Literatura académica sobre el tema "Fàrmac"

Drogas antineoplásicas são carcinogênicas, levam a potencial exposição e efeitos sobre a saúde do trabalhador da área da saúde que lida com elas, relacionado à toxicidade da droga e o nível de exposição. Na legislação brasileira, RDC 220 e NR32 colocam como boas práticas de administração destas drogas, o uso de avental impermeável de punho elástico e luvas cirúrgicas. Esta revisão teve como objetivos identificar as evidências sobre uso de EPI em terapia antineoplásica e evidências de níveis diferentes de exposição dos profissionais aos antineoplásicos, relacionados às fases da assistência de enfermagem. Os resultados mostraram que riscos da manipulação de drogas antineoplásicas, envolvem inalação de aerossóis; contato direto com pele e mucosas e ingestão de alimentos contaminados por resíduos desses agentes. Assim, recomendam-se práticas seguras de manuseio entre os profissionais envolvidos no cuidado direto com pacientes em tratamento antineoplásico, visando diminuição dos riscos eminentes às práticas de trabalho.Descritores: Biossegurança, Risco Ocupacional, Enfermagem Oncológica. Biosafety in oncology nursing: an integrative reviewAbstract: Antineoplastic drugs are carcinogenic, lead to potential exposure and health effects of the health care worker who deals with them, related to the toxicity of the drug and the level of exposure. In Brazilian law, DRC 220 and NR32 pose as good management practices of these drugs, the use of impervious apron elastic wrist and surgical gloves. This review aimed to identify the evidence on use of PPE in antineoplastic therapy and evidence of different levels of exposure of professionals to antineoplastic, related to the phases of nursing care. The results showed that the risks of handling antineoplastic drugs involve inhalation of aerosols; direct contact with skin and mucous membranes and ingestion of food contaminated by residues of these agents. So, are recommended safe handling practices among professionals involved in direct patient care in antineoplastic treatment, to decrease the eminent risk to the working practices. Descriptors: Biosecurity, Occupational Risk, Oncology Nursing. Bioseguridad en enfermería oncológica: una revisión integradoraResumen: Fàrmacs antineoplàsics són cancerígens, conduir a exposición i salut potencials efectes del treballador de la salut que s'ocupa d'ells, relacionat amb la toxicitat de la droga i el nivell d'exposición. En la llei brasilera, República Democràtica del Congo 220 i NR32 es fan passar per bones pràctiques de maneig d'aquests medicaments, l'ús d'un davantal impermeable canell elàstica i guants quirúrgics. Aquesta revisión va tenir com a objectiu identificar l'evidència sobre l'ús de PPE en la teràpia antineoplásica i proves de diferents nivells d'exposición dels professionals a antineoplàstic, relacionats amb les fases de l'atención d'infermeria. Els resultats van mostrar que els riscos de manipulación de fàrmacs antineoplàsics impliquen la inhalació d'aerosols; el contacte directe amb la pell i les membranes mucoses i la ingestión d'aliments contaminats per residus d'aquests agents. Per tant, es recomanen les pràctiques de maneig segur dels professionals involucrats en l'atenció directa al pacient en el tractament antineoplàstic, per disminuir el risc eminent per a les pràctiques de treball. Descriptores: Bioseguretat, Riesgo Laboral, Enfermería Oncológica.

Drogas antineoplásicas são carcinogênicas, levam a potencial exposição e efeitos sobre a saúde do trabalhador da área da saúde que lida com elas, relacionado à toxicidade da droga e o nível de exposição. Na legislação brasileira, RDC 220 e NR32 colocam como boas práticas de administração destas drogas, o uso de avental impermeável de punho elástico e luvas cirúrgicas. Esta revisão teve como objetivos identificar as evidências sobre uso de EPI em terapia antineoplásica e evidências de níveis diferentes de exposição dos profissionais aos antineoplásicos, relacionados às fases da assistência de enfermagem. Os resultados mostraram que riscos da manipulação de drogas antineoplásicas, envolvem inalação de aerossóis; contato direto com pele e mucosas e ingestão de alimentos contaminados por resíduos desses agentes. Assim, recomendam-se práticas seguras de manuseio entre os profissionais envolvidos no cuidado direto com pacientes em tratamento antineoplásico, visando diminuição dos riscos eminentes às práticas de trabalho.Descritores: Biossegurança, Risco Ocupacional, Enfermagem Oncológica. Biosafety in oncology nursing: an integrative reviewAbstract: Antineoplastic drugs are carcinogenic, lead to potential exposure and health effects of the health care worker who deals with them, related to the toxicity of the drug and the level of exposure. In Brazilian law, DRC 220 and NR32 pose as good management practices of these drugs, the use of impervious apron elastic wrist and surgical gloves. This review aimed to identify the evidence on use of PPE in antineoplastic therapy and evidence of different levels of exposure of professionals to antineoplastic, related to the phases of nursing care. The results showed that the risks of handling antineoplastic drugs involve inhalation of aerosols; direct contact with skin and mucous membranes and ingestion of food contaminated by residues of these agents. So, are recommended safe handling practices among professionals involved in direct patient care in antineoplastic treatment, to decrease the eminent risk to the working practices. Descriptors: Biosecurity, Occupational Risk, Oncology Nursing. Bioseguridad en enfermería oncológica: una revisión integradoraResumen: Fàrmacs antineoplàsics són cancerígens, conduir a exposición i salut potencials efectes del treballador de la salut que s'ocupa d'ells, relacionat amb la toxicitat de la droga i el nivell d'exposición. En la llei brasilera, República Democràtica del Congo 220 i NR32 es fan passar per bones pràctiques de maneig d'aquests medicaments, l'ús d'un davantal impermeable canell elàstica i guants quirúrgics. Aquesta revisión va tenir com a objectiu identificar l'evidència sobre l'ús de PPE en la teràpia antineoplásica i proves de diferents nivells d'exposición dels professionals a antineoplàstic, relacionats amb les fases de l'atención d'infermeria. Els resultats van mostrar que els riscos de manipulación de fàrmacs antineoplàsics impliquen la inhalació d'aerosols; el contacte directe amb la pell i les membranes mucoses i la ingestión d'aliments contaminats per residus d'aquests agents. Per tant, es recomanen les pràctiques de maneig segur dels professionals involucrats en l'atenció directa al pacient en el tractament antineoplàstic, per disminuir el risc eminent per a les pràctiques de treball. Descriptores: Bioseguretat, Riesgo Laboral, Enfermería Oncológica.

Posar al mercat un nou fàrmac és un procés molt llarg i costós i que comporta un risc econòmic important per una empresa farmacèutica. En canvi, el desenvolupament d'un procediment millorat per a la producció d'un fàrmac ja conegut, un cop ha passat a ser genèric, és molt menys arriscat i genera propietat industrial valuosa i una possibilitat de negoci. El desenvolupament d’una nova ruta implica fomentar la innovació i la millora continuada en els processos de fabricació augmentant la competitivitat en els plans de producció, el que exigeix un coneixement exhaustiu i científic dels processos de fabricació. L’objectiu del present Projecte, en col·laboració amb Esteve Química, és el desenvolupament de rutes sintètiques potencialment patentables i industrialitzables d'un antivíric d’interès (o bé d'un intermedi avançat d'aquest) i d’un producte utilitzat per a malalties d’insuficiència cardíaca que es trobin ja en el mercat o en fases clíniques molt avançades. A la primera part d’aquest treball l’objectiu ha estat el desenvolupament de rutes sintètiques per a l’obtenció d’un fragment present en alguns antivírics. Es van explorar fins a sis rutes diferents per a arribar a l’estructura d’interès. S’ha trobat una aproximació sense precedents basada en la doble alquilació estereoselectiva de les imines de glicinats en condicions de transferència de fase. Hem aconseguit arribar a l’estructura desitjada amb un rendiment global del 29%. Tot i els bons resultats obtinguts, la síntesi desenvolupada no és clarament competitiva respecte a la alternativa descrita a la bibliografia, ja que, tot i que té millors rendiments i conté etapes fàcilment millorables en els processos d'escalat, els materials de partida resulten ser més cars. A la segona part d’aquest treball s’ha afrontat l’objectiu d’obtenir un compost utilitzat en el tractament de la insuficiència cardíaca, utilitzant una amida derivada de la pseudoefedrina com a etapa clau de la síntesi. Vam arribar a l’estructura d’interès en 5 etapes i amb un rendiment global del 14%, però la etapa clau del procés donà resultats irregulars i excessos diastereomèrics discrets. Aquests resultats podrien ser millorables, si es dugués a terme un estudi més exhaustiu de la reacció d’alquilació. La síntesi proposada per aquest compost és nova i patentable i probablement competitiva respecte als resultats que hi han descrits fins al moment a la bibliografia. En general, doncs, es pot dir que, en les dues parts d’aquests treball s’ha arribat als productes desitjats, a través de nous processos, amb rendiments del rang dels descrits a la bibliografia. Tot i això, la viabilitat industrial no està assegurada i són necessaris estudis més profunds i l’optimització d’algunes etapes.
The aim of this project, in collaboration with Esteve Química is the development of potentially patentable and industrializable synthetic routes to an antiviral (or an advanced intermediate of it) and a drug used for diseases of heart failure. Both compounds are already on the market or in very advanced clinical stages. In the first part of this work the aim has been the development of synthetic routes to get a fragment present in some antivirals or an advanced intermediate thereof. We explored up to six different routes to afford the structure of interest. The more interesting has been an approach based on unprecedented stereoselective double alkylation of N-(diphenylmethylene)glycine tert-butyl ester under phase transfer conditions. We managed to reach the desired structure with a global yield of 29%. Despite the good results, this approach seems not competitive with report to the previous method described in the literature because, although it has better yields and contains easily improved stages in the scaling processes, the starting materials are more expensive. In the second part of this work we have faced the goal of obtaining a compound used in the treatment of heart failure, based on an alkylation reaction with a pseudoephedrine derivative amide as a key step of the synthesis. We got the structure of interest in five stages and an overal yield of 14%, but the key stage of the process gave erratic results and discrete diastereomeric excesses . These results could be improved if it carried out an exhaustive study of the alkylation reaction. Thus, the synthesis proposed would probably be competitive with respect to the results that have so far described in the literature. In general, we can say that in the two parts of this work has reached the desired products through new processes, yields range from those described in the literature. However, the industrial viability is not assured and deeper studies and some optimization stages are needed.

L'objectiu principal d'aquesta Tesi doctoral ha estat l’obtenció d’una via alternativa a les existents per a l'obtenció d'un intermedi clau, 1, en la síntesi d'un fàrmac anticoagulant. La nova via havia de ser novedosa i patentable per tal de poder obtenir el producte industrialment. Així doncs inicialment es va fer una cerca bibliogràfica per tal de conèixer els precedents sintètics existents i a partir d'aquests es van proposar una sèrie d’objectius més concrets: una primera aproximació per tal de sintetitzar el ciclohexà central de 1, una altra basada en una reacció de iodolactamització per tal de tenir un dels nitrògens del sistema cis-diamino ja introduït i una tercera basada en una aziridina com a intermedi clau tenint en aquest cas tambè ja un dels nitrògens presents en la molècula. La primera aproximació es basava en una reacció Diels-Alder com a etapa clau per a formar el ciclohexà central de la molècula objectiu. Tot i arribar a un intermedi força avançat, no es va poder arribar a producte final i es va haver de descartar aquesta aproximació. La segona via que es va provar consistia en una reacció de iodolactamització com a etapa clau seguida de la formació del derivat de Boc. A partir d’aquest intermedi es van proposar vàries alternatives per a substituir l’àtom de iode i introduir el segon nitrogen a la molècula, ja fos directament amb amoníac per exemple, o a travès d’un equivalent sintètic del grup amina com podia ser l’azida o bè el grup ftalimida. Tambè es va provar de formar intermedis tipus urea amb isocianats i introduïr així el segon nitrogen de l’anell de sis baules intramolecularment. Malauradament cap d’elles va permetre arribar a obtenir el producte objectiu 1 així que es va passar a estudiar la darrera aproximació. La tercera via proposada passava per un intermedi clau aziridínic que es formava per reacció d’una olefina amb una sulfamida amb catàlisi de rodi. Desprès de provar la reacció principal a partir de diferents substrats, es va trobar un intermedi de tipus lactona inesperat però que va ser clau en aquesta aproximació. Seguint una sèrie de reaccions senzilles partint de la lactona es va arribar a obtenir 1. Així doncs es va assolir l’objectiu d’obtenir una via per tal d’obtenir 1. Malaurdament degut a una reivindicació d’una patent que protegeix l’últim intermedi de la síntesi i la transformació d’aquest a 1, no serà possible sintetitzar industrialment 1 seguint aquest nou procès obtingut. Tot i això, es va decidir seguir les reaccions de l’aproximació que havia permès obtenir 1, però variant el grup dimetilamida per altres grups alternatius. Es va pensar en formar èsters activats amb el 2,2,2-trifluoroetanol, el fenol i la N,N- dietilhidroxilamina. Aquesta estratègia permetria arribar a obtenir la molècula objectiu però sense infringir la patent ja que, en la darrera etapa, seria on s’introduiria el grup dimetilamida de manera que no es passaria per l’intermedi reivindicat. Malauradament, amb cap dels grups alternatius utilitzats es va aconseguir arribar a l’objectiu degut a la formació d’ intermedis tipus aziridina, els quals no es van poder transformar a la sulfamida bicíclica desitjada de cinc baules.
The main objective of this Thesis was to obtain a novel and alternative route to the existing key intermediate 1 in the synthesis of an anticoagulant drug. The new approach had to be innovative and patentable in order to produce the product industrially. First of all, we searched in the literature the existing synthetic precedents and from these we proposed a series of more specific objectives: a first approach to synthesize the central cyclohexane, another based on a iodolactamization reaction, having one of the nitrogens in the cis-diamino system already introduced, and a third approach based on aziridine as a key intermediate, in this case it has also already one of the nitrogens present in the molecule. The first approach was based on a Diels-Alder reaction as a key step to form the central cyclohexane target molecule. Despite reaching an advanced intermediate, this approach failed to reach the final product and had to discard it. The second route that was tested had a iodolactamization reaction as a key step and followed the synthesis of the Boc derivative of this product . From this intermediate we proposed several alternatives to replace the iodine atom and introduce the second nitrogen in the molecule, either directly with ammonia for example, or through a synthetic equivalent of the amino group for example with an azide or a phthalimide group. We also tried to form an urea intermediate with isocyanate and thus insert the second nitrogen in the six member ring intramolecularly. Unfortunately none of the methods allowed us to arrive at the desired product so we kept on studying the latest approach. The third proposed route passes through a key aziridine intermediate that was formed by the reaction of an olefin with a sulfamide using rhodium catalysts. After testing the main reaction from different substrates, we found a lactone intermediate which was key in this approach. Following a series of simple reactions starting from the lactone we get the objective molecule 1. The main objective was achieved, unfortunately, due to a claim of a patent that protects the last intermediate synthesis and transformation of this to 1, it will not be possible to synthesize 1 industrially following this new process. However, we decided to follow the reactions of the approach that had yielded 1, but varying the dimethylamide group to other alternative groups. We thought about forming activated esters with 2,2,2-trifluoroethanol, phenol and N,N- diethylhydroxylamine. This strategy would reach the target molecule obtained without infringing the patent because it was in the last stage, where it would introduce the dimethylamide group so the route would not pass through the intermediate claimed.

Els sistemes de separació mitjançant membranes han guanyat importància com a tècniques de separació enantiomèrica. S'han investigat distintes configuracions de membranes.
Per a la separació enantiomèrica de SR-propranolol, fàrmac usat per al tractament d'algunes anomalies cardiovasculars, s'han estudiat diferents transportadors selectius: N-alquil-hidroxiprolines i dialquil tartrats en membranes líquides, i el norbornadiè com a polímer quiral. Malgrat tots aquest sistemes mostraven resultats prometedors, cap d'ells ha estat investigat detalladament.
La finalitat d'aquesta tesi ha consistit a desenvolupar i caracteritzar diferents sistemes de membrana per a la separació del fàrmac SR-propranolol. S'han investigat quatre sistemes distints de membranes: membranes líquides suportades (SLM), membranes compòsit activades (ACM), membranes activades quirals (CAM) i membranes basades en polisulfona quiral (CPS). En la majoria dels casos s'ha emprat com a transportador selectiu l'N-hexadecil-L-hidroxiprolina (HHP).
L'estudi i la caracterització de cada sistema s'ha dut a terme mitjançant tècniques microscòpiques i experiments de transport usant quatre mòduls de membrana diferents: una cel·la de diàlisi, un mòdul micro espiral , un mòdul que permet el modelatge del transport i un mòdul de filtració frontal.
L'estudi del sistema de SLM va permetre elucidar els dos mecanismes de transport implicats en aquest sistema de separació, així com discriminar els principals paràmetres que governen (en termes de flux i selectivitat) el comportament del sistema de membranes. En condicions òptimes de treball (fase de càrrega ajustada a pH 8 i concentració de transportador de C/A = 3) es va detectar un excés enantiomèric del 5.6%.
Les membranes compòsit activades, formades per una capa porosa de polisulfona pel·liculada sobre un paper no teixit, i una capa densa superficial de poliamida, foren caracteritzades mitjançant distintes tècniques: microscòpia de força atòmica, transport de soluts, mesures d'angle de contacte, ressonància electrònica d'espí, i microscòpia electrònica d'escombratge. L'ús d'aquestes tècniques complementàries va permetre obtenir informació de la morfologia interna i superficial de les membranes, i alhora va confirmar la presència de transportador a l'interior de les membranes. Tot i així, al ser aplicades per a la separació enantiomèrica de propranolol no es va observar transport enantioselectiu.
Les CAM, formades per un capa porosa de polisulfona pel·liculada sobre un paper no teixit, si que van permetre el transport enantioselectiu del fàrmac d'estudi. En aquest cas es va estudiar la influència sobre el sistema de la concentració de transportador selectiu en la membrana i del valor de pH de la solució receptora. L'estudi va revelar la relació entre el flux i la enantioselectivitat i va contribuir a proposar les preferències d'afinitat del transportador vers ambdós enantiòmers del fàrmac propranolol. Els bons resultats van esperonar el desenvolupament d'un nou sistema de membranes CAM emprant didodeciltartrat com a transportador selectiu. La comparació dels dos sistemes de CAM es va dur a terme mitjançant el modelatge del transport ambdós enantiòmers implicats. Els resultats mostraren que el segon sistema posseeix millors propietats per al transport enantioselectiu de propranolol.
Per últim es van investigar les membranes basades en polisulfona quiral, que contenen el selector quiral enllaçat covalentment a la matriu polimèrica. La polisulfona fou derivatitzada seguint dues rutes sintètiques distintes, i van obtenir-se dos productes diferents: CPSA i CPSB. Ara bé, sols la CPSA va resultar adequada com a polímer. Les membranes obtingudes a partir de CPSA van ser caracteritzades. L'aplicació d'aquest tipus de membranes van donar lloc a resultats prometedors tan pel que fa al flux com a la enantioselectivitat, i van permetre confirmar la major afinitat del selector per a l'enantiòmer S-propranolol. En aquest cas, quan es va incorporant la quantitat més gran possible de transportador en la membrana es va obtenir un factor de separació de 1,1a les 96h d'experimentació.
Membrane systems have been gaining importance as enatioseparation techniques.
Various membrane configurations, have been proposed to attain enantioseparation. Liquid membrane processes were firstly proposed, however they exhibit a rapid selectivity decrease with operating time and show low stability and short lifetime when tested under industrial separation conditions. Therefore, solid polymeric membranes have also been developed.
For the case of SR-propranolol, a β-blocking drug used for treating certain cardiovascular anomalies different enantioselective carriers have been studied. N-n-alkyl-hydroxyprolines, and dialkyl tartrate were used in liquid membrane configurations, and norbornadiene was considered as chiral polymer. Although all these membrane systems showed promising results, none of them was investigated in detail.
The purpose of the present work was the characterisation and development of membrane systems for the enantioselective separation of SR-propranolol. Four different membrane systems, based in supported liquid membranes (SLM), activated composite membranes (ACM), chiral activated membranes (CAM) and chiral polysulfone (CPS) membranes, have been investigated. In most of them, N-hexadecyl-L-hydroxyproline (HHP) was applied as chiral carrier.
The study and characterization of each membrane type was carried out using microscopy techniques and transport experiments. The latest were conducted with four different membrane modules: a dialysis cell, a micro spiral module, a module capable of well-defining hydrodynamics conditions for transport modelling and a dead-end filtration module.
The study of SLM, permitted the elucidation of the two transport mechanisms involved in these separation systems and allowed discriminating the principal parameters governing the performance of the membrane system, either in terms of flux as in terms of selectivity. Under operating conditions showing the best performance results (feed at pH 8, and carrier concentration up to C/A = 3) a 5.6% of enantiomeric excess was reached.
Activated composite membranes (ACM) consisted of a porous polysulfone support casted on a none-woven fabric, with a top dense polyamide layer. ACM were characterized by different techniques, such as atomic force microscopy, solute transport, contact angle measurements, electron spin resonance, and scanning electron microscopy. The use of all these complementary techniques provided an extensive and concise description of ACM internal and surface morphology, together with the confirmation of the presence of the chiral carrier inside the membranes. However, when applied to the enantioseparation of propranolol enantioselectivity was not observed.
CAM consisted in a porous polysulfone film, also casted on a non-woven fabric. This membrane type permitted the enantioselective transport of propranolol across the membranes. In that case, the influence of carrier concentration in the membrane as well as the striping phase pH were studied. These studies revealed the relationship between transport rate and enantioselectivity and contributed to propose the affinity preferences of the carrier by the two enantiomers. The good results obtained, motivated the development of another CAM system containing the chiral carrier didodecyltartrate. The comparison of the two equivalent systems was carried out by conveniently modelling the transport of both propranolol enantiomers. Results showed that the last system possesses better properties for the enantioseparation of propranolol.
The last type of polymeric membranes assayed were based in chiral polysulfones CPS, containing the chiral carrier covalently bonded to the polysulfone polymeric structure. PS was chiraly derivatised following two different sysnthetic routes, and two corresponding chiral polysulfones were obtained, namely CPSA and CPSB. However when preparing the membranes, only CPSA was suitable as polymer. CPS membranes, obtained from CPSA were prepared and characterised. The application of these polymeric membranes showed promising results regarding both the transport rate and enantioselectivity, and confirmed the higher affinity of the carrier by the S-propranolol enantiomer. In that case, with membranes containing the highest CPSA amount, a separation factor of 1.1 was encountered at 96h of experiment.

Donat el gran volum de fàrmacs que es produeixen, cal preguntar-se què és el que els passa un cop són consumits. Avui dia sabem que els medicaments (o, més concretament, els seus principis actius) són excretats pel cos dʼuna forma inalterada o alterada en major o menor mesura segons la naturalesa química del fàrmac. Aquests medicaments, un cop excretats pel cos, van a parar a les aigües residuals i dʼaquí a les plantes de tractament dʼaigües residuals (PTAR, estacions de depuración dʼaigües residuals, EDAR) abans de ser retornats al medi ambient. És en aquest punt on comença la problemàtica ambiental dels fàrmacs, ja que si bé una part dʼells són degradats, la resta sortiran de les PTAR inalterats per anar a parar al medi ambient. Així, sʼaniran incorporant als diferents compartiments ambientals (aire, aigua, sòl, sediments, sòlids en suspensió, etc.) i per tant representen un possible risc ambiental. El Parlament Europeu estableix els requisits que ha de complir un medicament per poder ésser comercialitzat en qualsevol estat membre de la Unió Europea. Un dels requisits és el de desenvolupar una avaluació del risc ambiental (ARA) que ens permeti caracteritzar el risc dʼuna substància per al medi ambient. El present estudi sʼemmarca en el desenvolupament i lʼaplicació de models de predicción per ajudar en la realització dʼun ARA. Els models desenvolupats els basem en el model de fugacitats descrit per Mackay al 1979 i, a tall dʼexemple, els apliquem als fàrmacs més consumits a lʼestat español. El desenvolupament i lʼaplicació dʼaquest model té dues parts ben diferenciades, una és la part química, en que realitzem tot el desenvolupament matemàtic del model, nʼavaluem la sensibilitat i el validem amb dades experimentals. La segona part consisteix en un análisis documental del procés de recerca dʼinformació seguit, creació dʼun directori de recursos dʼinformació per a químics, discussió de les eines actuals i futures per a la cerca dʼinformaicó química i finalmente, en el desenvolupament dʼuna aplicació informàtica que permet la utilització dʼaquest model per que sigui utilitzat per la industria química alhora de realitzar una avaluació del risc ambiental dʼun contaminant químic. Les conclusions que treiem dʼaquest treball són que els fàrmacs no sʼeliminen completament a les PTAR sinó que van a parar al medi ambient en concentracions que poden produir efectes nocius sobre animals i plantes. De lʼaplicació del ModelS als fàrmacs hem vist que aquestes concentracions no depenen només del consum que seʼn fa: durant lʼanàlisi dels resultats, hem mostrat que alguns fàrmacs (clarithromycin, clopidogrel i sertraline), tot i no estar entre els fàrmacs més consumits, es troben en concentracions elevades al medi ambient. També hem vist que les concentracions dels fàrmacs als diferents compartiments ambientals prenen uns valors de rang que varien, entre les centenes de ng/L quan es tracta dʼaigües properes a PTAR i unes poques unitats de ng/L en les aigües allunyades de les poblacions. Els valors de concentració més grans sʼobtenen per a les concentracions estimades en àmbit local (PECLocal), les dades de les quals sʼhan mesurat a pocs quilòmetres riu avall de fonts emissores (com les PTAR). En aquests casos, les concentracions es troben al voltant dels cent ng/L, i concretament, pels fàrmacs més consumits a lʼestat espanyol com són paracetamol, ibuprofen naproxen, iopromide, erythromycin, diclofenac i ranitidine les concentracions són superiors a 100ng/L. Proposem, doncs, com a sortida dels resultats del present estudi emprar el programa desenvolupat aquí per aplicar el Model, per ajudar-la a dissenyar fàrmacs més benignes per al medi ambient i en concordança amb la directiva vigent. Hem vist que la ciència de la documentació està estretament lligada a qualsevol procés de cerca dʼinformació científica. Que cada cop existeixen més eines que ens permeten fer cerques més acurades dʼinformació, més ràpides i que milloren la Nostra comunicació amb la comunitat científica, i que, per tant, cal que ens mantinguem informats sobre els nous avenços en la cerca dʼinformació.
Due to the high volume of drugs produced in the World, we have to ask ourselves: What happened to drugs when they are consumed? Nowadays we know that medicaments (or more precisely, their active ingredient) are excreted by our body unaltered or in altered forms according to its Chemical nature. Those drugs, alter being excreted by our body, arrive to waste water effluents and from there to waste water treatment plants (WWTP) before being returned to the environment. Is in this point when starts the environmental problematic of drugs, because, even one part of them are degraded in WWTP, the rest will exit the WWTP and will be deposited in the different compartments of the environment. That fact represents a potential risk for the environment. The European Parliament establishes the requirements for a medicament that have to be studied before being commercialized in the European union. One of these requirements is to develop an Environmental Risk Evaluation (ERE), to determine the potential risk of a chemical substance in the environment. This work is focussed in the development and application of prediction models that can help people to perform an ERE. Developed models are based on fugacity models described by MacKay on 1979, and we will use them to the most consumed drugs in the Spanish state. Development and application of this model has to well define parts, in one hand we have the chemistry part, in where we realize all the mathematic development, where we evaluate the sensibility of the model and where we validate the model with experimental data. And, in the other hand, we have realized an analysis of the information research process followed, we have created a directory of information resources for chemists, we have discussed existing and future tools to search information on chemistry and finally we have developed an informaticsʼ application that using the model described could be used by the pharmaceutics industry to realize an ERE of a chemical pollutant. The conclusions that we can extract from this work are that drugs are not eliminated completely in WWTP and they enter the environment and there they can harm animals and plants. From the application of the model to most consumed drugs in Spain we can see that drugs concentrations in environment are not directly related to its consumptions, for example the drugs clarithromycin, clopidogrel and sertraline, that they are present in high concentrations in the environment are not highly consumed. Also we have seen that drugsʼ concentrations in the different ambient compartments take rang values between hundreds of ng/L when they are in waters near to WWTPʼs to few ng/L when they are far from highly populated areas. Biggest concentration values are obtained by the predicted local concentrations (PEC Local), where we consider waters that are few kilometres from WWTPʼs. In this cases concentrations are around 100 ng/L, and in concrete, for most consumed drugs in Spain paracetamol, ibuprofen naproxen, iopromide, erythromycin, diclofenac and ranitidine concentrations are higher than 100ng/L. We recommend the industry to use the program developed in the present work for the design of new chemical compounds more benign to environment and in accordance to European directives. We have also seen that information science is closely related to any scientific research project. Tools to increase our search possibilities are increasing day by day and it is very useful to be updated of new information science discoveries to improve our research performance.

L’ABTL0812 és un derivat lipídic amb activitat antitumoral llicenciat per la companyia biofarmacèutica Ability Pharmaceuticals. En estudis preliminars es va observar que l’ABTL0812 indueix citotoxicitat en un ampli espectre de cèl·lules tumorals humanes i una inhibició del creixement de tumors xenografts derivats de cèl·lules tumorals humanes, propietats que han motivat el seu desenvolupament pre-clínic. A l’actualitat, l’ABTL0812 es troba en Fase Clínica 2 en pacients amb càncer de pulmó escamós i d’endometri avançat (identificador ClinicalTrials.gov: NCT03366480). El nostre laboratori està implicat en caracteritzar el seu mecanisme d’acció antitumoral, utilitzant com a model les cèl·lules MiaPaca2 (adenocarcinoma pancreàtic) i A549 (adenocarcinoma de pulmó). Estudis previs realitzats al laboratori mostren que l’ABTL0812 activa els receptors PPAR i PPAR, que medien en la inducció de mort dependent d’autofàgia sense induir l’aparició de trets típicament apoptòtics. En aquesta Tesi Doctoral, mitjançant assajos de gen reporter luciferasa, quantificació de mRNA per RT-qPCR i assaig d’immunoblot, demostrem que l’activació dels receptors PPAR/ indueix l’activació transcripcional de la pseudoquinasa TRIB3. Una vegada sobre-expressada, TRIB3 uneix Akt i impedeix la seva activació per les quinases activadores PDK1 i mTORC2. Com a conseqüència d’això, s’inhibeix el complex mTORC1. Tanmateix, s’ha constatat que la inhibició del complex mTORC1 a les cèl·lules tumorals humanes MiaPaca2 i A549 no és suficient per induir una autofàgia robusta anàloga a l’observada per l’ABTL0812. Aquest fet va motivar l’estudi sobre si l’estrès reticular podia estar relacionat amb la sobre-expressió de TRIB3 i la mort cel·lular mediada per autofàgia induïdes per l’ABTL0812, tal com s’ha proposat per altres composts anti-tumorals com el tetrahidrocannabinol. En aquest treball hem observat que l’ABTL0812 indueix dilatació del reticle endoplasmàtic i la sobre-expressió dels marcadors d’estrès reticular BiP, ATF4 i CHOP. En conjunt, aquests resultats demostren la inducció d’estrès reticular per part de l’ABTL0812. El bloqueig farmacològic de l’estrès reticular mostra preliminarment que l’estrès reticular media en la citotoxicitat induïda per l’ABTL0812. D‘interès, s’ha posat a punt la quantificació dels nivells de mRNA plasmàtics dels marcador d’estrès reticular CHOP i TRIB3, tant en mostres de sang total com a PBMCs purificades, i s’ha constatat que augmenten en els pacients humans en resposta al tractament amb ABTL0812. En l’actualitat, aquests biomarcadors farmacodinàmics s’estan utilitzant a la Fase Clínica 2. L’anàlisi per espectrometria de masses de l’esfingolipidoma de cèl·lules tumorals ha permès observar que l’ABTL0812 indueix l’acumulació de dihidroceramides de cadena llarga, sense alterar els nivells de ceramides. Aquest esdeveniment s’explica pel fet que la incubació amb ABTL0812 resulta en la inhibició de l’enzim desaturasa-1 (Des-1) a la cèl·lula tumoral. Des-1 és l’últim enzim de la via de síntesi de novo de ceramides (catalitza el pas de dihidroceramides a ceramides) i la seva inhibició resulta en l’acumulació de dihidroceramides de cadena llarga, de manera anàloga a la mostrada per l’inhibidor específic de Des-1 GT11. D’interès, el tractament de les cèl·lules tumorals amb la dihidroceramida de cadena curta dideuterada d2c8DhCer (que provoca un augment dels nivells cel·lulars de dihidroceramides) resulta en la inducció d’estrès reticular, autofàgia i citotoxicitat a les cèl·lules tumorals MiaPaca2 i A549, tal com fa l’ABTL0812. L’estudi preliminar dels processos executors de la mort cel·lular induïda per l’ABTL0812 mostra que aquest compost altera la funció mitocondrial (depleció dràstica d’ATP cel·lular) i activa la via canònica de mitofàgia PINK1/parkina/ubiquitina. A més a més, l’ABTL0812 promou l’alliberació citosòlica de catepsines lisosomals, suggerint la inducció de permeabilització de membrana lisosomal (LMP) que explicaria la mort per necrosi observada a les cèl·lules tumorals. Finalment, aquesta Tesi proposa que l’ABTL0812 actuaria de forma paral·lela a través de dos eixos. Per un costat, activaria els receptors PPAR/, que indueixen la sobre-expressió de TRIB3 i la subseqüent inhibició d’Akt i del complex mTORC1. Per l’altre costat, l’ABTL0812 inhibiria l’enzim Des-1, provocant una acumulació de dihidroceramides de cadena llarga i l’activació d’estrès reticular. Ambdós eixos del mecanisme sinergitzen en l’activació d’autofàgia robusta i mort cel·lular, com demostra el tractament combinat amb l’inhibidor específic de mTORC1 Everolimus i l’inhibidor específic de Des-1 GT11.
ABTL0812 is a polyunsaturated fatty acid derivative with antitumoral activity licensed by the biopharmaceutical company Ability Pharmaceuticals. ABTL0812 shows cytotoxicity in a wide panel of human tumor cell lines and induces tumor growth inhibition in human tumor cell-derived xenografts. This have encouraged its pre-clinical and clinical development. ABTL0812 recently started Phase 2 Clinical trials in patients with advanced endometrial cancer and squamous NSCLC, as a first line of treatment in combination with paclitaxel and carboplatin (ClinicalTrials.gov: NCT03366480). Our laboratory is involved in the characterization of ABTL0812’s antitumoral mechanism of action, using MiPaca2 (pancreatic adenocarcinoma) and A549 (lung adenocarcinoma) cell lines as models. Previous studies carried out in our laboratory uncovered that in cells ABTL0812 activates peroxisome proliferator-activated receptors PPAR/ receptors, inducing autophagy-mediated cancer cell death without activating apoptosis. Here, by using gene reporter luciferase assay, qRT-PCR mRNA quantification and immunoblot analysis, we show that ABTL0812 activates PPAR-mediated transcription of Tribbles 3 (TRIB3) pseudokinase. Over-expressed TRIB3 then binds and inhibits Akt, preventing its activation by PDK1 and mTORC2 upstream kinases, resulting in inhibition of the oncogenic Akt/mTORC1 axis. However, we found that mTORC1 inhibition is not enough to induce robust autophagy in MiaPaca2 and A549 cell lines, as it does ABTL0812. Thus, we investigated whether endoplasmic reticulum (ER) stress could also account for ABTL0812-induced TRIB3 overexpression, as it has been proposed for other antitumoral drugs such as tetrahydrocannabinol. We found ABTL0812 induces endoplasmic reticulum dilatation and over-expression of the endoplasmic reticulum stress markers BiP, ATF4 and CHOP (both mRNA and protein levels), indicating that ABTL0812 induces ER stress in these tumor cells. We also show preliminary pharmacological data suggesting that ER stress has a role in mediating ABTL0812-induced cytotoxicity. Remarkably, we have optimized a protocol for the quantification of TRIB3 and CHOP mRNAs (qRT-PCR) in blood and purified PBMCs from patients enrolled in Clinical Phase 2. We describe increased levels of CHOP and TRIB3 mRNAs in response to ABTL0812 treatment. Furthermore, we have proposed and optimized RT quantification of the ER stress genes TRIB3 and CHOP as reliable pharmacodynamic biomarkers for the ongoing Phase 2 Clinical trials. Given the role of sphingolipids in initiating the ER stress, we undertook a comprehensive mass-spec analysis of cellular sphingolipids to show that ABTL0812 induces long-chain dihydroceramides accumulation without affecting ceramide levels. In cells, dihydroceramides are converted into ceramides by the desaturase-1 (Des-1) enzyme. Enzymatic analysis demonstrated that ABTL0812 treatment results in inhibition of Des-1 activity in vitro and in cellular assays, provoking an accumulation of long-chain dihydroceramides, analogously to that induced by Des-1 specific inhibitor GT11. Interestingly, we show that treatment with the dideuterated short-chain dihydroceramide d2c8DhCer (which induces an increase of cellular dihydroceramides) results in endoplasmic reticulum stress, autophagy and cytotoxicity in MiaPaca2 and A549 cell lines. Preliminary characterization of ABTL0812-induced cell death shows that this compound alters mitochondrial function (induces a drastic depletion of cellular ATP) and it activates the canonic mitophagy pathway PINK1/parkin/ubiquitin. Furthermore, ABTL0812 induces cytosolic release lysosomal cathepsin B, suggesting a lysosomal membrane permeabilization (LMP) that would explain the necrotic cell death observed in tumor cells. Finally, this work proposes that ABTL0812 exerts its antitumoral activity acting simultaneously on two axes. On one hand, ABTL0812 activates PPAR/ receptors, which induce TRIB3 over-expression and the subsequent Akt and mTORC1 inhibition. On the other hand, ABTL0812 inhibits Des-1 enzyme, resulting in accumulation of long-chain dihydroceramides and the subsequent activation of ER stress. Both axes synergize to activate a robust autophagy which ultimately leads to lysosomal membrane permeabilization and necrosis. In agreement with this, we show that the inhibition of mTORC1 (Everolimus) synergizes with Des-1 inhibition (GT11) to promote autophagy and cytotoxicity.

En la present tesi s'han realitzat estudis estructurals de DNA. L'obectiu era l'estudi detallat de les interaccions del DNA amb fàrmacs intercalants i amb metalls de transició.
Tant els fàrmacs intercalants com els metalls de transició poden afectar a les propietats i a l'estructura del DNA. Això es pot utilitzar en àmbits mèdics com per exemple en la millora de les propietats dels fàrmacs anticancerígens, antibiòtics, etc. Referent als metalls de transició es coneixen interaccions específiques d'aquests amb el DNA que també poden ser molt útils en dissenyar noves estructures de DNA (1).
Els estudis s'han realitzat emprant sobretot la cristal·lografia de raigs X, tècnica que permet realitzar un estudi estructural molt detallat. Per tal de complementar els estudis cristal·logràfics, s'han utilitzat també altres tècniques com són el footprinting, fluorescència o mesures de viscositat. Aquestes donen informació sobre els fàrmacs que es volen utilitzar.
S'han estudiat sistemes aromàtics derivats de l'acridina i de l'antraquinona que tenen units diferents substituents, principalment aminoàcids. S'ha comprovat, però, que en general aquests fàrmacs no són específics per a una determinada seqüència.
Els estudis de cristal·lització han demostrat aquesta inespecificitat dels fàrmacs. S'han fet assajos amb dotze oligonucleòtids diferents. Aquests contenen passos CG (pas típic on s'intercalen els fàrmacs en estructures ja descrites) i passos AA/TT. Es coneix només una estructura on el fàrmac es troba intercalat en un pas com aquest (2), i s'ha intentat induir un altre cop aquesta intercalació amb altres oligonucleòtids.
S'han fet molts assajos de cristal·lització per obtenir complexos DNA-fàrmac i s'han resolt, finalment, cinc estructures amb quatre oligonucleòtids diferents. D'aquestes cinc estructures només dues han presentat fàrmac intercalat.
El decàmer d(CGCAATTGCG) s'ha cristal·litzat en el grup espacial I212121 formant una estructura isomòrfica a la mateixa seqüència descrita per Spink (3). Aquest decàmer s'ha descrit en un total de cinc estructures diferents i en quatre grups espacials. Això ha permès realitzar un estudi comparatiu de totes elles, analitzant d'una banda les diferències i de l'altra els efectes de les diferents condicions de cristal·lització emprades.
S'ha resolt també la primera estructura de B-DNA, la seqüència d(GAATTCG), amb una simetria cúbica. És el primer cop que es cristal·litza aquesta seqüència i el grup espacial és I23. El tret més important de l'estructura són les grans cavitats de dissolvent que presenta, només el 24% del cristall està ocupat per àtoms de DNA. L'estructura s'ha resolt pel mètode de MAD utilitzant l'ió Ni2+ com a àtom pesat.
La primera estructura del decàmer d(CAATTAATTG) s'ha descrit a una resolució de 2.8 Å. Aquesta ha cristal·litzat en el grup espacial P3221 i és isomòrfica a un grup d'estructures de seqüències diferents (4). El fet de contenir un 80% de bases A i T ha suggerit fer un estudi conformacional del decàmer.
Totes les estructures s'han cristal·litzat en presència dels ions Ni2+ o Co2+, els quals formen gairebé sempre interaccions específiques amb els N7 de les guanines. Aquests ions tenen en general un paper molt important a l'hora d'estabilitzar el cristall ja que sovint ajuden a unir dues columnes de dúplexs a través de guanines terminals que es desaparellen. També s'han detectat altres ions com el Ba2+ o el Na+.
In the present thesis we have carried out structural studies on DNA. The main purpose was the determination in a detailed way of the interactions between DNA and intercalating drugs as well as with transition metals.
Both, intercalating drugs and transition metals, can influence the properties and structure of DNA. This characteristic can be used in order to improve the therapeutic applications of the drugs. On the other hand, specific interactions between DNA and transition metals are known, and they can be used to design new structures of DNA (1).
The main technique used has been X-ray crystallography, which allows studying structures in great detail, but also other techniques have been used as for example footprinting, fluorescence or viscosity assays. These techniques can give information about the drugs, they can predict whether a drug is going to intercalate in the DNA and also if they are specific for a particular sequence.
The drugs used are aromatic systems, anthraquinone and acridine derivatives with different substituents covalently linked, most of them amino acids. Our studies confirm that in general, the drugs used have no sequence specificity.
Crystallographic studies also show that drugs are not specific because in most of the structures solved, the drug could not be detected. Twelve different oligonucleotides, between six and twelve base pairs, have been tested. Those contain CG steps (typical intercalating step) and AA/TT steps. There is only one structure known in the literature where a drug intercalates in an AA/TT step (2) and we have been trying to induce this intercalation again with different oligonucleotides.
Many crystallisation assays have been done in order to obtain DNA-drug complexes and finally, five different structures with four different olignucleotides have been solved. Only two of these structures contain the intercalated drug, this is the sequence d(CGTACG) that has been crystallized with two different drugs, an acridine and an anthraquinone derivative.
The decamer d(CGCAATTGCG) has been crystallised in the space group I212121, showing an isomorphic structure of the same sequence previously described by Spink (3). This decamer has been crystallised as five different structures in four different space groups. All these structures allowed a comparative study between all of them, analysing the differences and the effect of the crystallisation conditions.
The first structure of a B-DNA with a cubic symmetry has also been solved with the sequence d(GAATTCG). It is the first time this sequence has been crystallised and the most important feature of this structure are the great cavities of solvent contained in each cell, only 24% of the crystal is occupied by DNA atoms.
Also the first structure of the decamer d(CAATTAATTG) has been solved in the space group P3221. The fact that contains a large quantity of A and T bases (80%) suggested analysing in detail the conformation of the decamer. There is a group of isomorphic structures with different sequences already described in the literature (4).
All five structures have been crystallised in the presence of Co2+ or Ni2+ ions. Both ions normally form specific interactions with the N7 atoms of guanines and they have a very imortant role in the stabilisation of the crystals. Other ions such Ba2+ and Na+ have also been detected in the structures.

Con el objetivo de contener el gasto farmacéutico, una de las recomendaciones de las Administraciones Sanitarias es la utilización de fármacos genéricos. Su principal ventaja es un menor coste, debido al ahorro en investigación. Sin embargo, pequeñas diferencias con respecto a su innovador podrían ir asociadas a una serie efectos negativos, que en el caso de la epilepsia podrían tener importantes repercusiones clínicas (crisis epilépticas, pérdida de trabajo/carnet de conducir,…). Sobre la utilización de genéricos en epilepsia, disponemos de múltiples series de casos sobre descompensaciones o aparición de efectos adversos y encuestas, pero apenas disponemos de estudios que permitan extraer conclusiones sobre su total intercambiabilidad. Objetivos: Comparar los niveles plasmáticos, respuesta clínica, efectos adversos y costes en pacientes en tratamiento con valproico endovenoso genérica frente a valproico endovenoso innovador, en pacientes en la práctica clínica habitual (pacientes hospitalizados con administraciones múltiples, polimedicación y diferentes comorbilidades). Material y método: Estudio retrospectivo observacional en el que se compararon 2 periodos: Periodo 1: 2003-2006 tratamiento con Depakine® (innovador). Periodo 2: 2007-2010 tratamiento con Ácido valproico G.E.S EFG® (genérico). Resultados: Se incluyeron 49 pacientes en el grupo innovador y 103 en el grupo genérico. Objetivo 1: No se encontraron diferencias en las concentraciones entre los 2 grupos (38.58 vs. 38.75 mcg/mL). En la estratificación por dosis, con la dosis de 1200 mg/día, el grupo innovador presentó concentraciones superiores al grupo genérico (51.06 mcg/mL vs. 34.76 mcg/mL, p=0.025). Objetivo 2: Inicialmente, la frecuencia de crisis fue similar en ambos grupos (38.8% vs. 41.7%). Posteriormente, el grupo innovador presentó una tendencia a un mayor control de las crisis (83.7% vs 68.9%, p=0.075). En el análisis multivariado, el diagnostico de status epilepticus fue el único factor de riesgo significativo de presentar crisis (OR: 4.9 (1.94-12.4)). Objetivo 3: La aparición de efectos adversos no se relacionó con la concentración plasmática de valproico, pero sí con la duración del tratamiento (11 vs. 5 días, p=0.009). No se observó diferencias en la aparición de efectos adversos entre ambos grupos. Objetivo 4: El coste de tratamiento con valproico fue superior en el grupo innovador (241.72 vs 98.79 €, p=0.0001). Sin embargo en los pacientes con presencia de crisis no se observaron diferencias (134.05 vs. 143.23 €). Conclusiones: Objetivo 1: Sólo una tercera parte de los pacientes monitorizados presentaron niveles terapéuticos (50-100 mcg/mL). En general, no se observaron diferencias en las concentraciones medias de valproico entre ambos grupos. Sin embargo, en la estratificación por dosis, con la dosis de 1200 mg/día, el grupo innovador presentó concentraciones superiores al grupo genérico. Objetivo 2: En el grupo innovador se observó una tendencia a un mayor control de las crisis durante el tratamiento. No obstante, el análisis estadístico posterior (multivariado) descartó que el uso de una u otra formulación sea responsable de diferencias en el control de las crisis, y únicamente el diagnóstico de status epilepticus (de mayor incidencia en el grupo genérico pero sin significación estadística) fue la única causa que se pudo determinar como predictor de peor control de crisis. Objetivo 3: La aparición de algún efecto adverso no se relacionó con la concentración plasmática de VPA. Tras descartar factores confusores, la utilización de la presentación genérica no pudo relacionarse con una incidencia y/o perfil de efectos adversos diferentes. Objetivo 4: El cambio de VPA IV innovador a genérico supuso una disminución media de 7.50 €/día, traduciéndose en un ahorro de casi 150 €/tratamiento. Sin embargo, la utilización de VPA IV genérico sólo es menos costosa en los pacientes libres de crisis, ya que en los pacientes no controlados, se pierde la diferencia entre ambos grupos.
In order to maximize cost savings, health care systems recommend the use of generic drugs. Its main advantage is lower cost, due to savings in research. However, small variations in bioavailability among generic drugs and brand-name drugs in epilepsy may be associated with negative effects with significant clinical changes (loss of seizure control, loss of jobs / driving license). There are multiple cases series with loss seizure control or adverse events, but there are few studies to draw conclusions about its total interchangeability in antiepileptic drugs. Objectives: To compare drug concentrations, seizure control, adverse effects and costs in patients treated with intravenous valproic generic among patients treated intravenous brand-name valproic in the target patient population (patients hospitalized with multiple administrations, different comorbidities and polytherapy). Methods: Retrospective observational study in which we compared two periods: Period 1: 2003-2006 patients receiving “Depakine” ® (brand-name). Period 2: 2007-2010 patients receiving “Ácido valproico GES EFG” ® (generic). Results: We included 49 patients in the brand-name group and 103 in the generic group. Objective 1: There were not differences in drug concentrations between the 2 groups (38.58 vs. 38.75 mcg / mL.). On stratification by dose, with the dose of 1200 mg/day, low drug concentrations were detected in the generic group (51.06 mcg / mL vs. 34.76 mcg / mL, p = 0.025). Objective 2: Baseline seizure frequency was similar in both groups (38.8% vs. 41.7 %). Subsequently, the brand-name group had a trend toward significance better seizure control (83.7% vs. 68.9%, p = 0.075). On multivariable analysis, the diagnosis of status epilepticus was found to be associated as a risk factor predictive of seizures (OR: 4.9 (1.94-12.4)). Objective 3: There was no relationship between adverse effects and drug concentration. Longer treatment was associated with an increase in adverse effects (11 vs. 5 days, p = 0.009.). There were no differences of adverse effects between the two groups. Objective 4: The cost of valproico treatment was higher in the brand-name group (241.72 vs. € 98.79, p = 0.0001). However, there were no differences in cost in patients with seizures (134.05 vs. € 143.23). Conclusions: Objective 1: Only one third of the monitored patients had therapeutic levels (50-100 mcg/mL). In general, there were not differences in mean valproico drug concentrations between both groups. However, with the dose of 1200 mg/day, the generic group had lower concentrations than brand-name group. Objective 2: The brand-name group had a trend for better control seizure. On multivariable analysis, the diagnosis of status epilepticus was associated with loss seizure control (higher incidence in the generic group with non-significant). Objective 3: There was no relationship between adverse effects and drug concentration. After discarding confounding factors, the use of generic could not relate to a different profile of adverse effects. Objective 4: Generic prescription decreased cost 7.50 €/day, resulting in a savings of almost 150 €/treatment. However, the use of generic VPA IV is a only less expensive in seizure-free patients.

ANTECEDENTS: Les reaccions adverses són freqüents en el curs dels tractaments amb fàrmacs, però només un baix nombre són degudes a un mecanisme d’hipersensibilitat. Malgrat això, un important percentatge d’individus amb reaccions adverses són considerats sospitosos d’haver presentat una reacció al·lèrgica, i per tant, derivats a un servei d’Al·lergologia per a estudi. HIPÒTESI: Si es realitzés una història clínica acurada d’aquestes reaccions i es tinguessin en compte els possibles efectes adversos de causa no immunitària, el percentatge de pacients derivats per a estudi seria inferior. Aquest sobrediagnòstic contribueix a l’ús de tractaments menys eficaços, incideix en la qualitat de vida dels pacients i incrementa el cost econòmic dels serveis sanitaris, ja sigui per la utilització de fàrmacs més cars o per la necessitat de fer estudis diagnòstics. OBJECTIU: Descriure la prevalença de reaccions al·lèrgiques a fàrmacs dels pacients derivats a la Unitat d'Al·lergologia de l’HUB per estudi d'al·lèrgia a fàrmacs, caracteritzar a aquests pacients i avaluar la rendibilitat i el cost de l’estudi diagnòstic. MATERIAL I MÈTODES: Estudi prospectiu en el que els pacients inclosos es van visitar a la Unitat d’Al·lergologia de l’HUB per haver presentat reaccions sospitoses d’al·lèrgia a fàrmacs. Es van avaluar dades clínico-epidemiològiques, fàrmacs implicats, la qualitat de vida mitjançant un qüestionari de qualitat de vida específic per a fàrmacs i els resultats de les proves diagnòstiques. Un any després de l’estudi es va fer una enquesta telefònica per conèixer l’ adhesió del pacient a les recomanacions post-estudi diagnòstic. Les dades es van enregistrar a una base de dades específica per al posterior anàlisi estadístic i avaluació. L’anàlisi multivariada es va valorar calculant les odds ratio (OR) i els intervals de confiança (IC) del 95%. RESULTATS: Es van incloure 1003 pacients (683 dones) amb mitjana d’edat de 49,98 anys (14-90) i es van dur a terme 1122 estudis diagnòstics. Es va confirmar l’al·lèrgia a fàrmacs en 396 pacients (39,5%): a AINE en un 59,3% (235 pacients), als antibiòtics β-lactàmics en un 20,7% (82 pacients), als antibiòtics no β-lactàmics en un 4,8% (19 pacients), als medis de contrast iodat en un 2,8% (11 pacients), als anestèsics locals en un 0,5% (2 pacients) i a altres fàrmacs en un 11,9% (47 pacients). Van resultar factors de risc associats a ser al·lèrgic a fàrmacs l’antecedent d’atòpia (OR:1,54 (1,03-2,31)), la clínica d’anafilaxi (OR:401,43 (93,27-1727,21)), la clínica només cutània (OR:5,26 (3,41-8,1)) i haver acudit al servei d’Urgències després d’haver presentat la reacció (OR:1,77 (1,2-2,59)). Es va dur a terme el qüestionari de qualitat de vida en 75 pacients. La puntuació mitjana va ser de 32±10 punts sobre 75 punts. Els pacients amb hipersensibilitat no immunitària a AINE van mostrar una pitjor qualitat de vida que els pacients amb hipersensibilitat immunitària. No es van observar diferències a la resta de grups. L’enquesta telefònica es va fer a 322 pacients. 106 de 116 pacients van tolerar el fàrmac indicat a l’informe i 188 pacients no el va tornar a prendre: 124 no l’havien precisat; 47 no l’havien pres per por; 14 continuaven referint tenir al·lèrgia i 3 pacients (1,6%), per altres motius. El cost total dels 1122 estudis diagnòstics va ser de 664.519,9 euros (€) i el cost mig dels estudis diagnòstics per pacient va ser superior en el grup dels pacients no al·lèrgics (727,1 € vs 563,6 €). CONCLUSIONS: Un 39,5% dels pacients derivats per estudi van ser diagnosticats d’al·lèrgia a fàrmacs. Els fàrmacs més freqüentment implicats a les reaccions van ser els AINE i els antibiòtics β-lactàmics. Prop d’un 20% dels pacients enquestats no van acceptar el diagnòstic i no van prendre els fàrmacs recomanats als informes. Els estudis d’al·lèrgia a fàrmacs impliquen uns costos no menyspreables per al sistema sanitari, sobretot en cas que els pacients no siguin al·lèrgics, per tant seria recomanable fer una història clínica acurada abans de derivar a un pacient per estudi.
INTRODUCTION: Adverse drug reactions (ADR) are frequent in the course of treatments, but only 6-10% of them are due to allergy. Despite their prevalence, there are no comprehensive surveys that evaluate the results of diagnostic studies. AIM OF THE STUDY: To describe the prevalence of allergic drug reactions in patients referred to the Allergy Department for drug allergy studies. To evaluate these patients, the drugs involved in the reactions, the usefulness and the cost of these diagnostic studies. METHODS: We conducted a prospective study in patients referred both from primary health centers and from patients admitted in the hospital who had experienced a suspected allergic drug reaction. We evaluated clinical and epidemiological data, the drugs implicated in the reactions and the results of the final diagnosis. One year after the study, we performed a telephone survey in order to know the usefulness of the diagnostic study based on the final report given to the patient. In this report we indicated those drugs that, according to the study, the patient had tolerated and thus could be administered in future if needed. The data were recorded in a specific database for statistical analysis and evaluation. Multivariate analysis was assessed by calculating the odds ratio (OR) and the confidence intervals (CI) 95%. RESULTS: We studied 1003 patients (683 female) with mean age 49.98 years old (14-90) and we carried out 1122 diagnostic studies. Drug allergy was confirmed in 396 patients (39.5%) and the drugs more frequently implicated were NSAID in 59.3% and β-lactam antibiotics in 20.7%. In the remaining subjects (60.5%) drug allergy was discarded. One year after the study, 322 patients were asked about tolerability of the drug indicated at the end of the study. 106 of 116 patients had tolerated the recommended drug and in 188 the drug was not administered: 124 patients because it was not necessary, 47 patients due to fear and 14 patients still considered themselves allergic despite their negative results (19%). The average cost of diagnostic studies per patient was higher in non-allergic patients (727.1 € vs 563.6 €). CONCLUSION. The 39.5% of the patients referred to study for drug reactions were diagnosed as having allergy and the drugs more frequently implicated were NSAID and β-lactam antibiotics. A high percentage of the patients surveyed did not accept the results. Allergy drug studies involve significant costs for the health system, especially if the patients are not allergic, so it is necessary to take a careful medical history before referring patients to the allergy services.

D'un grup de pacients que presentin la mateixa malaltia, fins i tot en cas que en tots ells es pogués comprovar que la intensiat del procés és la mateixa, no tots responen amb igual intensitat a un fàrmac administrat a la mateixa dosi, per la mateixa via i amb el mateix interval d'administració. Tenir en compte la variabilitat de resposta quan s'admimstra un fàrmac és un del prerequisits de l'ús racional de medicaments. Amb l'augment del nombre de fàrmacs emprats en terapèutica s'ha enregistrat un increment en la incidència de reaccions adverses. Per tal de disnnnuir-les al mínim i aconseguir una resposta terapèutica òptima cal conèixer quins són els factors que influeixen en la relació dosi/resposta i individualitzar la dosi quan això sigui possible. L'important desenvolupament de les tècnlques de determinació dels nivells plasmàtics de fàrmacs ha permès saber que els processos farmacocinètics constitueixen la principal font de variabilitat intenndividual en la resposta als medicaments, i entre aquests el més important des d'un punt de vista quantitatiu és el metabolisme. Les causes més importants de variabilitat en la capacitat de metabolisme dels xenobiòtics són els factors ambientals i els genètics. Fa uns 30 anys que es coneix que la capacitat d'acetilació està sotmesa a polimorfisme genètic, més recentment s'han descrit polimorfismes de metabolisme d'altres vies, generalment hidroxilatives. En aquest sentit el present treball es composa de tres apartats:
1) Determinació de la capaciat de metabolisme de la Isoniazida (fenotip acetilador) en una mostra de 126 individus sans. La distribució de freqüències de la relació entre el fàrmac i el seu principal metabòlit en orina, es comporta de forma bimodal, diferenciant-se una subpoblació d'individus amb una baixa formació de metabòlit (acetiladors lents) que representa un 65,1 de la mostra estudiada. El 34,9 restant està format per individus amb una major capacitat de metabolisme (acetiladors ràpids). No sembla existir cap influència de factors com Tedat, sexe, consum de tabac, cafè i alcohol en e1 fenotip acetilador.
2) Determinació de la capacitat de metabolisme de la debrlsoquina (fenotip hidroxilador) en una mostra de 156 voluntaris sans. La distribució de freqüències de la relació entre aquest fàrmac i el seu principal metabòlit és de tipus bimodal. Un 4,5 del individus estudiats metabolitzen de forma defectuosa la debrisoquina (hidroxiladors pobres) i un 95,5 ho fan de forma normal (hidroxiladors extensos). Tampoc existeix cap influència de l'edat, sexe, i hàbits tòxics en la manifestació d'aquest fenotip.
3) L'acció neurotòxica d'alguns xenobiòtic sembla ser un dels factors etiopatogènics de la malaltia de Parkinson. Els individus amb una baixa capacitat metabòlica (detoxificant) podrien tenir un major risc de patir parklnsonisme o malaltia de Parkinson . Alguns fàrmacs (neurolèptics) i substàncies ambientals (MPTP) que poden produir parkinsonisme es metabolitzen per via hidroxilativa. En base a aquesta hipòtesi es va determinar el fenotip hidroxilador de la debrisoquina en una mostra de 54 pacients diagnosticats de Parkinson, amb la finalitat d'estudiar si en aquest tipus de pacients hi ha una major incidència de metabolitzadors pobres. No s'han detectat diferèncles entre els percentatges d'hidroxiladors pobres de les dues mostres analitzades (individus sans 4,5, parkinsomans 3,7), el que demostra que no sembla existir relació entre la capacitat de metabolitzar la debrisoquina i la malaltia de Parkinson.
Not all patients in a group suffering from the same illness respond in the same degree to a drug administered in the same dose, by the same route and the same interval even when the intensity of the process were proven to be the same. Taking into account the variability of response when administering a drug is one of the prerequisites for a rational use of drugs. With the increase in the number of drugs prescribed in therapeutics, an increase in the incidence of adverse drug reactions has been recorded. In order to reduce such reactions and achieve an optimal therapeutic response , the factors that influence the dose/response ratio have to be known and the dose has to be individualized whenever possible. The dramatic development of techniques for the determination of plasmatic levels of drugs has revealed that pharmacokinetic processes are the main cause of interindividual variability in response to drugs and that metabolism is quantitatively the most important of these processes. The main cause of variability in the capacity to metabolize xenobiotics are the environmental and the genetic factors. The capacity to acetytate has been known to be subject to genetic polymorphism for about 30 years. More recently, metabolic polymorphisms of other pathways, usually hydroxylative, have been described. This research deals with acetylator and hydroxylator phenotypes. It is composed of tree parts:

1) Determination of the rate of metabolism of isoniazid (acetilator phenotype) in a sample of 126 healthy individuals. The frequency distribution of the urinary drug/metabolite ratio reveals a bimodal pattern: 65.1 of the sample population shown a low formation of the metabolite (slow acetilators), while the remaining 34.9 have a higher capacity to metabolize (fast acetilators). Factors such as age, sex and tobacco, cofee or alcohol intake do not seem to influence this phenotype.
2) Determination of the rate of metabolism of debrisoquine (hydroxylator phenotype) in a sample of 156 healthy volunteers. The frequency distribution of the urinary drug/metabolite ratio again showns a bimodal pattern: 4.5 of the sample population are defective metabolizers of debrisoquine (poor hydroxylators), while 95.5 are normal metabolizers (extensive hydroxylators). Age ,sex and toxic habits do not seem to influence the manifestation of this phenotype, either.
3) The neurotoxic action of some xenobiotics appears to be one of the aetiopathogenic factors causing the appearance of Parkinson's disease. Individuals with a low metabolic rate migth be more exposed to developing Parkinsonism or Parkinson's disease. Some neuroleptic drugs and some environmental substances (MPTP) which may produce Parkinsonism are metabolized by hydroxylation. According to this hypothesis, the hydroxylator phenotype of debrisoquine was determined in a sample of 54 patients with diagnosed Parkinson's disease in order to ascertain if a higher incidence of poor metabolizers is found among this kind of patients. No significant difference in the percentage of poor hydroxylators has been recorded between the two analyzed sample populations (4.5 in healthy individuals, 3.7 in Parkinson patients), which proves that no relationship seems to exist between the capacity to metabolize debrisoquine and Parkinson's disease.

La cromatografia líquida micel·lar (MLC) ha estat aplicada amb èxit a la monitorització de fàrmacs. La MLC és un mode de la cromatografia líquida en fase inversa (RPLC) que conté micel·les, generalment de dodecil sulfat sòdic, que actuen com a modificadors de la fase mòbil, i un solvent orgànic o alcohol de cadena curta, que millora l'eficàcia i permet controlar la força eluent i la selectivitat de la fase mòbil. Les fases mòbils micel·lars, en comparació amb les aquó-orgàniques, tenen l'avantatge de permetre l'injecció directa de mostres biològiques (sèrum, orina, saliva, suor, etc.), i a més són més ecològiques, barates i estables. L'objectiu fonamental de la monitorització dels fàrmacs consisteix en millorar l'assistència terapèutica del pacient, tant en patologies agudes com en les cròniques, i això es du a terme mitjançant l'ajust de la dosi del fàrmac en funció de les concentracions plàsmiques, de manera que puga combinar la màxima eficiència del fàrmac i el mínim risc de toxicitat. També la monitorització és útil en la determinació de paràmetres químics i farmacològics, tals com el temps de vida mitja i d'altres. Els grups de substàncies amb els que s'han dut aquests tipus d'estudis han estat el dels antiarrítmics, antiepilèptics, antidepressius tricíclics, anàlgèsics, broncodilatadors i drogues d'abús, que inclouen a les amfetamines, barbiturats, benzodiazepines i opiacis.