Gotowa bibliografia na temat „Score de prédiction”

Introduction : Cette étude a pour objectif de connaître l’incidence et la nature des événements indésirables (EI) se produisant lors des transports interhospitaliers (TIH) des patients souffrant d’un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (SCA non ST+). L’objectif secondaire est d’étudier les performances pronostiques des différentes évaluations de risque existantes de ces malades (score de GRACE, score de TIMI, grille de Fiancette et niveau de risque de la Société européenne de cardiologie [ESC]) dans la prédiction de ces EI. Méthode : Il s’agit d’une étude de cohorte multicentrique rétrospective. Du 1er novembre 2016 au 31 octobre 2017, les patients SCA non ST+ et bénéficiant d’un transport secondaire ont été inclus à partir des fiches de régulation de trois Samu du sud-ouest de la France. Les types d’EI ont été recueillis. Les différents scores ont été calculés pour chaque patient ainsi que leur performance pronostique (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positives [VPP] et négatives [VPN]). Résultats : Sur un an, 315 patients ont été inclus, et neuf patients (3 % ; IC 95 % : 1,3–5,3) ont présenté un EI. Soixante-dix-huit pour cent des événements recueillis n’ont pas engagé le pronostic vital des patients, et 40 % n’ont pas nécessité d’intervention thérapeutique nécessitant la présence physique d’un médecin. Aucun score n’est retrouvé statistiquement significatif dans la prédiction des EI. Toutefois, la stratification du risque de la ESC semble être la plus simple d’utilisation tout en assurant une valeur prédictive négative de 98 % (IC 95 % : 94–99). Conclusion : Il y a peu d’EI lors du transport des SCA non ST+. L’utilisation en régulation de l’évaluation du risque ischémique de la ESC pourrait réduire la surmédicalisation de ces malades au bénéfice des TIH.

La prévention primaire des décès et maladies cardiovasculaires (CV) repose sur une évaluation du risque CV global quantifiable par des équations de risque basées sur des facteurs cliniques et biologiques. En France, SCORE 2 est l’équation la plus récente et adaptée à l’évaluation du risque de morbimortalité CV à 10 ans des sujets âgés de 40 à 89 ans1,2. L’évaluation du risque CV en utilisant le score calcique (CAC), qui mesure l’étendu des dépôts athéromateux calcifiés dans les artères coronaires à l’aide d’un scanner thoracique est controversée : certaines sociétés savantes recommandent son utilisation3–5 alors que d’autres considèrent que son niveau de preuve pour évaluer le risque CV et orienter des décisions thérapeutiques est insuffisant6. Plusieurs études ont observé une corrélation entre un CAC élevé et la survenue d’évènements CV mortels ou non7. En revanche, un CAC égal à 0 était prédictif d’une faible incidence d’évènements CV par rapport aux sujets avec un CAC supérieur à 0, cette prédiction persistait après 10 ans de suivi7. Selon des recommandations françaises un CAC > 100 définirait un haut risque CV, et un seuil > 400 définirait un très haut risque5. Ces seuils, fixés à partir de données observationnelles7, permettraient, dans le cadre d’une démarche de décision partagée, de repérer des patients à haut risque CV susceptibles de recevoir une statine3,7, et ceux à faible risque CV avec un CAC égal à 0 susceptibles de ne pas en recevoir7. Une revue systématique a étudié l’apport du CAC par rapport aux équations de risque CV seules8. Environ 10 % des sujets avaient un CAC prédictif de risque intermédiaire ou élevé alors qu’ils avaient une équation clinico-biologique à risque faible. Parmi eux, plus de 86 % n’ont pas eu d’évènement cardiovasculaire à 5-10 ans. Inversement, parmi les 1 % de patients à haut risque selon une équation clinicobiologique, mais à faible risque selon le CAC, plus de 91 % n’ont pas eu d’évènement CV. Les bénéfices cliniques attendus d’une reclassification du risque CV avec le CAC sont donc mineurs par rapport à l’utilisation d’une équation de risque valide. De plus, ces éventuels faibles bénéfices sont contrebalancés par les difficultés d’accès à l’imagerie, les coûts, le risque de radiations ionisantes, les incidentalomes, la surmédicalisation et l’anxiété liée à la surveillance7. Au total, compte tenu de l’absence de bénéfice clinique démontré lié à la mesure du CAC en complément d’un score clinico-biologique de mesure du risque CV, le conseil scientifique du CNGE préconise de ne pas utiliser le CAC en routine. Pour évaluer le risque CV des patients, il est préférable d’utiliser un score clinico-biologique comme SCORE 2, validé en population d’Europe de l’Ouest1,2.

Background : L’accident Vasculaire Cérébral (AVC) est la deuxième cause de décès au Liban et dans le monde. Il existe une pénurie d'informations fiables concernant l'épidémiologie de l'AVC au Liban. L’objectif de cette étude est d’identifier les facteurs de risque et les symptômes d'AVC dans la population libanaise et de développer un score pour la future prédiction de l'AVC et un score pour le diagnostic de l'AVC en situation d'urgence.Méthodes : Une étude cas-témoin a été menée pour la génération des scores. Les données ont été collectées à l’aide d’une fiche de collecte de données conçue dans deux hôpitaux tertiaires au Liban entre le 1er janvier 2012 et le 31 décembre 2014. Une régression logistique a permis de déterminer les facteurs de risque et les symptômes d'AVC. Les coefficients arrondis ont engendré un score pour le risque d’AVC (ROSS) et un score de diagnostic de l'AVC (DS-Stroke). Une autre étude cas-témoin a été menée pour la validation des scores, où les données ont été collectées à l'aide d'un questionnaire normalisé dans cinq différents hôpitaux tertiaires entre le 1er janvier 2015 et le 31 décembre 2016. Le ROSS et le DS-Stroke ont été validés en les comparant au diagnostic final des hôpitaux.Résultats : En total, 732 participants ont été inclus dans l'étude de génération du score (202 cas d'AVC et 530 contrôles sans AVC) et 650 participants ont été inclus dans l'étude de validation du score (205 cas et 445 contrôles sans AVC). Plusieurs facteurs de risque et symptômes ont été associés à l'AVC au Liban. Le ROSS et le DS-Stroke ont été construits et évalués avec des hautes zones sous la courbe et des valeurs négatives et positives prédictives élevées.Conclusion : Le ROSS est un bon outil d'évaluation des risques pour améliorer la prévision de l'AVC dans la population libanaise et serait particulièrement intéressant dans le cadre des soins primaires afin de réduire l'incidence de l'AVC. Le DS-Stroke est un autre outil précieux à utiliser pour le diagnostic de l'AVC à l'urgence et serait intéressant pour l'utilisateur afin d'avoir un diagnostic précis de l'AVC, appeler à d'autres tests d'urgence si nécessaire et d’accélérer le traitement pour les patients AVC
Background: Stroke is the second leading cause of death in Lebanon and worldwide. There is a scarcity of reliable information about the epidemiology of stroke in Lebanon. We aim to identify stroke risk factors and symptoms in the Lebanese population and develop a score for future stroke prediction and another for stroke diagnosis at emergency.Methods: A case-control study was conducted for the scores generation. Data were collected through a designed data collection sheet at two tertiary hospitals in Lebanon between January 1st, 2012 and December 31st, 2014. A logistic regression determined stroke risk factors and symptoms and the rounded coefficients generated a Risk of Stroke Score (ROSS) and a Diagnosis Score for Stroke (DS-Stroke). Another case-control study was conducted for the scores validation where data were collected through a standardized questionnaire at five different tertiary hospitals between January 1st, 2015 and December 31st, 2016. ROSS and DS-Stroke were validated by comparing them to the hospitals final diagnosis.Results: In total, 732 participants were included in the score generation study (202 stroke cases and 530 stroke-free controls) and 650 participants were included in the score validation study (205 cases and 445 stroke-free controls). Many risk factors and symptoms were found to be associated with stroke in Lebanon. ROSS and DS-Stroke were constructed and validated with high areas under the curve and high negative and positive prediction values.Conclusion: ROSS is a good risk assessment tool for use to improve the prediction of stroke in the Lebanese population and would be of particular interest in the primary care setting to reduce stroke incidence. DS-Stroke is another valuable tool to use for stroke diagnosis at emergency and would be interesting to user in order to have an accurate diagnosis of stroke, call for further emergency testing if necessary and speed up the treatment for stroke patients

La transplantation pancréatique est la meilleure option pour certains patients diabétiques, mais elle est souvent compliquée par une perte précoce du greffon due à une thrombose. Dans ce manuscrit, nous avons d’abord examiné les preuves reliant cette complication thrombotique à l’activation du système immunitaire, provoquée soit par l’état du donneur, soit par des lésions d’ischémie/reperfusion, introduisant ainsi le concept d’immunothrombose en transplantation pancréatique. Nous avons identifié des facteurs de risque méconnus, mettant en évidence le rôle délétère de l’hypertension chez les donneurs. Nous avons ensuite exploré in vitro les réponses des cellules endothéliales pancréatiques aux cytokines inflammatoires liées à l’ischémie/reperfusion et à l’état du donneur. Ces modèles expérimentaux montrent que les cellules endothéliales pancréatiques présentent un phénotype plus pro-inflammatoire et prothrombotique que les cellules endothéliales glomérulaires à l’état basal. De plus, leur réponse à des molécules comme l’IL1β et l’IL6 semble exacerbée, suggérant un intérêt potentiel pour des thérapies ciblées. D’autres molécules présentes chez le donneur, comme la MMP-9, pourraient également activer l’endothélium. Par ailleurs, l’analyse des auto-anticorps anti-AT1R dans le sérum des receveurs révèle que leur présence au moment de la transplantation est significativement associée à un risque accru de thrombose et de rejet. Enfin, nous avons posé les bases d’un score prédictif composite pour la perte des greffons pancréatiques, intégrant à la fois des paramètres cliniques et des biomarqueurs issus du sérum des receveurs au moment de la transplantation
Pancreatic transplantation is the best option to propose for selected diabetic patients, but often complicates with occurrence of early allograft failure due to thrombosis. In this manuscript, we first reviewed evidences linking this thrombotic complication with activation of the immune system, due either to donor’s condition or to ischemia/reperfusion injuries, thus leading to the concept of Immunothrombosis in pancreatic transplantation. We first investigated possible unknown risk factors of thrombosis and evidenced the deleterious role of donor’s hypertension in early pancreas. We further explored in-vitro responses of endothelial pancreatic cells to inflammatory cytokines related to ischemia/reperfusion and donor’s condition. From these experimental models, we showed that pancreatic endothelial cells exert a more pro-inflammatory and pro-thrombotic phenotype than glomerular endothelial cells in a resting state. Furthermore, their response to inflammatory molecules such as IL1β and IL6 seems exacerbed, which could suggest an interest in targeted therapies. Additional molecules present in the donor such as MMP-9 may also play a role in the endothelium activation. Besides inflammatory molecules, we assessed the role of anti-AT1R auto-antibodies in recipient’s sera. It reveals that their presence at the time of transplantation is significantly associated with a higher risk of pancreatic thrombosis and rejection, suggesting an implication of recipient’s inflammatory condition in addition to donor’s one. Finally, we laid the groundwork for the construction of a future composite predicitve score for allograft failure, incorporating both clinical parameters and biomarkers from recipient’s sera at the time of transplantation

Le cancer de l’endomètre est le plus fréquent des cancers gynécologiques pelviens. L’envahissement ganglionnaire constitue l’un des principaux facteurs pronostiques mais le rôle des curages ganglionnaires reste débattu.Nous avons construit le score PREGE (Prédiction du Risque d’Envahissement Ganglionnaire dans le cancer de l’Endomètre), à partir d’une base de données de près de 20000 cancers de l’endomètre, après la sélection de caractéristiques individuelles (race et âge) et tumorales définitives, obtenues sur la pièce d’hystérectomie (type, grade et extension locale) significativement associées à l’existence de métastase ganglionnaire. Le score PREGE a été validé sur une base de données multicentrique française (AUC dans les populations de développement et de validation de 0,80 et 0,79 respectivement). Le score était correctement calibré.En utilisant les données préopératoires (IRM et biopsie d’endomètre), les capacités de discrimination du score PREGE étaient conservées. Différents seuils d’intérêt pour la décision clinique ont été définis. Avec un seuil de 100 points, la valeur prédictive négative était de 100%.Dans aucun quantile du score PREGE, la survie spécifique n’était supérieure chez les patientes ayant eu une lymphadénectomie. Toutefois, avec un seuil prédit d’envahissement ganglionnaire supérieur à 20%, nous avons mis en évidence un bénéfice de la lymphadénectomie emportant au moins 10 ganglions.L’utilisation du score PREGE pour la sélection des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre candidates à une lymphadénectomie pourrait permettre de réduire le recours à cette intervention morbide sans altérer la survie spécifique
Endometrial cancer is the most common malignancy of the female genital tract. Lymph node metastasis is one of the most important prognostic factors. However, the therapeutic role of lymphadenectomy is still debated.We developed the score PREGE, able to predict lymph node metastasis based on pathological hysterectomy characteristics in endometrial cancer. Data from almost 20,000 patients who underwent hysterectomy and lymphadenectomy were analyzed and significant prognostic features were selected: final pathological characteristics (histologic type, grade and primary site tumoral extension) and patients’ characteristics (age and race). In a French multicentric cohort, the nomogram showed good discrimination (AUC=0.79 ) and was well calibrated.Lymph node metastasis prediction by the score using preoperative data was as accurate as that obtained using the final tumor characteristics. With a cut-off value of 100 points for the total score, the negative predictive value was 100%.Patients were clustered into quintiles according to their lymph node metastasis probability. The cancer related survival was compared based on whether patients underwent lymphadenectomy. In the five quintile groups, the specific survival rate was significantly higher in the patients who did not undergo lymphadenectomy. However, when lymph node letastatic probabilityexceeded 20%, specific survival was higher in patients in whom at least 10 lymph nodes were removed.PREGE score could be useful to select few patients who will really benefit from lymphadenectomy and avoid lymphadenectomy in most patients with endometrial cancer

La pneumonie nosocomiale est l'infection la plus fréquente et la plus grave rencontrée en réanimation, notamment chez les patients sous ventilation mécanique invasive. L'objectif de ces travaux de thèse est d'élaborer des outils d'optimisation de la prévention des Pneumonies nosocomiales Acquises sous Ventilation Mécanique (PAVM) en utilisant les informations de la base de donnée OUCOMEREA. Ainsi, un score de PAVM a été construit à partir d'une régression logistique hiérarchique mixte à effet aléatoire permettant de comparer les structures de soin. Le modèle de régression logistique présentant quelques insuffisances, nos travaux ont été orientés vers les modèles multi-états. En particulier, nous avons étudié le modèle Progressive Disability à partir duquel la mortalité attribuable à la PAVM a été évaluée efficacement et les groupes de patients ayant une mortalité imputable très élevée ont été identifié. Ce modèle a été simplifié en modèle Disability. Par la suite, les covariables sont incluses via l'estimateur de Breslow et la mortalité imputable est ré-estimée. A partir du modèle Disability, une prédiction globale et individualisée de la PAVM dans les trois jours qui suivent l'instant d'observation est construite. La performance de la prédiction est évaluée par une fonction de perte pondérée par la fréquence des évènements au cours du temps
Nosocomial Pneumonia is the most frequent and severe infection encountered in intensive care unit, notably in patients under mechanical ventilation. The objective of this thesis is to develop tools to optimize the prevention of Ventilation Associated nosocomial Pneumonias (VAP) using the information of OUTCOMEREA database. Thus, a VAP score was built from a hierarchical logistic regression mixed model to compare the care structures. As the logistic regression model presenting a few shortcomings, we oriented our work towards multi-state models. In particular, we studied the Progressive Disability model from which the attributable mortality due to VAP was evaluated efficiently and patients groups with bad prognosis were identified. This model has been simplified to a Disability model. Thereafter, the covariates were included via the Breslow estimator and the mortality was re-estimated. From the Disability model, a global and individualized prediction of VAP in the three days following observation time was built. The prediction performance is evaluated by a loss function weighted by events frequency over time

La pneumonie nosocomiale est l'infection la plus fréquente et la plus grave rencontrée en réanimation, notamment chez les patients sous ventilation mécanique invasive. L'objectif de ces travaux de thèse est d'élaborer des outils d'optimisation de la prévention des Pneumonies nosocomiales Acquises sous Ventilation Mécanique (PAVM) en utilisant les informations de la base de donnée OUCOMEREA. Ainsi, un score de PAVM a été construit à partir d'une régression logistique hiérarchique mixte à effet aléatoire permettant de comparer les structures de soin. Le modèle de régression logistique présentant quelques insuffisances, nos travaux ont été orientés vers les modèles multi-états. En particulier, nous avons étudié le modèle Progressive Disability à partir duquel la mortalité attribuable à la PAVM a été évaluée efficacement et les groupes de patients ayant une mortalité imputable très élevée ont été identifié. Ce modèle a été simplifié en modèle Disability. Par la suite, les covariables sont incluses via l'estimateur de Breslow et la mortalité imputable est ré-estimée. A partir du modèle Disability, une prédiction globale et individualisée de la PAVM dans les trois jours qui suivent l'instant d'observation est construite. La performance de la prédiction est évaluée par une fonction de perte pondérée par la fréquence des évènements au cours du temps.

La thrombolyse intraveineuse (TIV) est le seul traitement médical autorisé à la phase aiguë de l’infarctus cérébral (IC). Malgré ce traitement, un patient sur deux présente un mauvais pronostic fonctionnel à 3 mois (score mRS>2), ce qui s’explique le plus souvent par l’absence de recanalisation précoce ou la survenue d’une hémorragie intracrânienne symptomatique (sICH). Nos objectifs étaient, d’une part, de déterminer s’il est possible d’estimer le pronostic fonctionnel (mRS) 3 mois après TIV à partir de variables cliniques et IRM disponibles à l’admission, et, d’autre part, d’étudier les relations entre l’évolution au cours des premières 24 heures et le mRS à 3 mois. Nous avons collecté les données cliniques et d’IRM de l’ensemble des patients traités par TIV pour un IC≤4h30 entre 2003 et 2015 à l’hôpital Sainte-Anne. (1) Nous avons proposé le score MRI-DRAGON, un outil simple basé sur 7 variables cliniques et IRM disponibles à l’admission, qui permet une prédiction satisfaisante du mRS>2. 3 mois après un IC traité par TIV (c=0,83 [0,78-0,88]). (2) Nous avons ensuite réalisé une validation externe de ce score sur la cohorte du CHRU de Lille, confirmant qu’il présente une discrimination et une calibration satisfaisantes, malgré une surestimation du risque de mRS>2 en cas de score MRI-DRAGON élevé. (3) Afin d’essayer d’améliorer la prédiction, nous avons étudié les relations entre microsaignements (CMBs) sur l’IRM initiale et pronostic fonctionnel, et montré que le nombre de CMBs n’était pas un prédicteur indépendant du mRS à 3 mois, après ajustement sur les facteurs de confusion (âge, HTA). Nous avons par ailleurs étudié les relations entre l’évolution clinique très précoce après TIV et mRS à 3 mois, à partir de deux situations: (4) Premièrement, l’absence d’amélioration neurologique 1 heure après le début de la TIV en cas d’occlusion artérielle proximale, présente chez 77% des patients et fortement associée au mRS à 3 mois, mais qui n’améliorait pas la prédiction par rapport au score MRI-DRAGON. (5) Deuxièmement, l’aggravation neurologique survenant dans les 24 heures après le début de la TIV (END), dont l’incidence au sein de notre revue systématique était de 14%. (6) Au sein de notre cohorte, la valeur prédictive positive de l’END pour le mRS>2 à 3 mois était de 90%. L’END de cause indéterminée représentait 70% des END, et était associé à l’absence d’antiplaquettaire avant l’admission, la présence d’une occlusion artérielle proximale, d’un important mismatch diffusion-perfusion, et l’absence de recanalisation. Nous avons proposé un score simple permettant de prédire dès l’admission le pronostic fonctionnel à 3 mois d’un patient traité par TIV pour IC aigu. Il pourrait être utilisé pour guider la décision thérapeutique en identifiant les patients ayant une forte probabilité de mRS ≤2 après TIV seule. Par ailleurs, notre travail suggère que la prise en compte des CMBs avant TIV ne permet pas d’améliorer la prédiction pronostique, et que l’association entre CMBs et mRS n’est pas indépendante. Nous participons actuellement à une méta-analyse internationale sur données individuelles visant à déterminer si un sous-groupe de patients avec CMBs présente un risque de sICH si important qu’il pourrait annuler le bénéfice attendu de la TIV. Bien que l’absence d’amélioration neurologique à 1 heure soit fortement associée au mRS>2 à 3 mois, elle ne semble pas être un outil suffisamment robuste pour guider la décision d’une thrombectomie complémentaire à la TIV (bridging therapy), et ne doit donc pas retarder le geste endovasculaire. Enfin, nos résultats suggèrent que la majorité des END sont favorisés par la persistance d’une hypoperfusion cérébrale, et qu’une part d’entre eux pourrait être prochainement évitée, depuis la démonstration fin 2014, de la nette supériorité du bridging therapy par rapport à la TIV seule concernant la recanalisation artérielle. (...)
Intravenous thrombolysis (IVT) is the only licensed drug for acute ischemic stroke (AIS). However, about half of the treated patients do not achieve functional independence at 3 months (mRS>2), mostly due to lack of early recanalization or symptomatic intracranial hemorrhage (sICH). Firstly, we aimed to determine if 3-month outcome (mRS) after IVT can be reliably predicted based on clinical and MRI variables available at admission. Secondly, we assessed the relationships between the clinical course within 24 hours after IVT and 3-month mRS. We collected clinical and MRI data of all patients treated by IVT ≤4.5 hrs for AIS between 2003 and 2015 in Sainte-Anne hospital, Paris. (1) We derived the MRI-DRAGON score, a simple tool consisting of 7 clinical and MRI variables available at admission, which can reliably predict 3-month mRS>2 (c-statistic=0.83 [0.78-0.88]). (2) We then performed an external validation of this score in the Lille cohort, showing good discrimination and calibration of the model, despite an overestimation of the risk of mRS>2 in patients with a high MRI-DRAGON score. (3) Trying to find additional predictors of long-term outcome, we showed that the cerebral microbleed (CMB) burden at baseline was not an independent predictor of 3-month mRS after adjusting for confounding factors (age and hypertension).Furthermore, we assessed the relationships between early clinical course after IVT and 3-month mRS, based on two common clinical events: (4) Firstly, the lack of very early neurological improvement (VENI) 1 hour after IVT, which was observed in 77% patients and strongly associated with 3-month mRS, but did not improve the predictive ability of the model when incorporated into the MRI-DRAGON score. (5) Secondly, early neurological deterioration (END) within 24 hours after IVT, occuring in 14% patients in our systematic review and meta-analysis. (6) In our cohort, the positive predictive value of END for 3-month mRS>2 prediction was 90%. END of undetermined cause (ENDunexplained) accounted for 70% of ENDs, and was associated with no prior use of antiplatelets, proximal artery occlusion, DWI-PWI mismatch volume and lack of recanalization. We proposed a simple score to predict 3-month mRS soon after admission in patients treated by IVT for AIS. It may be used to help therapeutic decisions, by identifying patients likely to achieve 3-month mRS ≤2 after IVT alone. We have also shown that CMB burden before IVT is not an independent predictor or 3-month outcome. We participate in an ongoing international individual patient data meta-analysis to determine whether there is a subgroup of patients with CMBs, which seems to have an independent risk of poor 3-month outcome so important that it might outweigh the expected benefit of IVT. Although lack of VENI 1 hour after IVT is strongly associated with 3-month mRS>2, it doesn’t seem to be specific enough to guide decision-making regarding additional thrombectomy (bridging therapy), and should therefore not delay an endovascular procedure. Finally, our results suggest that a persistent cerebral hypoperfusion contributes to most ENDs. Therefore, many ENDs might be avoided in a near future, given the recent proof of the clear superiority of bridging therapy over IVT alone regarding recanalization. This revolution in acute stroke management leads the way to important clinical research perspectives, such as developing a tool to accurately predict 3-month mRS after bridging therapy. Important research efforts will be needed to develop a personalized treatment algorithm, helping to determine which therapeutic option (bridging therapy, IVT alone, thrombectomy alone, or no recanalization therapy) would be the best for each patient

Ce travail a eu pour objectif de proposer des méthodes statistiques pour évaluer et comparer les capacités prédictives de divers outils pronostiques. Le Brier score et principalement les courbes ROC dépendant du temps ont été étudiés. Tous deux dépendent d'un temps t, représentant un horizon de prédiction. Motivé par les applications à la prédiction de la démence et des données de cohortes de personnes âgées, ce travail s'est spécifiquement intéressé à des procédures d'inférence en présence de données censurées et de risques concurrents. Le risque concurrent de décès sans démence est en effet important lorsque l'on s'intéresse à prédire une démence chez des sujets âgés. Pour obtenir des estimateurs consistants, nous avons utilisé une méthode appelée “Inverse Probability of Censoring Weighting” (IPCW). Dans un premier travail, nous montrons qu'elle permet d'étendre simplement les estimateurs pour données non censurées et de prendre en compte une censure éventuellement dépendante de l'outil pronostique étudié. Dans un second travail, nous proposons des adaptations pour les situations de risques concurrents. Quelques résultats asymptotiques sont donnés et permettent de dériver des régions de confiance et des tests de comparaison d'outils pronostiques. Enfin, un troisième travail s'intéresse à la comparaison d'outils pronostiques dynamiques, basés sur des marqueurs longitudinaux. Les mesures de capacités pronostiques dépendent ici à la fois du temps s auquel on fait la prédiction et de l'horizon de prédiction t. Des courbes de capacités pronostiques selon s sont proposées pour leur évaluation et quelques procédures d'inférence sont développées, permettant de construire des régions de confiance et des tests de comparaison de ces courbes. L'application des méthodes proposées a permis de montrer que des outils prédictifs de la démence basés sur des tests cognitifs ou des mesures répétées de ces tests ont de bonnes capacités pronostiques
The objective of this work is to develop statistical methods that can be used to evaluate and compare the prognostic ability of different prognostic tools. To measure prognostic ability, mainly the time-dependent ROC curve is studied and also the Brier score for a prediction horizon t. Motivated by applications where the aim is to predict the risk of dementia in cohort data of elderly people, this work focuses on inference procedures in the presence of right censoring and competing risks. In elderly populations death is a highly prevalent competing risk. To define consistent estimators of the prediction ability measures, we use the inverse probability of censoring weighting (IPCW) approach. In our first work, we show that the IPCW approach provides consistent estimators of prediction ability based on right censored data, even when the censoring distribution is marker-dependent. In our second work, we adapt the estimators to settings with competing risks. Asymptotic results are provided and we derive confidence regions and tests for comparing different prognostic tools. Finally, in a third work we focus on comparing dynamic prognostic tools which use information from repeated marker measurements to predict future events. The prognostic ability measures now depend on both the time s at which predictions are made and on the prediction horizon t. Curves of the prognostic ability as a function of s are developed for the evaluation of dynamic risk predictions. Inference procedures are adapted and so are confidence regions and tests to compare the curves. The applications of the proposed methods to cohort data show that the prognostic tools that use cognitive tests, or repeated measurements of cognitive tests, have high prognostic abilities

La prédiction d'un événement clinique à l'aide d'outils pronostiques est une question centrale en oncologie. L'émergence des biomarqueurs mesurés au cours du temps permet de proposer des outils incorporant les données répétées de ces biomarqueurs pour mieux guider le clinicien dans la prise en charge des patients. L'objectif de ce travail est de développer et valider des outils pronostiques dynamiques de rechute de cancer de la prostate, chez des patients traités initialement par radiothérapie externe, en prenant en compte les données répétées du PSA, l'antigène spécifique de la prostate, en plus des facteurs pronostiques standard. Ces outils sont dynamiques car ils peuvent être mis à jour à chaque nouvelle mesure disponible du biomarqueur. Ils sont construits à partir de modèles conjoints pour données longitudinales et de temps d'événement. Le principe de la modélisation conjointe est de décrire l'évolution du biomarqueur à travers un modèle linéaire mixte, décrire le risque d'événement à travers un modèle de survie et lier ces deux processus à travers une structure latente. Deux approches existent, les modèles conjoints à effets aléatoires partagés et les modèles conjoints à classes latentes. Dans un premier travail, nous avons tout d'abord comparé, en terme de qualité d'ajustement et de pouvoir prédictif, des modèles conjoints à effets aléatoires partagés différant par leur forme de dépendance entre le PSA et le risque de rechute clinique. Puis nous avons évalué et comparé ces deux approches de modélisation conjointe. Dans un deuxième travail, nous avons proposé un outil pronostique dynamique différentiel permettant d'évaluer le risque de rechute clinique suivant l'initiation ou non d'un second traitement (un traitement hormonal) au cours du suivi. Dans ces travaux, la validation de l'outil pronostique a été basée sur deux mesures de pouvoir prédictif: le score de Brier et l'entropie croisée pronostique. Dans un troisième travail, nous avons enfin décrit la dynamique des PSA après un second traitement de type hormonal chez des patients traités initialement par une radiothérapie seule
The prediction of a clinical event with prognostic tools is a central issue in oncology. The emergence of biomarkers measured over time can provide tools incorporating repeated data of these biomarkers to better guide the clinician in the management of patients. The objective of this work is to develop and validate dynamic prognostic tools of recurrence of prostate cancer in patients initially treated by external beam radiation therapy, taking into account the repeated data of PSA, the Prostate-Specific Antigen, in addition to standard prognostic factors. These tools are dynamic because they can be updated at each available new measurement of the biomarker. They are built from joint models for longitudinal and time-to-event data. The principle of joint modelling is to describe the evolution of the biomarker through a linear mixed model, describe the risk of event through a survival model and link these two processes through a latent structure. Two approaches exist, shared random-effect models and joint latent class models. In a first study, we first compared in terms of goodness-of-fit and predictive accuracy shared random-effect models differing in the form of dependency between the PSA and the risk of clinical recurrence. Then we have evaluated and compared these two approaches of joint modelling. In a second study, we proposed a differential dynamic prognostic tool to evaluate the risk of clinical recurrence according to the initiation or not of a second treatment (an hormonal treatment) during the follow-up. In these works, validation of the prognostic tool was based on two measures of predictive accuracy: the Brier score and the prognostic cross-entropy. In a third study, we have described the PSA dynamics after a second treatment (hormonal) in patients initially treated by a radiation therapy alone

Le pronostic est depuis longtemps un concept de base de la médecine. Hippocrate envisageait déjà le pronostic des maladies par l’étude des circonstances passées, l’établissement des faits présents, et enfin la prédiction des phénomènes à venir. Pour lui, tout l’art du pronostic était de savoir interpréter intelligemment ces informations, et ainsi moduler le pronostic en fonction de leur valeur relative. Une recherche à visée pronostique consiste toujours actuellement en l’examen des relations entre un état de santé connu au moment de l’investigation et un évènement futur. L’augmentation de l’espérance de vie implique que de plus en plus de personnes vivent avec une ou plusieurs maladies ou problèmes altérant leur santé. Dans ce contexte, l’étude du pronostic n’a jamais été aussi importante. Cependant, contrairement au domaine des essais cliniques randomisés dans lequel les recommandations CONSORT sont appliquées depuis plus de 20 ans et garantissent une recherche de qualité, la recherche pronostique commence seulement à se doter d’initiatives similaires. En effet, des recommandations TRIPOD ont été élaborées en 2015 et un groupe de travail, PROGRESS, s’est constitué en 2013 au Royaume-Uni et a fait le constat que les recherches a visée pronostique sont réalisées de façon très hétérogènes et malheureusement ne respectent pas toujours des standards de qualité nécessaires pour supporter leurs conclusions et garantir la reproductibilité des résultats (...)
Prognosis is historically a basic concept of medicine. Hippocrates already considered the prognosis of disease as the study of the past circumstances, the establishment of the present state of health and finally the prediction of future events. He presented the prognosis as the ability to interpret these elements and to adapt the prognosis regarding their relative values. Currently, the prognostic research is still based on the examination of the relationship between a well-established health condition at the time of the investigation and the occurrence of an event. The increase in life expectancy implies that more and more people are living with one or more diseases or with problems that can impair their health status. In this context, the study of the prognosis has never been more important. However, in comparison with the field of randomized clinical trials in which the CONSORT statement recommendations are implemented for more than 20 years in order to guarantee quality research, the prognostic research only begins to develop similar initiatives. Indeed, in 2015 the TRIPOD statement recommendations were provided and in 2013 a working group called PROGRESS was constituted in the United Kingdom and its members made the observation that prognostic researches are developed with considerable heterogeneity in the methodology used and unfortunately do not always meet the quality standards required to support their conclusions and their reproducibility (...)

Actuellement, un des plus importants challenges en biologie est la compréhension des mécanismes moléculaires modulant et régulant les fonctions cellulaires, et plus particulièrement le rôle des modifications post-traductionnelles des protéines. Contrairement au génome, qui est le même pour chacun des cellules d'un organisme, les protéomes varient dynamiquement en fonction du type cellulaire, de la physiologie cellulaire et au travers de modifications post-traductionnelles intervenant sur plusieurs sites simultanément. Pour les protéines eucaryotes, la phosphorylation réversible est parmi les plus importantes modifications et agit en modulant de nombreux évènements cellulaires incluant la progression du cycle cellulaire, la croissance et la différentiation. Approximativement 30% des protéines cellulaires sont susceptibles d'être phosphorylées et environ 30% de ces protéines sont phosphorylées à tout moment. Bien que le marquage métabolique avec [32P] permette d'accroître le seuil de détection des phospho-protéines, ce dernier n'est pas compatible avec la spectrométrie de masse. Nous avons donc développé une méthode alternative pour l'identification des protéines et de leurs modifications post-traductionnelles à partir de la séparation de peptides trypsiques en deux dimensions sur couche mince de cellulose. Les peptides sont, dans un premier temps, séparés par électrophorèse à haut voltage en fonction de leurs charges nettes et de leurs masses moléculaires avant d'être séparés en deuxième dimension en fonction de leurs propriétés physico-chimiques par chromatographie ascendante. La mobilité est mesurée pour chacun des peptides dans les deux dimensions en co-migrant des peptides marqueurs pour calibrer la migration, et leur identification est établie à partir de leurs scores d'identité dérivés des modèles calculant les mobilités électrophorétiques et chromatographiques théoriques à partir de la séquence primaire des peptides. Le taux de réussite de notre approche est estimé à 98% pour un mélange peptidique simple et à 80% sur l'ensemble des digestions protéiques. De plus, nous sommes capable d'identifier spécifiquement une même séquence peptidique contenant des sites phosphorylés, oxydés et/ou d'exception pour la trypsine
To date, one of the most important challenges in biology is to understand the molecular mechanisms which modulate and regulate cellular functions and in particular the role of protein post-translational modification. Contrary to the genome with is the same for each cell within an organism, proteomes vary dynamically according to cell type, cell physiology and through multi-site simultaneous post-translational modifications. In eukaryotic proteins, reversible phosphorylation is among the most important modifications and acts in modulating many cellular events including cell cycle transit, growth and differentiation. Approximately 30% of cellular proteins are susceptible to phosphorylation and around 30% of these proteins are phosphorylated at any given time. While metabolic labelling with [32P] provides a powerful and highly sensitive means to increase phospho-protein detection threshold, it is presently incompatible with mass spectrometry. We have therefore developed an alternative method for identifying proteins and post-translational modifications based on analysis of two dimensional tryptic peptide separation on thin layer cellulose plates. Peptides are separated by high voltage electrophoresis according to net charge and molecular mass before second dimension separation by physical-chemical characteristics in a water solvent exchange system using ascending chromatography. Phospho-peptide mobility is measured for each peptide in each dimension with the use of co-migrated marker peptides to calibrate peptide migrations and peptide identity established from an identity score derived from models calculating the predicted electrophoretic and chromatographic mobilities from the primary aminoacid sequence of the peptides. The success rate of this approach, which exceeds 98% on simple peptide mixtures, is estimated at 80% on whole protein digests. Moreover, we are able to specifically differentiate a same peptidic sequence containing phosphorylated, oxidized amino acids and/or exception trypsic sites