Rozprawy doktorskie na temat „Détection précoce de la maladie de Parkinson”

Les modifications de la voix, prenant la forme de dysarthrie hypokinétique, sont un des premiers symptômes à apparaître dans la maladie de Parkinson (MP). Un grand nombre de publications existent sur la détection de MP par l'analyse de la voix, mais peu se sont intéressées spécifiquement au stade débutant. D'autre part, à notre connaissance, aucune étude n'avait été publiée sur la détection de MP via des enregistrements issus du réseau téléphonique. L'objectif de cette thèse a été d'étudier les modifications de la voix aux stades débutant et préclinique de la maladie de Parkinson, et de développer des modèles de détection précoce automatique et de suivi de cette maladie. Le but à long terme étant de pouvoir construire un outil de diagnostic précoce et de suivi, peu couteux, utilisable par les médecins en cabinet, et de manière encore plus intéressante, à partir de n'importe quel téléphone. La première étape a été de constituer une grande base de données voix de plus de 200 locuteurs français, comprenant des sujets MP débutants, des sujets sains et des sujets atteints de trouble idiopathique du comportement en sommeil paradoxal (iRBD), pouvant être considérés comme au stade préclinique de la maladie de Parkinson. Les participants ont effectué différentes tâches vocales enregistrées avec un microphone professionnel et avec le microphone interne d'un ordinateur. De plus, une fois par mois, ils ont également effectué ces tâches en appelant un servant vocal interactif à partir de leur propre téléphone. Nous avons étudié les effets de la qualité des microphones, du type de tâches, du genre, et de la méthode de classification. Nous avons analysé ces enregistrements vocaux par le biais de trois méthodes d'analyses différentes, couvrant différentes échelles de temps. Nous avons commencé avec des coefficients cepstraux et des modèles de mélange gaussien (GMM). Ensuite nous avons adapté la méthodologie des x-vecteurs (qui n'avait jamais été utilisée pour la détection de MP), puis nous avons extrait des paramètres globaux que nous avons classés avec des machines à vecteurs de support (SVM). Nous avons constaté des perturbations vocales aux stades débutant et préclinique de MP dans plusieurs domaines phonétiques, tels que l'articulation, la prosodie, la fluence verbale et les capacités rythmiques. Avec les enregistrements du microphone professionnel, nous sommes parvenus à détecter les hommes MP débutants avec une précision (Acc) de 89%, à partir de 6min de lecture, monologue et répétitions rapides et lentes de syllabes. Concernant les femmes, nous avons atteint Acc=70% à partir d'1min de monologue. Avec les enregistrements téléphoniques, nous avons obtenu des performances de classification de 75% pour les hommes, à partir de 5min de répétitions rapides de syllabes, et de 67% pour les femmes, à partir de 5min de monologue. Ces résultats constituent un premier pas important vers un télédiagnostic précoce de la maladie de Parkinson. Enfin nous avons aussi étudié les corrélations avec les données de neuroimagerie. Nous avons pu prédire linéairement, de manière significative, les données de DatScan et d'imagerie par résonance magnétique (IRM) sensible à la neuromélanine, à partir de paramètres vocaux. Ce résultat est prometteur au vu d'une possible utilisation future de la voix pour le suivi de l'évolution des premiers stades de MP
Vocal impairments, known as hypokinetic dysarthria, are one of the first symptoms to appear in Parkinson's Disease (PD). A large number of articles exist on PD detection through voice analysis, but few have focused on the early stages of the disease. Furthermore, to our knowledge, no study had been published on remote PD detection via speech transmitted through the telephone channel. The aim of this PhD work was to study vocal changes in PD at early and preclinical stages, and develop automatic detection and monitoring models. The long-term purpose is to build a cheap early diagnosis and monitoring tool, that doctors could use at their office, and even more interestingly, that could be used remotely with any telephone. The first step was to build a large voice database with more than 200 French speakers, including early PD patients, healthy controls and idiopathic Rapid eye movement sleep Behavior Disorder (iRBD) subjects, who can be considered at PD preclinical stage. All these subjects performed different vocal tasks and were recorded with a professional microphone and with the internal microphone of a computer. Moreover, they called once a month an interactive voice server, with their own phone. We studied the effect of microphone quality, speech tasks, gender, and classification analysis methodologies. We analyzed the vocal recordings with three different analysis methods, covering different time scale analyses. We started with cepstral coefficients and Gaussian Mixture Models (GMM). Then we adapted x-vectors methodology (which never had been used in PD detection) and finally we extracted global features classified with Support Vector Machine (SVM). We detected vocal impairments at PD early and preclinical stages in articulation, prosody, speech flow and rhythmic abilities. With the professional microphone recordings, we obtained an accuracy (Acc) of 89% for male early PD detection, just using 6min of reading, free speech, fast and slow syllable repetitions. As for women, we reached Acc = 70% with 1min of free speech. With the telephone recordings, we achieved Acc = 75% for men, with 5min of rapid syllable repetitions, and 67% for women, with 5min of free speech. These results are an important first step towards early PD telediagnosis. We also studied correlations with neuroimaging, and we were able to linearly predict DatScan and Magnetic Resonance Imaging (MRI) neuromelanin sensitive data, from a set of vocal features, in a significant way. This latter result is promising regarding the possible future use of voice for early PD monitoring

Cette thèse vise à développer des biomarqueurs numériques robustes pour la détection précoce de la maladie de Parkinson (MP) en analysant des vidéos faciales afin d'identifier les changements associés à l'hypomimie. Dans ce contexte, nous introduisons de nouvelles contributions à l'état de l'art : l'une fondée sur l'apprentissage automatique superficiel et l'autre fondée sur l'apprentissage profond. La première méthode utilise des modèles d'apprentissage automatique qui exploitent des caractéristiques faciales extraites manuellement, en particulier les dérivés des unités d'action faciale (AUs). Ces modèles intègrent des mécanismes d'interprétabilité qui permettent d'expliquer leur processus de décision auprès des parties prenantes, mettant en évidence les caractéristiques faciales les plus distinctives pour la MP. Nous examinons l'influence du sexe biologique sur ces biomarqueurs numériques, les comparons aux données de neuroimagerie et aux scores cliniques, et les utilisons pour prédire la gravité de la MP. La deuxième méthode exploite l'apprentissage profond pour extraire automatiquement des caractéristiques à partir de vidéos faciales brutes et des données de flux optique en utilisant des modèles fondamentaux basés sur les Vision Transformers pour vidéos. Pour pallier le manque de données d'entraînement, nous proposons des techniques avancées d'apprentissage par transfert adaptatif, en utilisant des modèles fondamentaux entraînés sur de grands ensembles de données pour la classification de vidéos. De plus, nous intégrons des mécanismes d'interprétabilité pour établir la relation entre les caractéristiques extraites automatiquement et les AUs faciales extraites manuellement, améliorant ainsi la clarté des décisions des modèles. Enfin, nos caractéristiques faciales générées proviennent à la fois de données transversales et longitudinales, ce qui offre un avantage significatif par rapport aux travaux existants. Nous utilisons ces enregistrements pour analyser la progression de l'hypomimie au fil du temps avec ces marqueurs numériques, et sa corrélation avec la progression des scores cliniques. La combinaison des deux approches proposées permet d'obtenir une AUC (Area Under the Curve) de classification de plus de 90%, démontrant l'efficacité des modèles d'apprentissage automatique et d'apprentissage profond dans la détection de l'hypomimie chez les patients atteints de MP à un stade précoce via des vidéos faciales. Cette recherche pourrait permettre une surveillance continue de l'hypomimie en dehors des environnements hospitaliers via la télémédecine
This thesis aims to develop robust digital biomarkers for early detection of Parkinson's disease (PD) by analyzing facial videos to identify changes associated with hypomimia. In this context, we introduce new contributions to the state of the art: one based on shallow machine learning and the other on deep learning.The first method employs machine learning models that use manually extracted facial features, particularly derivatives of facial action units (AUs). These models incorporate interpretability mechanisms that explain their decision-making process for stakeholders, highlighting the most distinctive facial features for PD. We examine the influence of biological sex on these digital biomarkers, compare them against neuroimaging data and clinical scores, and use them to predict PD severity.The second method leverages deep learning to automatically extract features from raw facial videos and optical flow using foundational models based on Video Vision Transformers. To address the limited training data, we propose advanced adaptive transfer learning techniques, utilizing foundational models trained on large-scale video classification datasets. Additionally, we integrate interpretability mechanisms to clarify the relationship between automatically extracted features and manually extracted facial AUs, enhancing the comprehensibility of the model's decisions.Finally, our generated facial features are derived from both cross-sectional and longitudinal data, which provides a significant advantage over existing work. We use these recordings to analyze the progression of hypomimia over time with these digital markers, and its correlation with the progression of clinical scores.Combining these two approaches allows for a classification AUC (Area Under the Curve) of over 90%, demonstrating the efficacy of machine learning and deep learning models in detecting hypomimia in early-stage PD patients through facial videos. This research could enable continuous monitoring of hypomimia outside hospital settings via telemedicine

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurologique causé par une diminution du niveau de dopamine dans le cerveau. Cette maladie est caractérisée par des symptômes moteurs et non moteurs qui s'aggravent avec le temps. Aux stades avancés de la maladie de Parkinson, le diagnostic clinique est clair. Cependant, dans les premiers stades, lorsque les symptômes sont souvent incomplets ou subtils, le diagnostic devient difficile et, parfois, le sujet peut rester non diagnostiqué. En outre, il n'existe pas de méthodes efficaces et fiables permettant d'établir avec certitude un diagnostic précoce du MP. La difficulté de la détection précoce est une forte motivation pour les outils d'évaluation informatisés/outils d'aide à la décision/instruments de test qui peuvent aider au diagnostic précoce et à la prédiction de la progression de la maladie de Parkinson. La détérioration de l'écriture et la déficience vocale peuvent être l'un des premiers indicateurs de l'apparition de la maladie. Selon la documentation examinée, un modèle indépendant du langage pour détecter la maladie de Parkinson à l'aide de signaux multimodaux n'a pas été suffisamment étudié. L'objectif principal de cette thèse est de construire un système multimodal indépendant du langage pour évaluer les troubles moteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce, basé sur des signaux combinés d'écriture et de parole, en utilisant des techniques d'apprentissage automatique. Dans ce but et en raison de l'absence d'un ensemble de données multimodales et multilingues, une telle base de données, également répartie entre les témoins et les patients atteints de la maladie de Parkinson, a d'abord été construite. La base de données comprend des enregistrements de l'écriture, de la parole et des mouvements oculaires recueillis auprès de patients témoins et de patients atteints de la maladie de Parkinson en deux phases (avec médication et sans médication). Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur l'analyse de l'écriture et de la parole, où les patients atteints de la maladie de Parkinson ont été étudiés avec médication.Des modèles indépendants du langage pour la détection de la maladie de Parkinson basés sur les caractéristiques de l'écriture ont été construits ; deux approches ont été envisagées, étudiées et comparées : une approche classique d'extraction et de classification des caractéristiques et une approche d'apprentissage approfondi. Les deux approches ont permis d'atteindre une précision de classification d'environ 97 %. Un classificateur SVM multi-classes pour la détection des étapes basées sur les caractéristiques de l'écriture a été construit. Les performances obtenues n'étaient pas satisfaisantes par rapport aux résultats obtenus pour la détection de MD en raison des nombreux obstacles rencontrés.Un autre ensemble de caractéristiques acoustiques indépendantes de la langue et de la tâche a été construit pour évaluer les troubles moteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Nous avons réussi à construire un modèle SVM indépendant du langage pour le diagnostic de la MP par analyse vocale avec une précision de 97,62%. Enfin, un système multimodal indépendant du langage pour la détection de la maladie de Parkinson en combinant l'écriture et les signaux vocaux a été mis au point, où le modèle SVM classique et les modèles d'apprentissage profond ont tous deux été analysés. Une précision de classification de 100 % est obtenue lorsque des caractéristiques artisanales des deux modalités sont combinées et appliquées au SVM. Malgré les résultats encourageants obtenus, il reste encore du travail à faire avant de mettre notre modèle multimodal de détection de la MP en usage clinique en raison de certaines limitations inhérentes à cette thèse
Parkinson’s disease (PD) is a neurological disorder caused by a decreased dopamine level on the brain. This disease is characterized by motor and non-motor symptoms that worsen over time. In advanced stages of PD, clinical diagnosis is clear-cut. However, in the early stages, when the symptoms are often incomplete or subtle, the diagnosis becomes difficult and at times, the subject may remain undiagnosed. Furthermore, there are no efficient and reliable methods capable of achieving PD early diagnosis with certainty. The difficulty in early detection is a strong motivation for computer-based assessment tools/decision support tools/test instruments that can aid in the early diagnosing and predicting the progression of PD.Handwriting’s deterioration and vocal impairment may be ones of the earliest indicators for the onset of the illness. According to the reviewed literature, a language independent model to detect PD using multimodal signals has not been enough addressed. The main goal of this thesis is to build a language independent multimodal system for assessment the motor disorders in PD patients at an early stage based on combined handwriting and speech signals, using machine learning techniques. For this purpose and due to the lack of a multimodal and multilingual dataset, such database that is equally distributed between controls and PD patients was first built. The database includes handwriting, speech, and eye movements’ recordings collected from control and PD patients in two phases (“on-state” and “off-state”). In this thesis we focused on handwriting and speech analysis, where PD patients were studied in their “on-state”.Language-independent models for PD detection based on handwriting features were built; where two approaches were considered, studied and compared: a classical feature extraction and classifier approach and a deep learning approach. Approximately 97% classification accuracy was reached with both approaches. A multi-class SVM classifier for stage detection based on handwriting features was built. The achieved performance was non-satisfactory compared to the results obtained for PD detection due to many obstacles faced.Another language and task-independent acoustic feature set for assessing the motor disorders in PD patients was built. We have succeeded to build a language independent SVM model for PD diagnosis through voice analysis with 97.62% accuracy. Finally, a language independent multimodal system for PD detection by combining handwriting and voice signals was built, where both classical SVM model and deep learning models were both analyzed. A classification accuracy of 100% is obtained when handcrafted features from both modalities are combined and applied to the SVM. Despite the encouraging results obtained, there is still some works to do before putting our PD detection multimodal model into clinical use due to some limitations inherent to this thesis

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative invalidante pour laquelle le diagnostic ne peut être donné qu’une fois la dégénérescence neuronale bien entamée, rendant impérative la découverte d’un biomarqueur ; un outil biologique permettant de prédire l’apparition de la pathologie ou d’évaluer sa progression. Mon projet de maîtrise visait donc l’étude des vésicules extracellulaires (VE) issues du sang comme test diagnostique ou comme marqueur de la progression de la MP. La quantification des VE effectuée par cytométrie de flux à haute sensibilité a révélé une augmentation spécifique des VE dérivées d’érythrocytes (VEE) chez les parkinsoniens comparés à leurs contrôles, ainsi qu’une forte corrélation avec la progression de la maladie. L’analyse quantitative de l’alphasynucléine (α-Syn), principale protéine impliquée dans la pathologie de la maladie, a montré un niveau similaire entre les individus. Cependant, l’analyse protéomique des VEE a révélé une modulation de certaines protéines entre les patients et les donneurs sains. Nos résultats suggèrent que les VEE pourraient conduire au développement d’un marqueur pour suivre l’évolution de la maladie ainsi que l’effet de nouvelles thérapies.
341812 Parkinson’s disease (PD) is a debilitating neurodegenerative disease for which the diagnosis can only be confirmed once the degeneration state is very advanced, making imperative the discovery of a biomarker: a biological tool to predict the onset of pathology or its progression. My master’s project was designed to study extracellular vesicles (EV) from the blood in order to discover if they could be used as a diagnostic test or as a marker of disease progression. Quantification of EV performed by high-sensitivity flow cytometry demonstrated an increase in PD patients compared to their controls and a strong correlation with the progression of the disease only in EV derived from erythrocytes (EEV). Quantitative analysis of α-Syn, the main protein involved into PD pathogenesis, showed a similar level between individuals. However, analysis of the EEV proteome reveals a modulation of some proteins between patients and healthy donors. Our results suggest that EEV have the potential to lead to the development of a marker abled to track disease course as well as measuring the effect of new therapies.

Les stratégies thérapeutiques mises en place dans la maladie de Parkinson sont symptomatiques et ne permettent pas de ralentir la progression de la maladie, nécessitant le développement de nouvelles approches neuroprotectrices. La neuroinflammation joue un rôle majeur dans le processus neurodégénératif où elle se manifeste précocement par l’activation de cellules gliales (microglie et astrocytes). En s’appuyant sur l’utilisation de modèles animaux mimant les stades précoces de la maladie, l’élaboration de stratégies thérapeutiques à visée anti-inflammatoire constitue donc une approche thérapeutique prometteuse. Ce travail de thèse a consisté à mettre au point et à caractériser un modèle de lésion partielle à la 6-hydroxydopamine chez le rat afin d’évaluer les effets d’une stratégie thérapeutique originale basée sur l’utilisation en combinaison d’un agoniste des récepteurs nicotiniques α7 et d’un agoniste des récepteurs σ1. En utilisant différentes approches expérimentales, nous avons tout d’abord évalué le processus neurodégénératif et la neuroinflammation dans le modèle que nous avons mis en place. Nos résultats ont montré une dégénérescence partielle et reproductible des neurones dopaminergiques nigro-striataux associée à une importante neuroinflammation. Nos analyses métabolomiques ont également révélé plusieurs altérations spécifiques, apportant ainsi de nouvelles informations sur les mécanismes intervenant dans le processus neurodégénératif. En s’appuyant sur l’utilisation de la tomographie par émission de positrons, nous avons ensuite évalué longitudinalement le profil d’expression des récepteurs nicotiniques α7 dans les structures clés de la voie nigrostriée. Nos résultats ont montré des modifications transitoires de la densité de ces récepteurs pouvant être liées à des réponses microgliales biphasiques en association avec la cinétique de la dégénérescence neuronale. Ainsi, ces résultats renforcent l’idée de cibler spécifiquement les récepteurs nicotiniques α7 dans l’atténuation des processus neuroinflammatoires. Nous avons enfin évalué les effets de notre stratégie thérapeutique dans le modèle et nos résultats ont permis de montrer que ce type de combinaison préserve partiellement l’intégrité des neurones dopaminergiques nigro-striataux et réduit les réactions gliales chez les animaux lésés. Bien qu’il sera nécessaire de confirmer et de compléter ces résultats avec d’autres analyses, ce type de combinaison pourrait constituer une nouvelle entité biochimique prometteuse dans le traitement de la maladie de Parkinson
Currently, therapeutic strategies in Parkinson’s disease are symptomatic and the progression of the disease is uncontrolled, requiring the development of new neuroprotective approaches. Neuroinflammation plays a major role in the neurodegenerative process where it occurs early through the activation of glial cells (microglia and astrocytes). Based on the use of animal models mimicking the early stages of the disease, the development of anti-inflammatory strategies is therefore a promising therapeutic approach. This thesis work consisted in the development and the characterisation of a partial 6-hydroxydopamine lesion model in rats in order to evaluate the effects of an original therapeutic strategy based on the combined use of a α7 nicotinic receptors agonist and a σ1 receptors agonist. Using different experimental approaches, we first evaluated the neurodegenerative and neuroinflammation processes in the model that we developped. Our results showed a partial and reproductible degeneration of nigro-striatal dopaminergic neurons associated with a marked neuroinflammation. Our metabolic analyses have also revealed several specific alterations, providing new insight on the mechanisms involved in the neurodegenerative process. Using positron emission tomography imaging, we then evaluated longitudinally the expression profile of α7 nicotinic receptors in the key structures of the nigro-striatal pathway. Our results showed transient changes in the density of these receptors that may be linked to biphasic microglial responses in association with the kinetics of neuronal degeneration. Thus, these results reinforce the hypothesis of specifically targeting α7 nicotinic receptors in order to reduce the neuroinflammatory processes. Finally, we evaluated the effects of our therapeutic strategy in the model and our results showed that this type of combination partially preserves the integrity of nigro-striatal dopaminergic neurons and reduces glial reactions in lesioned animals. Although it is necessary to confirm and extend these results, this type of combination could represent a promising new pharmacological approach in the treatment of Parkinson’s disease

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie du mouvement caractérisée par une neurodégénérescence de la substance noire et la présence d’inclusions d’α- synucléine (α-syn), les corps de Lewy, dans les neurones survivants. Elle se manifeste aussi par des symptômes non moteurs, dont certains, comme la constipation, surviennent précocement. La découverte que le système nerveux entérique (SNE) est fréquemment touché par la pathologie de Lewy a conduit à envisager que le tissu digestif puisse être source d'un biomarqueur précoce de la MP et que le processus pathologique de la maladie puisse s’initier dans le tube digestif pour gagner ensuite le système nerveux central par un mécanisme de type prion. L’objectif de mon travail de thèse a donc été d’optimiser la détection de l’α-syn dans le tube digestif et de comparer les propriétés de l’α-syn entérique et cérébrale. Nous avons montré que les méthodes immunohistochimiques (IHC) visant à détecter l’α-syn dans le tissu gastro-intestinal inclus en paraffine étaient limitées par des aspects techniques, mais qu’elles permettaient sur des coupes coliques avec paroi entière de détecter l’α-syn pathologique de façon performante. Puis, en utilisant une approche biochimique, nous avons montré que l’α-syn entérique native n’avait probablement pas la même tendance à s’assembler que dans le cerveau et que son niveau d’expression n’était pas modifié dans la MP. Nos travaux sont prometteurs pour la mise au point de marqueurs histologiques entériques de la MP et suggèrent une propension différente entre l’α-syn entérique et celle du cerveau à devenir pathogène
Parkinson's disease (PD) is a movement disorder characterized by neurodegeneration in the substantia nigra and the presence of inclusions of α-synuclein (α- syn) aggregates, termed Lewy bodies, in surviving neurons. Patients may also exhibit various non-motor symptoms, such as constipation, which occur several years before the onset of motor symptoms. The discovery that the enteric nervous system (ENS) is frequently affected by Lewy pathology has led to consider the digestive tissue as a potential source for a specific PD biomarker and even to suggest that the pathological process (pathogenic α-syn) could be initiated in the gut and be propagated to central nervous system by a prion-like mechanism. The aim of my thesis was therefore (i) to optimize the detection of α-syn in the digestive tract in both physiological and pathological conditions and (ii) to compare the properties of α-syn enteric and nervous system central. In the first part, we showed that immunohistochemical methods (IHC) to detect α-syn in paraffin embedded gastrointestinal tissue were limited by some technical challenges, but when using full thickness colonic sample they allow to detect with high accuracy pathological α-syn. In the second part, using biochemical approach, we have shown that α-syn native enteric may not have the same tendency to assemble itself as in brain and its expression level was not changed in Parkinson's disease. Our results are promising for the development of enteric histological biomarkers of PD and suggest a different propensity between the enteric and brain α-syn to become pathological. Key

Dans cette thèse, nous explorons de nouvelles méthodes d'analyse d'images pour la détection précoce des changements métaboliques cérébraux causés par la maladie d'Alzheimer (MA). Nous introduisons deux apports méthodologiques que nous appliquons à un ensemble de données réelles. Le premier est basé sur l'apprentissage automatique pour créer une carte des informations de classification pertinente dans un ensemble d'images. Pour cela nous échantillonnons des blocs de voxels de l'image selon un algorithme de Monte-Carlo. La mise en oeuvre d'une classification basée sur ces patchs 3D a pour conséquence importante la réduction significative du volume de patchs à traiter, et l'extraction de caractéristiques dont l'importance est statistiquement quantifiable. Cette méthode s'applique à différentes caractéristiques de l'image et donc est adaptée à des types d'images très variés. La résolution des cartes produites par cette méthode peut être affinée à volonté et leur contenu informatif est cohérent avec les résultats antérieurs basés sur les statistiques sur les voxels obtenus dans la littérature. Le second apport méthodologique porte sur la conception d'un nouvel algorithme de décomposition de tenseur d'ordre important, adapté à notre application. Cet algorithme permet de réduire considérablement la consommation de mémoire et donc évite la surcharge de la mémoire. Il autorise la décomposition rapide de tenseurs, y compris ceux de dimensions très déséquilibrées. Nous appliquons cet algorithme en tant que méthode d'extraction de caractéristiques dans une situation où le clinicien doit diagnostiquer des stades MA précoce ou MCI (Mild Cognitive Impairment) en utilisant la TEP FDG seule. Les taux de classification obtenus sont souvent au-dessus des niveaux de l'état de l'art. Dans le cadre de ces tâches d'analyse d'images, nous présentons notre source de données, les scans de patients retenus et les pré-traitements réalisés. Les principaux aspects que nous voulons prendre en compte sont la nature volumétrique des données, l'information a priori disponible sur la localisation des changements métaboliques et comment l'identification des zones de changements métaboliques participe à la réduction de la quantité de données à analyser et d'extraire des caractéristiques discriminantes. Les méthodes présentées fournissent des informations précises sur la localisation de ces changements métaboliques. Les taux de classification allant jusqu'à 92,6% pour MA et 83,8% pour MCI. En outre, nous sommes capables de séparer les patients MCI stables des MCI patients évoluant vers la MA dans les 2 ans après l'acquisition du PET-scan avec un taux de classification de 84.7%. Ce sont des étapes importantes vers une détection fiable et précoce de la MA.

Le vieillissement de la population a vu émerger des maladies liées à l'âge telles que les maladies neurodégénératives. La neuromodulation peut être proposée à certains patients lorsque les médicaments ne sont plus efficaces ou qu'ils entraînent des effets secondaires invalidants. L’objectif de cette thèse est de mieux caractériser les structures cérébrales pour optimiser le ciblage de la neuromodulation et, ainsi augmenter les bénéfices thérapeutiques.Le premier axe de recherche porte sur la région locomotrice mésencéphalique (MLR) qui est une cible en cours d'évaluation pour les patients parkinsoniens souffrant de troubles de la marche et de l'équilibre. Nous avons exploré la connectivité de la MLR et les résultats nous ont amené à considérer que le noyau pédonculopontin (PPN), qui est une région constituante de la MLR, est la cible à privilégier. Or, une perte des neurones cholinergiques du PPN a été montrée chez les patients parkinsoniens. Le second projet a consisté à étudier la topographie de la perte de neurones chez différents groupes pathologiques. Nos résultats montrent que le maximum de densité des neurones cholinergiques se situe à +3 mm du début supérieur du PPN et serait la cible optimale de sa neuromodulation. Enfin, nous avons construit un atlas 3D du tronc cérébral humain afin de guider l’implantation d'électrode dans la MLR.Le second axe de recherche concerne le Vim qui est la cible usuelle pour les tremblements essentiels. Nous avons appliqué différentes méthodes de ciblage et comparé les localisations. Nous avons trouvé des différences de distance entre cibles, pouvant affecter les résultats de la neuromodulation, supérieures à 1.5 mm
The aging of the population has led to the emergence of many age-related diseases such as neurodegenerative diseases. Neuromodulation techniques can be proposed to some patients when medications are no longer effective or have invalidating side effects. The objective of this PhD is to better characterize brain structures in order to optimize neuromodulation targeting and thus increase the therapeutic benefits for patients.The first area of research concerns the mesencephalic locomotor region (MLR), which is a neuromodulation target being evaluated for Parkinsonian patients who suffer from walking and balance disorders. We explored the anatomical connectivity of the MLR and the results led us to consider the pedonculopontin nucleus (PPN), which is a part of the MLR, as the target of neuromodulation to privilege. However, partial loss of cholinergic neurons in the PPN has been shown in Parkinsonian patients. The second project consisted in studying the topography of this loss in different pathological groups. Our results show that the maximum density of cholinergic neurons in all the subjects is situated at +3 mm from the superior edge of the PPN and is the optimal target for its neuromodulation. Finally, we constructed a 3D atlas of the healthy human brainstem in order to guide the implantation of electrodes in the MLR.The second area of research concerns the ventral intermediate nucleus (Vim) of the thalamus, which is the usual neuromodulation target for essential tremors. We applied various targeting methods of the Vim and compared the locations. We found differences in distance between targets greater than 1.5 mm which may affect the neuromodulation results

L’excès de synchronisation dans le réseau cortico-sous-cortical est une caractéristique majeure de la maladie de Parkinson. La stimulation cérébrale profonde (DBS) à haute fréquence (HF) des ganglions de la base modifie ces synchronies et améliore significativement les troubles moteurs. Il n’était pas encore connu si l’excès de synchronisation dans le cortex moteur primaire (M1) est présent avant les signes moteurs et si la modulation antidromique des réseaux corticaux via la stimulation HF de la voie hyperdirecte cortico-subthalamique suffit à le désynchroniser. Nous avons étudié la synchronisation des activités spontanées dans M1 de souris juvéniles PINK1 -/-, modèle génétique de Parkinson (PARK6) par imagerie calcique bi-photonique in vitro et l’avons comparée à celle de souris contrôle (P14-P16). Nous avons testé l’impact de la stimulation HF des fibres cortico-subthalamiques (région subthalamique) sur ces synchronies corticales. A un stade précoce, les réseaux M1 présentent un excès de synchronisation et, dans notre modèle de tranche, la DBS HF normalise le patron de synchronisation, plaidant pour un rôle primordial de la modulation antidromique de l’activité corticale via la voie hyperdirecte. En conclusion, nous proposons, grâce à ce modèle génétique progressif, que (1) des activités de réseau pathologiques sont présentes dans M1 bien avant les premiers signes moteurs et (2) que la modulation par voie antidromique de ces réseaux corticaux est un mécanisme essentiel d’action de la DBS HF. Ces résultats montrent qu’une pathologie dégénérative est détectable très tôt dans le développement (neuroarchéologie) mais ne s’exprimer somatiquement que tardivement
The excess of synchronization of neuronal activities within the cortico-basal ganglia network is a hallmark of the pathophysiology of Parkinson’s disease. High frequency deep brain stimulation (DBS) applied to various basal ganglia nuclei dampens the synchronized activity in the whole network, and brings about a significant motor improvement. However it is not to date established whether an early presymptomatic abnormal pattern of synchronization is present in the primary motor cortex long before motor signs, nor whether its antidromic modulation via the hyperdirect cortico-subthalamic pathway is sufficient to remove its excess of synchronization. To answer these questions we studied the synchronization of spontaneous activities in the primary motor cortex of PINK-/- mice (genetic rodent model of Parkinson’s (PARK6), a progressive model) and compared it with age-matched control mice (P14-16 (wild-type)) by means of two-photon calcium imaging. Secondly, we analyzed in vitro the impact of the high frequency stimulation of cortico-subthalamic fibers on the pattern of synchronization of cortical networks. We show that, (1) at an early stage of development, there is an excess of synchronized activity in primary motor cortical networks and that, (2) antidromic modulation of cortical activity is a key mechanism to account for the normalization of hyper synchronized activity. These results show that a neurodegenerative adult pathology may begin early during development (neuroarcheology) though clinical signs appear late in adulthood. Moreover, antidromic invasion of a network seems to be a key mechanism of deep brain stimulation

Le travail décrit dans ce mémoire a été effectué dans le cadre d'une collaboration entre le Laboratoire d'Électronique de l'École Supérieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI), et l'équipe "Neurobiologie de la mémoire olfactive" de l'Institut des Sciences Cognitives de Lyon. L'étude des dynamiques neuronales associées aux processus cognitifs peut être abordée par l'analyse de l'activité électrique de populations neuronales enregistrée par des électrodes placées sur le scalp (électroencéphalogramme ou EEG); ou en profondeur (local field potential ou LFP) qui fournissent une meilleure résolution spatiale sur l'origine du signal. On détecte ainsi des motifs d'activité rythmiques divisés en bandes de fréquences (rythmes alpha, bêta, gamma...) et qui traduisent différents "états cérébraux" comme le niveau de vigilance et d'attention ou certains états pathologiques comme l'épilepsie. On ignore toutefois si ce type d'activité révèle également des aspects plus fins du traitement de l'information comme par exemple la réponse neuronale sélective ("code neuronal") à une stimulation sensorielle donnée. S'il en est ainsi, on devrait pouvoir mettre en évidence que la présentation d'un stimulus sensoriel donné évoque un pattern reproductible d'activité oscillatoire. C'est pourquoi dans un premier volet nous nous intéressons, dans ce travail, à l'analyse des représentations temps-fréquence des signaux LFP enregistrés chez le rat libre de se mouvoir en réponse à différents odorants. Dans un second volet, nous analysons des enregistrements EEG de courte durée obtenus chez des patients dont on soupçonne qu'ils développeront la maladie d'Alzheimer. Nous cherchons à détecter des patterns d'activité oscillatoires qui pourraient contribuer au diagnostic. Ces deux approches sont rendues possibles par une nouvelle méthode d'analyse des cartes temps-fréquence qui fait l'objet de cette thèse. La méthode que nous présentons ici, la "modélisation en bosses", fournit une représentation simple, parcimonieuse en nombre de paramètres, des cartes temps-fréquence obtenues par décomposition du signal en ondelettes. Cette modélisation permet l'extraction de caractéristiques temps-fréquence, à l'aide desquelles l'analyse statistique d'enregistrements nombreux, et la détection de motifs temps-fréquence reproductibles, peuvent être effectuées. La méthode est d'abord validée sur des signaux artificiels (simulation de signaux réels). Elle est ensuite appliquée en premier lieu à l'analyse de plusieurs centaines de réponses aux odeurs obtenues dans le bulbe olfactif du rat (signaux LFP). Nous montrons d'une part que chacun des 4 odorants évoquent des patterns d'activité oscillatoire reproductibles et que certains de ces patterns diffèrent entre eux de façon significative. Ces motifs spécifiques d'activité, principalement observés dans la bande beta (15-35 Hz), pourraient refléter le recrutement successif d'assemblées neuronales associées à la représentation du stimulus. Pour les signaux EEG, nous présentons les premiers résultats d'une étude effectuée en collaboration avec le laboratoire LABSP du Riken Brain Science Institute (Wako, Japon). Nous montrons que notre méthode permet une détection précoce de la maladie (18 à 24 mois avant le diagnostic de la pathologie) avec une précision largement améliorée par rapport aux prédictions effectuées par d'autres méthodes sur la même base de données. En conclusion, notre approche montre qu'il est possible d'extraire à partir de l'analyse des motifs complexes d'activités oscillatoires générées par de larges populations neuronales des corrélats du traitement de l'information sensorielle et la signature encore discrète d'états pathologiques.

La maladie de la sharka, causée par le Plum pox virus (PPV), est responsable d’importantes pertes économiques chez les Prunus. Toutefois, aucun traitement préventif ou curatif n’est à ce jour disponible et peu de sources de résistance naturelle ont été retrouvées. En France, une approche prophylactique, qui repose essentiellement sur la détection et l’élimination rapide des arbres infectés, a été adoptée afin de réduire la propagation du virus. Néanmoins, certaines contraintes technico-économiques ne permettent pas la détection précoce et efficace du PPV à grande échelle par des méthodes conventionnelles. Le département des Pyrénées Orientales (France) est le plus touché par cette maladie (85% des contaminations). Ces enjeux ont motivé la création du projet Antishark, issu d'une collaboration entre AkiNaO, l'Université de Perpignan Via Domitia, la FDGDON66 et les producteurs locaux. L'objectif du projet consiste à développer une méthode innovante de détection précoce, en ciblant les réponses métaboliques de Prunus persica à un stade précoce de l'infection. Par conséquence, deux études en conditions contrôlées utilisant une approche métabolomique non-ciblée (UHPLC-HRMS) ont été réalisées. Cette approche constitue un outil prometteur pour mettre en évidence les interactions métaboliques entre le PPV et son hôte. Dans une première étude, la réponse métabolique globale à l'infection par le PPV (souches Dideron et Marcus), intégrant les feuilles symptomatiques et asymptomatiques, a permis de discriminer les profils métaboliques provenant de feuilles infectées par le PPV et de feuilles saines. Bien qu’il existe une réponse commune aux deux souches, des différences métaboliques ont également été révélées, mettant en évidence des altérations métaboliques souche-dépendante. De fait, cette observation pourrait amener à terme, la possibilité d’identifier la ou les souches virales responsables d’une infection. De plus, il est possible de discriminer les plants infectés par le PPV (feuilles symptomatiques et asymptomatiques) des plants sains et des plants infectés par un autre virus phytopathogène. Ces observations suggèrent l’existence d’une réponse spécifique potentielle à la maladie de la sharka. L’ensemble de nos résultats corroborent l'hypothèse selon laquelle les arbres asymptomatiques mais infectés par le PPV, pourraient être détectés via les altérations métaboliques provoquées le virus. Par ailleurs, les réponses métaboliques observées sur les feuilles asymptomatiques pourraient être considérées comme des réponses précoces, déclenchées avant l’apparition des symptômes. Dans un deuxième temps, des altérations métaboliques précoces, avant l’apparition des symptômes sharka, ont été confirmées par une étude cinétique et ce, malgré des tests moléculaires négatives (RT-qPCR). Nos résultats indiquent que la détection précoce des plantes infectées par le PPV, en ciblant les réponses métaboliques de Prunus persica, est de facto une stratégie prometteuse. Finalement, des corrélations statistiques entre les deux études ont été retrouvées. Bien que les cultivars présentent des profils métaboliques significativement différents, certaines variables discriminantes sont communes entre les différents cultivars testés (GF-305, nectarine jaune, pêche jaune) et également entre les différents stades d’infection du virus (symptomatique et asymptomatique). Cependant, une co-infection PPV et oïdium observée le long de l’étude cinétique en conditions contrôlées, serait susceptible d’altérer l'impact de l'infection par le PPV. Par conséquent, une nouvelle étude cinétique sans co-infection est en cours pour confirmer ou infirmer ces observations. De plus, l'identification de biomarqueurs liés à la maladie, également en cours, permettrait de mieux comprendre les interactions métaboliques entre la pêche et le PPV. Enfin, d'autres expérimentations en conditions naturelles sont en cours afin d'évaluer la robustesse de nos potentiels biomarqueurs
Sharka disease, caused by Plum pox virus (PPV), is responsible for significant economic losses in Prunus. However, no preventive or curative treatments are currently available and only a few sources of natural resistance have been found. In France, a prophylactic approach has been adopted in an attempt to limit the spread of the PPV, which is essentially based on the rapid detection and removal of infected trees. However, certain technical and economic limitations do not allow the early andeffective detection of PPV on a large scale by conventional methods. The department of Pyrénées Orientales (France) is the most affected by this disease (85% of infections). These issues motivated the creation of the Antishark project, which is the result of a collaboration between AkiNaO, the University of Perpignan Via Domitia, FDGDON66 and local producers. The objective of the project was to develop an innovative method of early detection, targeting the metabolic responses of Prunuspersica at an early stage of the infection. Consequently, two studies under monitored conditions using an untargeted metabolomics approach (UHPLC-HRMS) were carried out. This approach is a promising tool to reveal the metabolic interactions between PPV and its host. In a first study, the global metabolic response to PPV-infection (Dideron and Marcus strains), including symptomatic and asymptomatic leaves, allowed the discrimination of metabolic profiles from PPV-infected and healthy leaves. Although there was a common response between the two strains, metabolic differences were also revealed, notably highlighting strain-specific metabolic alterations. In fact, this novel result could eventually lead to the possibility of identifying the viral strain(s) responsible for the infection. Furthermore, it was possible to discriminate PPV-infected plants (symptomatic and asymptomatic leaves) from healthy plants and from plants infected by another plant pathogenic virus. These observations suggest the existence of a potential specific response to the sharka disease. Based on all these findings, the hypothesis that asymptomatic PPVinfected trees could be detected through virus-induced metabolic alterations is supported.Furthermore, the metabolic responses collected from asymptomatic leaves could be considered as early responses to PPV-infection, i.e., before the appearance of symptoms. In a second step, early metabolic alterations, before the appearance of sharka symptoms, were confirmed by a kinetic study, despite negative molecular tests (RT-qPCR). Our results indicate that early detection of PPVinfected plants by targeting metabolic responses in Prunus persica was a promising strategy. Finally,statistical correlations between the two studies were found. Although the cultivars showed significantly different metabolic profiles, some discriminant features were common between the different cultivars tested (GF-305, yellow nectarine, yellow peach) and also between the different stages of the virus infection (symptomatic and asymptomatic). Nevertheless, a co-infection of PPV and powdery mildew observed during the kinetic experiment under monitored conditions could alter the impact of PPV-infection. Consequently, a new kinetic study without co-infection, is ongoing to confirm or refute these first observations. In addition, the identification of biomarkers related to the sharka disease, also in progress, would provide a betterunderstanding of the metabolic interactions between peach and PPV. Finally, other experiments under natural conditions are underway to evaluate the robustness of our potential biomarkers

Le traitement de référence de la maladie de Parkinson (MP) reste l’utilisation du précurseurdirect de la dopamine: la L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Le traitement chroniquedes patients parkinsoniens à la L-Dopa induit, en revanche, systématiquement desmouvements involontaires anormaux que l’on qualifie de dyskinésies induites par la L-Dopa(DIL). L’étude de l’expression des dyskinésies s’est essentiellement focalisée sur lesdysfonctions neuronales engendrées dans les régions motrices des ganglions de la base et apermis de révéler une surexpression significative de gènes de réponse précoce (GRP) tels que: ΔFosB, ARC, Zif268 et FRA2 dans le striatum de rats dyskinétiques traités chroniquement à la L–Dopa. En revanche, plusieurs autres régions dopaminoceptives, probablement affectées par la dopamine exogène nouvellement synthétisée, ont été négligées alors qu’elles pourraient jouer un rôle clé dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, nous avons quantifié l’expression de ΔFosB, ARC, FRA2 et Zif268 dans l’ensemble du cerveau de rats dyskinétiques que nous avons comparée à des rats non-dyskinétiques. Cette approche nous a permis d’identifier 9 structures, localisées en dehors des ganglions de la base, présentant une surexpression d’au moins 3 des GRPs cités ci-dessus. Parmi ces structures, le domaine dorsolatéral du « bed nucleus of the stria terminalis » (dlBST) et l’habenula latérale (LHb) montrent une corrélation significative entre l’expression de ΔFosB et la sévérité des dyskinésies. Nous avons donc fait l’hypothèse que ces 2 structures pouvaient être impliquées dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, pour évaluer le rôle potentiel du dlBST et de la LHb dans les dyskinésies, nous avons inhibé l’activité électrique des neurones exprimant FosB/ΔFosB en utilisant la méthode d’inactivation sélective du Daun02/ß-galactosidase que nous avons précédemment validée dans une structure bien connue pour être impliquée dans les dyskinésies: le striatum. Nous avons démontré que l’inhibition de ces neurones, à la fois dans le dlBST et la LHb, diminuait la sévérité des dyskinésies sans affecter l’effet bénéfique de la L-Dopa chez les rats dyskinétiques. Nous avons ensuite pu confirmer l’implication du dlBST grâce au model de référence des dyskinésies: le macaque dyskinétique lésé au MPTP. L’ensemble de ces résultats nous a ainsi permis de montrer, pour la première fois, l’implication fonctionnelle de 2 structures externes aux ganglions de la base dans l’expression des dyskinésies, offrant de nouvelles perspectives thérapeutiques
The gold standard treatment for Parkinson’s disease (PD) remains the dopamine precursor L- 3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Long-term L-Dopa treatment systematically leads to abnormal involuntary movements (AIMs) called L-Dopa-induced dyskinesia (LID). These manifestations first led to investigate the neuronal dysfunctions in the motor regions of thebasal ganglia and unravelled an overexpression of ΔFosB, ARC, Zif268 and FRA2 immediate-early genes (IEG) in the dopamine-depleted striatum of dyskinetic rats. However, other several dopaminoceptive structures, likely affected by the exogenously produced dopamine, have been neglected although they might play a key role in mediating LID. Hence, we assessed the expression of ΔFosB, ARC, FRA2 and Zif268 IEGs in the whole brain of dyskinetic rats compared to non-dyskinetic ones. Such approach shed light notably upon 9 structures located outside of the basal ganglia displaying an IEG overexpression. Among them, the dorsolateral bed nucleus of the stria terminalis (dlBST) and the lateralhabenula (LHb) displayed a significant correlation between ΔFosB expression and LID severity. We therefore postulated that these structures might play a role in LID manifestation. Therefore, to assess dlBST and LHb causal roles upon LID severity, we inhibited the electrical activity of FosB/ΔFosB-expressing neurons using the selective Daun02/β- galactosidase inactivation method that we previously validated in a well known structure involve in LID: the striatum. Interestingly, the inactivation of dlBST and LHb ΔfosBexpressing neurons alleviated LID severity and increased the beneficial effect of L-Dopa in dyskinetic rats. Remarkably, BST involvement in LID was confirmed in the gold standard model of LID, the dyskinetic MPTP-lesioned macaque. Altogether, our results highlight for the first time the functional involvement of 2 structures

Le travail présenté dans ce mémoire porte sur le développement d'un système de surveillance ambulatoire pour la détection de la dyskinésie induite par la Levodopa (LID) chez les patients de la maladie de Parkinson (PD). Le système est composé d’unités de mesure inertielle (IMUs) qui recueillent des signaux de mouvement chez des sujets sains et des patients parkinsoniens. Des méthodes différentes sont évaluées pour la détection de LID avec et sans classification des activités. Les données recueillies auprès des sujets sains sont utilisées pour concevoir un classificateur d'activité fiable. Par la suite, un algorithme qui effectue la classification des activités et la détection de la dyskinésie sur les données recueillies auprès de des patients parkinsoniens est proposé. Une nouvelle approche basée sur l'analyse de réseau complexe est également explorée et présente des résultats intéressants. Les méthodes de traitement développées ont été intégrées dans une plateforme complète d’analyse nommée PARADYSE
The work presented in this thesis is concerned with the development of an ambulatory monitoring system for the detection of Levodopa Induced Dyskinesia (LID) in Parkinson’s disease (PD) patients. The system is composed of Inertial Measurement Units (IMUs) that collect movement signals from healthy individuals and PD patients. Different methods are evaluated which consist of LID detection with and without activity classification. Data collected from healthy individuals is used to design a reliable activity classifier. Following that, an algorithm that performs activity classification and dyskinesia detection on data collected from PD patients is tested. A new approach based on complex network analysis is also explored and presents interesting results. The evaluated analysis methods are incorporated into a platform PARADYSE in order to further advance the system’s capabilities

Le risque de chute provoqué par le phénomène épisodique de ‘Freeze of Gait’ (FoG) est un symptôme commun de la maladie de Parkinson. Cette étude concerne la détection et le diagnostic des épisodes de FoG à l'aide d'un prototype multi-capteurs. La première contribution est l'introduction de nouveaux capteurs (télémètres et goniomètres) dans le dispositif de mesure pour la détection des épisodes de FoG. Nous montrons que l'information supplémentaire obtenue avec ces capteurs améliore les performances de la détection. La seconde contribution met œuvre un algorithme de détection basé sur des réseaux de neurones gaussiens. Les performance de cet algorithme sont discutées et comparées à l'état de l'art. La troisième contribution est développement d'une approche de modélisation probabiliste basée sur les réseaux bayésiens pour diagnostiquer le changement du comportement de marche des patients avant, pendant et après un épisode de FoG. La dernière contribution est l'utilisation de réseaux bayésiens arborescents pour construire un modèle global qui lie plusieurs symptômes de la maladie de Parkinson : les épisodes de FoG, la déformation de l'écriture et de la parole. Pour tester et valider cette étude, des données cliniques ont été obtenues pour des patients atteints de Parkinson. Les performances en détection, classification et diagnostic sont soigneusement étudiées et évaluées
Freezing of Gait (FoG) is an episodic phenomenon that is a common symptom of Parkinson's disease (PD). This research is headed toward implementing a detection, diagnosis and correction system that prevents FoG episodes using a multi-sensor device. This particular study aims to detect/diagnose FoG using different machine learning approaches. In this study we validate the choice of integrating multiple sensors to detect FoG with better performance. Our first level of contribution is introducing new types of sensors for the detection of FoG (telemeter and goniometer). An advantage in our work is that due to the inconsistency of FoG events, the extracted features from all sensors are combined using the Principal Component Analysis technique. The second level of contribution is implementing a new detection algorithm in the field of FoG detection, which is the Gaussian Neural Network algorithm. The third level of contribution is developing a probabilistic modeling approach based on Bayesian Belief Networks that is able to diagnosis the behavioral walking change of patients before, during and after a freezing event. Our final level of contribution is utilizing tree-structured Bayesian Networks to build a global model that links and diagnoses multiple Parkinson's disease symptoms such as FoG, handwriting, and speech. To achieve our goals, clinical data are acquired from patients diagnosed with PD. The acquired data are subjected to effective time and frequency feature extraction then introduced to the different detection/diagnosis approaches. The used detection methods are able to detect 100% of the present appearances of FoG episodes. The classification performances of our approaches are studied thoroughly and the accuracy of all methodologies is considered carefully and evaluated