Gotowa bibliografia na temat „Dysfonction placentaire”

La grossesse est une période de majoration du risque vasculaire, participant à une morbi-mortalité maternelle et fœtale pouvant justifier des mesures de prévention primaire et secondaire. Notre travail évalue l'impact de certains déterminants et l'apport de nouveaux acteurs moléculaires impliqués dans la dysfonction vasculo-placentaire. Le but ultime étant d'optimiser les prises en charge et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons étudié les complications vasculaires placentaires associées à des marqueurs biologiques connus : mutation du facteur V Leiden, mutation du gène de la prothrombine et marqueurs conventionnels du syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL). Nos résultats montrent que les femmes à antécédents de fausses couches précoces répétitives et porteuses, soit du polymorphisme du facteur V, soit du polymorphisme du facteur II, soit d'un SAPL (traité par héparine et aspirine faible dose), ont un risque élevé de fausse couche tardive lors d'une nouvelle grossesse. Les femmes à antécédent de fausse couche tardive et porteuses des mêmes particularités biologiques, traitées pendant leur grossesse selon les recommandations (héparine pour l'anomalie du facteur V ou II, héparine plus aspirine faible dose pour le SAPL), ont un risque diminué de récidive de perte fœtale tardive mais demeurent, dans le groupe SAPL, fréquemment exposées aux complications tardives de la grossesse malgré la prophylaxie antithrombotique. Nous avons évalué l'apport de nouveaux marqueurs de la dysfonction vasculaire placentaire. Nous montrons que le polymorphisme Ile89Leu du gène de la phosphatase alcaline placentaire (PLAP), enzyme exprimée par les cellules du syncytiotrophoblaste -polymorphisme associé à une augmentation de l'activité PLAP-, exerce un effet protecteur sur l'échec d'implantation et la survenue d'une fausse couche primaire. Un facteur angiogénique (brevet en cours) a également été étudié (génétique, dosage plasmatique, fécondation in vitro) et nous montrons une association de ce marqueur avec les échecs d'implantation et les fausses couches idiopathiques. L'ensemble de ces travaux suggère que ces nouveaux marqueurs moléculaires pourraient contribuer au diagnostic des complications vasculaires de la grossesse et fournir des biomarqueurs d'implantation embryonnaire et/ou de développement placentaire. Ils pourraient suggérer de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques, répondant aux limites des traitements disponibles
Vascular risk increases during pregnancy, contributing to maternal and foetal morbidity and mortality, and potentially justifying primary and secondary preventive measures. Our work evaluates the impact of some determinants and the contribution of new molecular actors implicated in placental vascular dysfunction. The ultimate aim is to optimize management and to develop new therapeutic strategies. We studied the placental vascular complications associated with known biological markers: the factor V Leiden or prothrombin polymorphisms, and conventional markers of the antiphospholipid antibody syndrome (APS). Women with previous recurrent abortions carrying polymorphisms of either factor V or factor II, or with APS (treated with heparin and low-dose aspirin), had an increased risk of foetal loss during subsequent pregnancies. Women with a previous foetal loss carrying these biological markers, treated according to recommendations during a new pregnancy (heparin for the polymorphisms, heparin plus low-dose aspirin for APS) had a lower risk of foetal loss, but an excess of late complications was observed in the APS group despite prophylaxis. We evaluated the contribution of new markers of placental vascular dysfunction. The placental alkaline phosphatase enzyme (PLAP) is synthesized and expressed by syncytiotrophoblastic cells. We found that the Ile89Leu polymorphism of the PLAP gene provides protection against implantation failure and primary miscarriage and induces increased PLAP activity. We also studied (genetics, plasma determinations, in vitro fertilisation) an angiogenic factor (patent application underway), which we showed to be associated with idiopathic implantation failure and miscarriage. These findings suggest that these molecular actors are potentially useful for the diagnosis of placenta-mediated pregnancy complications and may be relevant biomarkers of embryo implantation and/or placental development. They may indicate new targets for relevant therapeutic strategies, potentially overcoming the limitations of the currently available treatments

Contexte. Au cours de la pré-éclampsie (PE), le défaut d'invasion trophoblastique et de remodelage des artères utérines spiralées génère une mauvaise adaptation de la circulation utéro-placentaire associée à des phénomènes d'hypoxie/réoxygénation (H/R). Il en résulte un stress oxydant et un déséquilibre des facteurs angiogéniques/antiangiogéniques (diminution du VEGF et PIGF vs augmentation du sFlt1) responsables d'une placentation anormale, une dysfonction endothéliale et une inflammation systémique. Le dysfonctionnement de l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et la diminution de la biodisponibilité du NO, jouent un rôle critique dans la pathophysiologie de la PE. eNOS est la principale source de production du NO dans le placenta, et elle joue un rôle primordial dans l'homéostasie et la régulation du tonus vasculaire. Des données récentes indiquent que eNOS peut être modifiée au cours du stress oxydant, en particulier par S-glutathionylation, ce qui entraine son découplage avec une génération d'ion superoxyde et une réduction du NO. Objectif. Le but de ce travail a été d'étudier les conséquences du stress oxydant sur la eNOS placentaire, en particulier sa glutathionylation, et les modifications par les produits d'oxydation lipidique (LPO), en relation avec sa dysfonction observée au cours de la PE. Matériels et Méthodes. La modification de eNOS a été étudiée dans des tissus placentaires obtenus à partir de césariennes réalisées chez des patientes pré-éclamptiques (n=13), vs grossesses normales (n=9). Des études complémentaires sont réalisées sur des trophoblastes humains HTR-8/SVneo exposés à un stress oxydant induit par H/R, ou par exposition à des LPO. Résultats : Les études en immunofluorescence et microscopie confocale montrent une importante glutathionylation de eNOS dans les placentas de PE, sensible aux agents réducteurs (dithiotréitol), sans différence d'expression de eNOS totale entre PE et grossesses normales. La S-glutathionylation est confirmée par immunoprécipitation et Western Blot de la eNOS placentaire. L'exposition des trophoblastes HTR8 à des conditions d'H/R, génère une S-glutathionylation d'eNOS associée à une production réduite de NO, et une génération d'ion superoxyde. Le NO est nécessaire pour le potentiel invasif des trophoblastes, comme démontré par l'absence de migration des HTR8 après inhibition spécifique de eNOS par small ARN interference (siRNA), et rétablie après addition d'un donneur de NO, le NOC-18. Les trophoblastes exposés aux variations H/R, montrent des capacités de migration diminuées témoignant d'un potentiel invasif réduit, et rétabli par NOC-18. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons recherché la présence de LPO dans les placentas de PE, et nous avons émis l'hypothèse que eNOS puisse être une cible de ces agents. Nous montrons que les LPO tels que le 4-hydroxynonenal (4-HNE), et le 4-oxo-2-nonenal (ONE), s'accumulent dans les placentas de PE, en particulier sur la eNOS, alors qu'aucune modification n'est observée dans les placentas de grossesse normale. Les études en protéomique sur eNOS recombinante, montrent que ONE et 4-HNE modifient plusieurs épitopes (ONE-Lys, HNE-His, HNE-Cys). L'addition de 4-HNE ou de ONE aux HTR8, inhibe la production de NO et la migration des cellules, restaurée par l'addition de NOC-18. Conclusions et perspectives : Ces résultats montrent que la eNOS placentaire est une cible importante du stress oxydant au cours de la PE, avec des modifications par S-glutathionylation ou par formation d'adduits avec ONE ou 4-HNE, associées à une diminution de la production de NO. Ces modifications pourraient contribuer au dysfonctionnement de la eNOS placentaire observé au cours de la PE. En perspective, nous pourrons étudier les conséquences du stress oxydant et des LPO, sur le vieillissement accéléré du placenta, qui contribueraient à la physiopathologie de la PE
Context: During pre-eclampsia (PE), the defective trophoblastic invasion and remodeling of the uterine spiral arteries leads to poor adaptation of utero-placental circulation associated with hypoxia/reoxygenation phenomena. This induces oxidative stress and an imbalance between angiogenic/antiangiogenic factors (decrease in VEGF and PIGF vs. increase in sFlt1) responsible for abnormal placentation, endothelial dysfunction and systemic inflammation. Endothelial nitric oxide synthase dysfunction (eNOS) and decreased NO bioavailability play a critical role in the pathophysiology of PE. eNOS is the main source of placental NO production, and plays a key role in homeostasis and vascular tone regulation. Recent evidence indicates that eNOS may undergo glutathionylation in the vascular wall, and subsequent uncoupling in a prooxidant environment, this resulting in an increased generation of superoxide anion and a decreased production of NO. Objective: The purpose of this work was to study the consequences of oxidative stress on placental eNOS, in particular its glutathionylation and modification by lipid oxidation products (LPO), in relation to its dysfunction observed during PE. Materials and Methods: The modification of eNOS was studied in placental tissues obtained from preeclampsia-affected (n=13), vs normal pregnant women (n=9) and in HTR-8/SVneo human trophoblasts exposed to hypoxia/reoxygenation (H/R), or by exposure to LPO. Results: Immunofluorescence and confocal microscopy revealed a high glutathionylation of eNOS in PE placentas, reversed by dithiotreitol, which was confirmed by immunoprecipitation and western-blot experiments, with no difference in total eNOS expression between PE and normal pregnancy. Exposure of HTR8 trophoblasts to H/R conditions generates S-glutathionylation of eNOS associated with reduced NO production, and increased superoxide anion generation. NO is necessary for the invasive potential of trophoblasts, since trophoblasts exposed to H/R, or silenced for eNOS by small interfering RNAs (siRNA), showed a decreased migration capacity, which was restored by the NO donor, NOC-18. In the second part of this work, we investigated the presence of LPO in PE placentas, and hypothesized that eNOS could be a target of these agents. We show that LPO such as 4-hydroxynenal (4-HNE), and 4-oxo-2-nonenal (ONE), accumulate in PE placentas, particularly on eNOS, while no changes are observed in normal pregnancy placentas. Proteomics studies on recombinant eNOS show that ONE and 4-HNE modify several epitopes (ONE-Lys, HNE-His, HNE-Cys). The addition of 4-HNE or ONE to HTR8 inhibits NO production and cell migration, restored by the addition of NOC-18. Conclusions and perspectives: These results show that placental eNOS is an important target for oxidative stress during PE, with modifications by S-glutathionylation or adduct formation with ONE or 4-HNE, associated with a decrease in NO production. These changes could contribute to the dysfunction of placental eNOS observed during the PE. In perspective, we plan to study the consequences of oxidative stress and LPO on accelerated placental aging, which may contribute to the pathophysiology of PE, and beyond, of pathological pregnancies

Introduction : La prééclampsie est une pathologie de la grossesse caractérisée par une dysfonction placentaire, entraînant des complications graves pour la mère et le foetus. Le modèle murin STOX1A reproduit les caractéristiques de cette pathologie, incluant une hypertension artérielle, une protéinurie, un retard de croissance intra-utérin et des anomalies Doppler utérin et ombilicaux. Un des objectifs de ce travail de thèse est de caractériser ces altérations placentaires à l'aide d'imageries fonctionnelles, et d'explorer les effets à long terme sur le cerveau maternel induit par la prééclampsie dans notre modèle. Par ailleurs, un modèle complémentaire surexprimant STOX1B a été créé pour mieux comprendre l'implication potentielle de cette isoforme dans la physiologie placentaire. Matériels et Méthodes : Le modèle STOX1A a été étudié par imagerie IRM DCE (Dynamic Contrast Enhanced) pour évaluer la perfusion placentaire et par IRM BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) pour la gestion de l'oxygène. L'imagerie optoacoustique a permis de mesurer la saturation en oxygène et sa réponse à l'hypoxie. L'impact à long terme de la prééclampsie sur le cerveau a été évalué grâce à la transcriptomique spatiale VISIUM de 10x Genomics. En parallèle, un nouveau modèle surexprimant STOX1B a été généré pour explorer des altérations spécifiques par des analyses histologiques et transcriptomiques placentaires. Résultats : Dans le modèle STOX1A, l'IRM DCE a révélé une diminution de la perfusion placentaire, tandis que l'IRM BOLD a montré une modification de la gestion de l'oxygène. L'imagerie optoacoustique a confirmé la stabilité de la saturation en oxygène sous normoxie et une réponse intacte à l'hypoxie. L'analyse transcriptomique spatiale a révélé des altérations géniques dans des régions cérébrales d'intérêt comme l'hippocampe et le cortex, impliquant des voies associées à des pathologies neurodégénératives et à l'épilepsie. Le modèle STOX1B a, quant à lui, révélé une dérégulation de gènes impliqués dans les processus de coagulation médiés par le facteur transcriptionnel HNF4a, et le métabolisme lipidique, suggérant l'implication de voies de prééclampsie alternatives de celles induites par la surexpression foetoplacentaire de STOX1A. Conclusion : Les études sur STOX1A ont mis en évidence des altérations de la perfusion et de la gestion de l'oxygène au niveau placentaire, tout en révélant des effets à long terme sur le cerveau. L'utilisation d'un modèle complémentaire STOX1B a permis de caractériser des dérégulations géniques spécifiques, élargissant ainsi la compréhension de mécanismes physiopathologiques alternatifs de la prééclampsie. Ces modèles ouvrent la voie à des stratégies thérapeutiques mieux adaptées à chaque mécanisme identifié
Introduction: Preeclampsia is a pregnancy disorder characterized by placental dysfunction, leading to severe complications for both the mother and fetus. The STOX1A murine model reproduces key characteristics of this condition, including hypertension, proteinuria, intrauterine growth restriction, and abnormalities in uterine and umbilical Doppler measurements. The aim of this study is to characterize these placental alterations using functional imaging and to explore the long-term effects on the maternal brain induced by preeclampsia in our model. Additionally, a complementary model overexpressing STOX1B was created to better understand the distinct biological pathways of this isoform. Materials and Methods: The STOX1A model was studied using Dynamic Contrast-Enhanced MRI (DCE-MRI) to assess placental perfusion, and Blood Oxygen Level Dependent MRI (BOLD-MRI) to evaluate oxygen management. Optoacoustic imaging was used to measure oxygen saturation and its response to hypoxia. The long-term impact of preeclampsia on the brain was evaluated through spatial transcriptomics using 10x Genomics VISIUM technology. In parallel, a new model overexpressing STOX1B was generated to explore specific alterations through placental histological and transcriptomic analyses. Results: In the STOX1A model, DCE-MRI revealed a decrease in placental perfusion, while BOLD-MRI showed altered oxygen management. Optoacoustic imaging confirmed stable oxygen saturation under normoxia and an intact response to hypoxia. Spatial transcriptomic analysis revealed gene alterations in brain regions of interest such as the hippocampus and cortex, involving pathways associated with neurodegenerative diseases and epilepsy. The STOX1B model, on the other hand, revealed dysregulation of genes involved in coagulation processes and lipid metabolism, suggesting the involvement of distinct pathways from those observed in STOX1A. Conclusion: Studies on the STOX1A model highlighted alterations in placental perfusion and oxygen management, while also revealing long-term effects on the brain. The use of a complementary STOX1B model allowed the characterization of specific gene dysregulations, thereby expanding the understanding of the pathophysiological mechanisms of preeclampsia. These models pave the way for therapeutic strategies better adapted to each identified mechanism

Le syndrome hépatopulmonaire (SHP) est une complication pulmonaire sévère provoquée par différentes maladies du foie. Il se caractérise par une prolifération et une dilatation anormale des petits vaisseaux sanguins dans les poumons, ce qui réduit l'oxygénation du sang. Actuellement, la transplantation hépatique est la seule solution pour traiter cette maladie. Il est essentiel de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le développement et l'aggravation du SHP pour développer des traitements plus efficaces. Dans le cadre de cette thèse, nous avons exploré deux cibles thérapeutiques prometteuses. La première est le BMP-9, dont la perte est indispensable dans le développement de la pathologie. La deuxième est le PlGF, dont la surproduction en cas de cirrhose aggrave les défauts d'oxygénation du sang. Ces deux nouvelles pistes pourraient permettre de mettre au point des traitements plus ciblés pour le SHP
Hepatopulmonary syndrome (HPS) is a severe pulmonary complication caused by liver diseases. It is characterized by abnormal proliferation and dilation of the small blood vessels in the lungs, leading to reduced blood oxygenation. Currently, liver transplantation is the only available treatment for this condition. Understanding the mechanisms involved in both the development and progression of HPS is crucial for developing more effective treatments. During this PhD, we explored two promising therapeutic targets. The first is BMP-9, a protein whose loss is necessary for the development of the disease. The second is PlGF, a protein that increases specifically in the context of cirrhosis and can worsen blood oxygenation issues. These new avenues could lead to the development of more targeted treatments for HPS