Gotowa bibliografia na temat „Facteur Neurotrophique Dérivé du Cerveau (BDNF)”

Les patients souffrant de dépression suicidaire répondent moins bien aux traitements antidépresseurs conventionnels que ceux qui n’ont pas d’idées suicidaires. Une avancée prometteuse dans ce domaine est l’utilisation de la kétamine, qui a montré une efficacité significative et rapide dans la réduction de l’intensité des idées suicidaires chez les patients déprimés. Des études ont montré qu’une seule perfusion intraveineuse de kétamine à faible dose pouva3it réduire de manière significative et durable les idées de suicide. De plus, la kétamine semble également réduire l’anhédonie, un symptôme associé aux idées suicidaires. Les mécanismes d’action de la kétamine sont multiples. Elle stimule la neuroplasticité via l’activation de la voie du BDNF (facteur neurotrophique du cerveau) et réduit l’inflammation. De plus, la kétamine semble agir sur le système opioïdergique, qui est impliqué dans les conduites suicidaires. En conclusion, la kétamine présente un intérêt dans la réduction des idées suicidaires chez les patients déprimés. Cependant, il est nécessaire de déterminer si son administration permet de prévenir les actes suicidaires. De plus amples recherches sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes d’action de la kétamine et développer des stratégies thérapeutiques ciblées pour prévenir les conduites suicidaires.

La kétamine, un antagoniste non compétitif du récepteur N-méthyl-D-aspartate (R-NMDA) du glutamate, possède un effet antidépresseur rapide (dès 24 h post-dose) et prolongé (jusqu’à une semaine) dans la dépression résistante au traitement par des antidépresseurs « classiques » et dans les modèles rongeurs d’anxiété/dépression. Les arguments concernant ses mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant son activité antidépressive viennent principalement d’études animales. Des débats persistent cependant sur le remodelage structurel des neurones frontocorticaux/hippocampiques et sur le rôle des neurotransmetteurs excitateurs/inhibiteurs impliqués dans cet effet comportemental observé chez l’animal. Les modifications neurochimiques et comportementales se maintiennent 24 h après l’administration de la kétamine, bien au-delà de sa demi-vie d’élimination plasmatique. L’avancée des connaissances sur les conséquences du blocage du R-NMDA permet de préciser les mécanismes sous-jacents impliquant (i) l’activation des récepteurs AMPA du glutamate, qui déclenche une cascade d’évènements intracellulaires dépendants de la cible mécanistique de la rapamycine, (ii) le facteur neurotrophique dérivé du cerveau et (iii) la synthèse de protéines synaptiques facilitant la plasticité synaptique (nombre d’épines dendritiques, synaptogenèse). Les cellules pyramidales glutamatergiques du cortex préfrontal médian sont principalement impliquées dans les effets thérapeutiques de la kétamine. La présente revue se concentre sur les anomalies des systèmes de neurotransmetteurs associées aux troubles dépressifs caractérisés, leur impact potentiel sur les circuits neuronaux et les effets bénéfiques de la kétamine. Les résultats d’études précliniques récentes devraient aider à orienter les futures études pour mieux préciser le mécanisme d’action des antidépresseurs d’action rapide et permettre ainsi le développement de nouvelles thérapies plus efficaces.

La partie centrale de l’amygdale étendue (AEc) est associée à la modulation des états émotionnels dans de nombreuses situations physiologiques et pathologiques telles que l’anxiété, la peur, la dépendance aux drogues, ainsi qu’à différentes manifestations des états douloureux. L’AEc reçoit des afférences issues du noyau parabrachial (PB). Celui-ci est un centre intégrateur majeur des informations viscéro- et somato-sensorielles exprimant de nombreux neuropeptides et leurs récepteurs. Ainsi, la morphine exogène agit sur les récepteurs de type mu dont la présence en forte densité a été démontrée dans la région externe du PB latéral (PBel). Le PBel présente également une concentration importante de neurones exprimant le Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Cette neurotrophine joue un rôle majeur dans le développement et la régénération du système nerveux et est également connue pour intervenir dans les mécanismes de plasticité synaptique. Nous avons posé l'hypothèse que le BDNF pourrait être un élément important de la voie parabrachio-amygdaloïde, élargie à l’ensemble de l’AEc. Nous avons évalué son implication dans l’analgésie morphinique et dans la dépendance aux opiacés. L’injection d’acide iboténique ou la délétion locale du BDNF dans le PBel diminue l’expression des symptômes physiques de sevrage de la morphine et réduit significativement l’analgésie morphinique. Par contre, les sensibilités nociceptives basales des animaux ne sont pas affectées, tout comme leur niveau d’anxiété ou leurs capacités motrices. Enfin, l’induction du facteur de transcription c-Fos par la morphine aiguë ou par le sevrage précipité de la morphine est réduite dans l’AEc des animaux ayant subit une délétion du BDNF. L’ensemble de nos résultats associés à ceux de la littérature suggèrent l'existence d'une interaction entre les récepteurs des opioïdes et le BDNF au sein de la voie parabrachio-AEc
Central part of extended amygdala (EAc) is associated to emotional states modulation in a number of physiological or pathological situations such as anxiety, fear, addiction or pain-related behaviors. EAc receives afferences from the parabrachial nucleus (PB) which is a major integrative center for viscero- and somato-sensory information. Numerous neuropeptides and associated receptors are expressed in the PB. In particular, exogenous morphine acts through mu opioid receptors found in high density in PB external lateral part (PBel). This region also displays a large concentration of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) expressing neurons. This neurotrophine plays a critical role in development and nervous system regeneration but it is also known for its implication in synaptic plasticity mechanisms. We hypothesized that BDNF could be a critical element of the parabrachio-amygdaloid pathway, extended to the whole EAc pathway. We have thus assessed its implication in morphine analgesia and opiates addiction. Ibotenic acid injection or local specific BDNF gene deletion in the PBel reduces the expression of naloxone-precipitated morphine withdrawal-induced physical symptoms and significatively reduces morphine-induced analgesia without affecting tolerance phenomena associated with repetitive morphine injection. However, basal nociceptive sensibilities of animals were not affected and no influence on their anxiety level or motor capacities was observed. Moreover, the induction of transcription factor c-Fos by acute morphine or by naloxone-precipitated morphine withdrawal is reduced in EAc of BDNF-deleted mice. Our results, associated to the data from the literature, suggest an interaction between mu opioid receptors and BDNF in the parabrachio-EAc pathway

L'anorexie mentale (AM) est un trouble alimentaire complexe caractérisé par une restriction calorique sévère, une perte de poids extrême et une image corporelle déformée. Cette thèse examine le rôle du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans l'AM à travers les dimensions neurobiologiques, métaboliques et psychologiques. En utilisant un modèle animal chronique, la recherche explore comment la signalisation du BDNF interagit avec les circuits de récompense et cognitifs, ainsi que ses implications pour l'axe muscle-cerveau et le rôle des autres neurotrophines dans l'AM. Chapitre 1 aborde les dimensions neurobiologiques et métaboliques de l'AM. Il se concentre sur la façon dont les dynamiques de la signalisation du BDNF sont affectées par la restriction chronique, la réalimentation et les comportements de boulimie, spécifiquement au sein des structures cérébrales associées aux circuits de récompense et cognitifs. En utilisant un modèle animal chronique, ce chapitre explore les altérations de la signalisation du BDNF dans des régions cérébrales clés, notamment le striatum dorsal (DS), le cortex préfrontal (PFC), le noyau accumbens (NAc) et la zone tegmentale ventrale (VTA). Il examine comment ces changements affectent le traitement des récompenses, les fonctions cognitives et l'homéostasie métabolique globale dans le contexte de l'AM. Le chapitre aborde également les implications plus larges de ces résultats pour comprendre les mécanismes neurobiologiques du trouble et ses traitements. Chapitre 2 étudie les dynamiques de la signalisation du BDNF et sa relation avec les gènes impliqués dans l'axe muscle-cerveau. Ce chapitre examine comment le BDNF interagit avec les fibres musculaires rapides et lentes et explore les connexions entre les muscles et les régions cérébrales clés, notamment l'hippocampe et l'hypothalamus. La recherche met en évidence comment ces interactions influencent les processus neurobiologiques et métaboliques dans l'AM. En éclaircissant le rôle du BDNF dans la communication muscle-cerveau, ce chapitre contribue à une compréhension plus profonde des mécanismes physiologiques sous-jacents à l'AM et de leurs implications potentielles pour les stratégies thérapeutiques. Chapitre 3 explore le rôle des autres neurotrophines, spécifiquement NTF3, NTF5 et NGF, dans les régions cérébrales associées à l'AM. Ce chapitre examine comment ces neurotrophines sont régulées et leur impact sur les structures cérébrales liées à l'AM. En étudiant l'expression et la fonction de NTF3, NTF5 et NGF, la recherche fournit des éclairages sur leurs contributions aux processus neurobiologiques sous-jacents à l'AM
Anorexia nervosa (AN) is a multifaceted eating disorder marked by severe caloric restriction, extreme weight loss, and distorted body image. This thesis investigates the role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in AN through the lens of neurobiological, metabolic, and psychological factors. Using a chronic animal model, the research examines how BDNF signaling intersects with reward and cognitive circuits, as well as its implications for the muscle-brain axis and the role of other neurotrophins in AN. Chapter 1 delves into the neurobiological and metabolic dimensions of AN. It focuses on how BDNF signaling dynamics are affected by chronic restriction, refeeding, and binge behaviors, specifically within brain structures associated with reward and cognitive circuits. Utilizing a chronic animal model, this chapter explores alterations in BDNF signaling across key brain regions, including the dorsal striatum (DS), prefrontal cortex (PFC), nucleus accumbens (NAc), and ventral tegmental area (VTA). It examines how these changes impact reward processing, cognitive functions, and overall metabolic homeostasis in the context of AN. The chapter also addresses the broader implications of these findings for understanding the neurobiological underpinnings of the disorder and its treatment. Chapter 2 investigates the dynamics of BDNF signaling and its relationship with genes implicated in the muscle-brain axis. This chapter examines how BDNF interacts with both rapid and slow muscle fibers and explores the connections between muscle and key brain regions, including the hippocampus and hypothalamus. The research highlights how these interactions influence neurobiological and metabolic processes in AN. By elucidating the role of BDNF in muscle-brain communication, this chapter contributes to a deeper understanding of the physiological mechanisms underlying AN and their potential implications for treatment strategies. Chapter 3 explores the role of other neurotrophins, specifically NTF3, NTF5, and NGF, in brain regions associated with AN. This chapter investigates how these neurotrophins are regulated and their impact on AN-related brain structures. By examining the expression and function of NTF3, NTF5, and NGF, the research provides insights into their contributions to the neurobiological processes underlying AN

Le cerveau du nouveau-né est exposé aux agressions. Nous disposons d'un modèle animal de lésions cérébrales néonatales. L'injection intracérébrale d'un agoniste des récepteurs NMDA (iboténate), chez des souriceaux âgés de cinq jours, provoque des lésions du cortex et de la substance blanche. La co-injection de peptide vaso-actif intestinal (VIP) protège la substance blanche. Le VIP se lie à un récepteur astrocytaire VPAC2 atypique couplé à la protéine kinase C et induit la synthèse puis l'excrétion du Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Celui-ci active le récepteur TrkB et les Mitogen-Activated Protein Kinases neuronales, favorisant la repousse axonale et dendritique. Mais, la seule induction du BDNF n'explique pas la neuroprotection : le stress prénatal chronique ultra léger exacerbe la taille des lésions cérébrales tout en augmentant le taux de transcrits BDNF des mâles. Néanmoins, l'injection d'ampakines stimule la synthèse de BDNF et diminue la taille des lésions cérébrales
The neonatal brain is often exposed to insults. We have developped a mice model allowing studies of neonatal brain lesions. On postnatal day 5, pups are injected intracerebrally with ibotenate, (NMDA agonist) resulting in both cortical and white matter lesions. When co-injected with ibotenate, vasoactive intestinal peptide (VIP) protects white matter. VIP binds to an atypical VPAC2 receptor that stimulate Kinase C Protein and triggers Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) induction and excretion by astrocytes. BDNF binds to neuronal TrkB receptors coupled to the Mitogen-Activated Protein Kinases pathway which stimulates sprouting and axonal re-growth. Nevertheless, BDNF can be powerless to protect the immature brain : prenatal chronic ultra_mild stress does exacerbate neonatal brain lesions while increasing BDNF mRNA content in male pups. However, injection of allosteric modulators of AMPA receptors (called AMPAkines) increases BDNF synthesis and decreases neonatal brain lesions

Le "Brain-derived neurotrophic factor" BDNF, est un facteur de croissance impliqué dans le maintien de l'intégrité et de la plasticité des cellules neuronales et astrocytaires qui exerce aussi un rôle important dans l'homéostasie lymphocytaire B via sa liaison à son récepteur de haute affinité TrkB "Tropomyosin receptor kinase". La neurotensine, au autre neuropeptide, régule la réponse inflammatoire digestive et agit comme neurotransmetteur dans le système nerveux central via sa liaison à ses récepturs spécifiques NTSR1, NTSR2 et NTSR3. Nous avons mis en évidence, pour la première fois, l'expression de la neurotensine et de ses récepteurs dans les lignées lymphocytaires B ainsi que dans des lymphocytes B humains normaux ou de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome diffus à grandes cellules. Nous avons montré l'effet positif de la neurotensine sur la survie et la prolifération de lignées lymphocytaires B soumises à un stress pro-apoptotique. Nous avons également comparé les mécanismes de signalisation intracellulaire mis en jeu par le BDNF et la neurotensine en situation de stress pro-apoptotique dans deux lignées plasmocytaires et étudié les interactions potentielles entre ces voies et entre les récepteurs TrkB, NTSR1 et NTSR2. L'ensemble de ces travaux a permis de souligner un rôle important de la neurotensine dans l'homéostasie lymphocytaire B et de montrer un mode d'action différent de la neurotensine et du BDNF dans la survie de lignées plasmocytaires soumis à un stress pro-apoptotique
The "Brain-derived neurotrophic factor" BDNF is a growth factor wich regulates plasticity of both neuronal cells and astrocytes and plays an impportant function in B-cell homeostasis via its interaction with its high-affinity receptors, TrkB "Tropomyosin receptor kinase". Neurotensin, another neuropeptide, regulates inflammation in the digestive system and plays a role of neurotransmitter in central nervous system through its binding to its specific receptors NTSR1, NTSR2 and NTSR3. We described, for the first time, the expression of neurotensin and its receptors in B cell ines reproducing all different stages of B cell differentiation, as well as in B lymphocytes from healthy donors and patients with chronic lymphocytic leukaemia and diffuse large B-cell lymphoma. We showed positive effect of neurotensin on survival and proliferation of b cell lines in pro-apoptotic culture conditions. We also compared BDNF and neurotensin intracellular signalling pathways in two plasmacytic cell lines and their potential interactions and we analyzed potential interactions between TrkB, NTSR1 et NTSR2. These results underline an important role of neurotensin in B-cell homeostasis as wemm as different regulatory effects of BDNF and neurotensin on two plasmacytic cell lines under pro-apoptotic culture conditions

Le développement neuronal est contrôlé par des facteurs épigénétiques de l'environnement cellulaire. Parmi les facteurs diffusibles, les neurotrophines agissent dans plusieurs régions centrales sur la différenciation morphologique et fonctionnelle des neurones post-mitotiques. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à l'effet du BDNF et de la NT3 sur la différenciation de sous populations neuronales hypothalamiques, et particulièrement celles impliquées dans les régulation neuroendocrin iennes. Nous avons caractérisé la différenciation phénotypique des neurones hypophysiotropes au cours du développement, dans un modèle de culture primaire de neurones provenant des noyaux arqué ou périventriculaire, par RT-PCR sur cellule unique. Dans le noyau arqué, on observe une restriction d'expression des peptides somatolibérine (GHRH), neuropeptide Y et somatostatine (SRIF). Dans le noyau. Arqué, cette restriction est mimée pour le GHRH et le SRIF par la NT3 alors que le BDNF n'a pas d'effet. Au contraire, dans le noyau périventriculaire, seul le BDNF induit une restriction d'expression du SRIF. Dans les deux stmctures, les deux neurotrophines accélèrent de façon identique la synaptogenèse. Des effets très sélectifs des neurotrophines ont été mis en évidence sur deux populations hypophysiotropes présentes dans ces noyaux. La différenciation morphologique et biochimique de neurones dopaminergiques est stimulée par le BDNF dans le noyau périventriculaire et par la NT dans le noyau arqué. Le développement des neurones somatostatinergiques n'est sensible qu’au BDNF, et ce essentiellement dans le noyau péri ventriculaire. Par ailleurs, nous avons montré qu'une protéine récemment découverte, le MCH gène overprinted polypeptide (MGOP), colocalisé dès la période périnatale avec la somatostatine noyau périventriculaire. In vitro, le MGOP module la libération de somatostatine et pourrait donc également influencer le développement des neurones à SRIF.

La mémoire est une fonction cognitive permettant l’encodage, le stockage et la restitution des informations que nous percevons. Elle est essentielle à la construction d’une histoire personnelle et à une interaction adéquate de l’individu avec son environnement. Ces phénomènes nécessitent une plasticité cellulaire importante au niveau des structures cérébrales que sont la région hippocampique et le cortex. Au niveau moléculaire, les neurotrophines ont été montrées comme étant des médiateurs importants de la plasticité structurale et fonctionnelle. La neurotrophine BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) et son récepteur de haute affinité TrkB (Tropomyosine-related kinase B) sont fortement exprimés dans ces régions cérébrales à haut degré de plasticité, où, au delà du simple rôle de support trophique nécessaire à la survie des neurones, ils régulent la transmission synaptique et la synaptogenèse. Leur implication dans les phénomènes de mémoire a été montrée dans de nombreuses études. Dans des situations pathologiques où la mémoire est altérée, comme c’est le cas dans la maladie d’Alzheimer (MA), les patients perdent la capacité de se rappeler leur passé et par conséquent d’échanger avec eux-mêmes et avec les autres. Par là même, cette maladie neurodégénérative dont le principal facteur de risque est l’âge, est l’un des plus grands fléaux de notre société de par le vieillissement de la population. Au niveau histopathologique, le cerveau des patients présente deux lésions caractéristiques : les dépôts amyloïdes, composés de peptides β-amyloïdes (Aβ) accumulés sous forme de plaques extracellulaires, et la dégénérescence neurofibrillaire (DNF), correspondant à l’inclusion intraneuronale de protéines Tau hyper- et anormalement phosphorylées. De nombreuses études ont également montré une dérégulation du système neurotrophique BDNF/TrkB dans l’hippocampe et le cortex des patients atteints de MA, suggérant un rôle dans la physiopathologie de cette maladie. L’étude de modèles animaux modélisant le versant amyloïde de la MA a permis de mettre en évidence un effet de l’accumulation du peptide Aβ sur la diminution des niveaux de BDNF dans le cortex. Cependant, l’impact de la pathologie Tau sur le système BDNF/TrkB est actuellement inconnu. Or, l’atteinte progressive des structures cérébrales par la pathologie Tau chez les patients atteints de MA s’opère de manière stéréotypée et est corrélée au développement des altérations mnésiques. La région hippocampique est la première touchée, avant même l’apparition des premiers signes cliniques, puis la pathologie Tau va s’étendre à l’ensemble du cortex dans des stades plus avancés de MA. Pour ces raisons, nous portons au sein du laboratoire un intérêt particulier pour la pathologie Tau, les mécanismes conduisant à son accumulation et ses conséquences sur la physiologie cellulaire. Afin de répondre à ces questions, nous disposons d’un modèle murin transgénique de pathologie Tau, la souris THYTau22, surexprimant une isoforme de Tau humaine mutée sur deux sites et sous contrôle d’un promoteur neuronal. Ce modèle présente dès l’âge de trois mois des altérations progressives de l’apprentissage et de la mémoire en parallèle d’une accumulation de protéine Tau principalement au niveau hippocampique, sans perte neuronale majeure, ce qui lui confère les caractéristiques d’un stade précoce de MA. Il s’agit par conséquent d’un modèle tout à fait pertinent pour étudier l’impact de la pathologie Tau sur le système BDNF/TrkB dans l’hippocampe. Par un ensemble de techniques biochimiques, nous avons mis en évidence le fait que les niveaux de transcrits et de protéines BDNF et TrkB n’étaient pas diminués dans l’hippocampe des souris THY-Tau22 avant l’âge de douze mois, suggérant l’absence d’impact majeur de la pathologie Tau sur leur expression. En revanche, des expériences électrophysiologiques menées sur des tranches d’hippocampe ont permis de mettre en évidence le fait que l’effet facilitateur du BDNF sur la transmission synaptique, appelé facilitation synaptique, est retrouvé aboli dans la région CA1 de l’hippocampe des souris THYTau22, et ce dès l’âge de 3 mois. Cette forme de plasticité synaptique requiert le couplage TrkB/récepteur glutamatergique NMDA. En accord avec les données biochimiques montrant une diminution de l’expression des différentes sous-unités du récepteur NMDA dans l’hippocampe, nos données électrophysiologiques mettent en évidence un défaut de la réponse des récepteurs NMDA lors de l’application de leur agoniste spécifique, le NMDA, sur des tranches hippocampiques de souris THY-Tau22. L’ensemble de ces données suggère qu’une forme de plasticité synaptique médiée par le BDNF est altérée de manière précoce par la pathologie Tau, et ce via une altération fonctionnelle des récepteurs NMDA, contribuant potentiellement aux altérations mnésiques observées dans la MA. Après avoir mis en évidence une altération de la fonctionnalité du système neurotrophique BDNF par la pathologie Tau, nous avons voulu investiguer si, en retour, une modulation du système BDNF pouvait avoir un impact sur la pathologie Tau. De nombreuses études suggèrent que la pratique d'une activité physique préviendrait le risque de survenue de la MA. Or, l’un des effets majeurs de l’exercice physique au niveau central est d’induire une augmentation chronique du BDNF hippocampique. Afin d'étudier les effets à long terme de l’exercice physique volontaire sur la pathologie Tau, des roues ont été mises à disposition de souris THY-Tau22 de trois mois et de leurs contrôles, et ce durant neuf mois. Nos résultats mettent en évidence une diminution de la pathologie Tau chez les souris THY-Tau22 ayant pratiqué une activité physique, en parallèle d’une amélioration de la mémoire spatiale et d’une augmentation des niveaux de BDNF hippocampique, suggérant les effets bénéfiques d’une modulation endogène et à long terme du système BDNF/TrkB sur la pathologie Tau et ses conséquences physiopathologiques. L’ensemble des résultats de cette thèse suggère par conséquent la présence d’un « dialogue » entre la pathologie Tau et le système neurotrophique du BDNF, mettant en exergue l’importance d’une modulation des neurotrophines dans le traitement de la maladie d’Alzheimer
Memory is the ability of our brain to encode, store and recall our experiences. It holds our personal history and is required for an appropriate interaction with the environment. Such events require a high level of plasticity in the hippocampus and the cortex. At the molecular level, neurotrophins are important modulators of structural and functional plasticity. Among them, Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and its high-affinity receptor TrkB (Tropomyosine-related kinase B) are highly expressed in these cerebral regions, where beyond their role in trophic supply they can modulate synaptic transmission and synaptogenesis. Their role in memory processes has been shown in various studies. When memory is lost, as in Alzheimer’s disease (AD), people lose the ability to comprehend the world and as a result, they lose connections with themselves and with others. The main risk factor of AD being age, this neurodegenerative disease is becoming a major public health problem due to population ageing. AD patients brain exhibit two pathological hallmarks : extracellular amyloid deposits made of β-amyloid peptides (Aβ) and intraneuronal neurofibrillary tangles (NFT) made of aggregated hyper- and abnormally phosphorylated Tau proteins. In addition, BDNF/TrkB neurotrophic system has been shown to be impaired in AD patients’ cortex and hippocampus, suggesting a role in the disease physiopathology. In vivo studies using amyloid models of AD have pointed out a correlation between Aβ accumulation and BDNF decreased expression. However, whether Tau pathology impacts on BDNF/TrkB system signaling is unknown. Yet, in AD, Tau pathology follows a stereotyped and sequential pathway correlated with ognitive deficits. The lesions first appear in the hippocampal region, even before the first symptoms, and then reach the whole cortex at later stages. Therefore, in the laboratory we are most interested in Tau pathology, the mechanisms leading to its aggregation and the consequences on cellular physiology. We have developed the THY-Tau22 transgenic mouse model overexpressing a double-mutated human Tau transgene, which is under the control of a neuronal promoter. This model exhibits progressive learning and memory deficits, starting from the age of 3 months, in parallel to hippocampal Tau pathology, without major neuronal loss thereby mimicking early stages of AD. These characteristics make it a relevant model to study Tau pathology effects on hippocampal BDNF/TrkB system. Using biochemical techniques we have shown that BDNF/TrkB mRNA and protein levels were not decreased in THY-Tau22 mice hippocampus until the age of 12 months, suggesting no major influence of Tau pathology on BDNF/TrkB expression. However, electrophysiological experiments performed on hippocampal slices pointed out the fact that BDNF facilitating effects on synaptic transmission, known as synaptic facilitation, were abolished in hippocampal CA1 region of THYTau22 mice, as early as 3 months of age. This form of synaptic plasticity requires coupling of TrkB with NMDA glutamate receptor (NMDAR). In agreement with biochemical experiments showing a decreased expression of hippocampal NMDAR subunits, electrophysiological assessments on hippocampal slices uncovered impairment of NMDAR-mediated response. Overall, these data suggest that a form of BDNF-mediated synaptic plasticity is impaired in an early manner by Tau pathology, through functional alterations of NMDAR, thereby potentially contributing to memory alterations observed in AD. To further evaluate relationships between BDNF/TrkB signaling and Tau pathology, we investigated whether BDNF modulation had an impact on Tau pathology. Several studies suggest that physical activity prevents cognitive decline in AD. Yet, one major central effect of exercise is to induce a chronic increase of hippocampal BDNF. To study long-term effects of voluntary exercise on Tau pathology, 3 month-old THY-Tau22 mice and controls were given free access to a running wheel during 9 months. Our results show a decrease of Tau pathology in running THY-Tau22 mice hippocampus, together with prevention of spatial memory deficits and increase of hippocampal BDNF levels, suggesting beneficial effects of long-lasting modulation of BDNF/TrkB system on Tau pathology and its physiopathological consequences. Overall, results gathered during this thesis suggest a bilateral relationship between Tau pathology and BDNF/TrkB neurotrophic system, thereby highlighting the importance of neurotrophin modulation for AD treatment

Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives impliquant des formes pathologiques de la protéine Tau. La protéine Tau est exprimée dans le système nerveux et intervient dans la stabilisation du réseau de microtubules. Suite à des modifications post-traductionnelles, la protéine Tau peut perdre sa fonction de stabilisation et acquérir des propriétés neurotoxiques et former des agrégats. Cela conduit à l’accumulation d’enchevêtrements neurofibrillaires dans les neurones, des marqueurs histopathologiques associés aux tauopathies et à la maladie d’Alzheimer (MA). La présence de mutations sur la protéine Tau peut favoriser son agrégation et conduire à des physiopathologies différentes du point de vue évolutif et clinique. Une diminution du BDNF a été observée chez les patients atteints par la MA, mais peu d’études se sont intéressées aux liens entre le facteur neurotrophique BDNF et la protéine Tau. La caractérisation de l’implication du BDNF dans des modèles poisson-zèbre de tauopathies a été réalisé au sein de l’équipe. Des premiers résultats montrent que les larves de poisson-zèbre exprimant la protéine mutée TauP301L présentent une diminution du BDNF. Dans ces travaux de thèse, nous avons étudié les effets de la surexpression neuronale de différentes protéines Tau, sauvage ou mutées (TauWT, TauA152T et TauP301L) chez les larves de poisson-zèbres. La phosphorylation de la protéine Tau, la neurotoxicité ainsi que les défauts sensori-moteurs provoqués par cette surexpression ont été caractérisés. Nous avons ensuite recherché des facteurs neuroprotecteurs au niveau cellulaire et fonctionnel par une approche pharmacologique ciblant les voies de signalisation pouvant être impliquées dans les déficits observés. La surexpression d’une protéine Tau humaine chez les larves de poisson-zèbres induit son hyperphosphorylation, une augmentation de la neurotoxicité et provoque des déficits sensori-moteurs. La surexpression de la protéine sauvage (TauWT) ou mutée (TauA152T, TauP301L) conduit à des réponses locomotrices différentes. TauWT induit une diminution de l’activité locomotrice, TauA152T la diminue drastiquement, alors que TauP301L conduit à une hyperactivité locomotrice des larves. Afin de réparer les phénotypes observés, nous avons testé dans un premier temps le chlorure de lithium (LiCl), un inhibiteur de la GSK3β décrit pour améliorer les déficits induits par TauP301L. Le LiCl permet de rétablir l’activité locomotrice des larves TauP301L. Parallèlement, un apport exogène de BDNF permet de diminuer la neurotoxicité et également de réparer les défauts locomoteurs. Les traitements BDNF et LiCl ne montrent aucun effet bénéfique sur les altérations locomotrices des larves TauWT et TauA152T. Sachant que la voie du stress du réticulum endoplasmique (UPR) est également dérégulée dans les tauopathies, nous avons réalisé une étude préliminaire chez les larves. Nos résultats indiquent des altérations de certains effecteurs de cette voie, avec une augmentation de la protéine PERK pour les larves TauWT et TauA152T. Cependant, aucun effet bénéfique n’est obtenu avec un inhibiteur de PERK sur les larves TauWT ou TauA152T. En conclusion, nous avons montré que la surexpression de TauA152T ou TauP301L conduit à une hyperphosphorylation et une neurotoxicité similaire entre ces deux lignées de poissons-zèbres. Seuls les tests sensori-moteurs sont en mesure de discriminer les effets induits par ces deux mutations. De plus, nous avons montré que seules les larves TauP301L présentent une diminution du facteur neurotrophique BDNF. Prévenir ces dérégulations par une approche pharmacologique a permis de restaurer le phénotype locomoteur et/ou partiellement la neurotoxicité chez les larves TauP301L. Les deux mutations étudiées possèdent des propriétés d’agrégation et de propagation différentes et nos données apportent un aspect fonctionnel complémentaire dans la perspective de tests de nouveaux composés neuroprotecteurs
Tauopathies are a group of neurodegenerative diseases, associated with pathological Tau proteins. The Tau protein is expressed in the nervous system cells and is involved in microtubule network stabilization, via specific binding domains. Abnormal post-translational processes can lead to the loss of Tau stabilizing function. Therefore, acquisition of aggregative and neurotoxic properties results into the accumulation of neurofibrillary tangles in neurons, which are histopathological markers of tauopathies and Alzheimer’s disease. Oligomer formation and aggregation is also associated with Tau mutations specific of different pathologies with distinct etiology. One of the projects led by the team is to characterize the involvement of the neurotrophic factor BDNF in zebrafish models of tauopathies. A decrease in BDNF induced by the peptide Aβ has been observed in patients with Alzheimer’s disease, but few studies have focused on the possible links between BDNF and pathological Tau proteins. Initial results evidenced a decrease in BDNF in zebrafish larvae expressing the pathological protein TauP301L. The main objective of my thesis was the analysis of the neuronal and sensory-motor phenotypes of zebrafish larvae with overexpression of wild type or mutated Tau proteins (TauWT, TauA152T and TauP301L). Tau phosphorylation, neurotoxicity and sensory-motor defects induced by this overexpression were characterized. We next evaluated the neuroprotective role of an exogenous treatment of BDNF on neurotoxicity at the cellular and functional levels. In addition, other signaling pathways that may be involved in the observed deficits were investigated. Our results showed that overexpression of human Tau protein in zebrafish larvae induces Tau hyperphosphorylation, neuronal death and/or axonal retraction, associated with sensory and locomotor deficits. Overexpression of TauWT, or mutated proteins (TauA152T, TauP301L) lead to different locomotor responses: TauWT induced a decrease in locomotor activity, decrease even more pronounced for TauA152T, while TauP301L leads to locomotor hyperactivity of the larvae. In order to rescue the observed phenotypes, we tested neuroprotective factors including lithium chloride (LiCl), known as a GSK3β inhibitor described to improve the deficits induced by TauP301L. LiCl resulted in the recovery of a locomotor phenotype for the TauP301L lineage, similar to the controls. At the same time, an exogenous supply of BDNF, or a TrkB receptor agonist, partially alleviated neurotoxicity and fully restored locomotor defects. The BDNF and LiCl treatments had no beneficial effect on locomotor alterations in larvae expressing the TauWT and TauA152T proteins. In order to test other signaling pathways involved in tauopathies, we next investigated the endoplasmic reticulum stress pathway, or UPR. Our preliminary data indicate several alterations of UPR effectors in larvae, such as an increase in the PERK protein level for larvae expressing TauWT and TauA152T. However, no beneficial effect was observed with a PERK inhibitor on TauWT or TauA152T larvae. In conclusion, our results demonstrate that overexpression of TauA152T or TauP301L proteins leads to Tau protein hyperphosphorylation, and a similar neurotoxicity. Sensory-motor tests were able to discriminate the effects induced by these two mutations. Furthermore, only TauP301L larvae displayed a decrease in the expression of the neurotrophic factor BDNF, that could be rescued by a pharmacological approach with the recovery of the locomotor phenotype. The two mutations studied have different aggregation and propagation properties and our data provide a complementary functional aspect in the perspective of testing new neuroprotective compounds

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie maligne caractérisée par l’accumulation, dans le sang et les organes lymphoïdes secondaires, de lymphocytes B matures résistants à l’apoptose. Le microenvironnement tumoral de la LLC au sein des organes lymphoïdes secondaires, et notamment les « Nurse-Like Cells » (NLCs), joue un rôle majeur dans la promotion de la survie et de la prolifération des cellules leucémiques. Au cours de cette étude, la surexpression du récepteur de la neurotensine NTSR2, un récepteur couplé aux protéines G, a été caractérisée. Il est activé de façon constitutive dans les cellules leucémiques circulantes, et son activation dépend de son interaction avec le récepteur à activité tyrosine kinase TrkB suite à la liaison de son ligand, le BDNF, tous deux également surexprimés. L’activation de NTSR2-TrkB par le BDNF entraine une signalisation de survie par les voies Src et Akt, aboutissant à la surexpression des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-XL. L’inhibition du récepteur NTSR2 dans ces cellules fait diminuer leur viabilité. En présence des NLCs, les expressions de NTSR2, TrkB, BDNF, et de la sortiline, protéine de transport des neurotrophines et des récepteurs Trk, est accentuée. Les NLCs produisent elle-même du BDNF, activent la voie de signalisation Src, et leur rôle protecteur des cellules leucémiques est BDNF-dépendant. L’ensemble de ces travaux met en évidence un rôle capital de NTSR2-TrkB-BDNF dans la signalisation de survie des cellules leucémiques circulantes et au sein du microenvironnement tumoral de la LLC, et pourrait ainsi constituer une nouvelle cible thérapeutique potentielle
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a malignant hemopathy characterized by the accumulation of apoptosis resistant mature B lymphocytes in peripheral blood and secondary lymphoid organs. In these secondary lymphoid organs, the tumor microenvironment, notably Nurse-like Cells (NLCs), plays a major role in leukemic cells survival and proliferation promotion. In this study, an overexpression of neurotensin receptor NTSR2, a G-protein coupled receptor, was identified. NTSR2 is constitutively activated in circulating leukemic cells and its activation depends on its interaction with tyrosine kinase activity receptor TrkB upon binding of its ligand, BDNF. Activation of NTSR2-TrkB by BDNF induces survival signaling by Src and Akt pathways, and in term anti-apoptotic proteins Bcl-2 and Bcl-XL overexpression. Inhibition of NTSR2 in those cells impacts their viability. In the presence of NLCs, expressions of NTSR2, TrkB, BDNF, and sortilin, a neurotrophin and Trk receptor transport regulator, are enhanced. NLCs produce BDNF, stimulate Src activation, and their protective role on leukemic cells is BDNF-dependent. Taken together, this study highlights a key role of NTSR2-TrkB-BDNF in leukemic cells survival signaling, both in the circulation or in the tumor microenvironment, and might thus constitute a potential new therapeutic target

Chez l’homme, des mutations dans le gène MECP2 sont à l’origine de maladies neurologiques dont la principale est le Syndrome de Rett (RTT). Le décours de la pathologie est caractérisé par un arrêt du développement entre 6 et 18 mois après la naissance, suivi par un ensemble de signes cliniques, dont une phase de régression importante avec des troubles moteurs, autonomes et cognitifs. Parmi les facteurs qui participent au développement de la pathologie, le BDNF joue un rôle clé. En effet l'expression du Bdnf est diminuée de moitié dans le système nerveux central en l’absence de celui-ci. C'est un acteur prépondérant dans l’apparition et dans la progression du phénotype anormal des neurones dans cette pathologie et donc une excellente cible thérapeutique. L’utilisation directe du Bdnf n’est actuellement pas envisageable car cette protéine ne traverse pas la BHE et que son temps de demi-vie est très court. Nous avons donc élaboré des stratégies alternatives afin d’agir indirectement sur le Bdnf, de façon à stimuler son transport vésiculaire et compenser les déficits en contenus, par une augmentation de sa biodisponibilité et de sa libération à la synapse. Dans cette optique j’ai utilisé deux approches visant à stimuler le transport axonal du Bdnf par la phosphorylation d'Htt afin d’augmenter la vitesse de transport antérograde de vésicules de Bdnf dans les neurones. Mes conclusions sont que la phosphorylation d'Htt corrige le déficit de transport axonal du Bdnf in vitro. Elle permet d'améliorer la survie et certains symptômes de la souris modèle de RTT. Cette phosphorylation apparait ainsi comme une piste thérapeutique intéressante
Rett syndrome (RTT) is a severe neurological disorder caused by mutations in the MECP2 gene, located on the X chromosome. After a period of apparent normal development, females with MECP2 mutations undergo a regression of early developmental milestones, resulting in the deterioration of motor skills, eye contact, speech, and hand movements and ultimately resulting in severe breathing disturbances, as the disease progresses, and severe handicap. Bdnf, a neuronal modulator that plays a key role in neuronal survival, development, and plasticity has been found to be one of the main factors altered in the absence of Mecp2. The Bdnf pathway is one of the most appealing pathways to target in RTT. Bdnf itself is unable to cross the blood-brain barrier (BBB) and needs to be indirectly activated. Thus, we developed an indirect strategy to enhance Bdnf trafficking in neurons. Huntingtin (Htt) phosphorylation of Serine 421 enhances Bdnf transport and promoting Htt phosphorylation may restore Bdnf homeostasis in Mecp2 KO brain. We tested this possibility using two approaches to promote Htt phosphorylation of S421 in Mecp2-deficient neurons and Mecp2 KO mice. We evaluated the consequences of Htt S421 phosphorylation on BDNF axonal trafficking in projecting corticostriatal neurons in vitro, and in vivo on the behavior of Mecp2 KO mice. Our findings demonstrate that pharmacological and genetic stimulation approaches correct Bdnf trafficking in vitro and improve longevity and behavioural features in Mecp2 KO mice. Htt S421 phosphorylation appears to be a possible target for the development of treatments in RTT