order to control the occurrence of new lesions on the lips or inside oral cavity.

La peau est en permanence exposée à des stress extrinsèques notamment aux rayonnements ultraviolets, principale cause de cancer cutané. Les cancers cutanés non mélanocytaires (NMSC) sont divisés en deux types : le carcinome basocellulaire (BCC) et le carcinome spinocellulaire (SCC). Les BCC surviennent après une exposition aigüe et précoce aux UVs au cours de l'enfance et présentent un faible potentiel métastatique. Les BCC dérivent des cellules souches du follicule pileux. Alors que les SCC se développent après une exposition chronique à de faibles doses d’UV et présentent un potentiel métastatique plus élevé. Les SCC dérivent de cellules souches de l’épiderme inter folliculaire. Le ratio BCC/SCC est de 4 pour 1 dans la population générale. Au laboratoire, nous nous intéressons à la pathologie Xeroderma Pigmentosum (XP). XP est une maladie génétique récessive autosomique rare. En Europe, la majorité des patients XP sont porteurs de mutations du gène XPC entrainant l'absence d’une protéine fonctionnelle. Le rôle canonique de XPC est la reconnaissance des dommages à l’ADN induits par les UVs et permet la réparation de l’ADN par le mécanisme de réparation par excision de nucléotide (NER). Les patients XP-C présentent une hypersensibilité aux rayons UV et développent très précocement des cancers cutanés et particulièrement des SCC avec une incidence plus élevée. L'objectif de ma thèse est d’étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents à la susceptibilité des kératinocytes XP-C au SCC. En utilisant des kératinocytes primaires humains de patients XP-C ou d’individus sains, nous avons développé un protocole pour mimer une exposition solaire chronique en les exposant de manière récurrente à de faibles doses d’UV. Nous avons choisi d’effectuer une approche non biaisée en effectuant un séquençage génomique entier de kératinocytes XP-C et WT exposés ou non aux UV. Comme attendu, les kératinocytes XP-C chroniquement irradiés présentent de nombreuses mutations particulièrement dans les séquences codantes. L’analyse bio-informatique de ces données révèle un défaut dans des gènes impliqués dans l'organisation de la chromatine. De façon intéressante, chez les kératinocytes non exposés aux UV, nous observons une augmentation de mutation dans les séquences codantes, l’analyse des gènes portant des mutations stop a mis en évidence un défaut dans les réseaux de gènes impliqués dans l'organisation de chromatine. Ces résultats suggèrent un état plus ouvert de chromatine dans les kératinocytes XP-C amenant l’hypothèse que les cellules XP-C présenteraient un phénotype cellule souche de l’épiderme. Pour valider ce modèle, nous avons utilisé des kératinocytes primaires humains issus de patients. Nous avons montré que des kératinocytes sains dont l’organisation de la chromatine a été altérée, présentent un défaut de différenciation terminale comparable à celui observé dans nos cellules XP-C. De plus, ce phénotype est complémenté par la réexpression de la protéine XPC fonctionnelle. Nous avons montré que les kératinocytes XP-C forment majoritairement des clones issus de cellules souches dans un test de clonogénicité. Ils présentent une expression plus élevée de marqueurs de cellules souches spécifiques de l’épiderme inter folliculaire. Les résultats obtenus au cours de ma thèse, grâce à notre modèle in silico et à nos résultats in vitro, suggèrent une nouvelle piste dans la compréhension de la susceptibilité des patients XP-C à développer des SCC. Le changement d’identité cellulaire lié à XP-C entraine la présence d’une chromatine plus ouverte et une identité plus proche des cellules souches, cellules à l’origine des SCC. Ce phénotype étant directement lié à l’absence de la protéine XPC fonctionnelle, nous mettons en évidence un nouveau rôle de XP-C dans l’organisation de la chromatine et la régulation de l’expression du génome. Ces travaux ouvrent donc de nouvelles perspectives dans l’approche des pathologies liées à une déficience en XPC
Skin as the outer layer of the body is constantly exposed to UV, the main cause of skin cancer. Non-Melanoma Skin Cancer are divided in two cancer types: Squamous cell carcinoma (SCC) and Basal cell carcinoma (BCC). BCC arise after early acute UV exposure during childhood and present a low metastatic potential; while SCC arise after low chronic UV exposure during life time, present higher metastatic potential. Ratio between BCC and SCC is 4 to 1 in general population.In the lab, we are interested in Xeroderma Pigmentosum (XP) pathology. XP is a rare autosomal recessive genetic disease. In Europe, a large majority of XP patients carry a mutation in XPC gene. resulting in the absence of XPC protein. Canonical role of XPC is to recognize UV DNA damage and allowed DNA reparation by Nucleotide Excision Repair mechanism (NER). XP-C patients present a hypersensitivity to UV radiations and develop very early skin cancer with a higher incidence. They develop 10 000 times more non-melanoma skin cancer (NMSC) compare to general population. Interestingly, we observe that XP-C patients develop 1 BCC for 4 SCC. The objective of my PhD is to decipher the molecular mechanisms underlying XP-C keratinocytes susceptibility to SCC.In our laboratory, we used human primary keratinocytes isolated from biopsies of XP-C patients or healthy individuals. We developed a protocol to mimic chronic solar exposure by exposing primary keratinocytes to chronic low UV irradiation. We have chosen to perform an unbiased approach using whole genomic sequencing (WGS) from XP-C and WT keratinocytes exposed or non-UV exposed. As expected, chronically irradiated XP-C keratinocytes presented an increase of mutation burden particularly in coding sequence. A gene network analysis of UV mutation shows a defect in chromatin organization. Very interestingly, without UV exposure, we saw already an increase of mutation in coding sequence even though no differences in mutation burden was observed. Then performing again, a network analysis focusing only on stop mutations, we highlighted a defect in chromatin organization. These results suggested a chromatin organization defect and a more open state of chromatin in XP-C keratinocytes. Our putative model is that open chromatin could be linked to a more stem cell state of XP-C keratinocytes, suggesting a new role of XPC in chromatin organization. To validate this putative model, we mimic chromatin organisation defects by using epigenetic modifier drugs on WT primary keratinocytes. After this treatment, WT cells presented terminal differentiation defect. We then checked our XP-C keratinocytes differentiation potential. And we observed a similar phenotype to treated WT cells. XP-C keratinocytes seems to have defect in cell differentiation and cell fate commitment. We showed that XP-C keratinocytes presented a higher percentage of stem cell, a higher expression of interfollicular epidermis markers and presented a defect in terminal differentiation program. These results strongly supported our hypothesis that the absence of XP-C leads to a switch in cell identity.In conclusion, the absence of XP-C reveals a stem cell like phenotype of XP-C deficient keratinocytes with a more open chromatin that could be linked to the more aggressive type of cancer observed in patients. Indeed, the cell of origin of NMSC are different. Thus, the aggressive one has a progenitor like cell as a cell of origin. Altogether, these data correlate nicely with our putative model, giving a first clue in the explanation of the inverted ratio of NMSC cancer in XP-C pathology

Deux phénomènes liés au TFIIH ont été étudiés : l'influence des mutations spécifiques dans la sous-unité XPD de TFIIH sur la réponse transcriptionnelle de certains gènes après l'irradiation UV, et l'interaction entre le TFIIH et la transcription des gènes de classe III. Une analyse détaillée de la dynamique du transcriptome a été effectuée pour la réponse des cellules humaines mutantes XP-D/CS à l'UV. Il a été démontré que la dysrégulation sélective observée de l'expression des gènes était liée à l'incapacité pour la ré-initiation transcriptionnelle et à l'hétérochromatinisation suivante, où l'histonedésacétylase SIRT1 a été identifiée comme le principal facteur. Son inhibition a permis de recouvrer l'expression normale d'un nombre substantiel des gènes affectés. Une étude de la participation pangénomique du coeur de TFIIH dans latranscription a découvert son association avec les gènes actifs de classe III. Cette association a été démontrée être indépendante de Pol II. Le coeur de TFIIH a été montré participer directement à la transcription effectuée in vitro par Pol III.