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Ulvé, Ronan. "Caractérisation moléculaire et cellulaire des lymphomes canins : modèles précliniques prédictifs des lymphomes homologues humains". Thesis, Rennes 1, 2016. http://www.theses.fr/2016REN1B045.
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Les lymphomes sont des cancers parmi les plus fréquents chez l’Homme et le chien. Ils présentent de fortes homologies du point de vue clinique, histologique et de la réponse aux traitements. Dans le contexte actuel, les méthodes de séquençage de nouvelles générations (NGS) permettent l’identification de nombreuses altérations génétiques nécessaires pour le diagnostic, le pronostic et le développement de thérapies ciblées. Pourtant, le développement de nouvelles molécules rencontre une forte proportion d’échec lors des études cliniques. Ce constat est en partie dû à l’utilisation de modèles non représentatifs de la maladie telle qu’elle se présente chez l’Homme. Chez le chien, la sélection artificielle imposée par l’homme fait qu’aujourd’hui, de nombreuses races présentent des prédispositions aux lymphomes et même à certains sous-types. Cette caractéristique fait du chien un modèle spontané pertinent aussi bien pour l’étude des bases génétiques des lymphomes que pour le développement de nouvelles molécules pour l’Homme via des essais cliniques vétérinaires. Mon travail de thèse a consisté à caractériser génétiquement les lymphomes canins pour proposer des modèles prédictifs des lymphomes homologues humains. Suite à une étape de collecte d’un grand nombre de prélèvements de chiens atteints de lymphomes, j’ai travaillé sur l’amélioration d’un test de diagnostic des sous-types B ou T de lymphomes basé sur la technique d’amplification appelé PARR. J’ai également montré une transmission familiale de lymphomes chez le Bouvier bernois, ce qui m’a permis d’effectuer une étude d’association génétique (GWAS) comportant 63 chiens atteints et 167 indemnes. J’ai pu ainsi identifier plusieurs loci sur les chromosomes 9, 15 et 23, ce dernier incluant le gène MYD88 connu pour être impliqué dans les lymphomes humains. J’ai également découvert par différentes approches NGS (RNA-Seq et Capture ciblée) des altérations génétiques récurrentes partagées entre l’Homme et le chien. Parmi celles-ci, j’ai identifié des fusions de gènes entre des immunoglobulines et les cyclines D : 3 cas pour CCND3 et 1 cas pour CCND1. J’ai également retrouvé la forte récurrence d’altérations impliquant les oncogènes KDR, MYC ou UBR5 ainsi que les gènes suppresseurs de tumeur POT1, PTEN ou TP53. Ces évènements étant associés chez l’Homme à des lymphomes agressifs ou résistants aux traitements, les lymphomes canins présentent donc un intérêt majeur en tant que modèle spontané. Enfin, j’ai mis en place des essais de molécules in vitro, réalisables à partir de la lignée CLBL-1 ou de cultures primaires caractérisées par NGS. Cette étape préliminaire permet d’envisager des essais cliniques vétérinaires avec des chiens de propriétaire, atteints de lymphomes. Cette démarche s’intègre dans le concept « One health » dont l’objectif est de faire bénéficier ces recherches à la médecine humaine et vétérinaireLymphomas are among the most common cancers in humans and dogs. They show strong clinical, histological and response homologies to treatments. In the current context, new generation sequencing (NGS) methods allow identification of many genetic alterations needed for the diagnosis, prognosis and development of targeted therapies. However, the development of new molecules encounters a high proportion of failure in clinical studies. This finding is due in part to the use of models that are not reflect all aspects of the disease occurring in humans. In dogs, artificial selection done by humans means that today, many breeds have predispositions to lymphomas and even to certain subtypes. This characteristic makes the dog a relevant spontaneous model both for the study of the genetic basis of lymphomas and for the development of new molecules for humans with veterinary clinical trials. My thesis work consisted in the genetic characterization of canine lymphomas to propose predictive models of human homologous lymphomas. Following a collection step of a large number of lymphomas cases, I worked on the improvement of a diagnostic test to subtype B or T lymphomas based on amplification called PARR. I also showed a familial transmission of lymphomas in the Bernese Mountain Dog, which allows me to perform a genome-wide association study (GWAS) comprising 63 affected dogs and 167 healthy dogs. I identified several loci on chromosomes 9, 15 and 23, the last one including the MYD88 gene known to be involved in human lymphomas. I have also discovered by different NGS approaches (RNA-Seq and Capture targeted) recurrent genetic alterations shared between the Man and the dog. Among these, I have identified gene fusions between immunoglobulins and cyclins D: 3 cases for CCND3 and 1 case for CCND1. I also found strong recurrences of alterations involving the oncogenes KDR, MYC or UBR5 as well as the tumor suppressor genes POT1, PTEN or TP53. Since these events are associated with aggressive or resistant lymphomas in humans, canine lymphomas are thus of major interest as a spontaneous model. Finally, I have carried out in vitro tests of molecules, which can be carried out from the CLBL-1 cell line or from primary cell cultures characterized by NGS. This preliminary step allows us to consider veterinary clinical trials with owners dogs with lymphomas. This approach is part of the "One Health" concept, which aims to bring this research to human and veterinary medicine
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Vergier, Béatrice. "Intérêts de la microdissection unicellulaire dans l'étude des lymphomes". Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28871.
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Les lymphomes se caractérisent par une très grande hétérogénéité cellulaire conduisant à utiliser des approches unicellulaires. Notre travail de thèse a été de mettre au point la technique de microdissection unicellulaire et d'optimiser les méthodes d'amplification de l'ADN pour analyse à l'échelon d'une cellule de plusieurs événements moléculaires. Nous avons adapté une méthode de pré-amplification génomique (PEP-PCR) permettant, à partir d'un lymphocyte, l'étude combinée du réarrangement des gènes du TCRγ (sensibilité 28 %), des IgH (sensibilité 40 % ), et des translocations t(14 ; 18) ou t(11 ; 14). Nous avons appliqué cette méthode à différentes problématiques. Tout d'abord à l'étude des lymphomes bigénotypiques : l'incidence d'un double réarrangement majoritaire des gènes IgH et TCRγ était parmi les 398 lymphomes analysés de 13 % pour les lymphomes B et de 10 % pour les lymphomes T. L'analyse combinée de 4 lymphomes représentatifs a montré dans 2 cas (1 syndrome de Sézary et 1 lymphome du manteau) qu'il s'agissait de "vrais" lymphomes bigénotypiques (la même cellule portant les 2 réarrangements) et dans 2 cas (un lymphome B diffus à grandes cellules et un lymphome T angio-immunoblastique) que chaque réarrangement était porté par 2 populations différentes. La deuxième application a permis le suivi évolutif moléculaire d'un patient porteur successivement d'un lymphome du MALT (Epstein Barr Virus, EBV négatif), d'une maladie de Hodgkin (EBV +) et d'un lymphome B diffus à grandes cellules (EBV+). Nous avons prouvé l'homogénéité clonale de la population lymphomateuse qui était morphologiquement et phénotypiquement hétérogène. Enfin la dernière application a porté sur l'étude de la t(14 ; 18) dans les lymphomes B folliculaires cutanés. Au total, l'analyse combinée de plusieurs gènes après microdissection unicellulaire permet de corréler à l'échelon d'une cellule sa morphologie, sa localisation, son phénotype, son génotype et ses anomalies moléculairesLymphomas consist of heterogenous cells making necessary the use of unicellular analysis. So, we have developed single cell microdissection and adapted PCR analysis to study at single cell level several molecular events. After a whole genome amplification step, we have designed a single cell combined TCR γ (sensibility, 28 %), IGH (sensibility, 40 %) gene analysis and t(14 ; 18) detection. We applied this method to analyse different problems. Firstly the bigenotypic lymphomas : we have observed a dual genotype in 13 % of B-cell lymphomas among the 398 lymphoma cases. This single cell combined PCR approach allowed to identify, among 4 cases studied, 2 true bigenotypic lymphomas (one Sézary Syndrome and one mantle cell lumphoma) as both IgH and TCR γ monoclonal rearrangements were detected in the same cells. Conversely, in the 2 other cases (one diffuse large B-cell lymphoma and one angio-immunoblastic T-cell lymphoma), large CD22 + single cells exhibited only the monoclonal IgH rearrangement but not the TCR γ gene that was detected in CD3+ single cells. Secondly this approach was found useful for the molecular follow-up of different lymphoproliferations arising in same patient. We studied a patient who have presented first MALT Lymphoma (EBV -) then mediastinal Hodgkin disease (EBV +) and at last large B-cell lymphoma of the colon (EBV+). Our method, proved the common clonal origin of large cells despite the fact that they were morphologically and phenotypically (CD30 + or-, CD22 + or -, EBV+ or -) different. Lastly, we studied the t(14 ; 18) in follicular B-cells lymphoma by comparing 2 techniques (real-time PCR, Taqman vs "classic" PCR). Finally, this single cell/multiple gene analysis makes it possible to attribute specific genetic abnormalities, such as translocations and/or oncogenic alterations, to lymphoid cells defined both by their location, morphology, phenotype and their antigen receptor gene rearrangement
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Markozashvili, Diana. "Organisation nucléaire et régulation transcriptionnelle dans les lymphomes". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS160/document.
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Le lymphome des cellules du manteau (LCM) est un lymphome d’une rare agressivité causée par la translocation chromosomique t(11; 14)(q13; q32) juxtaposant le locus de la cycline D1 (CCND1) sur le chr 11 avec le locus de la chaîne lourde de l'immunoglobuline (IgH) sur le chr 14. En conséquence, une cycline D1 proto-oncogène devient active alors qu’elle n’est pas exprimée dans les cellules-B normales. L’hypothèse initiale semble indiquer une influence directe du fort enhancer IgH sur le promoteur du gène CCND1 afin de surexprimer sa transcription. Quoi qu’il en soit, le locus CCND1 peut être éloigné jusqu'à 200kb du point de cassure du chromosome. Nous avons montré que le locus 11q13 relocalise depuis la périphérie du noyau jusque au centre actif de transcription et au nucléole (Allinne et al., 2014). Ce phénomène qui mène à l’activation du locus entier, suggère un mécanisme epigénétique de régulation des gènes dans les LCM plutôt que simplement un simple effet enhancer-promoteur. Plusieurs nouveaux traitements contre le MCL ont été proposés, y compris les inhibiteurs d’histone deacetylase (HDACis) qui impliquent des mécanismes épigénétiques. Dans les lignées cellulaires LMC, les HDACis sont décrites comme aillant des effets antiprolifératifs, et paradoxalement, le niveau d’expression protéique de la cycline D1 dans la cellule diminue. Jusqu'à présent, il n'y a pas une compréhension claire de ce phénomène, de même que les mécanismes d’action des HDACis reste inconnus. Pour ces raisons, une étude du « paysage épigénétique » sur les loci 11q13 et 14q32 devrait fortement améliorer notre connaissance sur les mécanismes de surexpression de la cycline D1 dans les LMC. L’objectif de ce travail est d'étudier la structure de la chromatine dans le locus réarrangé (11; 14)(q13; q32) dans des cellules LMC par rapport au locus 11q13 et 14q32 dans les lymphocytes humains normaux. Nous avons ensuite étudié l'effet de différentes HDACis sur le locus réarrangé (11; 14)(q13; q32) à plusieurs niveaux: l'acétylation des histones / la méthylation de la chromatine ainsi que sa conformation et l'expression des gènes. Nous avons montré que t(11:14)(q13; q32) conduit à la surexpression de CCND1 avec un groupe de gènes couvrant plus de 15 Mb autour du point de translocation. Les mêmes gènes, sensibles à la dérégulation par la translocation t(11; 14, réagissent au traitement HDACi en augmentant leur expression. Nos résultats indiquent que bien que HDACi stimule la désagrégation de l'hétérochromatine sur l'ensemble du génome, les promoteurs de gènes restent à l'abri de ces effetsMantle cell lymphoma (MCL) is a rare aggressive lymphoma caused by the chromosome translocation t(11;14)(q13;q32) juxtaposing the cyclin D1 (CCND1) locus on chr 11 with the immunoglobulin heavy chain (IgH) locus on chr 14. As a result, a proto-oncogene cyclin D1 which is not expressed in normal B-cells, becomes active. The initial hypothesis favored direct influence of the strong IgH enhancer on CCND1 gene promoter to upregulate its transcription. However, the CCND1 locus may be as far as 200 kb from the chromosome breakpoint. We have shown that 11q13 locus relocalizes from the nucleus periphery towards the transcriptionally active center and nucleolus (Allinne et al., 2014). This may lead to activation of the entire locus, suggesting an epigenetic mechanism of gene regulation in MCL, rather than just simple enhancer-promoter effect.Several new treatments are proposed for MCL, including histone deacetylase inhibitors (HDACis) with epigenetic mechanism of action. In MCL cell lines, HDACis were shown to have antiproliferative effects, and paradoxically, they decreased the cyclin D1 protein level in the cells. Until now, there is no clear understanding of this phenomenon, nor of HDACis mechanism of action. Therefore, a study of «epigenetic landscape» in 11q13 and 14q32 loci should significantly advance our knowledge about the mechanisms of cyclin D1 upregulation in MCL.The purpose of the present work was to study chromatin structure in the rearranged (11;14)(q13;q32) locus in MCL cells as compared to the 11q13 and 14q32 loci in normal human lymphocytes. We then studied the effect of different HDACis on the rearranged (11;14)(q13;q32) locus at several levels: histone acetylation / methylation, chromatin conformation and gene expression.We have shown that t(11:14)(q13;q32) translocation leads to overexpression of CCND1 along with a group of genes spanning over 15 Mb around the translocation point. The same genes, sensitive to deregulation by t(11;14) translocation, react to the HDACi treatment by increasing their expression. Importantly, while HDACi stimulates genome-wide disaggregation of heterochromatin, genes’ promoters stay shielded from its effect
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Loreau, Emilie. "Identification de gènes impliqués dans le développement des Lymphomes Cutanés Primitifs CD30+". Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21017.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Le lymphome cutané primitif (LCP) CD30+ est une lymphoprolifération maligne de phénotype T. Son oncogenèse reste à ce jour inconnue. Le but de ma thèse est d'identifier des gènes exprimés spécifiquement dans les LCP CD30+ afin de comprendre les mécanismes d'oncogenèse et également d'identifier des marqueurs diagnostics ou thérapeutiques. Des banques d'ADNc soustraites par SSH (Soustractive Suppressive Hybrididation) entre des LCP CD30+ et des lymphocytes sanguins. Ces banques sont ensuite criblées par des techniqes de Dot Blot avec des sondes radiomarquées spécifiques des échantillons étudiés. Les clones sélectionnés sont enfin validés par PCR en temps réel. Nous avons ainsi mis en évidence cinq gènes surexprimés dans les LCP CD30+ : THW,p120caténine, SPARC, PTTG1, CD30 et cinq gènes sousexprimés : humanine, CIN85, Bcl11B, CD30 L et CD30s. Il reste à vérifier si ces gènes sont responsables de l'oncogenèse ou s'ils sont uniquement des phénotypes des LCP CD30+The CD30+ Primary Cutaneous Lymphoma (PCL) is a malignant T-cells lymphoproliferation. Its oncogenesis remains currently unknown. The aim of my thesis is to identify genes expressed specifically in CD30+ PCL in order to understand the mechanisms of oncogenesis and also to identify diagnostic or therapeutics markers. The substracted libraries of cDNA are obtained by SSH (suppressive substractive hybridisation) between CD30+ PCL and blood lymphocytes. These libraries are then screened by dot blot techniques with specific radiolabelled probes of the studied samples. The selected clones are finally validated by real time PCR. We have thus found five genes over expressed in CD30+ PCL : THW, p120catenin, SPARC, PTTG1, and CD30 and five genes under expressed : humanin, CIN85, Bcl11B, CD30L and CD30s. It remains to be checked if these genes are responsible for oncogenesis or if they are uniquely phenotypes of CD30+PCL
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Prochazkova, Martina. "Recherche d'anomalies cytogénétiques spécifiques des lymphomes T cutanés primitifs". Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21046.
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Les lymphomes cutanés primitifs (LCP) sont des lymphoproliférations malignes, strictement localisées à la peau lors du diagnostic. Les lymphomes T cutanés primitifs CD30 positifs à grandes cellules (LTCP CD30+) représentent 9 % des LCP. Le pronostic des LTCP CD30+ est favorable, contrairement à celui des mycosis fongoi͏̈des transformés en lymphome T cutané à grandes cellules (MF-T). La méconnaissance cytogénétique de LTCP CD30+ et MF-T a conduit notre équipe à rechercher des anomalies chromosomiques associées à ces lymphoproliférations. Nous avons choisi d'utiliser l'hybridation génomique comparative (CGH) qui permet d'identifier de manière globale l'ensemble des déséquilibres génétiques présents dans une tumeur. D'autre part, nous avons réussi à établir un protocole de mise en culture des LTCP dans le but d'obtenir des chromosomes tumoraux et ainsi d'étudier leur caryotype par le marquage en bandes G et en couleurs multiples. Nous avons réalisé une étude CGH sur une série de 17 tumeurs LTCP CD30+ et nous avons mis en évidence une distribution non-aléatoire des anomalies chromosomiques entre LTCP CD30+ non-récidivants et récidivants. LTCP CD30+ non-récidivants ne présentent soit aucune anomalie, soit une seule anomalie. En revanche, les LTCP CD30+ récidivants arborent en moyenne huit déséquilibres. Des gains sur les chromosomes 1,9 et 17 et des délétions sur les chromosomes 6, 8 et 18 sont observés de façon récurrente. Nous avons ensuite réalisé une étude par CGH sur six tumeurs de MF-T. Nos premiers résultats montrent que le profil des anomalies chromosomiques de MF-T est différent du profil des LTCP CD30+. Même si des études cytogénétiques et moléculaires complémentaires sont nécessaires pour augmenter le nombre de LTCP étudiés ainsi que pour caractériser les régions minimales de délétion et de gain, les travaux présentés dans cette thèse ont abouti à des résultats originaux dont l'exploitation pourrait mettre en évidence de gènes impliqués dans la lymphomagenèse des LTCPPrimary cutaneous lymphomas (PCL) are malignant non-Hodgkin's lymphoproliferations, presenting in the skin at the time of diagnosis. Primary cutaneous CD30-positive large T-cell lymphomas (CD30+ CTCL) represent 9 % of all PCL. The prognosis of CD30+ CTCL is usually favourable, in contrast to mycosis fungoI͏̈DE transformed to CD30+ CTCL (MF-T). As cytogenetic abnormalities that could play a role in CD30+ CTCL and MF-T remain unknown, we investigated the chromosomal aberrations involved in these lymphoproliferations by the use of comparative genomic hybridization (CGH) In addition, we established a protocol for PCL cell culture in order to obtain tumour chromosomes spreads allowing karyotype analysis by G-banding and multicolour fluorescence in situ hybridization. CGH study was performed in a series of 17 CD30+ CTCL tumour skin samples. We demonstrated that chromosomal abnormalities were non-randomly distributed between relapsing and non-relapsing CD30+ CTCL tumours. In relapsing tumours several chromosome alterations were identified, whereas in non-relapsing tumours no chromosome aberration or only one chromosome abnormality was observed. In relapsing tumours, the mean number of chromosome imbalances is 8 per tumour sample. Gains affecting chromosomes 1,9 and 17, and losses on chromosomes 6, 8 and 18 are detected recurrently in CD30+ CTCL cells. Moreover in a series of six MF-T tumour samples was also performed a CGH analysis. In this preliminary study our results showed differences between chromosome imbalances found in CD30+ CTCL and MF-T. Although further molecular and cytogenetic studies of PCL tumours are required to increase the number of tumor samples analysed and to define minimal chromosome region of deletion and gain, data presented here provide original insight into chromosomal events that may be significant in explaining PCL pathogenesis and could lead to the identification of genes implicated in PCL progression
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Gachard, Nathalie. "Etude moléculaire des lymphomes B indolents : exemple des lymphomes de la zone marginale et de la maladie de Waldenström". Limoges, 2012. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/69545d39-f061-48b4-8ff3-5f185f51be2c/blobholder:0/2012LIMO310I.pdf.
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Le locus des chaînes lourdes des immunoglobulines est une structure génétique complexe qui subit de nombreux remaniements géniques au cours de la maturation B mais aussi au cours des modèles tumoraux que sont les lymphomes B. Les lymphomes de la zone marginale (MZL) comportent 3 sous-types selon le territoire infiltré : les lymphomes spléniques de la zone marginale (SMZL), les lymphomes ganglionnaires de la zone marginale (NMZL) et les lymphomes des tissus lymphoïdes liés aux muqueuses ou lymphomes de MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue). Les MZL partagent parfois des caractéristiques communes avec le lymphome lymphoplasmocytaire/maladie de Waldenström (LPL/WM). Notre travail a consisté en l’étude du réarrangement génique de la chaîne lourde de l’immunoglobuline des MZL et du LPL/WM. Dans un premier temps, nous avons réalisé une analyse génétique sur des prélèvements médullaires de 11 cas de SMZL et 14 cas de LPL/WM. Le répertoire IGHV, les profils mutationnels et l’analyse des HCDR3 ont prouvé qu’il s’agissait de deux maladies distinctes provenant de deux compartiments cellulaires ayant des expositions à l’antigène différentes Dans un deuxième temps, nous avons effectué une comparaison des profils IGHV et une recherche de la mutation MYD88 L265P pour 92 ZML et 31 cas LPL/WM, à partir de matériel tumoral issu du territoire initial d’infiltration. Nous avons montré que les SMZL, NMZL et LPL/WM sont des entités distinctes ayant des histoires d’exposition antigénique différentes et que la mutation L265P de MYD88 est fortement associée au diagnostic de LPL/WM. Nous avons mis en évidence des critères génétiques IGHV spécifiques pour chacun d’entre eux. Enfin, nous proposons des clés diagnostiques non ambiguës pour ces lymphomes. Nous discutons l’hypothèse d’une stimulation antigénique chronique dans la survenue de ces lymphomes dans un modèle d’infection chronique en rapport étroit avec le contexte auto-immun ainsi que l’origine cellulaire des SMZL, NMZL et LPL/WM. Les perspectives de ce travail sont d’étudier les voies de signalisation impliquées dans la physiopathologie de ces lymphomesThe immunoglobulin heavy chain locus (IgH) is a complex genetic structure that undergoes many genetic recombinations during B cell maturation and B cell lymphomas. Marginal zone lymphomas (MZL) are B cell neoplasms with common morphologic and pathogenic features. Three distinct subtypes are described, based on the primary infiltrated organ: splenic MZL (SMZL), nodal MZL (NMZ and extranodal MZL of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma). MZLs share common characteristics with lymphoplasmacytic lymphoma (LPL). Here, we analysed the IGHV gene repertoire consisting in determination of IGHV usage, somatic mutation pattern, distribution of mutations and analysis of VDJ junction. We, first, compared 11 cases of SMZL and 14 cases of LPL/WM on homogeneous material consisting of infiltrated bone marrow trephine biopsies. In a second step, we performed a retrospective analysis of IGHV gene sequences and identified the occurrence of MYD88 L265P mutations from MZLs and 31 LPL/WMs from tumor material of initial infiltration. We highlighted specific genetic criteria for SMZL, NMZL and LPL/WM. Altogether, we showed that SMZLs, NMZLs, and LPL/WM are distinct entities with different antigen exposure histories and that the MYD88 L265P mutation is nearly restricted to LPL/WMs. We evidenced the specific features of the IGVH gene repertoire of each of these three entities. We also proposed unambiguous diagnosis keys for these lymphomas. We discuss the hypothesis role a continuous antigenic stimulation as a important player in the occurrence of these tumours. We also discuss their relationship with autoimmunity and speculate on their normal counterpart. Future directions of this work would be to focus on the NF-kappa B signaling pathways involved in the emergence of the clonal transformed B cells
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Ghesquières, Hervé. "Étude des polymorphismes génétiques des gènes des cytokines dans les lymphomes hodgkiniens". Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00846981.
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Les cytokines sont d'importants médiateurs dans la physiopathologie des lymphomes hodgkiniens (LH). A partir d'une cohorte de 464 patients, nous avons évalué l'impact pronostique de onze SNPs parmi les gènes de cytokines : IL10 (rs1800890, rs1800896, rs1800871, rs1800872), TNFA (rs1800629) ; IL6 (rs1800795) ; IL1B (rs16944) ; ILRN (rs419598) ; INFG (rs2430561) ; IL12 (rs3212227) ; CCL17 (rs223828). Le génotypage du SNP de l'IL12 montre une distribution différente de celle attendue dans la population générale selon le test de Hardy-Weinberg. Ce résultat suggère que les variations génétiques de l'IL12 pourraient être impliquées dans la susceptibilité au LH. Les patients porteurs du génotype IL10-1082AA présentent un taux de rémission complète au traitement initial supérieur aux patients présentant un autre génotype (95% vs. 88% P = .02). Pour les patients de stade avancé III-IV, le taux de survie globale à 6 ans est statistiquement différent entre les génotypes IL10-592AA/CC/AC et IL10-819TT/CC/CT (100%, 94%, 78%, P = .03). Ce résultat est retrouvé pour les patients porteurs de LH n'exprimant pas l'EBV. Pour les LH EBV négatif, le taux de survie sans progression à 6 ans est différent en fonction du génotype du TNFA-308AA/GG/AG (100%, 84%, 68%, P = .03). Il n'a été pas retrouvé de corrélation entre les génotypes et les dosages plasmatiques de l'IL-10, TNFA, IL-1RA, IL-6. Cette étude montre que le ''fond génétique immun'' est important à prendre en considération pour définir le pronostic des patients. Le rôle des SNPs de l'IL10 et du TNFA dans les LH EBV négatif devra être confirmé ainsi que l'influence des variations génétiques de l'IL12 dans la susceptibilité au LH.
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Bastard, Christian. "Contribution à la caractérisation d'un nouveau modèle physiopathologique dans les lymphomes malins non-hodgkiniens". Rouen, 1994. http://www.theses.fr/1994ROUE02NR.
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Les lymphomes malins non -Hodgkiniens constituent un ensemble hétérogène de lymphoproliférations malignes. L'étude des anomalies cytogénétiques acquises de ces tumeurs a permis de comprendre, à travers le modèle des lymphomes de Burkitt, le rôle joué par les gènes d'immunoglobulines dans la génèse de ces maladies. Le déplacement, dans le locus de gène d'immunoglobulines, d'un proto-oncogène, a pour résultat l'expression anormale d'une protéine qui devient alors capable de transfomer la cellule. Nous avons rapporté que les translocations impliquant la région 3q27 étaient des translocations fréquentes, sous estimées en raison du caractère télomérique de la translocation principale, t(3;14) (q27; q32). Ce modèle comprend aussi deux translocations variantes de moindre fréquence , t(2;3)(p12; q27) et t(3;22)(q27; q11). Nous avons émis l'hypothèse que la région 3q27 pourrait correspondre à la localisation d'un nouvel oncogène, impliqué dans la survenue de ces tumeurs. Nous avons cloné cette translocation à partir de l'ADN d'un malade porteur d'une t(3;14) et identifié un cluster de points de cassure : 14 des 17 premiers malades analysés ont un réarrangement localisé dans un fragment EcoR1 de 3,3 kilobases. Nous avons isolé un gène, LAZ3, codant une protéïne à doigts de zinc, conservée au cours de l'évolution, dont la dérégulation pourrait être responsable du développement de ces tumeurs. Nous avons étudié les réarrangements de ce gène chez un grand nombre de malade et montré qu'ils étaient associés préférentiellement au lymphome B diffus à grandes cellules.
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Jardin, Fabrice. "Rôle du proto-oncogène BCL6 dans l'oncogénèse des lymphomes de phénotype B". Rouen, 2006. http://www.theses.fr/2006ROUES013.
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Le proto-oncogène BCL6, localisé en 3q27, code pour un répresseur transcriptionnel qui joue un rôle crucial dans le développement normal et pathologique des centres germinatifs en régulant la différenciation, la survie et les fonctions lymphocytaires B. L'objectif de ce travail était de préciser l'implication de BCL6 dans les différents processus constitutifs de l'oncogénèse des lymphomes de phénotype B. Nous avons montré que (1)les réarrangements de BCL6 ne conduisent pas nécessairement à sa surexpression, que (2) les lymphomes avec une t(3 ;14)(q27 ;q32) se distinguent par leur origine cellulaire et les processus oncogéniques mis en jeu, que (3) les mutations somatiques de l'intron 1 de BCL6 ne sont pas corrélées à l'expression de la protéine dans les lymphomes folliculaires, et que (4) les mutations somatiques ont une distribution inter-allélique distincte en cas de translocation de BCL6, suggérant que le mécanisme à l'origine des mutations est également impliqué dans la survenue de la translocationThe BCL6 proto-oncogene, located on 3q37 chromosome, encodes a nuclear transcriptional repressor, which plays a pivotal role in germinal center formation, regulation of B-cell function, differentiation and survival. The aim of this study was to clarify the role of BCL6 during the development of B-cells lymphomas. In this work, we demonstrated that (1) BCL6 expression in lymphomas is largely inependant of chromosome 3q27 rearrangements and is more related to the histological subtype, (2) lymphomas with t(3;14)5q27;q32) are characterized by a common cell of origin and the involvement of similar oncogenic mechanisms, (3) acquired somatic mutations of the first BCL6 intron do not correlate to the protein expression in follicular lymphomas, (4) the translocated BCL6 allele revealed significantly higher mutations when compared to the untranslocated allele, indicating that the two events, i. E somatic mutations and translocations may have linked origins
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Deweindt, Clotilde. "Caractérisation moléculaire de l'oncogène LAZ3, impliqué dans les translocations récurrentes de la région chromosomique 3q27, dans les lymphomes non hodgkiniens". Lille 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LIL10128.
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Nous avons cloné la région de cassure en 3q27 et identifié un « cluster » de points de cassure de 3 kb nommé MTC (« Major Translocation Cluster »). Nous avons isole un gène, LAZ3 (également dénommé BCL6), impliqué dans les translocations chromosomiques de la bande 3q27, qui concerne 30 à 40% des Lymphomes Diffus à Grandes Cellules (LDGC) et 13% des Lymphomes Folliculaires (LF). Nous observons que les translocations en 3q27 n'affectent pas la capacité codante de ce gène mais le placent sous le contrôle de promoteurs hétérologues constitutifs. Un travail en collaboration, a permis la définition d'une séquence nucléotidique qui, in vitro, fixe spécifiquement la protéine LAZ3. La protéine LAZ3 de 79 kDa présente 6 motifs en doigts de zinc dans sa partie C-terminale séparés par des liaisons H/C qui l'apparentent aux protéines de la famille Krüppel. Les 120 acides aminés N-terminaux de LAZ3, globalement hydrophobes, représentent un domaine récemment caractérisé comme un domaine d'interaction protéine-protéine, nommé BTB/POZ (Bric à Brac, Tramtrack, Broad complex/Poxvirus Zinc finger), retrouvé parmi des protéines se liant à l'actine ou à l'ADN. L'utilisation en immunofluorescence d'anticorps polyclonaux dirigés contre 2 domaines de la protéine LAZ3, montre la capacité potentielle de cette protéine à former des structures nucléaires discrètes de forme et de taille variable. Une étude définissant les domaines participant à la localisation nucléaire de la protéine montre que le domaine BTB/POZ est requis pour la localisation nucléaire ponctuée de ce facteur. LAZ3 présente également des propriétés de régulateur transcriptionnel, la région BTB/POZ pouvant agir comme un domaine autonome de répression. De par sa localisation nucléaire ponctuée et sa capacité à réprimer la transcription, LAZ3 ressemble très fortement aux protéines de Drosophile du groupe Polycomb, impliquées dans la répression transcriptionnelle de la chromatine et à deux autres protéines BTB/POZ(GAGA et E(var)3-93D) qui sont responsables du phénomène de décondensation de la chromatine. En conclusion, la fonction de LAZ3 qui demeure assez mystérieuse, n'est probablement pas celle d'un facteur de transcription classique.
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Leseux, Ludivine. "Mécanismes d'action du rituximab dans les lymphomes folliculaires : implication du module mTOR". Aix-Marseille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX20652.
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Les lymphomes folliculaires (LF) et lymphomes B diffus à grandes cellules sont les lymphomes non Hodgkiniens (LNH) les plus fréquents. Leur émergence était auparavant attribuée aux translocations chromosomiques aboutissants à la surexpression d’un oncogène. Depuis quelques années, de nouvelles pistes sont explorées. Pour la première fois, nous avons mis en évidence l’activation de la voie mTOR dans les LF, ainsi que l’effet anti-prolifératif drastique de la rapamycine. SYK semble avoir un rôle critique dans la régulation de mTOR et dans la survie des LNH. SYK pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des patients atteints de LNH. Un des médicaments les plus efficaces dans le traitement des LNH est le Rituximab (RTX) associé à une chimio thérapie. Néanmoins la signalisation intracellulaire induite par le RTX reste à élucider dans les LF. Nous avons montré que le RTX inhibe la prolifération des LF via l’inhibition de la voie PKC /MAPK/mTORNon-Hodgkin's lymphoma (NHL) is the most commonly occurring malignant blood diseases. Follicular lymphoma (FL) and diffuse large B-cell lymphoma are the most representative of NHL. FL is characterized by t(14;18) which induces Bcl-2 overexpression. Despite the significant progress that have been made, for the most due to the introduction of Rituximab (RTX), a chimeric anti-CD20 antibody, combined with chemotherapy, further efforts are needed to identify new molecular tagets. In a first part, we identified mTOR as a key regulator of lymphomagenesis. We demonstrated the critical role of SYK in NHL survival as its inhibition totally abrogated mTOR activity and cell clonogenicity. This study revealed SYK as a potent new target of NHL treatment. In a second part, we identified mTOR as a new target of RTX. Indeed, we showed that RTX inhibited the PKC -MAPK module. Moreover, we observed that rapamycin and RTX have additive effect on FL cell viability
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Baseggio, Lucile. "Étude des mécanismes de régulation de la production de TNF chez les patients atteints de lymphome". Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T147.
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Bouzelfen, Abdelilah. "Étude du gène HACE1 dans les lymphomes B". Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMR012/document.
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Plusieurs lymphomes à cellules B présentent des anomalies génétiques qui sont importantes pour déterminer leurs caractéristiques biologiques et peuvent être utiles pour le diagnostic. Les types les plus courants sont le lymphome folliculaire et le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), qui représentent à eux deux plus de 60 % de tous les lymphomes. Les LDGCB sont agressifs mais peuvent être traités par chimiothérapie à agents multiples. Cependant, les gènes suppresseurs de tumeur (GST) potentiellement responsables de la lymphomagenèse ne sont pas tous connus. Le rationnel de ce projet reposait sur des données non publiées du projet translationnel GHEDI (déchiffrer l'hétérogénéité génétique du lymphome diffus à grandes cellules B à l'ère du rituximab). Une hybridation génomique comparative (CGH) (puce Agilent 180 K) a été réalisée sur une série de 202 LDGCB de la série GHEDI et 40 % des délétions de la région 6q21 ont été identifiées, dont la région minimale commune délétée qui contient le gène HACE1. Par ailleurs, l'analyse transcriptomique a montré une corrélation significative entre le nombre de copies du gène et le niveau d'expression. Le gène HACE1, situé sur le chromosome 6q, code pour une ubiquitine ligase E3 et est régulé négativement chez l'homme dans les tumeurs, y compris les neuroblastomes et les lymphomes à cellules tueuses naturelles (NK). Il a été montré que le gène HACE1 ubiquityle Rac1, une protéine impliquée dans la prolifération cellulaire et la progression G2/M du cycle cellulaire. La fonction du gène HACE1 et les facteurs impliqués dans sa régulation transcriptionnelle sont en grande partie inconnus dans le contexte des lymphomes à cellules B. Dans cette étude, nous avons examiné si le gène HACE1 était un gène candidat dans la région génomique 6q impliqué dans la lymphomagenèse des LDGCB et plus largement dans les lymphomes B. Nous avons déterminé la fréquence de l'inactivation du gène HACE1 dans le lymphome à cellules B et analysé les mécanismes impliqués dans son extinctionSeveral B-cell lymphomas have characteristic genetic abnormalities that are important in determining their biologic features and can be useful in differential diagnosis. Historically, classical Hodgkin lymphomas have been distinguished from non-Hodgkin lymphomas (NHL). The most common types are follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), which together make up more than 60% of all lymphomas. DBCL are aggressive but potentially curable with multi-agent chemotherapy. However the putative tumor suppressor genes (TSG) responsible for lymphomagenesis still remain unknown. The rational of this project was based on unpublished data from the translational project GHEDI (Deciphering the Genetic Heterogeneity of Diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era). Array comparative genomic hybridization (aCGH) (Agilent 180 K) was performed in a series of 202 DLBCL and found 40% of deletions of 6q21 region, whose minimal commune deleted region (MCR) contains HACE1 gene. Furthermore, transcriptomic analysis showed a significant correlation between gene copy number and expression level. HACE1, located on chromosome 6q, encodes an E3 ubiquitin ligase and is downregulated in human tumors such as neuroblastomas and natural killer (NK) lymphomas. HACE1 has been shown to ubiquitylate Rac1, a protein involved in cell proliferation and G2/M cell cycle progression. The function of HACE1 and the factors involved in its transcriptional regulation are largely unknown in the context of B-cell lymphomas. In this study, we investigated whether HACE1 is a candidate gene in the 6q genomic region involved in DLBCL lymphomagenesis. We determined the frequency of HACE1 inactivation in B-cell lymphoma and analyzed the mechanisms involved in its silencing. We show, by RT-qPCR, that HACE1 gene is constitutively expressed in normal lymph nodes and in normal B-cells isolated from peripheral blood, contrasting with a strong downregulation of its expression in more than 70% (77/111) of B-cell lymphoma cases and in four tested B-Lymphoma cell lines. HACE1 gene copy number was assessed by quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments (QMPSF) and array for comparative genomic hybridization (aCGH) in 91 DLBCL cases
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Guenat, David. "Etude de la prédisposition génétique au cancer dans le syndrome de Williams-Beuren". Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3008.
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Le syndrome de Williams-Beuren (SWB} est une maladie génétique rare causée par une microdélétion de la région 7q11.23. A la suite de l'observation clinique d'une jeune fille atteinte du SWB ayant développé un lymphome de Burkitt à l'âge de 7 ans, nous nous sommes intéressé au lien génétique entre SWB et cancer. L'étude d'une série de cas de cancers survenus chez des enfants atteints de SWB a montré que les lymphomes non-hodgkiniens de type B étaient surreprésentés dans cette population puisque 73% des cancers chez les enfants atteints du SWB étaient des LNH-B. La région critique du SWB a été explorée par CGH-array et séquencage haut-débit dans les échantillons sains et tumoraux de 2 patients atteints de SWB. Aucune perte d'hétérozygotie de la région 7q11.23 n'a été trouvé. En outre, une délétion somatique de la région 7q11.23 a été identifiée dans un lymphome de Burkitt sporadique (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). Nous avons ensuite exploré les mécanismes de réponses aux dommages à l'ADN dans des lignées de fibroblastes primaires dérivées de patients atteints du SWB ainsi que dans des lignées 293T traitées avec des siRNA ciblant RFC2, BAZ1B et GTF2/, 3 gènes localisés en 7q11.23 et codant des protéines de réparation de l'ADN. Les cellules dérivées de patients SWB ont montré un défaut de signalisation dans les voies ATM/ATR-dépendantes en réponse aux dommages à l'ADN (Guenat D et al., DNA repair, article soumis). L'haploinsuffisance de la région 7q11.23 associée au SWB pourrait donc jouer un rôle dans la lymphomagenèse B par l'altération de voies de réponse aux dommages à l'ADN ATM/ATR-dépendantes. Cependant, ces résultats mériteraient d'être confirmés dans des modèles murins reproduisant le génotype complet du SWB. Enfin, des données épidémiologiques exhaustives sur l'incidence des pathologies tumorales chez les individus atteints du SWB sont indispensables pour affirmer qu'une prédisposition au cancer existe chez ces patientsWilliams-Beuren syndrome (WBS) is a genetic disorder caused by a microdeletion at 7q11.23. The case of a young girl with WBS who developed a Burkitt lymphoma at the age of 7 leads us to explore the genetic link between WBS and cancer. The study of a series of cancers occurred in WBS patients during childhood have shown that B-cell non hodgkin lymphoma are over-represented in this population since 73% cancer cases in WBS were B-NHL. The critical region of WBS was explored by array-CGH and high-throughput sequencing in normal and tumor samples from WBS patients. No loss of heterozygosity at 7q11.23 was found. ln addition, a somatic deletion at 7q11.23 was observed in a sporadic case of Burkitt lymphoma (Guenat D et al., J Hematol Oncol, 2014). DNA damage response mechanisms were then explored in primary fibroblast cell lines derived from WBS patients as well as in 293T cell line treated with siRNA targeting RFC2, GTF2/ and BAZ1 B, 3 genes mapping at 7q11.23 that encode proteins involved in DNA damage response. WBS patients cell lines have shown a defect in ATM/ ATR-dependent DNA damage response pathways (Guenat D et al., DNA Repair, article submitted). Haploinsufficiency of the 7q11.23 region associated with WBS might play a role in B-cell lymphomagenesis through the alteration of ATM/ATR-dependent DNA damage response pathways. However, these results deserve to be confirmed in mouse models that reproduce the complete genotype of human WBS. Finally, strong epidemiological data would be required to confirm the predisposition to cancer in WBS patients
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Roulland, Sandrine. "Translocation T(14;18) dans les lymphocytes périphériques d'individus en bonne santé : cinétique d'évolution et influence de l'exposition professionnelle agricole". Caen, 2003. http://www.theses.fr/2003CAEN4063.
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L'augmentation du risque de certains cancers en milieu agricole et les données biologiques sur l'activité génotoxique ou immunotoxique de certains pesticides a conduit le GRECAN (groupe régional d'étude sur le cancer) à développer dans le Calvados une étude prospective sur le risque de cancer en milieu agricole. Des prélèvements biologiques obtenus cuez 750 membres d'exploitations agricoles permettent la mesure de biomarqueurs révélateurs d'événments biologiques précoces et confrontés à des apramètres d'exposition. Le biomarqeur étudié lors de cette thèse était la translocation BCL2-IGH, caractéristique de certains lymphomes et présente à fréquence variable dans les lymphocytes d'individus sains.
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Dubois, Sydney. "Profilage moléculaire des Lymphomes Diffus à Grandes Cellules B : vers une médecine personnalisée". Rouen, 2016. http://www.theses.fr/2016ROUENR09.
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Les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) sont la forme la plus fréquente de lymphomes nonhodgkiniens, représentant environ 4000 nouveaux cas par an en France. Au cours de la dernière décennie, les techniques à haut débit ont révolutionné le paysage génomique des LDGCB. En effet, les profils d’expression génique ont explicité des sous-types moléculaires de LDGCB, le séquençage de nouvelle génération (NGS) a identifié des mutations somatiques récurrentes et la comparaison génomique par hybridation (CGH) a découvert des variations de nombre de copies de gènes emblématiques. Dans de nombreux cas, ces altérations affectent des acteurs potentiellement actionnables, menant au développement de nouvelles thérapies ciblées. Les travaux présentés dans cette thèse visent à détailler les profils moléculaires hétérogènes des LDGCB en se concentrant sur la détection d’altérations à fort impact théranostique afin de mieux appréhender les patients susceptibles d’être sensibles aux thérapies ciblées. Nous avons dans un premier temps démontré la possibilité de développer un panel de NGS ciblé informatif pour la quasi-totalité des patients analysés, applicable en routine clinique. Ensuite, les profils de patients EZH2 ou MYD88 mutés ont été passés au crible, ces altérations étant ciblables par des inhibiteurs d’EZH2 ou de la voie NFkB actuellement en cours de développement. Enfin, ce travail a mené à l’intégration des données de divers pans du profilage moléculaire dans l’espoir d’isoler des sous-groupes plus précis de patients à cibler, pour avancer au mieux vers la médecine personnalisée dans les LDGCBDiffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) is the most common form of Non-Hodgkin Lymphoma, with approximately 4000 new cases per year in France. Over the past decade, high-throughput techniques have revolutionized the genomic landscape of DLBCL. Indeed, gene expression profiling has highlighted different molecular subtypes of DLBCL, Next Generation Sequencing (NGS) has identified recurrent somatic mutations, and comparative genomic hybridization (CGH) has discovered emblematic copy number variations. Importantly, in many cases these alterations impact potentially actionable targets, thus affording novel personalized therapy opportunities. The work presented herein aimed to detail the heterogeneous molecular profiles of LDGCB, focusing on the detection of alterations with strong theranostic impact, in order to better tailor patients’ targeted therapy regimens. First, we demonstrated the possibility of developing a targeted NGS panel, which was informative for the vast majority of patients analyzed and fully applicable in daily clinical practice. Next, the profiles of patients harboring EZH2 or MYD88 mutations were scrutinized given that these alterations are actionable by EZH2 or NFkB pathway inhibitors currently in development. Finally, our work led to the integration of data from diverse molecular profiling techniques in the hopes of isolating more precise subgroups of patients to target, as we advance towards the personalized medicine era in DLBCL
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Debled, Marc. "Mise au point d'une méthode de PCR quantitative pour l'étude de la maladie résiduelle dans les lymphomes folliculaires : approche de son intérêt clinique". Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR23072.
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Nocturne, Gaetane. "Mécanismes de la lymphomagenèse au cours des maladies auto-immunes : rôle de la génétique, de l'activité de la maladie et des traitements". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS213/document.
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Il existe un sur-risque de lymphome dans trois des principales maladies auto immunes (MAI) systémiques : la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus érythémateux systémique (LES) et le syndrome de Sjögren (SSp) avec un risque relatif évalué respectivement à 2, 3 et 15 à 20. L’objectif de ce travail a été l’étude des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue de cette complication. Nous avons évalué le rôle de l’activité de la MAI. Nous avons pu montrer que l’ESSDAI, score d’activité du SSp, et la positivité du facteur rhumatoïde (FR) étaient 2 facteurs prédictifs de lymphome chez les patients atteints de SSp soulignant ainsi le rôle de l’activité de la maladie et de la stimulation chronique du lymphocyte B auto-réactif. L’étude de CXCL13 et CCL11 a mis en évidence l’association entre leur taux sérique et le risque de lymphomes dans le SSp. CXCL13 était aussi associé de manière indépendante avec l’activité de la maladie. Ce travail souligne l’existence d’un continuum entre activité de la maladie, activation chronique des LB et émergence d’un clone lymphomateux. Nous nous sommes intéressés aux susceptibilités génétiques favorisant les lymphomes des MAI. Nous avons étudié les anomalies de TNFAIP3 qui code pour la protéine A20, impliquée dans le contrôle de la voie NF-kB. Notre travail a démontré que plus des ¾ des patients SSp ayant développé un lymphome du MALT présentaient une anomalie de TNFAIP3 d’origine somatique ou germinale. Le concept novateur résultant de ce travail est qu’une mutation germinale entrainant un défaut de fonction minime dans toutes les cellules peut ne s’exprimer que dans un type cellulaire, le LB auto-immun soumis à une stimulation permanente dans le cadre d’une MAI. Dans un autre exemple de lymphome associé à la stimulation antigénique chronique, les lymphomes du VHC, nous avons démontré que le même polymorphisme exonique de TNFAIP3, le rs230926, était aussi associé au sous-groupe des lymphomes survenant chez les patients avec positivité du FR. Nous avons étudié l’impact des traitements anti-TNF sur la survenue de lymphome dans un contexte d’auto-immunité B. Dans une 1ere étude in vitro, nous avons démontré que les anti-TNF impactaient négativement l’activité anti-lymphomateuse des lymphocytes NK. Nous avons mené une étude sur un modèle de souris BAFF-Tg. Les résultats préliminaires sont en faveur d’une survie diminuée des souris traitées par anti-TNF. La cause (atteinte rénale ou lymphome) reste à déterminer. Ce travail démontre le rôle majeur de l’activité de la maladie et notamment de la stimulation antigénique chronique des lymphocytes B auto-immuns dans la lymphomagenèse des MAI. Dans ce contexte, un défaut de contrôle de l’activation du LB d’origine génétique ou une diminution de l’immunosurveillance par exemple par le biais de certains traitements immunosuppresseurs, est susceptible de précipiter la transformation lymphomateuse du LB auto-réactif et l’émergence de lymphomeThree major systemic autoimmune diseases (AID), rheumatoid arthritis, lupus and primary Sjögren’s syndrome (pSS), have consistently been associated with the development of B‑cell non-Hodgkin lymphoma. The objective of this thesis was to study the mechanisms leading to lymphoma development in patients with AID. First, we have demonstrated that disease activity assessed by ESSDAI and positivity of rheumatoid factor (RF) were 2 independent predictors of lymphoma in pSS patients. Then, we have shown that CXCL13 and CCL11 serum levels were associated with lymphoma complicating pSS. CXCL13 was independently associated with disease activity. Second, we have assessed the role of genetic abnormalities of TNFAIP3 which encoded A20, a central gatekeeper of NF-kB. We have found that ¾ of pSS patients with MALT lymphomas had functional abnormalities of TNFAIP3 of somatic or germline origin. It demonstrates the major consequences of subtle germline abnormalities in gene involved in the control of NF-kB pathway in the context of chronic antigenic stimulation. Again, in lymphoma complicating hepatitis C, another situation of chronic antigenic stimulation, we found that a missense variant of TNFAIP3 was associated with the presence of RF in patients with lymphoma. Last, we have studied the impact of anti-TNF on development of AID associated lymphomas. In vitro, we found that chronic exposure to anti-TNF negatively impact anti-lymphoma activity of NK cells. In vivo, in mice transgenic for BAFF, we have found that mice treated with anti-TNF had a decreased survival. Studies are ongoing to determine the cause of this increased mortality. To sum up, this work demonstrates the key role of diseases activity and notably of chronic antigenic stimulation of auto-reactive B cell in lymphomas complicating AID. In this context, genetic impairment of check-point controlling B cell activation or decreased immunosurveillance induced by some immunosuppressive drugs may promote lymphomatous escape of auto-reactive B cell
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Gapihan, Guillaume. "Etude du cluster oncogénique miR17-92 dans les lymphomes B agressifs humains". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC321.
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Les lymphomes à grandes cellules B primitifs du médiastin (PMBL) partagent des caractéristiques pathologiques avec les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL), et des caractéristiques moléculaires communes aux lymphomes de Hodgkin classiques (cHL). Le cluster oncogénique miR-17-92, localisé au niveau du chromosome 13q31, est un gène amplifié dans les DLBCL. Dans notre étude, nous avons comparé le niveau d’expression de chaque membre du clustermiR-17-92 dans une série de prélèvements de patients de 40 PMBL, 20 DLBCL et 20 cHL, et étudié les gènes cibles liés aux microARN dérégulés dans les PMBL. Nous avons montré un niveau plus élevé de miR-92a dans les PMBL que dans les DLBCL, mais pas dans les cHL. La combinaison d’une analyse in silico prédictive des cibles de miR-92a et d’une analyse transcriptomique nous a permis d’identifier FOXP1 comme la cible principale de miR-92a dans les PMBL, un résultats qui n’avait jusqu’alors pas été établi. Cette observation a été confirmée par le test 3’UTR, le niveau d’expression ARN et protéique dans les lignées cellulaires transduites. Les études in vivo sur les souris à partir des cellules transduites nous a permis de démontrer l’effet tumeur suppresseur de de miR-92a et l’effet oncogénique de FOXP1. L’expression plus élevée de miR-92a et la sous-expression de FOXP1 au niveau ARN et protéique a également été retrouvé dans les prélèvements humains de PMBL, alors que le niveau d’expression de miR-92a était bas et FOXP1 était haut dans les DLBCL. Nous en avons conclu à une régulation post-transcriptionnelle de FOXP1 par miR-92a dans les PMBL, avec une relevance clinico-pathologique pour mieux caractériser les PMBLPrimary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBL) shares pathological features with diffuselarge B-cell lymphoma (DLBCL), and molecular features with classical Hodgkin lymphoma (cHL). The miR-17-92 oncogenic cluster, located at chromosome 13q31, is a region that is amplified in DLBCL. Here we compared the expression of each member of the miR-17-92 oncogenic cluster insamples from 40 PMBL patients versus 20 DLBCL and 20 cHL patients, and studied the target genes linked to deregulated miRNA in PMBL. We found a higher level of miR-92a in PMBL than in DLBCL, but not in cHL. Acombination of in silico prediction and transcriptomic analyses enabled us to identify FOXP1 as a main miR-92a target gene in PMBL, a result so far not established. This was confirmed by 3’UTR, and RNA and protein expressions in transduced cell lines. In vivo studies using the transduced cell lines in mice enabled us to demonstrate a tumor suppressor effect of miR-92aand an oncogenic effect of FOXP1. The higher expression of miR-92a and the down regulation of FOXP1 mRNA and proteinwere also found in human samples of PMBL, while miR-92a expression was low and FOXP1was high in DLBCL. We concluded to a post-transcriptional regulation by miR-92a through FOXP1 targeting in PMBL, with a clinico-pathological relevance for better characterisation of PMBL
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Bernardin, Florence. "Etude de la région préferentiellement réarrangée du gène LAZ3-BCL6 dans les lymphomes-non-hodgkiniens : mise en évidence de séquences conservées délétées chez deux patients". Lille 1, 1998. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1998/50376-1998-71.pdf.
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Le gene laz3/bcl6 codant un represseur transcriptionnel a doigts de zinc est altere dans les lymphomes-non-hodgkiniens (lnh) par translocations chromosomiques, mutations et/ou deletions. Ces anomalies, souvent bialleliques, sont localisees preferentiellement dans la region 5' non codante du gene, dans un fragment de 3,3 kb appele mtc (major translocation cluster). Les etudes cytogenetique et moleculaire effectuees sur l'adn d'un patient (gui) atteint de lnh et d'une lignee cellulaire (val), ont montre l'existence de rearrangements bialleliques au niveau du mtc du gene laz3/bcl6 : (gui) presente une monosomie du chromosome 3 et trois microdeletions de 22, 25 et 101 pb ; (val) porte une translocation t(3,4)(q27;p13) sur un allele et une deletion de 2450 pb sur l'autre allele. L'etude de l'expression des alleles du gene laz3/bcl6 et l'utilisation de ses deux premiers exons non codants a montre dans la lignee karpas 231, porteuse d'une translocation t(3;11)(q27;q23), que seul l'allele transloque s'exprime sous forme d'un transcrit de fusion. Des experiences de transfection transitoire dans deux lignees cellulaires n'ont pas permis de localiser d'elements de regulation transcriptionnelle dans le mtc du gene. En revanche, le clonage du promoteur et du mtc du gene laz3/bcl6 chez l'homme et la souris a mis en evidence une forte homologie de sequence s'elevant a 79%. Plusieurs domaines tres conserves ont ete identifies. Notamment, les sequences deletees chez le patient (gui) sont conservees de 81 a 100% et pourraient avoir un role dans la pathologie. En effet, dans des experiences de retard en gel, des proteines d'extraits nucleaires de divers lignees cellulaires se fixent sur ces sequences. L'importance conservation de sequence du mtc et la frequence de ses alterations dans les lnh suggerent que cette region joue un role important dans la regulation de l'expression du gene laz3/bcl6.
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Villalva, Grégoire Claire. "Profil d'expression génique dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules NPM-ALK positifs". Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30201.
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Dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules, la translocation t(2;5)(p23;q35) conduit à l'expression aberrante de la protéine NPM-ALK (Nucléophosmine-Anaplastic Lymphoma Kinase). Nous avons voulu étudier les gènes dérégulés dans ces lymphomes par la technique de SSH (Subtractive Suppressive Hybridization). La première étape est la reverse-transcription des ARNm. Nous avons montré que le rendement de cette étape pouvait être augmenté en ajoutant la protéine T4 gene 32. La SSH a été effectuée à partir d'une lignée de lymphome anaplasique portant la translocation comparée à des cellules d'un patient porteur de la tumeur sans translocation. Nous avons obtenu 92 clones et le séquençage nous a permis d'identifier 31 gènes sur-exprimés dans la lignée t(2;5) positive. Le profil d'expression se caractérise par des gènes de survie cellulaire. Certains sont impliqués dans la signalisation médiée par la PI-3 kinase décrite comme effectrice de la voie médiée par NPM-ALK.
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Bourgeois, Clotilde. "Méthodes de détection du virus d'Epstein Barr dans les lymphomes non hodgkiniens du SIDA". Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P204.
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Dumortier, Alexis. "Analyse des dérégulations d'expression génique associées au développement de lymphomes T chez des souris déficientes pour le gène Ikaros". Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2003/DUMORTIER_Alexis_2003.pdf.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Ikaros est un facteur de transcription à doigts de zinc qui est un régulateur essentiel de la lymphopoi͏̈èse. Différentes mutations du locus Ikaros, produites chez la souris, conduisent au développement de lymphomes T, suggérant qu'Ikaros est un gène suppresseur de tumeurs. Les souris homozygotes IkL/L (mutation hypomorphe d'Ikaros) développent des lymphomes T entre l'âge de 3 et 6 mois. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation de ces tumeurs restent encore peu connus. L'analyse du transcriptome des tumeurs IkL/L montre une augmentation de l'expression de plusieurs gènes de la voie de signalisation Notch, qui est également observée dans des tumeurs en cours d'expansion, suggérant qu'une altération de la voie Notch constitue un événement précoce dans l'établissement des tumeurs IkL/L. D'autre part, la ré-expression d'une forme normale de la protéine Ikaros dans des lignées cellulaires établies à partir de cellules tumorales conduit à une diminution du niveau d'expression de plusieurs gènes cibles de Notch, suggèrant également qu'Ikaros régule directement l'expression de certains de ces gènes. Par ailleurs, la ré-expression d'Ikaros dans ces lignées inhibe l'amplification des cellules tumorales in vitro. Ces résultats montrent qu'une réduction de l'activité d'Ikaros dans les thymocytes peut être favorable à l'initiation du développement tumoral, et qu'il pourrait exister une convergence fonctionnelle entre Ikaros et Notch dans le processus de transformation des lymphocytes TIkaros is a zinc finger transcription factor which is an essential regulator of lymphopoiesis. Different mutations in the Ikaros locus lead to T lymphoma development, suggesting that Ikaros is a tumor suppressor gene. Homozygote IkL/L mice expressing a hypomorphic mutation of Ikaros develop T lymphomas between 3 and 6 months of age. However, the molecular mechanisms involved in the formation of these tumors are still ill-defined. Transcriptome analyses of IkL/L tumors show an up-regulation of several genes of the Notch signaling pathway. This deregulation is also observed in early tumors, suggesting that deregulation of the Notch pathway is an early event in IkL/L tumor development. Re-expression of a normal Ikaros protein in IkL/L tumor-derived cell lines downregulates several Notch genes, suggesting that Ikaros directly modulates the expression of some Notch genes. Moreover, the re-expression of Ikaros in the cell lines triggers an arrest in tumor cell growth in vitro. These results show that thymocytes with a reduction in Ikaros activity are more susceptible T lymphoma development, and that Ikaros and Notch could cooperate during T lymphocyte transformation
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Dallery-Prudhomme, Emmanuelle. "Clonage et caractérisation du gène RhoH/TTF, impliqué dans des translocations chromosomiques récurrentes dans les lymphomes non-Hodgkiniens : étude préliminaire de la protéine RhoH, une protéine fixant le GTP". Lille 1, 1999. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1999/50376-1999-419.pdf.
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Les protéines Rho représentent une famille de petites GTPases comprenant 14 membres. De par leur rôle dans la réorganisation du cytosquelette, la régulation de l'expression des gènes et la prolifération cellulaire, ces protéines sont impliquées dans de nombreuses fonctions cellulaires et dans la transformation. Le gène RhoH, qui code une protéine de la famille Rho, a été cloné dans notre laboratoire dans une lignée cellulaire de lymphome non-Hodgkinien (LNH) présentant une translocation chromosomique, t(3;4)(q27;p11-13). Notre étude a montré que le locus RhoH, étendu sur plus de 40 kb et localisé en 4p13, comporte 3 exons. Son expression est spécifique des tissus et des cellules hématopoïétiques. La translocation (3;4)(q27;p13) qui fusionne ce gène RhoH au gène LAZ3/BCL6 a pour conséquence un échange de promoteur entre ces deux gènes. Le gène RhoH étant réarrangé de façon récurrente dans certains LNH, il était intéressant de rechercher un rôle éventuel de la protéine correspondante dans la transformation cellulaire. A partir d'une lignée cellulaire hématopoïétique murine (DA1) dont la croissance est dépendante de l'interleukine 3 (IL3), deux lignées cellulaires exprimant des formes mutées de la protéine RhoH et ayant perdu cette dépendance ont été établies. Ces lignées sont capables de produire des clones en agar-mou, elles présentent des propriétés de croissance en milieu appauvri en sérum et leur injection à des souris syngéniques est létale. De plus, l'étude anatomopathologique montre un envahissement des organes des souris par les cellules tumorales. Ces résultats indiquent que RhoH présente plusieurs caractères transformants. La localisation subcellulaire de la protéine RhoH a également été déterminée dans différents types cellulaires, et afin d'étudier ses fonctions biochimiques, la production de protéines recombinantes a été entreprise. Ce travail ouvre la voie sur l'étude de l'unique membre de la famille Rho dont le gène est impliqué dans une hémopathie maligne.
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Jallades, Laurent. "Caractérisation moléculaire des délétions du chromosome 7q dans les lymphomes B de la zone marginale splénique". Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10342.
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La délétion du chromosome 7q est l'anomalie cytogénétique la plus caractéristique du lymphome de la zone marginale splénique (LZMS). Une étude par hybridation génomique comparative de haute résolution a été conduite sur une série de 27 échantillons de LZMS afin de détecter des micro-remaniements du chromosome 7q. Une région commune de délétion (RCD) de 10,6 Mb a été délimitée sur le chromosome 7q. De plus, une microdélétion somatique du gène AHCYL2 (S-adenosyl-homocystéine hydrolase-like 2) a été détectée au sein de la RCD, définissant la plus petite RCD connue sur le chromosome 7q32 dans le SMZL et l'anomalie la plus fréquente de notre série (10/27, 37%). Bien que le séquençage du gène AHCYL2 n'a pas mis en évidence de mutation somatique, la délétion monoallélique du gène AHCYL2 est corrélée à la sous-expression de transcrits du gène AHCYL2 indiquant une haplo-insuffisance. La fonction précise de AHCYL2 reste inconnue, mais certaines données suggèrent que les protéines de type AHCYL peuvent réguler l'activité de l'enzyme AHCY (Sadénosyl- homocystéine hydrolase) et par conséquent affecter les mécanismes de transméthylation. En outre, nous avons identifié, pour la première fois dans le LZMS, une mutation R882H du gène DNMT3A (1/27, 3,7%) impliqué également dans les processus de méthylation. Ces résultats suggèrent que la dérégulation des voies métaboliques impliquées dans la méthylation peut jouer un rôle crucial dans la pathogenèse du LZMSThe chromosome 7q deletion is the most characteristic alteration in splenic marginal zone lymphoma (SMZL). High-resolution genome-focused approach was performed on 27 SMZL samples to identify submicroscopic genetic alterations on chromosome 7q. A 10.6 Mb-length common deleted region (CDR) of chromosome 7q was precisely delineated and a somatic microdeletion of the S-adenosyl-homocysteine hydrolase-like 2 (AHCYL2) gene was further detected within the CDR, defining the most frequent finding in this series (10/27, 37%) and the smallest CDR on chromosome 7q32. Although the sequencing of AHCYL2 gene did not show any evidence of somatic mutation, the monoallelic AHCYL2 gene deletion was directly correlated with underexpression of AHCYL2 transcripts, indicating a typical pattern of haploinsufficiency. The precise role of AHCYL2 remains unknown, but some data suggest that the AHCY-like proteins may regulate the activity of AHCY (S adenosylhomocysteine hydrolase) and consequently may affect the methylation metabolism. In addition, we report on a DNMT3A-R882H mutation (1/27, 3.7%) for the first time in SMZL. These findings suggest that methylation pathway dysfunction may play a crucial role in the pathogenesis of SMZL
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Shkreli, Marina. "Etude de la régulation transcriptionnelle de la sous-unité ARN virale de la télomérase, vTR, codée par le virus de la maladie de Marek et des sous-unités cellulaires aviaires, chTR chTERT, de la télomérase". Tours, 2006. http://www.theses.fr/2006TOUR4028.
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Le virus de la maladie de Marek (MDV), responsable du développement de tumeurs lymphoïdes de type T chez le poulet, code le gène de la sous-unité ARN de la télomérase (TR). Responsable de l’élongation des télomères, la télomérase est composée d’une partie protéique (TERT) et d’une partie ARN (TR). Une augmentation de l’activité télomérase est associée à une forte expression de vTR dans les leucocytes sanguins de poulets infectés par le MDV. Le travail de thèse a consisté en l’étude de la régulation transcriptionnelle des gènes vTR, chTR et chTERT. Ainsi, l’efficacité transcriptionnelle du promoteur de vTR est au moins 2 fois plus importante que chTR. Des essais de ChIP et de surexpression ont montré que la protéine c-Myc était responsable de la transactivation du promoteur de vTR via sa boîte E3. Par ailleurs, l’étude de l’efficacité du promoteur de chTERT a montré que sa répression, dans les lignées cellulaires testées, impliquait un site liant le facteur c-MybMarek’s disease virus (MDV) induces a highly malignant T-lymphoma in chickens. The viral genome encodes a viral telomerase RNA subunit (vTR). The telomerase complex consists of a protein subunit (TERT) and a RNA subunit (TR). The active complex compensates for the progressive telomere shortening that occurs during mitosis. An up-regulation of telomerase activity is associated with an increase in vTR gene expression in chickens infected with MDV. The thesis work focused on transcriptional regulation of vTR, chTR and chTERT. We demonstrated that vTR promoter is up to 2-fold more efficient than the chTR promoter in avian cells. Furthermore, transactivation assays and ChIP assays demonstrated the involvement of the c-Myc oncoprotein in the transcriptional regulation of vTR through the E-box 3 element. Otherwise, the study of chTERT promoter activity showed that a c-Myb element is involved in the repression of chTERT expression in avian cells
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Soubeyran, Pierre. "Suivi de la maladie résiduelle circulante dans les lymphomes folliculaires par l'étude de la translocation t(14;18) : intérêt de l'analyse de l'expression du gène hybride bcl-2/IgH et de la quantification des cellules circulantes". Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR28455.
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Bouzid, Makhlouf. "Polymorphisme génétique du virus d'Epstein-Barr en Afrique du Nord : étude dans le carcinome du rhinopharynx, la maladie de Hodgkin et les lymphomes malins non-Hodgkiniens". Université Joseph Fourier (Grenoble), 1998. http://www.theses.fr/1998GRE10111.
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L'infection quasi mondiale de l'homme par le virus d'epstein-barr (ebv) contraste avec, la restriction geographique de certaines pathologies qui lui sont associees, l'incidence et la distribution en fonction de l'age variant pour une meme maladie a travers le monde. Cette situation complexe suggere l'existence de differentes souches d'ebv, specifiques de regions geographiques ou de certaines pathologies. Le carcinome du rhinopharynx (npc) est une des pathologies associees a l'ebv, qui se caracterise par une incidence intermediaire en afrique du nord en affectant deux tranches d'age de la population : la premiere de 10 a 24 ans et la deuxieme de 45 a 55 ans. La maladie de hodgkin (mdh) est une autre pathologie associee a l'ebv relativement frequente en afrique du nord, ou elle predomine chez l'enfant alors qu'elle affecte les adultes dans les pays industrialises. Nos resultats dans l'analyse genotypique du virus d'epstein-barr implique dans le npc, dans la mdh ou present dans la population saine ebv-positive, ont montre que la souche d'ebv associee au npc d'afrique du nord est de type a/f/wi/xho1kept/h1h2, donc completement differente de celle associee au npc asiatique, de type a/f/wi/xho1lost/h. La meme souche de npc algerien est retrouvee dans les deux pics d'age et associee aux differents stades cliniques de la maladie. Cependant un autre type d'infection est associe a la maladie de hodgkin, qui se caracterise : premierement, par une coinfection avec le type a et le type b d'ebv, et deuxiemement, par le genotype h. Nos resultats ont montre aussi qu'en algerie le genotype h est dominant dans la population generale, dans les lcls etablies avec le virus oropharynge de patients npc ou d'individus sains ebv-positifs, dans la salive de personnes atteintes de npc ou de mdh. L'ensemble de ces resultats soutient l'hypothese d'une specificite pathologique du virus d'epstein-barr en afrique du nord.
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Honorat, Jean-François. "Rôle de la tyrosine phosphatase SHP1 dans la régulation de l'oncogène NPM-ALK des lymphomes anaplasiques à grandes cellules". Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/449/.
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Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (LAGC) sont des proliférations lymphoïdes malignes qui affectent majoritairement les enfants et les jeunes adultes. Ils représentent 10 à 15% des lymphomes de l'enfant et sont caractérisés par la présence d'un oncogène à forte activité tyrosine kinase. Cet enzyme est codé par un ARNm hybride produit par différentes translocations chromosomiques dont la plus fréquente est la t(2 ;5) qui juxtapose le gène de la nucléophosmine (NPM) à celui de la tyrosine-kinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase). Cette protéine chimère NPM-ALK active de façon constitutive les voies de signalisation pro-mitogènes et anti-apoptotiques qui conduisent à la transformation cellulaire. Plusieurs tyrosine-phosphatases modulant le niveau de phosphorylation des protéines, ont été décrites comme freinant les processus de cancérisation cellulaire. Parmi ces phosphatases, nous avons choisi d'étudier SHP1 qui est exprimée dans les cellules hématopoïétiques et impliquée dans les voies de régulation négative de l'activation lymphocytaire. Cette phosphatase, dont l'expression est souvent réprimée dans de nombreuses hémopathies, est considérée comme étant un suppresseur de tumeur. Dans un premier temps, nous avons démontré le rôle majeur joué par SHP1 dans la régulation négative du pouvoir oncogénique de NPM-ALK. Les tests d'activité phosphatase de SHP1 montrent que son activité est inversement proportionnelle à la phosphorylation sur tyrosine de NPM-ALK. Nous avons mis en évidence une association entre SHP1 et NPM-ALK et nous avons défini NPM-ALK comme étant un substrat de SHP1. Cette phosphatase régule négativement le pouvoir oncogénique de NPM-ALK en diminuant la prolifération cellulaire ainsi que la croissance tumorale. Une colocalisation entre les deux protéines a été observée au niveau de structures particulières granulaires présentes dans le cytoplasme. Ces structures, dont la nature et la fonction restent à définir, n'avaient à ce jour jamais été décrites. Enfin, nous avons montré à partir de 40 biopsies ganglionnaires de patients que l'expression de SHP1 est perdue dans 50% des cas. L'ensemble de ces travaux suggère que SHP1 pourrait être une nouvelle cible pharmacologique pour le traitement des LAGC ALK positifs. Dans la continuité de ces résultats, le deuxième objectif a été de stimuler l'activité de SHP1. .Anaplastic Large Cell Lymphomas are a distinct subtype of non-Hodgkin's lymphomas that affect mostly children and young adults. They represent 10 to 15% of pediatrics' lymphomas and are characterized by the expression of an oncogene with a strong tyrosine kinase activity. This oncoprotein is encoded by hybrid mRNA resulting from different chromosomal translocations. The most frequent is the t(2 ;5) which induces the fusion of the nucleophosmin gene (NPM) and the Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) gene which encodes a tyrosine kinase receptor. The chimeric protein NPM-ALK is responsible for the constitutive activation of mitogenic and antiapoptotic pathways which lead to cellular transformation. Several proteins tyrosine-phosphatases that regulate the level of intracellular tyrosine phosphorylation, are described to downregulate the oncogenic potential. We chose to study SHP1 (Src homology protein tyrosine phosphatase 1) which is largely expressed in hematopoietic cells and implicated in pathways that negatively regulate lymphocyte activation. The expression of this phosphatase is often lost in hematopoietic diseases and SHP1 is proposed to be a candidate tumor suppressor gene. In a first part of this study, we have demonstrated the critical role played by SHP1 in the negative regulation of the oncogenic potential of NPM-ALK. Tyrosine phosphatase activity assays showed that SHP1 activity is inversely correlated with the NPM-ALK tyrosine phosphorylation level. Then, we show that SHP1 is associated with NPM-ALK, which is a SHP1 substrate. SHP1 is able to negatively regulate the oncogenic potential of NPM-ALK leading to a decrease of cellular proliferation and tumoral growth. A co-localisation of the two proteins has been observed in granular cytosplasmic structures. These granules had never been described before this work. Nevertheless, their structure and function are not known yet and have to be studied. Using tissue microarray including 40 cases of anaplastic large cell lymphomas from patients, we showed that SHP1 was expressed in 50% of cases. .
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Colomba, Audrey. "Rôle des GTPases de la famille Rho et de leurs régulateurs dans les propriétés transformantes des lymphomes anaplasiques NPM-ALK positifs". Toulouse 3, 2007. http://thesesups.ups-tlse.fr/18/.
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Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (ALCL) sont caractérisés, dans 75% des cas, par la translocation chromosomique réciproque t(2;5)(p23;q35), qui conduit à l'expression ectopique de la protéine chimère NPM-ALK. L'activation constitutive du domaine tyrosine kinase de ALK lui confère son fort pouvoir transformant. L'expression de NPM-ALK induit aussi des altérations morphologiques profondes au niveau du cytosquelette d'actine et une perte des adhérences focales. Ce phénotype, corrélé à une diminution de l'adhésion et une augmentation des propriétés invasives des cellules transformées par NPM-ALK, nous a suggéré un rôle potentiel des Rho-GTPases en tant qu'effecteurs de NPM-ALK. Les Rho-GTPases contrôlent de nombreux mécanismes de la biologie cellulaire, comme la prolifération, l'apoptose, l'adhésion et la migration. Elles ont, ainsi que leurs régulateurs, été clairement identifiés comme des pivots majeurs de l'oncogenèse de nombreux cancers. Dans ce travail, nous avons évalué l'importance des Rho-GTPases dans la lymphomagenèse et la dissémination des ALCL. Nos travaux ont mis en évidence une activation de la GTPase Rac1 dans les cellules transformées par NPM-ALK. Cette activation dépend du facteur d'échange guanidique (GEF) Vav3 et implique la formation d'un complexe moléculaire entre Vav3, pp60c-src et NPM-ALK. En modulant négativement la voie Vav3/Rac1, nous avons mis en évidence son rôle crucial dans les phénomènes migratoires dépendant de NPM-ALK. L'utilisation du NSC23766, un inhibiteur pharmacologique de Rac, nous a permis de souligner l'importance de Rac1 dans les propriétés promitogéniques et invasives in vivo de NPM-ALK. Les résultats obtenus avec cet inhibiteur, décrit pour bloquer l'activation de Rac par certains GEF (Tiam-1 et Trio), nous ont suggéré l'implication de plusieurs GEF en aval de NPM-ALK et concourrant à l'activation de Rac1. Nos résultats préliminaires, montrant une association entre Tiam-1 et NPM-ALK, confirment cette hypothèse et ouvrent de nouvelles voies de recherche sur la coopération des facteurs d'échange. Ce travail met en évidence le rôle important de la GTPase Rac1 dans les phénomènes transformants induits par l'oncogène NPM-ALK, en particulier en ce qui concerne les mécanismes de migration, d'invasion et de prolifération et révèle ainsi le rôle potentiel de Rac1 et de ses régulateurs en tant que cibles thérapeutiques dans le traitement des ALCL.
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Thieblemont, Catherine. "Contribution à l'analyse des anomalies génétiques impliquées dans la lymphomagénèse". Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO1T051.
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Bun, Mylène. "Etude des mécanismes moléculaires induits par l’activation de la voie de signalisation NOTCH2 dans les lymphomes B de la zone marginale de la rate (SMZL) NOTCH-Induced MYC Expression Is Required for Marginal Zone Lymphoma Cell Survival". Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL067.
Pełny tekst źródłaStreszczenie:
Le lymphome B de la zone marginale de la rate (SMZL) est un lymphome non-hodgkinien qui touche principalement les sujets âgés (65 ans). Ce type de lymphome de B de la zone marginale se caractérise par une prolifération aberrante des lymphocytes B de la zone marginale de la rate. Cette sur-prolifération entraîne chez les patients une splénomégalie, une cytopénie, une thrombocytose et dans 15% des cas, une manifestation auto-immune. A ce jour, il n’existe aucun traitement spécifique. Des études basées sur les analyses mutationnelles sur les patients ont permis de mettre en évidence une mutation spécifique et récurrente dans 25% des cas, au niveau de la voie de signalisation NOTCH2. Cette mutation est une mutation qui tronque le domaine PEST, indispensable pour la dégradation du domaine intracellulaire de NOTCH2 et donc à l’arrêt de celle-ci. Ainsi, cette mutation somatique gain-de-fonction entraîne une sur-activation de l’activité de NOTCH2 dans les lymphocytes B de la zone marginale de la rate. Les mécanismes moléculaires induits par l’activation de la voie NOTCH2 dans la pathogenèse ne sont pas clairs. Par conséquent, identifier les gènes cibles directs de NOTCH2 pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes moléculaires induits par NOTCH2 et donc permettrait l’établissement d’une thérapie ciblée pour traiter ces patients mutés de la voie NOTCH2. Tout au long de ma thèse, j’ai cherché à identifier les gènes cibles directs de la voie de NOTCH2 induits dans ce type de lymphome B. Dans un premier temps, j’ai caractérisé une lignée cellulaire SMZL : Ri-1. Puis, afin d’identifier les changements transcriptionnels induits par NOTCH2, j’ai effectué un séquençage d’ARN (RNA-seq) sur trois conditions différentes. Ces données nous ont permis d’identifier l’oncogène MYC comme étant potentiellement un gène cible direct de NOTCH2. A côté de cela, afin d’identifier les facteurs épigénétiques associés aux oncogènes, nous avons effectué un crible de shRNA. Nous avons mis en évidence une répression significative de l’expression de MYC dans ces cellules. Afin de confirmer ces résultats et d’identifier le rôle fonctionnel de MYC dans ces cellules, j’ai inhibé l’expression de MYC à l’aide de shRNA. Ces données sont cohérentes avec les résultats du crible, lorsque MYC est inhibé dans ces cellules, cela entraîne une mort cellulaire. Ainsi, nous avons conclu que MYC est requis pour la prolifération et la croissance des cellules cancéreuses. J’ai par la suite, effectué une expérience de complémentation fonctionnelle. J’ai forcé l’expression endogène de MYC grâce à la technologie du CRISPRa dans les conditions où l’activité de NOTCH2 est inhibée. Nous avons mis en évidence une restauration de la survie cellulaire lorsque MYC est exprimé dans les conditions où la voie NOTCH2 est inhibée. Ainsi, cette étude nous a permis de démontrer que l’induction de MYC est essentielle à prolifération, à la croissance et à la survie des cellules cancéreuses. De plus, identifier MYC comme étant un gène cible direct de NOTCH2, nous permet de mieux comprendre les mécanismes moléculaires induits dans la pathogenèse de celui-ciSplenic marginal zone lymphoma (SMZL) is a indoldent B-cell neoplasm lymphoma involving the spleen and bone marrow that affects mostly old people (65 yo). SMZL patients manifest a splenomegaly and a cytopenia. In 15% of the case, autoimmune manifestations are found. Studies based on mutational analysis have highlighted a specific and recurrent mutation in 25% of the case in NOTCH2 signaling pathway. This mutation truncates the PEST domain, which is crucial for NOTCH2 intracellular domain degradation, and so the activation arrest. Hence this somatic gain-of-function mutation leads to an over-activation of NOTCH2 signaling in SMZL. Molecular mechanisms induced by NOTCH2 in the pathogenesis remains unclear. Therefore, identifying NOTCH2 direct target genes may allow establishment of targeted therapies to treat SMZL patients mutated in NOTCH2 signaling. All along my PhD study, I aimed to identify NOTCH2 direct target genes induced in SMZL. First, I characterized Ri-1 cell line as a relevant cell model for my study. Then, to identify transcriptional changes induced by NOTCH2 in SMZL, RNA-seq was performed. From these data, among genes that were significantly re-expressed, I identified the oncogene MYC as a potential NOTCH2 direct target gene. Beside, to probe epigenetic factors associated with oncogenes, ShRNA screen was performed. We have highlighted that MYC expression was significantly repressed. To confirm these data, MYC depletion was done using ShMYC. These data are consistent with the shRNA screen data. When MYC expression is repressed, there is a significant decrease of cell proliferation and growth. To validate these data, an MYC-independent NOTCH2 expression was endogenously induced using CRISPRa technology in the condition where NOTCH2 activity is inhibited. We have demonstrated that MYC –independent NOTCH2 expression restores cancer cell survival when NOTCH2 activity is repressed. Hence, in this study, I showed that MYC expression is required for cell growth, cell proliferation and cell survival. Moreover, identifying MYC as a potential NOTCH2 direct target gene allows a better understanding of molecular mechanisms induced in SMZL pathogenesis
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Greenland, Catherine. "Expression de la protéine chimérique NPM-ALK dans les cellules lymphoi͏̈des : effet sur l'apoptose et la transformation cellulaire". Toulouse 3, 2002. http://www.theses.fr/2002TOU30175.
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Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (ALCL) présentent dans 75% une translocation t(2,5)(p23,q35) qui juxtapose le gène de la nucléophosmine (NPM) (chr 5) et le gène codant le récepteur à activité tyrosine kinase, ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase). NPM-ALK est une protéine oncogénique, cependant, des études cliniques ont montrées que l'expression de ALK est associée à un meilleur pronostic pour le patient, puisque ces tumeurs sont chimiosensibles. En revanche, la fréquence des rechutes montre que certaines cellules sont potentiellement chimiorésistantes. L'induction de l'apoptose par deux agents anti-tumoraux, la doxorubicine et l'étoposide dans des clones de la lignée T Jurkat surexprimant la protéine de fusion, montre que NPM-ALK a un effet inhibiteur sur l'apoptose chimio-induite. Cet effet nécessite l'activité kinase de ALK et est indépendant de la PLCg et de la PI3-K. La deuxième partie de ce travail a consisté à mettre en évidence de nouveaux partenaires protéiques de NPM-ALK potentiellement impliqués dans l'effet mitogène de la chimère. .Large cell anaplastic lymphoma is characterised in 75% of cases by the presence of a chromosomal translocation, the t(2;5)(p23;q35). This translocation fuses the nucleophosmin gene (NPM) (chr 5) to the ALK (anaplastic lymphoma kinase) gene. The NPM-ALK chimera is an oncogenic protein. Clinical studies, however, show that the expression of ALK is linked to a better prognosis for the patient as these tumours are chemosensitive, even though the frequency of relapses shows that some cells remain chemoresistant. .
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Bertrand, Sarah. "Séquençage ciblé en tant qu'outil diagnostique et pronostique dans le lymphome à cellules du manteau". Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAV033.
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Le lymphome est un cancer des ganglions lymphatiques, lieu de prolifération et différenciation des cellules immunitaires en particulier des lymphocytes B qui sont des cellules productrices d'anticorps. Les lymphomes résultent de l’accumulation de mutations génétiques dans le génome d’une cellule B normale contribuant à la transformation en cellule B maligne. Cette cellule B dite transformée prolifère alors pour engendrer un clone de cellules B malignes qui s’accumulent au niveau des ganglions lymphatiques, formant alors une tumeur appelée ‘lymphome B’ (pour cancer lymphoïde issu de la transformation maligne des lymphocytes B). Le ganglion lymphatique normal a une structure histologique qui se décompose ainsi, du centre à la périphérie : le centre germinatif, la zone du manteau et la zone marginale. Les lymphomes B sont classés en différents sous-types histologiques en fonction de leur origine topographique au niveau du ganglion lymphatique et de leurs caractéristiques bio cliniques spécifiques. Parmi ces sous-types, une forme particulièrement agressive peut être distinguée : le lymphome à cellules du manteau. Ce sous-type de lymphome est caractérisé par des rechutes successives et une survie qui est généralement courte (médiane de survie de 4 à 5 ans) même si certains patients, avec des formes plus indolentes de lymphomes à cellules du manteau, présentent des survies prolongées (médiane de survie de 7 à 10 ans). Des biomarqueurs prédictifs de la courte survie manquent aujourd’hui, ce qui rend difficile la prise en charge optimisée des patients. Ce projet s’intéresse à cette question. Plus précisément, nous nous proposons de rechercher des mutations génétiques associées à la résistance thérapeutique. Notre approche sera basée sur le séquençage ciblé à haut débit du génome de cellules B tumorales issus de patients présentant des cas classiques du lymphomes à cellules du manteau mais aussi des cas plus particuliers comme ceux présentant des résistances thérapeutiques précoces, par exemple. Par cette approche dite de ‘cartographie’ à l’échelle du génome, nous espérons identifier des nouveaux prédicteurs moléculaires de la survie chez ces patients atteints de lymphome à cellules du manteau et également apporter de nouvelles connaissances dans l’interconnexion entre la génétique et l’épigénétique dans cette maladieLymphoma is a cancer of the lymph nodes which are organs in which immune cells, particularly the antibody producing B cells, proliferate and differentiate before circulating in the blood and tissues to fight infection. B cell lymphoid cancers – ‘B cell lymphoma’ arise as a consequence of the occurrence of gene mutations in B cells. By affecting the functions of key B cell genes, these mutations drive the malignant transformation of the affected B cells which then begin to divide abnormally eventually destroying normal lymph node organization and function. The lymph node is divided into distinct micro-anatomical compartments or zones which are called (from the inner to outer most compartment – germinal centre, mantle zone, and marginal zone). B cell lymphoma classification follows this general organization and classifies tumours depending on the compartment of origin of the particular tumour B cell population. This classification thus defines lymphoma according to a ‘histological subtype’ with defined clinic-biological features. Among these subtypes, mantle cell lymphoma (MCL) is a particularly aggressive form of B lymphoid cancer. This type of lymphoma is characterised by successive relapses and short survival (median is 4 to 5 years), although some patients can show long survival. Predictive biomarkers of this clinical behavior are lacking. This project aims to address this question. More specifically we propose to perform whole ‘exome’ sequencing – i.e. sequencing of all protein coding sections of all known protein coding genes in the genome – of the tumour B cell DNA from patients who show refractory or early relapsing disease compared to patients who show relatively long survival. By doing this genome scale study we hope to identify new gene mutations that can serve as molecular predictors of survival and bring new knowledges in the understanding between genetics and epigenetics in MCL
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Marçais, Ambroise. "Analyse intégrée génétique et épigénétique des lymphoproliférations malignes liées au virus HTLV-1 : de la biologie à la clinique". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS183.
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Les leucémies/lymphomes à cellules T de l’adulte (Adult T-cell leukemia/Lymphoma, ATL) sont des hémopathies lymphoïdes T CD4+ malignes matures rares, induite par le rétrovirus HTLV-1 (Human T lymphotropic virus type 1). Nous avons étudié différents aspects moléculaires de la lymphomagenèse HTLV-1 induite sur une série rétrospective de patients pris en charge pour un ATL.Nous avons dans un premier temps étudié la marque épigénétique hydroxymethylation (5hmc) de l’ADN, ainsi que les enzymes la régulant sur des cellules primaires d’ATL. Nous avons observé une diminution du taux de 5hmc dans les formes agressives comparativement aux formes indolentes qui corrélait avec une diminution de l’expression de la dioxygénase TET2 et avec la survie des malades. Nous avons également mis en évidence la présence de mutations somatiques du gène TET2 chez moins de 10% des patients et identifié un polymorphisme surreprésenté dans le locus de TET2 chez les patients atteints ATL comparé à des patients chroniquement infectés sains ethniquement appariés.Dans un deuxième temps, nous avons exploité une technique de PCR « ligation médiée » suivie d’un séquençage à haut débit afin d’étudier l’architecture de l’intégration virale comme outil de maladie résiduelle. Nous avons retrouvé une meilleure sensibilité de cette technique pour définir la réponse au traitement par rapport aux critères de réponse actuels ouvrant la voie de son utilisation pour le suivi des patients.Enfin, nous avons étudié le paysage des altérations génomiques sur une cohorte de 60 patients par une approche globale. Nous avons observé des mutations sur 3 voies principales : TCR/NF-KB, trafic cellulaire T et échappement au système immunitaire corroborant les résultats d’une récente étude sur une population de patients japonais. L’analyse par RNAseq a révélé la perturbation systématique de l’expression génique cellulaire induite par l’intégration virale soit par le biais d’un transcrit chimérique partant du LTR 3’ viral soit par un arrêt de la transcription d’un gène cellulaireLe suivi de patients progressant d’une forme indolente à une forme agressive a révélé l’acquisition de mutations activatrices principalement sur la voie de signalisation TCR/NF-KB. Le suivi de patients ayant rechuté après une période de rémission a également révélé l’acquisition de nouvelles mutations.Ces résultats soulignent la spécificité de la lymphomagenèse HTLV-1, qui procède d’une part d’évènements secondaires à l’intégration virale au sein du génome cellulaire, induisant la perturbation de l’expression de gènes cellulaires (premier évènement oncogénique) et d’autre part à l’accumulation d’altérations génomiques secondaires, communs aux autres hémopathies lymphoïdes T et B matures, responsables de la transformationAdult T cell leukemia/lymphoma (ATL) is a rare and mature T cell malignancy induced by the retrovirus HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus type 1) which bears a dismal prognosis. We have studied several molecular aspects of HTLV-1 induced lymphomagenesis on a retrospective cohort of ATL patients.First, we analyzed the global level of the DNA epigenetic mark hydroxymethylation (5hmc) as well as of enzymes implicated in its regulation in primary ATL cells. We observed a reduction of the 5hmc level in aggressive ATL compared to indolent forms with a positive correlation between the reduction of the 5hmc level, the decrease of the TET2 dioxygenase transcript and the patient overall survival. We found that somatic mutations in TET2 were present with a frequency of less than 10% but identified a SNP in TET2 locus whose frequency in ATL patients was higher compared to that of an ethnically matched control population.In a second part, we took advantage of a new technique of ligated mediated PCR followed with high throughput sequencing to analyze the viral integration architecture as a means of minimal residual disease detection. We demonstrate that this technique allows a better definition of the treatment response compared to actual consensus response criteria.Finally, we performed an integrated genomic analysis of a retrospective cohort of 60 ATL patients. We identified alterations targeting the TCR/NFKB signaling pathway, T cell trafficking and immune escape mechanisms, consistent with previous findings described in a Japanese ATL cohort. RNAseq analysis revealed the systematic perturbation of host gene expression secondary to viral integration and proceeding via the viral antisense leading to the production of a virus-host chimeric transcript production or the direct transcription termination of a host gene. Analysis of matched sequential samples of patients progressing from an indolent to an aggressive form revealed in most of the cases the acquisition of mutations affecting the TCR/NF-KB pathway. Analysis of sequential samples from patients who relapsed after a remission period also showed the acquisition of additional genetic alterations.These results underscore the specific nature of HTLV-1 induced lymphomagenesis, which proceeds on the one hand through mechanisms induced by the viral integration in the host genome, and consequent host-gene expression perturbation (viral first oncogenic hit) and on the other hand through secondary oncogenic mutations in various pathways, common to other mature B and T cell lymphoid malignancies
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Launay, Erika. "Étude de l'instabilité génétique dans le lymphome follliculaire". Rouen, 2018. http://www.theses.fr/2011ROUENR09.
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Le lymphome folliculaire (LF) est le plus fréquent des lymphomes B non hodgkiniens indolents. 11 est caractérisé par une dérégulation du gène BCL2, insuffisante à elle seule pour le développement du lymphome. L'acquisition d'anomalies génétiques additionnelles est indispensable à son émergence. Dans le but de mieux caractériser l'instabilité génétique dans le LF, nous avons choisi de travailler sur une cohorte prospective de patients atteints de LF au diagnostic ou en abstention thérapeutique, et de réaliser une étude pangénomique à partir de fractions purifiées B tumorales et non-B correspondant au microenvironnement. A l'aide de technologies haute résolution sur puces à ADN (CGH array et SNP array), nous avons identifié des régions récurrentes d'anomalies du nombre de copies de gènes et de disomie uniparentale. Une analyse associant les données de CGH array et de transcriptome a permis de mettre en évidence l'existence de régions dont les expressions des gènes étaient corrélées entre elles et dépendaient ou non des altérations du nombre de copies. La régulation des gènes situés dans les régions indépendantes doit donc être liée à des mécanismes épigénétiques, notamment aux miRNA comme le suggère notre analyse. Dans notre cohorte, les altérations de la région 1p36. 32 représentaient la plus fréquente des anomalies secondaires. La région minimale délétée délimitée comprenait pour seul gène candidat TNFRSF14, déjà identifié comme gène suppresseur de tumeur. L'étude ciblée de TNFRSF14 dans une cohorte étendue de LF a montré que ce gène était fréquemment altéré, suggérant qu'il s'agit d'un évènement précoce dans la pathogenèse de la maladie pouvant contribuer à sa progressionFollicular lymphoma (FL) is, the most frequent low-grade B-cell non-Hodgkin's lymphoma. It is characterized by a deregulation of the BCL2 gene, insufficient per se for lymphoma development meaning that acquisition of additional genetic abnormalities is necessary for its emergence. To better characterize genetic instability in FL, we chose to work on a prospective cohort of FL at diagnosis or without prior treatment. We realized a genome-wide study on purified tumor cells and non-B compartment that characterized the microenvironment. Using high resolution technologies on DNA microarray (array-based CGH and SNP), we identified recurrent regions of DNA copy-number imbalances and uniparental disomy. An analysis combining array-CGH and gene expression data allowed us to reveal the existence of regions where gene expressions were correlated and depended or not on DNA copy number alterations. Gene regulation in the regions of correlation independent of copy number alterations should be associated with epigenetic mechanisms, particularly with miRNAs as suggested by our analysis. In our cohort, alterations of the Ip36. 32 region represented the most frequent secondary abnormality. The minimum deleted region, which was delineated, included for single candidate gene TNFRSF14, already identified as a tumor suppressor gene. The targeted study of TNFRSF14 in a larger cohort of FL showed that this gene was frequently altered, suggesting that this event occurs early in FL pathogenesis and might contribute to its progression
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Brun, Arnaud. "Recherche du virus d'Epstein-Barr dans le sang périphérique de patients greffés rénaux ou en attente de greffe". Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2P017.
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Prade-Houdellier, Naïs. "Régulation de la télomérase dans les cellules hématopoïétiques normales et leucémiques". Toulouse 3, 2007. http://thesesups.ups-tlse.fr/52/.
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La télomérase est une transcriptase inverse constituée d'une sous-unité catalytique hTERT, facteur limitant de l'activité télomérase, et d'une sous-unité ribonucléique hTR. Sa fonction primordiale est de compenser l'érosion des télomères lors des divisions cellulaires. Cette enzyme est fortement exprimée dans la plupart des cellules tumorales dont les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) ainsi que dans les cellules à renouvellement rapide comme les cellules de l'hématopoïèse. L'objectif de notre travail était d'étudier les voies de régulation de hTERT par les facteurs de croissance et les cytokines inhibitrices de l'hématopoïèse dans les cellules normales et leucémiques. Nous avons montré ainsi que le TNF-alpha inhibe dans des cellules de LAM, la transcription du gène hTERT en activant une voie céramide/JNK. Le GM-CSF permet de bloquer cette inhibition. De plus, le TNF-alpha régule négativement hTERT dans les progéniteurs hématopoïétiques normaux avec une diminution de la prolifération et une accélération de la différenciation. De même, au cours de l'érythropoïèse, l'EPO active transcriptionnellement hTERT via la voie JAK2/STAT5/c-myc. Le TGF-alpha active Smad3 et bloque cette activation. De plus, l'inhibition de hTERT par expression d'un dominant négatif a révélé que cette enzyme ne joue pas de rôle direct dans la prolifération induite par l'EPO ou la protection contre l'apoptose, mais permet l'expansion cellulaire à long terme. L'ensemble de nos résultats suggère que la télomérase peut être régulée par les cytokines de l'hématopoïèse, et que tout événement conduisant à la répression de l'expression de cette enzyme devrait induire de profondes altérations de l'hématopoïèseHuman telomerase is a ribonucleoprotein DNA polymerase comprising a catalytic protein subunit, telomerase reverse transcriptase (hTERT), which represents the rate-limiting state in telomerase activity, and a RNA template (hTR). The primary defined function of telomerase is to elongate telomere at the end of chromosomes and allow cells to bypass replicative senescence. Recently, other important cellular functions have been attributed to telomerase, including cell proliferation, genetic stability, protection against apoptosis and cell differentiation. HTERT is highly expressed in cancer cells including acute myeloid leukaemia (AML), and in proliferative tissues such as haematopoietic cells. Previous studies have indicated that telomerase activity is low in primitive haematopoietic cells, but increases upon stimulation with a mixture of cytokines in parallel to cell expansion, and then declines progressively during differentiation. These observations suggest a function for telomerase in haematopoiesis. The aim of our study was to assess hTERT regulation by HGF in normal and leukemic cells. In the first part of the study, we showed that in AML cells, treatment with TNF-α induces a decrease in hTERT gene transcription through a ceramide/JNK pathway, and that coincubation with GM-CSF can inhibit the effect of TNF-α. Interestingly, in normal haematopoietic progenitors, TNF-α also down-regulate hTERT gene expression alongside with a decrease in proliferation and an increase in differentiation. In the second part of the study, we investigated whether hTERT can be regulated during erythropoiesis, by erythropoietin (EPO) and TGF-β, wich are respectively the major positive and negative regulators of erythropoiesis. As a result, we demonstrated that EPO can stimulate hTERT transcription through a JAK2/STAT5/c-myc pathway, and that TGF-β counteracts this effect through Smad3 activation. Moreover, hTERT inhibition by ectopic expression of a dominant negative, reveals that EPO-mediated hTERT regulation serves neither for the proliferative response to EPO, nor to enhance cell survival, but can play a role in long term erythroid expansion. In conclusion, the compiled results produced clearly suggest that telomerase can be regulated by haematopoietic cytokines, and that all events leading to inhibition of hTERT expression may potentially alter haematopoiesis and lead to medullar insufficiency found in myelodysplastic syndromes for instance
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Baert, Patrice. "Lymphome gastrique du malt chez deux frères : rôle de l'infection par Hélicobacter pylori, des facteurs environnementaux, et de l'hérédité". Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M155.
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Cuceu, Corina. "Telomere Dysfunction And Chromosomal Instability In Hodgkin Lymphoma". Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS210/document.
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Le lymphome de Hodgkin est caractérisé, d’un point de vue histologique, par la présence de rares cellules tumorales nommées cellules de Reed et Sternberg, au sein d’un infiltrat cellulaire polymorphe, inflammatoire et réactionnel. Cette dernière résulte de la transformation tumorale de cellules lymphocytaires B qui acquièrent des propriétés d’échappement au système immun, de prolifération, de résistance à l’apoptose et une instabilité chromosomique. Néanmoins, la rareté des cellules tumorales, impliquant des problèmes techniques mais aussi de caractérisation des évènements primaires dans l’initiation de cette instabilité chromosomique, a été bien débattue dans la littérature. Mais les mécanismes impliqués dans l’instabilité chromosomique dans le lymphome de Hodgkin demeurent obscurs.La première partie de cette thèse a été consacrée à l’étude des mécanismes impliqués dans l’instabilité génomique du lymphome de Hodgkin via l’instabilité des microsatellites et l’instabilité chromosomique en utilisant 7 lignées de lymphome de Hodgkin. Nous avons montré pour la première fois l’implication des microsatellites dans l’instabilité génomique des lymphomes de Hodgkin (MSI-H (microsatellite instability-high) dans 3/7 lignées). De plus, nous avons montré que deux mécanismes favorisent l’émergence d’une instabilité chromosomique : le premier implique une instabilité télomérique qui est présente essentiellement dans les petites cellules tumorales induisant la formation des chromosomes dicentriques, des amplifications des gènes (Jak2 comme exemple) et des arrangements chromosomiques complexes. Le deuxième mécanisme est lié essentiellement à un défaut de réparation des cassures double-brin avec l’apparition des chromosomes dicentriques sporadiques et une fréquence importante des micronoyaux avec la formation des ponts anaphasiques.La deuxième partie de cette thèse a été consacrée à l’étude des mécanismes de maintenance des télomères dans les ganglions tumoraux du lymphome de Hodgkin (50 patients) comme dans les lignées tumorales. Nous avons montré qu’il existe une cohabitation entre les deux mécanismes importants de maintenance des télomères, l’activation de la télomérase d’une part et le mécanisme ALT (alternative lengthening of telomeres) d’autre part. Nous avons identifié la présence de petites cellules dans les ganglions hodgkiniens comme dans les lignées tumorales avec une forte activité de la télomérase par contre la cellule de Reed Sternberg est caractérisée par un profil ALT avec la présence des corps PML et une très faible activité de télomérase. La fréquence des cellules télomérase ou ALT varie d’un ganglion à un autre et d’une lignée à une autre. Un drastique raccourcissement télomérique a été observé dans les cellules exprimant la télomérase. Pour les cellules ALT, une grande hétérogénéité de la taille des télomères ainsi que la présence des chromosomes dicentriques sporadiques ont été détectées. Le suivi des patients à long terme pendant 10 ans, nous a permis d’établir une corrélation entre le profil ALT et la survenue de mortalités et de morbidités. De plus, l’étude de la radiosensibilité des lignées tumorales a montré que les lignées ALT sont plus résistantes que les lignées télomérases.La troisième partie de cette thèse a été consacrée à la validation de ces deux concepts d’instabilité chromosomique via l’instabilité télomérique et à celle des mécanismes de maintenance des télomères, en utilisant un modèle de lymphome de Hodgkin établi dans le laboratoire à partir de la lignée L428.Ces données auront une retombée clinique importante non seulement dans la compréhension et le traitement des lymphomes de Hodgkin mais aussi dans d’autres pathologies malignesThe study of Hodgkin lymphoma (HL), with its unique microenvironment and long clinical outcomes, has provided exceptional insights into several areas of tumour biology. Findings in HL have not only improved our understanding of human carcinogenesis, but have also pioneered its translation into the clinic.Tumoral cells in HL, called Hodgkin and reed Sternberg cells (HRS), are characterized by a highly altered genomic landscape with a wide spectrum of genomic alterations, including somatic mutations, copy number alterations, complex chromosomal rearrangements, and aneuploidy. Moreover, the scarcity of HRS cells and the resulting technical problems of their in situ characterization, the primary cytogenetic events and the clonality of these possible aberrations has been a matter of debate in the past. As a consequence, a few accepted and established HL cell lines are widely used in the majority of research projects conducted worldwide.In this thesis, first we have first investigated the possible mechanisms underlying genomic instability including microsatellite and chromosomal instability in HL cell lines. We provide the first evidence that the genomic instability observed in HL is related to microsatellite instability and chromosomal instability related to two major mechanisms: first, telomere fusion leading to dicentric chromosomes formation and breakage/fusion/bridge (B/F/B) cycles involving the repeated fusion and breakage of chromosomes following the loss of telomeres in small cells associated with the lower expression of TRF2, as well as an elevated copy number of the Jak2 gene and the presence of nucleoplasmic bridges containing telomere and centromere sequences. The second mechanism is related to defective DNA repair via non homologous end-joining (NHEJ) repair with the presence of nucleoplasmic bridges without telomere or centromere sequences, accompanied by the micronucleus without centromere sequences and a higher frequency of sporadic dicentric chromosomes.The second part of this thesis has focused on investigating telomere maintenance mechanisms (TMMs) not only in HL cell lines but also in lymph nodes of HL patients. A telomerase-independent mechanism for TMM in HL has been proposed in the absence of detectable telomerase activity (TA) in some cases. The major finding of this work has been the demonstration of the presence of both telomerase and ALT mechanism in lymph nodes of HL patients as well as in HL cell lines. We have identified a subset of tumors with some small cells expressing telomerase and Reed Sternberg cells containing ALT-associated PML bodies. A significant correlation was observed between telomere length and TMMs. Drastic telomere shortening was observed in cells with telomerase expression and elevated heterogeneity of telomere length was found in ALT profile cells. Interestingly, complex chromosomal rearrangements, included sporadic dicentric formation, were observed in ALT profile cell lines. Interestingly, the relationship between TMMs and all-cause mortality and morbidity during 10 years of follow-up of HL patients using cox proportion hazard models demonstrated a poor clinical outcome for HL patients exhibiting primarily ALT mechanisms. Similarly, higher radiation sensitivity was observed for cell lines with high telomerase activity compared to cell lines with the ALT profile
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Besson, Caroline. "Epidémiologie génétique de la réponse immunitaire au virus Epstein-Barr dans des familles de patients de lymphome Hodgkinien". Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA11T067.
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Lehours, Philippe. "Contribution à l' étude des souches de Helicobacter pylori associées au lymphome gastrique du MALT de faible degré de malignité". Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077166.
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Amor, Souheila. "Régulation de l'épissage de la télomérase lors de la lymphomagenèse induite par l'herpèsvirus oncogène aviaire de la maladie de marek". Thesis, Tours, 2010. http://www.theses.fr/2010TOUR4045.
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La télomérase, composée de l‘ARN TR et de la protéine TERT, responsable du maintien de la longueur des télomères est surexprimée dans la majorité des cellules cancéreuses. La dynamique de la régulation post-transcriptionnelle de TERT sur l‘activation de la télomérase a été étudiée dans le modèle de lymphomagenèse induite par l‘herpesvirus oncogène aviaire de la maladie de Marek. L‘augmentation de l‘activité télomérase des TCD4+ lors de l‘apparition des lymphomes résulte d‘une hausse du transcrit constitutif et de celle des transcrits cibles de la voie de dégradation du « non-sense mediated decay » (NMD) alors que l‘activité télomérase basale des TCD4+ non infectés est contrôlée par les isoformes dominantes négatives. La caractérisation de la protéine virale ICP27 de MDV-1, régulateur potentiel de l‘épissage des gènes, qui s‘exprime pendant la phase de réplication lytique du virus a complété cette étude. ICP27 est capable de co-localiser et d‘interagir avec les protéines SR du splicéosome ainsi que de réguler négativement l‘épissage des gènes cellulaire TERT et viral vIL8 de manière similaire à ICP27 de l‘herpesvirus simplex 1. Le modèle naturel de lymphomagenèse induite par MDV-1 a permis d‘établir pour la première fois un lien entre l‘activation de la télomérase in vivo et la régulation de l‘épissage de TERT, à laquelle pourrait participer la protéine virale ICP27The telomerase, consisting of an RNA template (TR) and a reverse transcriptase (TERT) maintains telomere length and is highly expressed in the majority of cancer cells. The splicing regulation of TERT was studied in Marek‘s disease (MD), a natural lymphoma induced by MDV-1, the avian MD herpesvirus. Telomerase activation observed in TCD4+ cells at the onset of MD lymphoma was due to an increase of constitutively spliced and « non-sense mediated decay » (NMD) while basal telomerase activity of non infected TCD4+ cells was controlled by dominant negative isoforms. In addition, the viral protein ICP27, a putative regulator of splicing, expressed during MDV-1 lytic infection was characterised. ICP27 co-localized and interacted with spliceosome SR proteins and negatively controlled splicing of TERT and vIL8 viral gene in a way similar to that of ICP27 of herpesvirus simplex 1. The MD model provides the only data on the in vivo regulation of TERT splicing, possibly mediated by ICP27, and telomerase activation during lymphomagenesis induced by a herpesvirus in its natural host
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Clappier, Emmanuelle. "Génétique somatique et oncogenèse des leucémies aiguës lymphoblastiques T". Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077087.
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Les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée T (LAL-T) sont des proliférations malignes présentant les caractéristiques de précurseurs lymphoïdes thymiques bloqués dans leur différenciation. La mise en évidence et la caractérisation des remaniements/mutations somatiques du génome, permettant d'identifier des gènes dérégulés, constitue une étape majeure pour progresser dans la compréhension des mécanismes de leucémogenèse et l'identification des voies biologiques critiques des cellules tumorales. Nous avons entrepris un crible des remaniements génomiques à partir d'une grande série de cas de LAL-T annotés pour l'immunophénotype et l'expression des principaux oncogènes (TAL1, TLX1, TLX3, LMO2. . . ). Deux approches génétiques pan-génomes ont été utilisées : i) un criblage par FISH des translocations associées aux gènes du TCR puis l'identification des régions partenaires par clonage par PCR cerclée, ii) un profilage chromosomique par CGH-array à la recherche de délétîons ou duplications cryptiques. Nous avons ainsi identifié plusieurs nouveaux remaniements récurrents des LAL-T et montré qu'ils dérégulaient l'expression de gènes importants pour la différenciation thymique : les gènes HOXA, Cycline D2 et C-MYB. Ces anomalies ont été intégrées dans un vaste portrait moléculaire des LAL-T établi par une analyse de données d'expression à large échelle. De nouveaux sous-types oncogéniques ont été définis, notamment un groupe HOXA incluant les cas avec translocations TCRB-HOXA ou microdélétion SET-NUP214, et un sous-type homogène de leucémies T du très jeune enfant associé à la translocation TCRB-MYBT-cell acute lymphoblastic leukemia are malignancies derived from lymphoid thymic precursors arrested in their differentiation. Identification and characterization of somatic rearrangements/mutations of the genome is a major step for leukemogenesïs mechanisms understanding and identification of the critical biological pathways of tumoral cells. We performed a screen for genomic rearrangements in a series of adult and pediatric T-ALL cases annotated for immunophenotypic data and expression of known oncogenes (TAL1, TLX1, TLX3, LMO2. . . ). Two genome-wide approaches were used: i) FISH screening for TCR-mediated translocations and breakpoint doning using cirded-PCR to identify partner sequences, ii) genomic profiling using array-CGH in a search for cryptic deletions or duplications. We thus identified several new recurrent rearrangements of T-ALL and showed that they lead to dysregulated expression of genes critical for thymic differentation: HOXA, Cylin D2 and C-MYB gènes. These abnormalities were included in a general molecular portrait of T-ALL performed by lange-scale gene expression analysis. Importantly, new oncogenic subtypes were defined, including a HOXA-group including cases with TCRB-HOXA translocation and SET-NUP214 microdeletion, and a homogeneous subtype of T-cell leukemias in very young children with TCRB-MYB translocation
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Guégan, Nicolas. "Étude du rôle des mutations de la voie JAK-STAT dans la lymphomagenèse associée à la maladie cœliaque". Electronic Thesis or Diss., Université Paris Cité, 2024. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=6776&f=79039.
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La maladie cœliaque réfractaire de type 2 (MCR2) est un lymphome intraépithélial de bas grade compliquant la maladie cœliaque (MC), et une première étape fréquente vers un lymphome invasif, le lymphome T associé à une entéropathie (EATL). Les cellules de MCR2 sont issues d'une petite sous-population de lymphocytes intraépithéliaux (LIE) appelée LIE iCD3+ innés, présents dans l'intestin normal. Ces cellules, dépourvues de CD3 à leur surface (sCD3-), combinent des caractéristiques de cellules T et NK et se différencient dans l'intestin à partir d'un précurseur hématopoïétique en réponse à un signal NOTCH et à l'IL-15. La MCR2 se caractérise par la transformation maligne et l'accumulation de LIE sCD3-iCD3+ contenant de nombreux de variants somatiques. Les plus récurrents (>80%) sont notamment un variant de JAK1 en position 1097 ou des variants du domaine SH2 de STAT3 qui augmentent leur réponse aux cytokines inflammatoires, notamment à l'IL-15, surexprimée dans l'intestin cœliaque. Ces variants et d'autres évènements génétiques somatiques co-récurrents sont aussi présents dans les EATL, qu'ils compliquent une MCR2 ou surviennent de novo chez des patients cœliaques, témoignant d'un mécanisme commun de lymphomagenèse. Un premier objectif de la thèse était d'évaluer le caractère pilote dans la lymphomagénèse des mutations GdF JAK1 p.G1096D (analogue à p.G1097D chez l'homme). ou STAT3 p.D661V dans le contexte d'une surexpression de l'IL-15. J'ai montré que ces mutations confèrent un avantage sélectif à des cellules iCD3+ innées murines différenciées in vitro en présence d'IL-15. Le transfert adoptif de cellules sCD3-iCD3+ portant la mutation JAK1 p.G1096D chez des souris immunodéficientes surexprimant l'IL-15, n'a pas induit de lymphoprolifération, suggérant l'importance d'autres évènements génétiques. Cependant, ce transfert a induit un syndrome hyperéosinophilique rappelant celui associé chez l'homme à des lymphoproliférations sanguines de lymphocytes sCD3-CD4+. Un second objectif était d'évaluer, à l'aide d'un modèle de xénogreffe, l'efficacité du ruxolitinib (inhibiteur de JAK1 et JAK2) pour traiter la MCR2. Le traitement de 21 jours, débuté 14 jours après le transfert d'une lignée issue de LIE de MCR2, a permis de diminuer l'expansion tumorale mais celle-ci a rapidement repris à l'arrêt du traitement. Les données générées in vitro ont montré l'hétérogénéité génomique de la lignée MCR2, ce qui a permis de dériver à partir de cette lignée, 6 lignées résistantes au ruxolitinib, qui présentaient de nouvelles mutations dont une mutation commune dans le gène immunosuppresseur de tumeur CDK13. Ces résultats suggèrent un risque de sélection de cellules résistantes au ruxolitinibRefractory celiac disease type 2 (RCD2) is a low-grade intraepithelial lymphoma complicating celiac disease (CD) and is a frequent initial step toward invasive lymphoma, specifically enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL). RCD2 cells originate from a small subpopulation of intraepithelial lymphocytes (IELs) called innate iCD3+ IELs, which are present in normal intestine. These cells, lacking CD3 on their surface (sCD3-), display characteristics of both T and NK cells and differentiate in the intestine from a hematopoietic precursor in response to a NOTCH signals and IL-15. RCD2 is characterized by the malignant transformation and accumulation of sCD3-iCD3+ IELs that harbor numerous somatic mutations. The most recurrent (>80%) include a JAK1 variant at position 1097 or variants in the SH2 domain of STAT3, which increase their response to inflammatory cytokines, as IL-15, which is overexpressed in the celiac intestine. These variants and other co-recurrent somatic genetic events are also present in EATL, whether they complicate RCD2 or occur de novo in celiac patients, indicating a shared mechanism of lymphomagenesis. One primary objective of this thesis was to evaluate the driver role, in lymphomagenesis, of the GdF JAK1 p.G1096D mutations (analogous to p.G1097D in humans) or STAT3 p.D661V in the context of IL-15 overexpression. I demonstrated that these mutations confer a selective advantage to murine innate iCD3+ cells differentiated in vitro in the presence of IL-15. Adoptive transfer of sCD3-iCD3+ cells carrying the JAK1 p.G1096D mutation into IL-15-overexpressing immunodeficient mice did not induce lymphoproliferation, suggesting the importance of additional genetic events. However, this transfer induced a hypereosinophilic syndrome (HSE) mimicing one of HSE discribed in humans with blood lymphoproliferative disorders of sCD3-CD4+ lymphocytes. A second objective was to assess, using a xenograft model, the efficacy of ruxolitinib (a JAK1 and JAK2 inhibitor) in treating RCD2. A 21-day treatment, initiated 14 days after the transfer of a cell line derived from RCD2 IELs, reduced tumor expansion, but this quickly reexpanded when the treatment was stopped. Data generated in vitro shown the genomic heterogeneity of the RCD2 cell line, allowing for the derivation of 6 ruxolitinib-resistant lines, which exhibited new mutations, including a common mutation in the tumor suppressor gene CDK13. These results suggest a risk of selecting ruxolitinib-resistant cells
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Drivet, Elsa. "Etude préclinique personnalisée d'une translocation rare T(1 ; 9)(Q24 ; Q34) "PH-LIKE" et perspectives d'optimisation des traitements contre les LAL-B de mauvais pronostic". Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0664.
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La translocation t(1;9)(q24 ;q34), qui engendre la protéine de fusion RCSD1-ABL1, a été identifiés dans des cas de LAL de mauvais pronostic. Les propriétés oncogéniques du partenaire RCSD1, sa structure et son rôle dans l’activité et la signalisation de RCSD1-ABL1 restent inconnus. Nous avons récemment rapporté le cas d’une LAL-B t(1;9)(q24 ;q34) montrant une résistance à un grand nombre d’ITK, mais une sensibilité inattendue au ponatinib, en l’absence de mutation d’ABL1 susceptible d’expliquer ces réponses.Dans le but de caractériser la protéine RCSD1-ABL1, de comprendre ces profils de réponse aux ITK et de rechercher un traitement optimal de ces leucémies, nous avons cloné le produit de fusion à partir des blastes leucémiques de la patiente. Les constructions obtenues ont été transfectées dans le modèle cellulaire BaF3, ce qui nous a permis : 1) de démontrer et 2) de disséquer pour la première fois l’oncogénicité et la signalisation de la protéine de fusion, au moins partiellement distincte de celle de BCR-ABL1 et notamment concernant l’activation de la voie JAK/STAT; 3) de purifier RCSD1-ABL1 et de révéler l’impact inattendu du bras N-terminal RCSD1 sur l’activité catalytique de l’enzyme et sa sensibilité aux ITK ; 4) d’intégrer ces données et de démontrer l’effet potentialisateur d’inhibiteurs de la voie JAK/STAT sur l’activité des ITK dans les cellules transduites par RCSD1-ABL1 mais pas celles exprimant BCR-ABL1. Enfin, le profilage chémo-génomique de prélèvements issus de 3 patients nous a permis de conforter nos résultats, et de proposer des bases précliniques de traitements personnalisés ciblant ces mécanismesThe t(1;9)(q24;q34) translocation, generating the RCSD1-ABL1 fusion protein, is found in bad prognosis LAL cases. The oncogenic properties of RCSD1-ABL1 are unknown and the structure of the RCSD1 portion as well as its impact on RCSD1-ABL1 activity and signaling is yet to be determined. We recently reported the case of a patient with ALL associated with a RCSD1-ABL1 rearrangement that was resistant or poorly responsive to a large number of TKIs but was sensitive to Ponatinib, with no mutation that could explain this.In order to characterize this fusion protein, understand its response profile to TKI and optimize therapeutic approaches for these patients, we cloned the RCSD1-ABL1 gene from the patient sample and expressed it in the cellular model BaF3. This allowed us to 1) Demonstrate and 2) Study for the first time the oncogenic properties and signaling of the fusion protein, which is partially distinct from that of BCR-ABL1, especially regarding the JAK/STAT pathway; 3) Purify RCSD1-ABL1 and reveal the impact of the RCSD1 N-terminal portion on the enzyme activity and its TKI sensitivity; 4) Integrate this data and demonstrate the potentiating effect of JAT/STAT pathway inhibitors on TIK activity in cells expressing RCSD1-ABL1 but not in cells expressing BCR-ABL1.Finally, the chemo-genomic profiling of samples from three B-ALL t(1;9)(q24 ;q34) allowed us to consolidate our results and to propose preclinical bases for personalized treatments targeting the identified mechanisms
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Moreira, Collares Davi. "An alternative way to look at diffuse large B-cell lymphoma : the impact of frequent engagement of ReIB NF-κB subunit on cell survival and patient outcome". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. http://www.theses.fr/2019USPCB019.
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Les facteurs de transcription de NF-κB jouent un rôle crucial dans la prolifération et la survie cellulaire, et la physiopathologie de nombreux cancers. La dérégulation de la voie classique de NF-κB est connue pour être impliquée au moins dans le sous-groupe ABC du lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL). Cependant, l'état d'activation de la sous-unité RelB de la voie alternative de NF-κB et son rôle restent inconnus. Nous avons démontré un engagement fréquent de RelB dans des lignées cellulaires humaines dérivées de DLBCL. L'activation RelB protège les cellules des dommages à l'ADN et de l'apoptose induites par la doxorubicine, le principal médicament utilisé dans le traitement du DLBCL. RelB a également contrôlé l'expression de la protéine anti-apoptotique cIAP2. Dans une cohorte de 66 patients atteints de DLBCL de novo, nous avons évalué directement l'activité de liaison à l'ADN de toutes les sous-unités de NF-κB par EMSA couplé à des supershifts. L'activation de RelB était présente dans 66,6% des cas, quelle que soit la classification ABC ou GCB, et constituait un prédicteur indépendant d’un mauvais pronostique. Le statut d’activation de RelB établi par l’EMSA a permis de définir une signature d’expression génique liée à RelB capable de confirmer l’impact négatif de RelB sur l’évolution des patients, lorsque étendue à une cohorte plus grande. Finalement, notre étude indique que RelB est potentiellement un nouveau biomarqueur pour le DLBCL et met en évidence son rôle important dans la biologie cellulaire de DLBCLNF-κB transcription factors play critical role in cell proliferation, cell survival and the physiopathology of numerous cancers. Deregulation of the classical NF-κB pathway is known to be involved in at least the ABC subset of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). However, the activation status of RelB NF-κB alternative pathway subunit and its role remain unclear. We have demonstrated a frequent engagement of RelB in human DLBCL-derived cell lines. RelB activation protected cells from DNA damage and apoptosis induced by doxorubicin, the main drug in DLBCL treatment. RelB also controlled the expression of the anti-apoptotic protein cIAP2. In a cohort of 66 de novo DLBCL patients, we have directly assessed the DNA binding activity of all NF-κB subunits by EMSA coupled with supershift. RelB activation was present in 66.6% of cases regardless of ABC or GCB classification and was an independent predictor of worse outcome. RelB activation status by EMSA allowed the definition of a RelB gene expression signature that was able to confirm RelB’s negative impact on patient outcome when extended to a larger cohort. Altogether, our study indicates that RelB is a potential new biomarker for DLBCL and sheds light on its important role in DLBCL cell biology
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Protche, Aude. "Application du test des comètes à l'évaluation des atteintes primaires de l'ADN dans les cellules de lymphome de souris L5178Y". Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P244.
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Karpukhina, Schwager Anna. "Epigenomic and 3D-genomic changes in Mantle Cell Lymphoma". Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASL061.
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Mantle cell lymphoma is an aggressive B cell malignancy with poor prognosis. More than 90% of MCL cases are associated with a recurrent chromosomal translocation t(11;14) that results in the overexpression of cyclin D1 (CCND1), a potent cell-cycle regulator. Le lymphome à cellules du manteau (LM) est une tumeur maligne agressive à cellules B, caractérisée par un mauvais pronostic. Plus de 90 % des cas de LM sont associés à une translocation chromosomique récurrente t(11;14) qui entraîne la surexpression de la cycline D1 (CCND1), un puissant régulateur du cycle cellulaire. Néanmoins, la surexpression de la CCND1 seule ne suffit pas à provoquer des tumeurs malignes dans les modèles animaux. Par conséquent, le développement du LM doit être déclenché par d'autres facteurs, ce qui pourrait guider le développement de nouvelles thérapies une fois ces facteurs découverts. Une translocation chromosomique peut entraîner des modifications à grande échelle dans l'organisation 3D du génome, ainsi que des changements transcriptionnels et épigénétiques dans les loci transloqués. Nous avons démontré que le locus CCND1 participant à la translocation est déplacé vers le centre nucléaire dans les cellules de LM. Cela s'accompagne de l'apparition d'un nouveau super-enhancer (SE) à l'intérieur de ce locus. De manière surprenante, la région autour du nouveau SE n'était pas enrichie avec des gènes surexprimés dans les cellules de LM. En revanche, la plupart des gènes surexprimés dans les cellules de LM étaient situés sur chr19. Parmi ces gènes, beaucoup étaient liés au lymphome ou à d'autres cancers. En utilisant le Hi-C, nous avons détecté la présence d'un contact interchromosomique entre chr11 et chr19, confirmé par 3D-FISH. Ce contact se colocalise avec l'ARN polymérase II active et se forme principalement avec le locus CCND1 dérivé. Nous émettons l'hypothèse que les gènes dérégulés sur chr19 contribuent à l'oncogenèse du LM et que leur régulation est influencée par l'action d'un SE spécifique au LM à l'intérieur du locus CCND1. Ainsi, l'inhibition de l'activité du super-enhancer pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le LM. Nous avons testé deux substances possédant de telles propriétés, l'Abemaciclib et le Minnelide, sur des lignées cellulaires de LM et sur les cellules B de patients atteints de LM. Le Minnelide a eu un fort effet inhibiteur sur le chromatine des cellules de LM, y compris le nouveau SE, et a été efficace contre les cellules de lymphome à cellules du manteau in vitro et in vivo. Nos résultats fournissent des données précliniques précieuses et de nouvelles perspectives sur les mécanismes de la pathogenèse du LMMantle cell lymphoma is an aggressive B cell malignancy with poor prognosis. More than 90% of MCL cases are associated with a recurrent chromosomal translocation t(11;14) that results in the overexpression of cyclin D1 (CCND1), a potent cell-cycle regulator. Nevertheless, CCND1 overexpression alone does not lead to malignancies in animal models. Thus, the development of MCL should be triggered by additional factors, which may guide the development of new therapies once discovered. A chromosomal translocation can trigger large-scale changes in the 3D genome organization, as well as the transcriptional and epigenetic changes in the translocated loci. Here we demonstrated that the translocated CCND1 locus on derivative chr14 is relocated to the nuclear center in MCL cells. This is accompanied by the appearance of a new super-enhancer (SE) inside this locus. Surprisingly, the region around the novel SE was not significantly enriched for the genes upregulated in MCL. Instead, most of the overexpressed genes were located on chr19 in both the MCL cell lines and the B cells from MCL patients. Among these genes, there were many related to lymphoma or other cancers. Using HiC, we detected the presence of an interchromosomal contact between chr11 and chr19, which was further confirmed by 3D-FISH. The contact colocalized with the active RNApolII and formed predominantly with the derivative CCND1 locus. We hypothesize that the deregulated chr19 genes contribute to the MCL oncogenesis, and their upregulation is at least partially explained by the action of an MCL-specific SE inside the CCND1 locus. Thus, inhibiting super-enhancer activity may represent a new treatment strategy for MCL. We tested two substances with such properties, Abemaciclib and Minnelide, in MCL cell lines and the B cells from MCL patients. Minnelide had a strong inhibitory effect on the chromatin landscape of MCL cells, including the novel SE, and was effective against mantle cell lymphoma cells in vitro and in vivo. Our results provide valuable preclinical data and novel insights into the mechanisms of MCL pathogenesis
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Duhamel, Marianne. "Régulation épigénétique de l'expression du facteur de transcription hématopoïétique Aiolos et implication dans la leucémie lymphoïde chronique". Phd thesis, AgroParisTech, 2007. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00003066.
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Le facteur de transcription Aiolos, membre de la famille des protéines à doigts de zinc de type Ikaros, joue un rôle important dans la différenciation des lymphocytes B. Notre premier objectif a été de définir les mécanismes impliqués dans la régulation de la transcription du gène aiolos humain. Nous avons analysé la méthylation de l'îlot CpG d'Aiolos et les modifications de ses histones dans différentes lignées et cellules primaires. Nous avons observé une méthylation dense de l'ilot CpG, associée à des niveaux faibles de marques d'euchromatine (H3K4 di-/tri-méthylées, H3K9 acétylées) dans les lignées Aiolos négatives U937 et 1106mel, tandis que les cellules exprimant Aiolos présentaient les caractéristiques opposées. L'inhibition des Dnmt dans les U937 et 1106mel avec la 5-Aza-dC a entrainé une déméthylation de l'îlot CpG, associée à une augmentation des marques d'euchromatine et à une induction d'Aiolos. La répression d'Aiolos dans les monocytes et mélanocytes primaires a quant à elle été associée à une augmentation des H3K9me3 et H3K27me3, indépendamment de la méthylation de l'ADN. Notre deuxième objectif était d'étudier l'implication d'Aiolos dans les syndromes lymphoprolifératifs des cellules B matures chez l'homme (leucémie lymphoïde chronique et autres lymphomes B). Nous avons démontré que les cellules B, saines et tumorales, exprimaient majoritairement le variant hAio1 (80%) et nous avons observé pour la première fois une augmentation globale des transcrits Aiolos dans la LLC, indépendamment des marqueurs pronostiques (ZAP-70, statut mutationnel des IgVH). Cette augmentation, confirmée au niveau protéique, semble indépendante des niveaux d'H3K4me3 et H3K9ace.