Gotowa bibliografia na temat „Détection précoce de la maladie de Parkinson”

Le système nerveux entérique (SNE), souvent qualifié de « deuxième cerveau », joue un rôle crucial dans la régulation des fonctions digestives. Des dysfonctionnements du SNE sont associés à diverses maladies telles que la maladie de Parkinson. Des études récentes suggèrent que les troubles digestifs précoces, notamment la constipation chronique, pourraient être des signes avant-coureurs de cette maladie neurodégénérative. L’imagerie tridimensionnelle du SNE offre de nouvelles perspectives pour un diagnostic précoce via notamment l’analyse de biopsies intestinales. Ce nouvel axe de recherche soulève des questions sur l’origine intestinale de la maladie de Parkinson et ouvre la porte à une meilleure compréhension et une prise en charge anticipée de cette maladie.

La participation du système nerveux autonome dans la maladie de Parkinson est un exemple du caractère multisystémique qui dépasse le système extrapyramidal de cette maladie. Les symptômes qui sont provoqués par celle-ci apparaissent chez 40 à 60% des patients et provoquent une diminution importante de la qualité de vie. La cause en est principalement une lésion postganglionnaire du système nerveux autonome. La scintigraphie avec metaiodebenzylguanidine (MIBG) met en évidence une atteinte précoce du système nerveux et peut être utilisée pour le diagnostic différentiel entre la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives déjà durant la phase précoce. Cet examen a une sensibilité d'au moins 89.7% et une spécificité de 94.6% pour la différentiation d'une atrophie multisystémique. Un symptôme trop souvent négligé d'une insuffisance autonome est l'hypotension orthostatique. La vérification du diagnostic et l'investigation des causes peuvent être effectuées avec des méthodes cliniques simples; des options physiothérapeutiques et médicamenteuses sont à disposition pour le traitement.

La maladie de Parkinson a longtemps été considérée comme un trouble neurodégénératif d’expression motrice pure. Il est à ce jour établi que la triade symptomatique « hypertonie extrapyramidale-tremblement- akinésie » ne peut résumer la complexité du trouble. Parmi les troubles psychiatriques comorbides à la maladie de Parkinson, la dépression est probablement la plus importante en termes de fréquence et d’impact. La prévalence de la dépression est particulièrement élevée, estimée à environ 40 %. Les symptômes dépressifs peuvent être évidents et même précéder les troubles moteurs de la maladie, cependant, le diagnostic d’épisode dépressif est le plus souvent complexe, en raison d’un chevauchement symptomatique des deux troubles. Pouvant inaugurer la maladie de Parkinson ou survenir plus tardivement, la dépression a un retentissement majeur sur l’autonomie fonctionnelle et la qualité de vie des patients. Il existe par ailleurs un lien entre dépression et troubles cognitifs chez les sujets atteints de maladie de Parkinson. La prise en charge de l’épisode dépressif majeur chez un patient présentant une maladie de Parkinson ne fait pas l’objet de recommandation. Les essais cliniques randomisés réalisés sont, à ce jour, trop peu nombreux et les résultats très hétérogènes. La dépression comorbide à la maladie de Parkinson de part sa fréquence et son impact, nécessite un repérage et une prise en charge spécifique et précoce.

Il est maintenant clairement établi que de nombreuses maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, sont associées à des troubles olfactifs qui peuvent même précéder l’apparition des symptômes moteurs ou cognitifs. Décrits pour la première fois il y a près de quatre décennies [1,2], les déficits de l’olfaction dans ces pathologies ont depuis fait l’objet de nombreuses études qui mettent notamment en avant leur importante prévalence (autour de 95 % pour la maladie de Parkinson ) et leur apparition dans les stades précoces de la maladie . Des travaux récents soulignent ainsi l’intérêt de l’évaluation clinique des déficiences olfactives dans l’établissement du diagnostic précoce ou différentiel. L’objectif de cette présentation est de faire une synthèse de l’état des connaissances sur les déficits olfactifs dans les pathologies neurodégénératives et, en particulier, dans la maladie de Parkinson. La première partie de l’exposé abordera de façon générale les troubles de l’olfaction, leurs étiologies les plus fréquentes et présentera les différents tests permettant l’examen des fonctions olfactives. La deuxième partie portera plus spécifiquement sur la nature et la physiopathologie des altérations olfactives dans la maladie de Parkinson et sur les analogies et les différences avec d’autres pathologies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer. Enfin, une dernière partie présentera les résultats de quelques études récentes montrant les effets bénéfiques potentiels de l’entraînement olfactif sur la récupération de certaines fonctions olfactives.

RésuméLe cancer de la prostate est la deuxième tumeur la plus fréquemment diagnostiquée chez les hommes. Elle est responsable d’un impact significatif sur la mortalité ou la qualité de vie des patients, mais, contrairement à d’autres tumeurs, est parfois une maladie à lente progression.Une détection précoce avec dosage de lʼantigène prostatique spécifique (PSA) et un toucher rectal doit être proposé à tout sujet masculin bien informé sur ses conséquences.Le double but du dépistage est de diagnostiquer les cancers potentiellement mortels ou causant une morbidité importante, tout évitant la mise en place d’investigations et traitements agressifs pour des maladies de bas grade, surtout chez les patients âgés.Le PSA est un marqueur sensible mais non spécifique et son dosage doit être accompagné d’un contexte clinique précis, pour éviter la réalisation de biopsies superflues.Lʼimagerie par résonance magnétique multiparamétrique est un examen essentiel avant l’éventuelle réalisation d’une biopsie ainsi que pour la stadification et le suivi du cancer de la prostate (CaP).Des nouveaux biomarqueurs plus spécifiques sont attendus de longue date pour améliorer la détection précoce du CaP.

Le nombre croissant de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) représente un problème majeur de santé publique. Le diagnostic de la MA est multidisciplinaire et intègre des marqueurs biologiques dosés dans le liquide cérébrospinal1. Les progrès techniques et analytiques récents permettent de disposer désormais de nouveaux biomarqueurs sanguins prometteurs pour la détection précoce et peu invasive de la MA, mais aussi pour le diagnostic différentiel de la démence et pour le suivi des patients. L’objectif de cette synthèse est de fournir une vue d’ensemble des biomarqueurs sanguins actuels et candidats de la MA, de leur valeur informative et de leur potentiel à être intégrés prochainement à la pratique clinique.

Les modifications de la voix, prenant la forme de dysarthrie hypokinétique, sont un des premiers symptômes à apparaître dans la maladie de Parkinson (MP). Un grand nombre de publications existent sur la détection de MP par l'analyse de la voix, mais peu se sont intéressées spécifiquement au stade débutant. D'autre part, à notre connaissance, aucune étude n'avait été publiée sur la détection de MP via des enregistrements issus du réseau téléphonique. L'objectif de cette thèse a été d'étudier les modifications de la voix aux stades débutant et préclinique de la maladie de Parkinson, et de développer des modèles de détection précoce automatique et de suivi de cette maladie. Le but à long terme étant de pouvoir construire un outil de diagnostic précoce et de suivi, peu couteux, utilisable par les médecins en cabinet, et de manière encore plus intéressante, à partir de n'importe quel téléphone. La première étape a été de constituer une grande base de données voix de plus de 200 locuteurs français, comprenant des sujets MP débutants, des sujets sains et des sujets atteints de trouble idiopathique du comportement en sommeil paradoxal (iRBD), pouvant être considérés comme au stade préclinique de la maladie de Parkinson. Les participants ont effectué différentes tâches vocales enregistrées avec un microphone professionnel et avec le microphone interne d'un ordinateur. De plus, une fois par mois, ils ont également effectué ces tâches en appelant un servant vocal interactif à partir de leur propre téléphone. Nous avons étudié les effets de la qualité des microphones, du type de tâches, du genre, et de la méthode de classification. Nous avons analysé ces enregistrements vocaux par le biais de trois méthodes d'analyses différentes, couvrant différentes échelles de temps. Nous avons commencé avec des coefficients cepstraux et des modèles de mélange gaussien (GMM). Ensuite nous avons adapté la méthodologie des x-vecteurs (qui n'avait jamais été utilisée pour la détection de MP), puis nous avons extrait des paramètres globaux que nous avons classés avec des machines à vecteurs de support (SVM). Nous avons constaté des perturbations vocales aux stades débutant et préclinique de MP dans plusieurs domaines phonétiques, tels que l'articulation, la prosodie, la fluence verbale et les capacités rythmiques. Avec les enregistrements du microphone professionnel, nous sommes parvenus à détecter les hommes MP débutants avec une précision (Acc) de 89%, à partir de 6min de lecture, monologue et répétitions rapides et lentes de syllabes. Concernant les femmes, nous avons atteint Acc=70% à partir d'1min de monologue. Avec les enregistrements téléphoniques, nous avons obtenu des performances de classification de 75% pour les hommes, à partir de 5min de répétitions rapides de syllabes, et de 67% pour les femmes, à partir de 5min de monologue. Ces résultats constituent un premier pas important vers un télédiagnostic précoce de la maladie de Parkinson. Enfin nous avons aussi étudié les corrélations avec les données de neuroimagerie. Nous avons pu prédire linéairement, de manière significative, les données de DatScan et d'imagerie par résonance magnétique (IRM) sensible à la neuromélanine, à partir de paramètres vocaux. Ce résultat est prometteur au vu d'une possible utilisation future de la voix pour le suivi de l'évolution des premiers stades de MP
Vocal impairments, known as hypokinetic dysarthria, are one of the first symptoms to appear in Parkinson's Disease (PD). A large number of articles exist on PD detection through voice analysis, but few have focused on the early stages of the disease. Furthermore, to our knowledge, no study had been published on remote PD detection via speech transmitted through the telephone channel. The aim of this PhD work was to study vocal changes in PD at early and preclinical stages, and develop automatic detection and monitoring models. The long-term purpose is to build a cheap early diagnosis and monitoring tool, that doctors could use at their office, and even more interestingly, that could be used remotely with any telephone. The first step was to build a large voice database with more than 200 French speakers, including early PD patients, healthy controls and idiopathic Rapid eye movement sleep Behavior Disorder (iRBD) subjects, who can be considered at PD preclinical stage. All these subjects performed different vocal tasks and were recorded with a professional microphone and with the internal microphone of a computer. Moreover, they called once a month an interactive voice server, with their own phone. We studied the effect of microphone quality, speech tasks, gender, and classification analysis methodologies. We analyzed the vocal recordings with three different analysis methods, covering different time scale analyses. We started with cepstral coefficients and Gaussian Mixture Models (GMM). Then we adapted x-vectors methodology (which never had been used in PD detection) and finally we extracted global features classified with Support Vector Machine (SVM). We detected vocal impairments at PD early and preclinical stages in articulation, prosody, speech flow and rhythmic abilities. With the professional microphone recordings, we obtained an accuracy (Acc) of 89% for male early PD detection, just using 6min of reading, free speech, fast and slow syllable repetitions. As for women, we reached Acc = 70% with 1min of free speech. With the telephone recordings, we achieved Acc = 75% for men, with 5min of rapid syllable repetitions, and 67% for women, with 5min of free speech. These results are an important first step towards early PD telediagnosis. We also studied correlations with neuroimaging, and we were able to linearly predict DatScan and Magnetic Resonance Imaging (MRI) neuromelanin sensitive data, from a set of vocal features, in a significant way. This latter result is promising regarding the possible future use of voice for early PD monitoring

Cette thèse vise à développer des biomarqueurs numériques robustes pour la détection précoce de la maladie de Parkinson (MP) en analysant des vidéos faciales afin d'identifier les changements associés à l'hypomimie. Dans ce contexte, nous introduisons de nouvelles contributions à l'état de l'art : l'une fondée sur l'apprentissage automatique superficiel et l'autre fondée sur l'apprentissage profond. La première méthode utilise des modèles d'apprentissage automatique qui exploitent des caractéristiques faciales extraites manuellement, en particulier les dérivés des unités d'action faciale (AUs). Ces modèles intègrent des mécanismes d'interprétabilité qui permettent d'expliquer leur processus de décision auprès des parties prenantes, mettant en évidence les caractéristiques faciales les plus distinctives pour la MP. Nous examinons l'influence du sexe biologique sur ces biomarqueurs numériques, les comparons aux données de neuroimagerie et aux scores cliniques, et les utilisons pour prédire la gravité de la MP. La deuxième méthode exploite l'apprentissage profond pour extraire automatiquement des caractéristiques à partir de vidéos faciales brutes et des données de flux optique en utilisant des modèles fondamentaux basés sur les Vision Transformers pour vidéos. Pour pallier le manque de données d'entraînement, nous proposons des techniques avancées d'apprentissage par transfert adaptatif, en utilisant des modèles fondamentaux entraînés sur de grands ensembles de données pour la classification de vidéos. De plus, nous intégrons des mécanismes d'interprétabilité pour établir la relation entre les caractéristiques extraites automatiquement et les AUs faciales extraites manuellement, améliorant ainsi la clarté des décisions des modèles. Enfin, nos caractéristiques faciales générées proviennent à la fois de données transversales et longitudinales, ce qui offre un avantage significatif par rapport aux travaux existants. Nous utilisons ces enregistrements pour analyser la progression de l'hypomimie au fil du temps avec ces marqueurs numériques, et sa corrélation avec la progression des scores cliniques. La combinaison des deux approches proposées permet d'obtenir une AUC (Area Under the Curve) de classification de plus de 90%, démontrant l'efficacité des modèles d'apprentissage automatique et d'apprentissage profond dans la détection de l'hypomimie chez les patients atteints de MP à un stade précoce via des vidéos faciales. Cette recherche pourrait permettre une surveillance continue de l'hypomimie en dehors des environnements hospitaliers via la télémédecine
This thesis aims to develop robust digital biomarkers for early detection of Parkinson's disease (PD) by analyzing facial videos to identify changes associated with hypomimia. In this context, we introduce new contributions to the state of the art: one based on shallow machine learning and the other on deep learning.The first method employs machine learning models that use manually extracted facial features, particularly derivatives of facial action units (AUs). These models incorporate interpretability mechanisms that explain their decision-making process for stakeholders, highlighting the most distinctive facial features for PD. We examine the influence of biological sex on these digital biomarkers, compare them against neuroimaging data and clinical scores, and use them to predict PD severity.The second method leverages deep learning to automatically extract features from raw facial videos and optical flow using foundational models based on Video Vision Transformers. To address the limited training data, we propose advanced adaptive transfer learning techniques, utilizing foundational models trained on large-scale video classification datasets. Additionally, we integrate interpretability mechanisms to clarify the relationship between automatically extracted features and manually extracted facial AUs, enhancing the comprehensibility of the model's decisions.Finally, our generated facial features are derived from both cross-sectional and longitudinal data, which provides a significant advantage over existing work. We use these recordings to analyze the progression of hypomimia over time with these digital markers, and its correlation with the progression of clinical scores.Combining these two approaches allows for a classification AUC (Area Under the Curve) of over 90%, demonstrating the efficacy of machine learning and deep learning models in detecting hypomimia in early-stage PD patients through facial videos. This research could enable continuous monitoring of hypomimia outside hospital settings via telemedicine

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurologique causé par une diminution du niveau de dopamine dans le cerveau. Cette maladie est caractérisée par des symptômes moteurs et non moteurs qui s'aggravent avec le temps. Aux stades avancés de la maladie de Parkinson, le diagnostic clinique est clair. Cependant, dans les premiers stades, lorsque les symptômes sont souvent incomplets ou subtils, le diagnostic devient difficile et, parfois, le sujet peut rester non diagnostiqué. En outre, il n'existe pas de méthodes efficaces et fiables permettant d'établir avec certitude un diagnostic précoce du MP. La difficulté de la détection précoce est une forte motivation pour les outils d'évaluation informatisés/outils d'aide à la décision/instruments de test qui peuvent aider au diagnostic précoce et à la prédiction de la progression de la maladie de Parkinson. La détérioration de l'écriture et la déficience vocale peuvent être l'un des premiers indicateurs de l'apparition de la maladie. Selon la documentation examinée, un modèle indépendant du langage pour détecter la maladie de Parkinson à l'aide de signaux multimodaux n'a pas été suffisamment étudié. L'objectif principal de cette thèse est de construire un système multimodal indépendant du langage pour évaluer les troubles moteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce, basé sur des signaux combinés d'écriture et de parole, en utilisant des techniques d'apprentissage automatique. Dans ce but et en raison de l'absence d'un ensemble de données multimodales et multilingues, une telle base de données, également répartie entre les témoins et les patients atteints de la maladie de Parkinson, a d'abord été construite. La base de données comprend des enregistrements de l'écriture, de la parole et des mouvements oculaires recueillis auprès de patients témoins et de patients atteints de la maladie de Parkinson en deux phases (avec médication et sans médication). Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur l'analyse de l'écriture et de la parole, où les patients atteints de la maladie de Parkinson ont été étudiés avec médication.Des modèles indépendants du langage pour la détection de la maladie de Parkinson basés sur les caractéristiques de l'écriture ont été construits ; deux approches ont été envisagées, étudiées et comparées : une approche classique d'extraction et de classification des caractéristiques et une approche d'apprentissage approfondi. Les deux approches ont permis d'atteindre une précision de classification d'environ 97 %. Un classificateur SVM multi-classes pour la détection des étapes basées sur les caractéristiques de l'écriture a été construit. Les performances obtenues n'étaient pas satisfaisantes par rapport aux résultats obtenus pour la détection de MD en raison des nombreux obstacles rencontrés.Un autre ensemble de caractéristiques acoustiques indépendantes de la langue et de la tâche a été construit pour évaluer les troubles moteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Nous avons réussi à construire un modèle SVM indépendant du langage pour le diagnostic de la MP par analyse vocale avec une précision de 97,62%. Enfin, un système multimodal indépendant du langage pour la détection de la maladie de Parkinson en combinant l'écriture et les signaux vocaux a été mis au point, où le modèle SVM classique et les modèles d'apprentissage profond ont tous deux été analysés. Une précision de classification de 100 % est obtenue lorsque des caractéristiques artisanales des deux modalités sont combinées et appliquées au SVM. Malgré les résultats encourageants obtenus, il reste encore du travail à faire avant de mettre notre modèle multimodal de détection de la MP en usage clinique en raison de certaines limitations inhérentes à cette thèse
Parkinson’s disease (PD) is a neurological disorder caused by a decreased dopamine level on the brain. This disease is characterized by motor and non-motor symptoms that worsen over time. In advanced stages of PD, clinical diagnosis is clear-cut. However, in the early stages, when the symptoms are often incomplete or subtle, the diagnosis becomes difficult and at times, the subject may remain undiagnosed. Furthermore, there are no efficient and reliable methods capable of achieving PD early diagnosis with certainty. The difficulty in early detection is a strong motivation for computer-based assessment tools/decision support tools/test instruments that can aid in the early diagnosing and predicting the progression of PD.Handwriting’s deterioration and vocal impairment may be ones of the earliest indicators for the onset of the illness. According to the reviewed literature, a language independent model to detect PD using multimodal signals has not been enough addressed. The main goal of this thesis is to build a language independent multimodal system for assessment the motor disorders in PD patients at an early stage based on combined handwriting and speech signals, using machine learning techniques. For this purpose and due to the lack of a multimodal and multilingual dataset, such database that is equally distributed between controls and PD patients was first built. The database includes handwriting, speech, and eye movements’ recordings collected from control and PD patients in two phases (“on-state” and “off-state”). In this thesis we focused on handwriting and speech analysis, where PD patients were studied in their “on-state”.Language-independent models for PD detection based on handwriting features were built; where two approaches were considered, studied and compared: a classical feature extraction and classifier approach and a deep learning approach. Approximately 97% classification accuracy was reached with both approaches. A multi-class SVM classifier for stage detection based on handwriting features was built. The achieved performance was non-satisfactory compared to the results obtained for PD detection due to many obstacles faced.Another language and task-independent acoustic feature set for assessing the motor disorders in PD patients was built. We have succeeded to build a language independent SVM model for PD diagnosis through voice analysis with 97.62% accuracy. Finally, a language independent multimodal system for PD detection by combining handwriting and voice signals was built, where both classical SVM model and deep learning models were both analyzed. A classification accuracy of 100% is obtained when handcrafted features from both modalities are combined and applied to the SVM. Despite the encouraging results obtained, there is still some works to do before putting our PD detection multimodal model into clinical use due to some limitations inherent to this thesis

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative invalidante pour laquelle le diagnostic ne peut être donné qu’une fois la dégénérescence neuronale bien entamée, rendant impérative la découverte d’un biomarqueur ; un outil biologique permettant de prédire l’apparition de la pathologie ou d’évaluer sa progression. Mon projet de maîtrise visait donc l’étude des vésicules extracellulaires (VE) issues du sang comme test diagnostique ou comme marqueur de la progression de la MP. La quantification des VE effectuée par cytométrie de flux à haute sensibilité a révélé une augmentation spécifique des VE dérivées d’érythrocytes (VEE) chez les parkinsoniens comparés à leurs contrôles, ainsi qu’une forte corrélation avec la progression de la maladie. L’analyse quantitative de l’alphasynucléine (α-Syn), principale protéine impliquée dans la pathologie de la maladie, a montré un niveau similaire entre les individus. Cependant, l’analyse protéomique des VEE a révélé une modulation de certaines protéines entre les patients et les donneurs sains. Nos résultats suggèrent que les VEE pourraient conduire au développement d’un marqueur pour suivre l’évolution de la maladie ainsi que l’effet de nouvelles thérapies.
341812 Parkinson’s disease (PD) is a debilitating neurodegenerative disease for which the diagnosis can only be confirmed once the degeneration state is very advanced, making imperative the discovery of a biomarker: a biological tool to predict the onset of pathology or its progression. My master’s project was designed to study extracellular vesicles (EV) from the blood in order to discover if they could be used as a diagnostic test or as a marker of disease progression. Quantification of EV performed by high-sensitivity flow cytometry demonstrated an increase in PD patients compared to their controls and a strong correlation with the progression of the disease only in EV derived from erythrocytes (EEV). Quantitative analysis of α-Syn, the main protein involved into PD pathogenesis, showed a similar level between individuals. However, analysis of the EEV proteome reveals a modulation of some proteins between patients and healthy donors. Our results suggest that EEV have the potential to lead to the development of a marker abled to track disease course as well as measuring the effect of new therapies.

Les stratégies thérapeutiques mises en place dans la maladie de Parkinson sont symptomatiques et ne permettent pas de ralentir la progression de la maladie, nécessitant le développement de nouvelles approches neuroprotectrices. La neuroinflammation joue un rôle majeur dans le processus neurodégénératif où elle se manifeste précocement par l’activation de cellules gliales (microglie et astrocytes). En s’appuyant sur l’utilisation de modèles animaux mimant les stades précoces de la maladie, l’élaboration de stratégies thérapeutiques à visée anti-inflammatoire constitue donc une approche thérapeutique prometteuse. Ce travail de thèse a consisté à mettre au point et à caractériser un modèle de lésion partielle à la 6-hydroxydopamine chez le rat afin d’évaluer les effets d’une stratégie thérapeutique originale basée sur l’utilisation en combinaison d’un agoniste des récepteurs nicotiniques α7 et d’un agoniste des récepteurs σ1. En utilisant différentes approches expérimentales, nous avons tout d’abord évalué le processus neurodégénératif et la neuroinflammation dans le modèle que nous avons mis en place. Nos résultats ont montré une dégénérescence partielle et reproductible des neurones dopaminergiques nigro-striataux associée à une importante neuroinflammation. Nos analyses métabolomiques ont également révélé plusieurs altérations spécifiques, apportant ainsi de nouvelles informations sur les mécanismes intervenant dans le processus neurodégénératif. En s’appuyant sur l’utilisation de la tomographie par émission de positrons, nous avons ensuite évalué longitudinalement le profil d’expression des récepteurs nicotiniques α7 dans les structures clés de la voie nigrostriée. Nos résultats ont montré des modifications transitoires de la densité de ces récepteurs pouvant être liées à des réponses microgliales biphasiques en association avec la cinétique de la dégénérescence neuronale. Ainsi, ces résultats renforcent l’idée de cibler spécifiquement les récepteurs nicotiniques α7 dans l’atténuation des processus neuroinflammatoires. Nous avons enfin évalué les effets de notre stratégie thérapeutique dans le modèle et nos résultats ont permis de montrer que ce type de combinaison préserve partiellement l’intégrité des neurones dopaminergiques nigro-striataux et réduit les réactions gliales chez les animaux lésés. Bien qu’il sera nécessaire de confirmer et de compléter ces résultats avec d’autres analyses, ce type de combinaison pourrait constituer une nouvelle entité biochimique prometteuse dans le traitement de la maladie de Parkinson
Currently, therapeutic strategies in Parkinson’s disease are symptomatic and the progression of the disease is uncontrolled, requiring the development of new neuroprotective approaches. Neuroinflammation plays a major role in the neurodegenerative process where it occurs early through the activation of glial cells (microglia and astrocytes). Based on the use of animal models mimicking the early stages of the disease, the development of anti-inflammatory strategies is therefore a promising therapeutic approach. This thesis work consisted in the development and the characterisation of a partial 6-hydroxydopamine lesion model in rats in order to evaluate the effects of an original therapeutic strategy based on the combined use of a α7 nicotinic receptors agonist and a σ1 receptors agonist. Using different experimental approaches, we first evaluated the neurodegenerative and neuroinflammation processes in the model that we developped. Our results showed a partial and reproductible degeneration of nigro-striatal dopaminergic neurons associated with a marked neuroinflammation. Our metabolic analyses have also revealed several specific alterations, providing new insight on the mechanisms involved in the neurodegenerative process. Using positron emission tomography imaging, we then evaluated longitudinally the expression profile of α7 nicotinic receptors in the key structures of the nigro-striatal pathway. Our results showed transient changes in the density of these receptors that may be linked to biphasic microglial responses in association with the kinetics of neuronal degeneration. Thus, these results reinforce the hypothesis of specifically targeting α7 nicotinic receptors in order to reduce the neuroinflammatory processes. Finally, we evaluated the effects of our therapeutic strategy in the model and our results showed that this type of combination partially preserves the integrity of nigro-striatal dopaminergic neurons and reduces glial reactions in lesioned animals. Although it is necessary to confirm and extend these results, this type of combination could represent a promising new pharmacological approach in the treatment of Parkinson’s disease

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie du mouvement caractérisée par une neurodégénérescence de la substance noire et la présence d’inclusions d’α- synucléine (α-syn), les corps de Lewy, dans les neurones survivants. Elle se manifeste aussi par des symptômes non moteurs, dont certains, comme la constipation, surviennent précocement. La découverte que le système nerveux entérique (SNE) est fréquemment touché par la pathologie de Lewy a conduit à envisager que le tissu digestif puisse être source d'un biomarqueur précoce de la MP et que le processus pathologique de la maladie puisse s’initier dans le tube digestif pour gagner ensuite le système nerveux central par un mécanisme de type prion. L’objectif de mon travail de thèse a donc été d’optimiser la détection de l’α-syn dans le tube digestif et de comparer les propriétés de l’α-syn entérique et cérébrale. Nous avons montré que les méthodes immunohistochimiques (IHC) visant à détecter l’α-syn dans le tissu gastro-intestinal inclus en paraffine étaient limitées par des aspects techniques, mais qu’elles permettaient sur des coupes coliques avec paroi entière de détecter l’α-syn pathologique de façon performante. Puis, en utilisant une approche biochimique, nous avons montré que l’α-syn entérique native n’avait probablement pas la même tendance à s’assembler que dans le cerveau et que son niveau d’expression n’était pas modifié dans la MP. Nos travaux sont prometteurs pour la mise au point de marqueurs histologiques entériques de la MP et suggèrent une propension différente entre l’α-syn entérique et celle du cerveau à devenir pathogène
Parkinson's disease (PD) is a movement disorder characterized by neurodegeneration in the substantia nigra and the presence of inclusions of α-synuclein (α- syn) aggregates, termed Lewy bodies, in surviving neurons. Patients may also exhibit various non-motor symptoms, such as constipation, which occur several years before the onset of motor symptoms. The discovery that the enteric nervous system (ENS) is frequently affected by Lewy pathology has led to consider the digestive tissue as a potential source for a specific PD biomarker and even to suggest that the pathological process (pathogenic α-syn) could be initiated in the gut and be propagated to central nervous system by a prion-like mechanism. The aim of my thesis was therefore (i) to optimize the detection of α-syn in the digestive tract in both physiological and pathological conditions and (ii) to compare the properties of α-syn enteric and nervous system central. In the first part, we showed that immunohistochemical methods (IHC) to detect α-syn in paraffin embedded gastrointestinal tissue were limited by some technical challenges, but when using full thickness colonic sample they allow to detect with high accuracy pathological α-syn. In the second part, using biochemical approach, we have shown that α-syn native enteric may not have the same tendency to assemble itself as in brain and its expression level was not changed in Parkinson's disease. Our results are promising for the development of enteric histological biomarkers of PD and suggest a different propensity between the enteric and brain α-syn to become pathological. Key

Dans cette thèse, nous explorons de nouvelles méthodes d'analyse d'images pour la détection précoce des changements métaboliques cérébraux causés par la maladie d'Alzheimer (MA). Nous introduisons deux apports méthodologiques que nous appliquons à un ensemble de données réelles. Le premier est basé sur l'apprentissage automatique pour créer une carte des informations de classification pertinente dans un ensemble d'images. Pour cela nous échantillonnons des blocs de voxels de l'image selon un algorithme de Monte-Carlo. La mise en oeuvre d'une classification basée sur ces patchs 3D a pour conséquence importante la réduction significative du volume de patchs à traiter, et l'extraction de caractéristiques dont l'importance est statistiquement quantifiable. Cette méthode s'applique à différentes caractéristiques de l'image et donc est adaptée à des types d'images très variés. La résolution des cartes produites par cette méthode peut être affinée à volonté et leur contenu informatif est cohérent avec les résultats antérieurs basés sur les statistiques sur les voxels obtenus dans la littérature. Le second apport méthodologique porte sur la conception d'un nouvel algorithme de décomposition de tenseur d'ordre important, adapté à notre application. Cet algorithme permet de réduire considérablement la consommation de mémoire et donc évite la surcharge de la mémoire. Il autorise la décomposition rapide de tenseurs, y compris ceux de dimensions très déséquilibrées. Nous appliquons cet algorithme en tant que méthode d'extraction de caractéristiques dans une situation où le clinicien doit diagnostiquer des stades MA précoce ou MCI (Mild Cognitive Impairment) en utilisant la TEP FDG seule. Les taux de classification obtenus sont souvent au-dessus des niveaux de l'état de l'art. Dans le cadre de ces tâches d'analyse d'images, nous présentons notre source de données, les scans de patients retenus et les pré-traitements réalisés. Les principaux aspects que nous voulons prendre en compte sont la nature volumétrique des données, l'information a priori disponible sur la localisation des changements métaboliques et comment l'identification des zones de changements métaboliques participe à la réduction de la quantité de données à analyser et d'extraire des caractéristiques discriminantes. Les méthodes présentées fournissent des informations précises sur la localisation de ces changements métaboliques. Les taux de classification allant jusqu'à 92,6% pour MA et 83,8% pour MCI. En outre, nous sommes capables de séparer les patients MCI stables des MCI patients évoluant vers la MA dans les 2 ans après l'acquisition du PET-scan avec un taux de classification de 84.7%. Ce sont des étapes importantes vers une détection fiable et précoce de la MA.

Le vieillissement de la population a vu émerger des maladies liées à l'âge telles que les maladies neurodégénératives. La neuromodulation peut être proposée à certains patients lorsque les médicaments ne sont plus efficaces ou qu'ils entraînent des effets secondaires invalidants. L’objectif de cette thèse est de mieux caractériser les structures cérébrales pour optimiser le ciblage de la neuromodulation et, ainsi augmenter les bénéfices thérapeutiques.Le premier axe de recherche porte sur la région locomotrice mésencéphalique (MLR) qui est une cible en cours d'évaluation pour les patients parkinsoniens souffrant de troubles de la marche et de l'équilibre. Nous avons exploré la connectivité de la MLR et les résultats nous ont amené à considérer que le noyau pédonculopontin (PPN), qui est une région constituante de la MLR, est la cible à privilégier. Or, une perte des neurones cholinergiques du PPN a été montrée chez les patients parkinsoniens. Le second projet a consisté à étudier la topographie de la perte de neurones chez différents groupes pathologiques. Nos résultats montrent que le maximum de densité des neurones cholinergiques se situe à +3 mm du début supérieur du PPN et serait la cible optimale de sa neuromodulation. Enfin, nous avons construit un atlas 3D du tronc cérébral humain afin de guider l’implantation d'électrode dans la MLR.Le second axe de recherche concerne le Vim qui est la cible usuelle pour les tremblements essentiels. Nous avons appliqué différentes méthodes de ciblage et comparé les localisations. Nous avons trouvé des différences de distance entre cibles, pouvant affecter les résultats de la neuromodulation, supérieures à 1.5 mm
The aging of the population has led to the emergence of many age-related diseases such as neurodegenerative diseases. Neuromodulation techniques can be proposed to some patients when medications are no longer effective or have invalidating side effects. The objective of this PhD is to better characterize brain structures in order to optimize neuromodulation targeting and thus increase the therapeutic benefits for patients.The first area of research concerns the mesencephalic locomotor region (MLR), which is a neuromodulation target being evaluated for Parkinsonian patients who suffer from walking and balance disorders. We explored the anatomical connectivity of the MLR and the results led us to consider the pedonculopontin nucleus (PPN), which is a part of the MLR, as the target of neuromodulation to privilege. However, partial loss of cholinergic neurons in the PPN has been shown in Parkinsonian patients. The second project consisted in studying the topography of this loss in different pathological groups. Our results show that the maximum density of cholinergic neurons in all the subjects is situated at +3 mm from the superior edge of the PPN and is the optimal target for its neuromodulation. Finally, we constructed a 3D atlas of the healthy human brainstem in order to guide the implantation of electrodes in the MLR.The second area of research concerns the ventral intermediate nucleus (Vim) of the thalamus, which is the usual neuromodulation target for essential tremors. We applied various targeting methods of the Vim and compared the locations. We found differences in distance between targets greater than 1.5 mm which may affect the neuromodulation results

L’asthme est une maladie qui touche environ 9 % de la population canadienne. Vingt pour cent des cas d’asthme sont aggravés par l’environnement de travail. On appelle cette condition l’asthme relié au travail (ART). Cependant, les cas d’ART sont souvent sous-diagnostiqués. Le diagnostic d’ART repose fréquemment sur la mise en évidence de l’aggravation des symptômes d’asthme en milieu de travail, cependant un diagnostic objectif d’ART repose sur la mise en évidence de changement de la fonction respiratoire durant les périodes en milieu de travail par rapport à des périodes hors travail. Nous avons développé un nouveau questionnaire : Questionnaire pour le dépistage de l’asthme relié au travail (QDART(L)TM) pour identifier les cas d’ART. Objectifs : 1. Valider la capacité du questionnaire QDART(L)TM à détecter de l’ART chez des sujets asthmatiques au Québec et en Ontario ; 2. Estimer et comparer la qualité de vie et les coûts indirects des sujets avec et sans ART. Méthodes : Les participants recrutés étaient des patients asthmatiques qui consultaient des cliniques d’asthme ou des cliniques d’asthme professionnel à Montréal (Québec) ou à Kingston (Ontario). Les participants recrutés devaient remplir le questionnaire QDART(L)TM ainsi que des questionnaires sur leur qualité de vie et sur l’évaluation de leur productivité au travail. Un petit appareil pour mesurer le changement de fonction respiratoire a été remis à chaque participant pour qu’il mesure son souffle durant des périodes au travail et hors travail. Les participants qui présentaient une diminution de leur souffle au travail étaient considérés comme ayant de l’ART. Résultats : Le questionnaire QDART(L)TM a été rempli par 110 participants. Quarante-six hommes et 64 femmes âgées de 46,7 ± 11,9 ans. Les participants travaillaient dans différents secteurs d’activité. Les secteurs professionnels les plus fréquemment mentionnés étaient la santé (23,9 %), l’administration (20,7 %) et le secteur représentant les métiers, transports et machinerie et domaines apparentés (16,3 %). Quatre-vingt-seize participants ont eu un questionnaire positif témoignant qu’ils avaient des symptômes d’asthme reliés au travail. Quatorze ont répondu négativement. Quatre-vingt-dix-huit participants avaient des tests de fonction respiratoires interprétables, 17 avaient des changements objectifs de fonction respiratoire lors de l’exposition en milieu de travail alors que 81 n’en présentaient pas. La sensibilité du questionnaire QDART(L)TM était de 94,1 % et sa spécificité était de 15,6 % pour la présence d’ART basé sur le changement de fonction respiratoire entre les périodes au travail et hors travail. Les participants ont travaillé une médiane (rang interquartile) de 250 (50) jours par an et ont manqué une médiane de 1,0 (6,0) jour en raison de leur santé dans les 3 mois précédant le questionnaire. Les participants qui présentaient des symptômes respiratoires reliés au travail et avaient un questionnaire QDART(L)TM positif avaient une moins bonne qualité de vie et étaient davantage absents du travail par rapport à ceux qui n’avaient pas de symptômes respiratoires au travail. En revanche, les participants qui avaient un diagnostic d’ART basé sur des changements objectifs de la fonction respiratoire durant leurs périodes de travail avaient une qualité de vie similaire et ne manquaient pas plus à leur travail que ceux qui n’avaient pas de changement de leur fonction respiratoire au travail. Les participants qui étaient symptomatiques selon le QDART(L)TM travaillaient davantage dans les secteurs suivants : métiers, transport, machinerie et domaines apparentés (22,6 % vs 0 % parmi ceux qui n’étaient pas symptomatiques), affaires et administration (20,4 vs 13,3 %) par rapport à ceux qui étaient asymptomatiques (p=0,03). En conclusion : Le questionnaire QDART(L)TM est un questionnaire très sensible et sera probablement très utile pour dépister les cas d’ART. Cependant, il faudra le valider chez des travailleurs qui ne présentent pas d’asthme. Les travailleurs qui présentent une aggravation des symptômes d’asthme au travail ont une moins bonne qualité de vie et sont davantage absents de leur travail. Ces travailleurs nécessitent une prise en charge médicale optimale pour améliorer leur qualité de vie et diminuer l’absentéisme. Le questionnaire pourrait être utilisé dans des milieux de travail qui sont connus à risque pour le développement de l’asthme au travail. Il pourrait également être utilisé dans des cliniques d’asthme pour dépister et améliorer la prise en charge des cas d’asthme au travail.