Gotowa bibliografia na temat „Demi-vie prolongée”

L’hémophilie constitutionnelle est une maladie hémorragique rare. Le traitement substitutif, qui consiste à apporter le facteur de coagulation déficitaire, a longtemps été le traitement principal pour prévenir et traiter les épisodes hémorragiques. Même si ces traitements, en particulier la mise en place de la prophylaxie, ont bien amélioré la qualité de vie et le pronostic fonctionnel des patients, ils n’ont pas permis la disparition complète de la symptomatologie hémorragique (parfois sévère) et les complications hématologiques ou articulaires. De plus, le pronostic de la maladie est considérablement impacté par l’apparition d’un inhibiteur, complication grave du traitement qui peut survenir dans environ un tiers des cas. Enfin, le mode d’administration exclusivement intraveineux est souvent difficile à accepter et représente parfois un frein à la compliance du patient, surtout chez les jeunes enfants. Ces dernières années, les progrès de bio-ingénierie ont permis de développer des médicaments à demi-vie prolongée, permettant à certains patients de diminuer le nombre d’injections intraveineuses. Plus récemment, des nouveaux médicaments non substitutifs, administrés par voie sous-cutanée et à demi-vie très longue, commencent à apparaître. Si l’émicizumab est désormais disponible chez les patients atteints d’hémophilie A sévère (avec ou sans inhibiteur), les thérapies ciblant des inhibiteurs naturels de la coagulation (antithrombine, TFPI, protéine C) sont encore en cours d’étude. Enfin, les essais de thérapie génique ouvrent la porte à un espoir de guérison. Cet article fait un état des connaissances sur l’avancée des traitements de l’hémophilie en 2020 et passe en revue leurs mécanismes d’action, leurs avantages et désavantages ainsi que leurs implications sur les tests biologiques.

Introduction: Docetaxel chemotherapy prolongs survival in metastatichormone-refractory prostate cancer (mHRPC), but many patientsfail to respond to this therapy and there is potential for serioustoxicity. Patients differ in their percent prostate-specific antigen(PSA) decline and rate of PSA decline following treatment. Wepropose that patients who achieve a rapid rate of PSA decline,measured as a shorter PSA half-life (PSAHL), may experience alonger overall survival (OS) than those who achieve a slower rateof PSA decline.Methods: A chart review of patients treated with docetaxel formHRPC in Alberta from January 2000 to May 2006 was performed.At 42 days (after 2 cycles) and 84 days (after 4 cycles) followingchemotherapy, PSA response and PSAHL were determined. PSAHLcould only be determined in patients with a PSA drop from baseline.Optimal PSAHL values for OS stratification were determinedusing the log-rank chi-square statistic. Survival analysis was carriedout using Kaplan-Meier curves and regression analysis.Results: There were 154 patients who fulfilled the inclusion criteria.Using 42-day postdocetaxel data, no associations with OScould be demonstrated. Using 84-day postdocetaxel data, patientsstratified by PSAHL demonstrated a significant difference in OS(15 months vs. 25 months) and this relationship remained followingmultivariate analysis (hazard ratio 0.08 [0.021-0.34]).Conclusion: A more rapid rate of PSA decline (PSAHL <70 days)measured after 4 cycles of chemotherapy was associated with alonger OS. This result was independent of other known markersof survival and allowed for a greater survival differentiation thanPSA response.Introduction : La chimiothérapie par docetaxel prolonge la surviedans les cas de cancer métastatique de la prostate réfractaire auxtraitements hormonaux, mais de nombreux patients ne répondentpas à cette chimiothérapie qui, par ailleurs, est associée à un risquede toxicité grave. Après ce traitement, le pourcentage de baissedu taux d’antigène prostatique spécifique (APS) et la vitesse deréduction des taux d’APS diffèrent d’un patient à l’autre. Nousavançons l’hypothèse que les patients qui présentent une baisserapide des taux d’APS, se manifestant par une réduction de la demiviede l’APS, peuvent présenter une survie globale (SG) plus longueque les patients présentant une baisse plus lente des taux d’APS.Méthodologie : Nous avons procédé à un examen des dossiers depatients traités par le docetaxel en raison d’un cancer métastatiquede la prostate réfractaire aux traitements hormonaux en Albertaentre janvier 2000 et mai 2006. Aux 42e (après 2 cycles) et 84ejours (après 4 cycles) de chimiothérapie, on a vérifié la réponseen fonction des taux d’APS et de la demi-vie de l’APS. La demiviede l’APS ne pouvait être mesurée que chez les patients ayantaffiché une baisse des taux d’APS par rapport aux taux initiaux.Les valeurs optimales de la demi-vie de l’APS utilisées pour lastratification des patients en vue de l’évaluation de la SG ont étécernées à l’aide d’une méthode statistique reposant sur le test deMantel-Haenzel. L’analyse des taux de survie a été effectuée àl’aide de courbes de Kaplan-Meier et d’une analyse de régression.Résultats : Cent cinquante-quatre (154) patients satisfaisaient auxcritères d’inclusion. Selon les données recueillies après 42 joursde traitement par docetaxel, aucune corrélation avec la SG n’apu être démontrée. Selon les données recueillies après 84 joursde traitement par docetaxel, les patients stratifiés en fonction deleur demi-vie de l’APS ont montré une différence significativequant à la survie globale (15 mois vs 25 mois), et cette corrélationa aussi été observée lors de l’analyse multivariée (RR 0,08[0,021 à 0,34]).Conclusion : Une chute plus rapide des taux d’APS (demi-vie del’APS < 70 jours) mesurée après 4 cycles de chimiothérapie a étéassociée à une survie globale plus longue. Ce résultat s’est révéléindépendant des autres marqueurs connus de la survie et permet -tait une meilleure différenciation que la réponse de l’APS sur leplan de la survie.

La kétamine, un antagoniste non compétitif du récepteur N-méthyl-D-aspartate (R-NMDA) du glutamate, possède un effet antidépresseur rapide (dès 24 h post-dose) et prolongé (jusqu’à une semaine) dans la dépression résistante au traitement par des antidépresseurs « classiques » et dans les modèles rongeurs d’anxiété/dépression. Les arguments concernant ses mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant son activité antidépressive viennent principalement d’études animales. Des débats persistent cependant sur le remodelage structurel des neurones frontocorticaux/hippocampiques et sur le rôle des neurotransmetteurs excitateurs/inhibiteurs impliqués dans cet effet comportemental observé chez l’animal. Les modifications neurochimiques et comportementales se maintiennent 24 h après l’administration de la kétamine, bien au-delà de sa demi-vie d’élimination plasmatique. L’avancée des connaissances sur les conséquences du blocage du R-NMDA permet de préciser les mécanismes sous-jacents impliquant (i) l’activation des récepteurs AMPA du glutamate, qui déclenche une cascade d’évènements intracellulaires dépendants de la cible mécanistique de la rapamycine, (ii) le facteur neurotrophique dérivé du cerveau et (iii) la synthèse de protéines synaptiques facilitant la plasticité synaptique (nombre d’épines dendritiques, synaptogenèse). Les cellules pyramidales glutamatergiques du cortex préfrontal médian sont principalement impliquées dans les effets thérapeutiques de la kétamine. La présente revue se concentre sur les anomalies des systèmes de neurotransmetteurs associées aux troubles dépressifs caractérisés, leur impact potentiel sur les circuits neuronaux et les effets bénéfiques de la kétamine. Les résultats d’études précliniques récentes devraient aider à orienter les futures études pour mieux préciser le mécanisme d’action des antidépresseurs d’action rapide et permettre ainsi le développement de nouvelles thérapies plus efficaces.

Avec Fukushima. Récit d’un désastre, publié en 2012, Michaël Ferrier nous livre son expérience d’une catastrophe qu’il a en partie vécue de l’intérieur : l’écrivain et universitaire français habite en effet à Tokyo depuis plus de vingt-cinq ans, et se trouvait sur les lieux le 11 mars 2011 lorsque s’est déclenché l’un des plus grands séismes de l’histoire du Japon. Le tsunami et la catastrophe nucléaire qui lui ont succédé l’ont par la suite conduit à remonter en direction du nord du pays, tout près de la zone ravagée de Fukushima : il s’agissait alors pour lui de porter secours aux survivants, mais aussi de découvrir par lui-même l’ampleur du désastre en recueillant leurs témoignages. Les conséquences des accidents nucléaires qui ont eu lieu dans la centrale de Fukushima sont finalement développées dans la troisième et dernière partie de l’ouvrage, où l’auteur explique à quelle « demi-vie » les Japonais sont désormais condamnés. L’ouvrage pourrait donc se limiter à une visée purement informative, documentaire. Mais l’ambition de son auteur est tout autre, et engage la question de l’efficacité de l’écriture. Il s’agit en effet ici de nous faire partager l’expérience très sensorielle du séisme, de nous faire saisir pleinement le bouleversement du monde qu’il implique. Les récits des victimes du tsunami, poignants mais pudiques, les paysages dévastés qui s’offrent aux regards à travers la plume de Michael Ferrier sollicitent ensuite notre responsabilité. Lorsque l’on découvre l’horreur de la situation atomique dans le pays, avec son cortège de contaminations, on peut entendre l’ironie amère et mordante de l’auteur comme l’expression d’une révolte inapaisable. Car aujourd’hui encore, le désastre de Fukushima se prolonge : l’écriture de Michaël Ferrier nous aura rendus sensibles à sa violence ainsi qu’à la nécessité de demeurer vigilants et actifs.

Le volvulus de lintestin grele est une urgence chirurgicale neonatale. La presentation atypique chez les nouveau-nes prematures, impose une intervention chirurgicale sans delai, en raison du risque de necrose etendue de lintestin grele, dont la consequence digestive est connue par le syndrome du grele court. Le but de cette etude (soutenu publiquement le 15/10/2018 pour lobtention dun diplome de formation medicale specialisee) est de presenter les cas de volvulus de lintestin grele prouves chirurgicalement chez les grands prematures dans le service de reanimation neonatale de lhopital Robert Debre et danalyser leur evolution nutritionnelle et les complications associees a leur prise en charge.Une revue retrospective des cas de volvulus complet de lintestin grele chez les grands prematures (moins de 32 semaines dâge gestationnel) a ete realisee de mai a septembre 2017 dans le Service de reanimation neonatale, Hopital Robert Debre, Paris, France. Cinq très grands prematures avaient un diagnostic de volvulus dans notre centre sur une periode de 4 mois (de mai 2017 a septembre 2017). Lâge gestationnel median a la naissance etait de 29 semaines (26-32 semaines), avec un poids median a la naissance de 1130g (870-1600g). Le debut des symptomes variait entre le 6ème et le 58ème jour de vie (mediane : 24 jours), avec un âge gestationnel median de 33 + 2 semaines (27 + 1 – 35 + 3 semaines). Ils ont tous eu une resection intestinale etendue, laissant une longueur intestinale mediane de 26 cm (24-40 cm). Trois prematures (60%) sont decedes 1 a 21 jours après la première intervention chirurgicale. Les deux prematures qui ont survecu ont ete operes avec un retard de 72 heures après les premiers signes abdominaux. Chez ces deux enfants, la nutrition parenterale prolongee etait le seul moyen dassurer des besoins necessaires a leur croissance compte tenu de la longueur de lintestin grele restante, actuellement en cours a domicile a 1 an et 1an et demi avec nutrition orale et une croissance staturoponderale satisfaisante. Ils ont presente 2 infections sur catheter central, une cholestase transitoire. Le suivi neurosensoriel est normal a 12 et 18 mois.Le volvulus chez les grands prematures est souvent diagnostique avec retard en raison de la presentation non specifique faisant evoquer une ECUN initialement, ce qui conduit a une intervention chirurgicale retardee. Les sequelles digestives, ainsi que la prematurite associee imposent une prise en charge multidisciplinaire prolongee.

L’hémophilie est une pathologie hémorragique rare, due à un déficit en facteur VIII (FVIII) pour l’hémophilie A et en facteur IX (FIX) pour l’hémophilie B. La sévérité de la maladie est corrélée à l’activité plasmatique du FVIII ou du FIX. Ainsi, les hémophiles sévères ont une activité du FVIII ou FIX inférieure à 1 IU/dL et présentent des accidents hémorragiques spontanés nécessitant l’introduction d’une prophylaxie intraveineuse. Depuis les années 2010, des thérapeutiques à demi-vie prolongée ont été développées, afin de réduire la fréquence des injections intraveineuses et d’améliorer la qualité de vie des patients. La 1ère partie de ce travail consistait à caractériser les mécanismes d’allongement de la demi-vie d’un FIX humain recombinant (rhFIX) fusionné à la sous-unité B du facteur XIII (FXIIIB), développé par notre équipe. Le rôle des interactions avec l’albumine et le fibrinogène a été démontré pour l’allongement de la demi-vie. Dans un second temps, nous avons essayé de développer un rhFVIII à demi-vie prolongée par fusion au FXIIIB, selon les mêmes modalités que pour le FIX. Malheureusement, compte-tenu de la taille importante de la construction, aucun FVIII fonctionnel n’a pu être produit. Enfin, le 3ème axe de ce travail correspondait à de la recherche clinique avec l’évaluation de l’apport de la technique chromogénique du dosage du FVIII en cas de traitement avec l’efmoroctocog alfa en contexte chirurgical. Nous avons pu montrer que le dosage chromogénique du FVIII permettait des adaptations thérapeutique d’efmoroctocog alfa de façon efficace, sûre, et bien tolérée en contexte chirurgical
Haemophilia is a rare inherited bleeding disorder caused by a deficiency in clotting factors: factor VIII (FVIII) in haemophilia A and factor IX (FIX) in haemophilia B. The severity of the condition is determined by the plasma activity levels of FVIII or FIX. Patients with severe haemophilia typically have FVIII or FIX levels below 1 IU/dL, leading to spontaneous bleeding episodes that require prophylactic treatment. Since the 2010s, extended half-life coagulation factors have been developed to reduce the frequency of intravenous infusions and enhance patients' quality of life. In the first phase of our study, we explored the mechanisms responsible for the extended half-life of a FIX fused to the Factor XIII B subunit (FXIIIB). Our findings demonstrated that the extended half-life of this molecule is attributed to its ability to bind to fibrinogen and albumin. In the second phase of our study, we attempted to develop an extended half-life FVIII by fusing it with FXIIIB. However, due to the large size of the construct, no functional FVIII could be successfully produced. The third part of our research focused on the clinical use of efmoroctocog alfa, as more real-world data is needed on its application. Our results show that the use of a chromogenic FVIII assay to assess plasma FVIII activity during surgery provides more accurate results that correlate with clinical outcomes, we also confirmed in real life conditions that the use of efmoroctocog alfa is effective, safe and well tolerated

Introduction : L’hémophilie B (HB) est une maladie hémorragique héréditaire caractérisée par un déficit en facteur IX (FIX) de la coagulation. La thérapie génique de l’HB par injection de virus adéno-associés (AAV) montre des résultats prometteurs, mais entraine une toxicité hépatique à forte dose. La création de nouveau transgène de FIX permettant d’injecter de moindres doses d’AAV est un réel enjeu. Matériel et Méthodes : Des transgènes thérapeutiques exprimant une protéine humaine de FIX à demi-vie prolongée par fusion à l’albumine (hFIX-Alb) ou exprimant un FIX une activité spécifique augmentée, le hFIX-E410H, ont été créés et injectés à des modèles murins. Une nouvelle molécule recombinante de hFIX à demi-vie prolongée par fusion à la sous-unité B du FXIII via un linker clivable par le facteur X activé (hFIX-LXa-FXIIIB) a été crée, produite et caractérisée. Résultats : Le transgène hFIX-Alb n’accumulait pas le niveau plasmatique du FIX par rapport au FIX sauvage. Des expériences ont été entreprises pour comprendre les mécanismes responsables du défaut d’expression. Le transgène hFIX-E410H, montrant une activité spécifique augmentée in vitro et in vivo chez les souris HB, permettait de diminuer les doses d’AAV d’environ 2,5 fois. La molécule hFIX-LXa-FXIIIB était fonctionnelle, corrigeait la génération de thrombine chez les souris HB, et présentait une demi-vie augmentée 3,9 fois chez la souris et 2,3 fois chez le rat. Conclusion : Nous avons développé et caractérisé de nouveaux transgènes de FIX modifiés et une nouvelle molécule de FIX à demi-vie prolongée, qui pourraient constituer de nouvelles perspectives thérapeutiques de l’HB
Introduction: Haemophilia B (HB) is an inherited bleeding disorder due to coagulation factor IX (FIX) deficiency. Adeno-associated virus (AAV)-based gene therapy for HB has shown promising results but can cause liver toxicity after administration of high dose of AAV vectors.The design of new transgene expressing modified FIX that would allow injecting fewer doses of AAV is a real challenge. Materials & Methods: Therapeutic transgene expressing human FIX with prolonged half-life due to fusion to mature albumin (hFIX-Alb) or expressing FIX with improved specific activity, hFIX-E410H, were designed and injected to murine animal model. A novel recombinant FIX molecule exhibiting enhanced half-life through fusion to the FXIIIB subunit via activated factor X-cleavable linker was design, produced and characterised. Results: The hFIX-Alb transgene did not increase the plasma FIX clotting activity compared to the transgene expressing wild-type hFIX. Experiments were undertaken to understand the mecanisms responsible for lower expression. The hFIX-E410H transgene, which showed improved specific activity in vitro and in vivo in HB mice, allowed injecting a 2.5-fold lower dose of AAV. The hFIX-LXa-FXIIIB molecule was functional, corrected the generation capacity in HB mice, and exhibited a 3.9-fold and 2.2-fold enhanced half-life in mice and in rats, respectively, compared to wild-type FIX. Conclusion: We have developed and characterised new transgenes expressing modified FIX, and a novel FIX molecule with prolonged half-life, which could become interesting perspectives for the treatment of HB

Introduction : L'hémophilie B (HB) est une maladie hémorragique héréditaire due à un défaut en facteur IX (FIX) de la coagulation. Le traitement substitutif est efficace mais pose deux problèmes : la fréquence des injections intraveineuses de concentrés de FIX et leurs coûts. La production d'un FIX recombinant à activité améliorée et à demi-vie prolongée est un enjeu important du traitement. Matériel et méthodes : Afin d'améliorer l'activité du FIX, l'étude s'est portée sur un résidu impliqué dans l'interaction du FIX activé avec son cofacteur, le facteur VIII activé (FVIIIa). Quatre FIX mutés au niveau de l'acide aminé E410 ont été développés. Afin de prolonger la demi-vie, un ADN complémentaire de FIX chimérique a été généré de façon à produire la protéine correspondante par la lignée cellulaire humaine Huh-7. Résultats : L'activité coagulante in vitro des FIX-E410 était 3 à 5 fois plus élevée que celle du FIX wild-type (FIX-WT). De plus, le FIX-E410H induisait une génération de thrombine 5,2 fois plus élevée comparée à celle du FIX-WT. Chez la souris HB, l'activité coagulante et la capacité de génération de thrombine du FIX-E410H in vivo étaient significativement plus élevées que celles du FIX-WT. La protéine chimérique a présenté une activité molaire spécifique 10 fois augmentée in vitro et une demi-vie jusqu'à 2,8 fois plus allongée, par rapport à celles du FIX-WT. Conclusion : Nous avons développé et caractérisé quatre molécules de FIX ayant une activité améliorée in vitro et in vivo, ainsi qu'un FIX modifié à activité augmentée et à demi-vie prolongée in vivo. Ces nouvelles molécules pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques de traitement de l'HB
Introduction: Hemophilia B (HB) is an inherited X-linked recessive bleeding disorder, due to a defect in human factor IX (FIX). Replacement therapy, in severe HB is very effective but is limited by FIX concentrates injections frequency and cost issues. Production of a recombinant FIX with enhanced clotting activity and prolonged half-life is one of the current challenges for HB treatment. Materials and Methods: To improve activity, we focused on an important residue known to be involved in the interaction of activated FIX with its cofactor, activated factor VIII (FVIIIa), and four mutated FIX-E410 were developed. To prolong stability, a new chimeric FIX cDNA was constructed too. Recombinant FIX molecules were produced by the human hepatoma cell line Huh-7. Results: The in-vitro clotting activity of FIX-E410 was 3 to 5-fold higher than wild-type FIX (FIX-WT) and this improvement was confirmed using thrombin generation assay. FIX-E410H induced 5.2-fold higher thrombin generation than FIX-WT. In HB mice, we observed significantly higher in-vivo clotting activity and thrombin generating capacity with FIX-E410H compared to FIX-WT, mainly explained by 2.5-fold enhanced affinity of the mutant for FVIIIa. Chimeric FIX showed a 10-fold increase in the in-vitro molar specific activity and a significantly increased half-life in mice (up to 2.8-fold), compared to FIX-WT. Conclusion: We have engineered and characterized four improved FIX proteins with enhanced in- vitro and in-vivo activity, and a new chimeric FIX with in-vivo increased activity and prolonged half- life. These results suggest that these new molecules could optimize protein replacement therapy forHB treatment