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Résumé Pinnelli (Antonella) et Mancini (Paola). - Différences de mortalité par sexe de la naissance à la puberté en Italie : un siècle d'évolution On étudie le rapport entre la mortalité des garçons et des filles, entre 0 et 14 ans, en Italie depuis la fin du xixe siècle. L'évolution de ce rapport est passée par quatre phases. Jusque vers 1920, la période est défavorable aux filles ; le rapport de masculinité décroît à tous les âges ; au-delà du premier anniversaire, il descend en dessous de l'unité (surmortalité des filles), d'autant plus nettement que l'âge est élevé; la mortalité infantile continue d'être plus forte pour les garçons que pour les filles, mais l'écart est inférieur à celui qu'on s'accorde à considérer comme «biologique». Entre 1920 et 1940 environ, la surmortalité féminine disparaît progressivement à tous les âges; vers 1940, au-delà du premier anniversaire, garçons et filles décèdent avec des fréquences voisines. Entre 1940 et 1980, l'avantage des filles s'accentue rapidement; la surmortalité masculine est d'autant plus forte que l'âge est plus élevé, elle atteint 80% à 10-14 ans. Mais après 1980 apparaissent les premiers signes d'un renversement de tendance, qu'on observe aussi dans de nombreux pays occidentaux. Avec le recul continu des maladies infectieuses puis des affections digestives, la mortalité infantile et la surmortalité des garçons dans l'année de la naissance dépendent de plus en plus des « conditions morbides d'origine périnatale ». Au-delà du premier anniversaire, la surmortalité féminine des premières décennies du xxe siècle reflète essentiellement une surmortalité d'origine infectieuse et digestive. Après 1950, la diminution rapide de ces causes de décès donne une place relative accrue aux accidents, dont la fréquence ne diminue que lentement, et aux tumeurs, qui augmentent. Les maladies qui touchaient en priorité les filles reculent donc et les causes où la surmortalité est masculine prennent un poids accru. Après 1980, la diminution de la mortalité accidentelle et l'écart réduit entre garçons et filles sur ce point entraînent un renversement du mouvement général. L'évolution d'ensemble de la mortalité et des causes de décès expliquent donc en partie les variations du rapport de masculinité, car les causes qui frappaient surtout les filles se sont résorbées plus vite que celles qui touchent en priorité les garçons. Mais la différenciation sexuelle des pratiques éducatives a sans doute aussi joué un rôle important dans cette évolution.

RésuméNotre travail a porté sur la comparaison statistique de deux groupes d’anorexiques mentaux de moins de 13 ans et de plus de 13 ans, examinés dans un service de pédopsychiatrie, et répondant aux critères du DSM-III. II met en évidence les éléments suivants.1)L’anorexie mentale est peu fréquente chez les enfants de moins de 13 ans par rapport aux adolescents, puisque ce groupe comprend 14 patients sur un intervalle de 7 ans et demi, alors que le groupe des moins de 13 ans comprend 37 patients pour un intervalle de 2 ans et demi.2)La proportion de garçons est plus élevée dans le groupe des moins de 13 ans puisque nous retrouvons 5 garçons pour 9 filles, les garçons représentant 35% de ce groupe, et la prédominance féminine est plus nette à la puberté puisque nous comptons 1 seul garçon pour 36 filles, les garçons ne représentant donc que 3%.3)Les retards de croissance sont marqués chez les jeunes anorexiques. Dans notre série, ils ne touchent que des garçons (3). L’anorexie est apparue respectivement à 10 ans pour le premier et à 11 ans et demi pour les deux autres. Pour deux patients, la taille définitive est normale. Le troisième patient, à 23 ans, a une taille inférieure à - 2 DS. On peut s’interroger sur l’absence de retard de croissance dans notre série chez les jeunes anorexiques de sexe féminin. L’explication, à notre avis, réside dans l’âge généralement élevé (> 10 ans) de nos anorexiques filles lors du début de la maladie. Leur croissance était déjà bien avancée et la puberté sans doute amorcée. A l’opposé, les garçons qui ont eu un arrêt de croissance étaient plus jeunes et tous prépubères au début de l’anorexie.4)Cliniquement, la symptomatologie est plus bruyante dans le groupe des moins de 13 ans avec:– un état prémorbide fait de troubles du comportement alimentaire dans l’enfance;– une perte de poids plus rapide. Elle est souvent inférieure à 25% du poids antérieur mais la cachexie est marquée, le tissu adipeux étant peu abondant avant la puberté. Dans le groupe des jeunes anorexiques, la perte de poids est en général comprise entre 15 et 20%;– un refus d’hydratation associé au refus de nourriture dans 3 cas sur 14, cette particularité n’a pas été observée dans le groupe plus âgé.Ces deux dernières constatations mettent en cause les critères DSM-III de l’anorexie mentale pour les jeunes enfants.5)En revanche, nous n’avons trouvé aucune différence significative entre les deux groupes concernant:– la prévalence des maladies psychiatriques chez les ascendants et la fratrie: elle est de 17,8% chez les parents du groupe 1, en majeure partie faite de troubles thymiques (16%). Dans la fratrie de nos patients, la pathologie la plus souvent retrouvée est un trouble des conduites alimentaires;– la place de l’anorexique dans la fratrie, le statut social des parents, la situation du foyer parental; l’hyperactivité physique, la survenue de vomissements provoqués, la prise de laxatifs et les plaintes somatiques;– la prévalence de la dépression comme diagnostic associé. Elle est néanmoins élevée dans les deux groupes puisqu’on retrouve 86% d’états dépressifs dans le groupe des moins de 13 ans (12 cas sur 14), 60% d’états dépressifs chez les plus de 13 ans (22 cas sur 37);– la sévérité des stress psychosociaux;– le niveau d’adaptation et de fonctionnement social et scolaire dans l’année écoulée. Dans les difficultés d’adapta tion constatées chez nombre de nos anorexiques, rentrent tout autant les troubles de la relation sociale que des dis torsions cognitives responsables de faibles performances, en dépit d’un surinvestissement de la scolarité et d’efficiences intellectuelles tout à fait satisfaisantes.6)Nos conclusions ne sont que fragmentaires en matière de devenir de l’anorexie du fait de l’imprécision de cer taines données recueillies, de la durée relativement brève de la catamnèse (les anorexiques du groupe 1 ont générale ment bénéficié d’un suivi plus régulier et prolongé - 4 ans en moyenne -, que ceux du groupe 2: 2 ans er moyenne), et de la faiblesse de l’échantillon des moins de 13 ans.Le poids s’est normalisé dans 78,5% des cas dans le groupe 1 et 54% des cas dans le groupe 2. On constate done que sur le plan symptomatique, il n’est pas très difficile de refaire prendre du poids aux anorexiques.Le comportement alimentaire est satisfaisant chez 9 sujets du groupe 1 (64%) et 19 sujets du groupe 2 (51%)L’apparition ou le retour des règles est observé chez 6 filles sur 9 du groupe 1 (66,6%) et 20 filles sur 36 dt groupe 2 (55,5%).L’évaluation de l’état mental de nos sujets (elle concerne 12 sujets du groupe 1 sur 14, 2 n’ayant pas répondi aux questions posées) montre qu’une patiente présente une anorexie mentale chronique avec des épisodes récurrent; de dépression majeure, qu’une autre patiente a fait un épisode de dépression délirante et qu’une troisième peut êtri considérée comme schizophrène. Six sujets souffrent d’une anxiété chronique avec manque de confiance en soi e phobie sociale pour l’un d’entre eux. Les 3 derniers ont un fonctionnement satisfaisant dans tous les domaines Comme on le voit, l’anorexie mentale est une maladie grave dont le pronostic est réservé. Cependant l’évolution ne nous a pas semblé différente dans les deux groupes concernant les paramètres comportementaux. Il faut cepen dant souligner qu’à deux exceptions près, les anorexiques de moins de 13 ans avaient débuté leur maladie immédia tement avant la puberté ou tôt après son début.

Résumé Pinnelli (Antonella) et Mancini (Paola). - Différences de mortalité par sexe de la naissance à la puberté en Italie : un siècle d'évolution On étudie le rapport entre la mortalité des garçons et des filles, entre 0 et 14 ans, en Italie depuis la fin du xixe siècle. L'évolution de ce rapport est passée par quatre phases. Jusque vers 1920, la période est défavorable aux filles ; le rapport de masculinité décroît à tous les âges ; au-delà du premier anniversaire, il descend en dessous de l'unité (surmortalité des filles), d'autant plus nettement que l'âge est élevé; la mortalité infantile continue d'être plus forte pour les garçons que pour les filles, mais l'écart est inférieur à celui qu'on s'accorde à considérer comme «biologique». Entre 1920 et 1940 environ, la surmortalité féminine disparaît progressivement à tous les âges; vers 1940, au-delà du premier anniversaire, garçons et filles décèdent avec des fréquences voisines. Entre 1940 et 1980, l'avantage des filles s'accentue rapidement; la surmortalité masculine est d'autant plus forte que l'âge est plus élevé, elle atteint 80% à 10-14 ans. Mais après 1980 apparaissent les premiers signes d'un renversement de tendance, qu'on observe aussi dans de nombreux pays occidentaux. Avec le recul continu des maladies infectieuses puis des affections digestives, la mortalité infantile et la surmortalité des garçons dans l'année de la naissance dépendent de plus en plus des « conditions morbides d'origine périnatale ». Au-delà du premier anniversaire, la surmortalité féminine des premières décennies du xxe siècle reflète essentiellement une surmortalité d'origine infectieuse et digestive. Après 1950, la diminution rapide de ces causes de décès donne une place relative accrue aux accidents, dont la fréquence ne diminue que lentement, et aux tumeurs, qui augmentent. Les maladies qui touchaient en priorité les filles reculent donc et les causes où la surmortalité est masculine prennent un poids accru. Après 1980, la diminution de la mortalité accidentelle et l'écart réduit entre garçons et filles sur ce point entraînent un renversement du mouvement général. L'évolution d'ensemble de la mortalité et des causes de décès expliquent donc en partie les variations du rapport de masculinité, car les causes qui frappaient surtout les filles se sont résorbées plus vite que celles qui touchent en priorité les garçons. Mais la différenciation sexuelle des pratiques éducatives a sans doute aussi joué un rôle important dans cette évolution.

L’asthme allergique est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par une hyperréactivité bronchique. Il touche plus de 10 % de la population et débute souvent dans l’enfance. Il existe des disparités sexuelles dans la prévalence et la sévérité de l’asthme. La maladie est en effet plus fréquente chez les jeunes garçons, mais cette tendance s’inverse à la puberté suggérant un rôle régulateur des hormones sexuelles. Dans cette synthèse, nous résumons les connaissances actuelles sur le rôle des hormones sexuelles dans l’inflammation allergique, en soulignant l’impact des androgènes sur le développement et la fonction des cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (ILC2), acteurs critiques des réponses allergiques.

Le développement de l'axe gonadotrope (HHG) débute pendant la vie foetale mais ne s'achève qu'une fois la puberté terminée. De nombreux acteurs interviennent à chaque étape et le défaut de l'un d'entre eux peut mener à des pathologies de la puberté ou des troubles de la fertilité à l'âge adulte. Les facteurs génétiques ont une place centrale dans le développement de l'axe HHG et l'étude génétique des pathologies de la puberté a permis des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents, bien qu'il subsiste toujours de nombreuses inconnues. Pour mon travail de thèse, j'ai choisi d'explorer la génétique des maladies de la puberté afin de mieux comprendre les mécanismes étiopathogéniques de ces maladies complexes. Dans un premier temps, j'ai eu l'opportunité d'étudier une famille consanguine au sein de laquelle deux soeurs présentaient une absence de puberté associée à une augmentation des concentrations d'oestradiol et des gonadotrophines. Nous avons mis en évidence un variant rare à l'état homozygote dans le récepteur alpha de l'oestradiol (ERalpha). L'étude in vitro du récepteur muté a montré une diminution de son activité régulatrice sur un promoteur contenant des éléments de réponse à l'oestradiol ainsi qu'une activation paradoxale ligand-indépendante du promoteur de KISS1. L'étude de ces cas permet de mieux comprendre les conséquences des mutations perte de fonction de ERalpha ainsi que les mécanismes de régulation exercés par l'oestradiol via ERalpha. Dans un second temps, je me suis intéressée à la génétique de la puberté précoce centrale (PPC) et particulièrement au gène MKRN3 (Makorin ring finger protein 3) puisqu'il s'agit de la cause génétique la plus fréquente de la PPC. MKRN3 est un gène soumis à empreinte maternel dont la fonction protéique n'est pas connue. La détermination de la pathogénicité des variants faux-sens associés à la PPC repose presque exclusivement sur les analyses in silico. Dans cette partie de mon travail, j'ai montré que les outils usuels d'analyse in silico ne sont pas performants pour déterminer la pathogénicité des variants faux-sens rares de MKRN3. J'ai également proposé une nouvelle approche pour annoter la pathogénicité des variants basée sur l'analyse de la contrainte mutationnelle de MKRN3 et la conservation des acides aminés au sein de la famille des protéines MKRN. Les PPC avec transmission maternelle représentent la majorité des PPC familiales et ne sont pas expliquées par une mutation de MKRN3. J'ai cherché à identifier de nouveaux gènes impliqués dans la PPC de transmission maternelle, en partant de l'hypothèse qu'il pourrait exister un gène majeur selon un modèle monogénique. Pour cela, j'ai sélectionné 27 patients provenant de 18 familles chez qui l'analyse d'un panel de gènes associés à la PPC n'était pas contributive. L'analyse des variants sur les régions codantes combinée à l'analyse des variations du nombre de copies (CNV) sur l'ensemble du génome m'a permis d'identifier des gènes candidats dont la fréquence a été évaluée sur une cohorte réplicative de 48 patients par séquençage à haut débit (NGS). Cette analyse n'a pas permis d'identifier un gène majeur. Toutefois, nous avons identifié des variants perte de fonction dans deux gènes pour lesquels l'analyse de l'expression hypothalamique chez la souris a montré une diminution pendant la phase juvénile, suggérant leur implication dans le contrôle post-natal de la maturation de l'axe HHG. Cette troisième partie indique que la PPC est une maladie génétique complexe. Ce travail de thèse permet de mieux comprendre les conséquences cliniques et biologiques de la perte de fonction de ERalpha. Il confirme la complexité du contrôle génétique du développement et de la maturation de l'axe HHG. Finalement, il montre que l'annotation des variants pour les maladies de la puberté est complexe et que les analyses in-silico actuelles ne sont pas adaptées à l'étude de la PPC
The development of the gonadotropic axis (HHG) begins during fetal life but is not completed until puberty. Numerous players are involved at each stage, and a defect in any one of them can lead to pubertal pathologies or fertility disorders in adulthood. Genetic factors play a central role in the development of the HHG axis, and the genetic study of pubertal pathologies has led to major advances in our understanding of the underlying molecular mechanisms, although there are still many unknowns. For my thesis work, I chose to explore the genetics of pubertal diseases in order to better understand the etiopathogenic mechanisms of these complex disorders. First, I had the opportunity to study a consanguineous family in which two sisters showed an absence of puberty associated with increased concentrations of estradiol and gonadotropins. We identified a rare homozygous variant in the estradiol receptor alpha (ERalpha). In vitro study of the mutated receptor showed a decrease of its regulatory activity on a promoter containing Estradiol Response Elements, as well as a paradoxical ligand-independent activation of the KISS1 promoter. The study of these cases provides a better understanding of the consequences of ERalpha loss-of-function mutations and the regulatory mechanisms exerted by estradiol via ERalpha. Next, I focused on the genetics of central precocious puberty (CPP), and in particular the MKRN3 (Makorin ring finger protein 3) gene, since its mutations are the most common genetic cause of CPP. MKRN3 is a maternally imprinted gene whose protein function is unknown. Determining the pathogenicity of CPP-associated missense variants relies almost exclusively on in silico analyses. In this part of my work, I have shown that the usual in silico analysis tools do not efficiently determine the pathogenicity of rare MKRN3 missense variants. I have also proposed a new approach to annotate the pathogenicity of variants based on the analysis of MKRN3 mutational constraint and amino acid conservation within the MKRN protein family. Maternally inherited CPP accounts for the majority of familial CPP and is not explained by a mutation in MKRN3. I aimed to identify new genes involved in maternally inherited CPP, based on the hypothesis that a major gene might exist in a monogenic model. For this purpose, I selected 27 patients from 18 families in whom analysis of a panel of genes associated with CPP was non-contributory. Analysis of variants in coding regions combined with genome-wide copy number variation (CNV) analysis led to the identification of candidate genes whose frequency was assessed on a replicative cohort of 48 patients by high-throughput sequencing (NGS). This analysis failed to identify a major gene. However, we did identify loss-of-function variants in two genes for which mouse hypothalamic expression analysis showed a decrease during the juvenile phase, suggesting their involvement in the post-natal control of HHG axis maturation. This study shows that CPP is a complex genetic disease. My research provides a better understanding of the clinical and biological consequences of loss of ERalpha function. It confirms the complexity of genetic control of development and maturation of the HHG axis. Finally, it shows that the annotation of variants for pubertal diseases is complex and that current in-silico analyses are not adapted to the study of CPP