Gotowa bibliografia na temat „Substances naturelles complexes”

Le cancer est une maladie complexe qui présente un réel problème de santé publique à travers le monde et cause statiquement sept millions de décès chaque année. Au cours des dernières décennies, la thérapie anticancéreuse a connu un réel bouleversement et un foisonnement de découvertes fondamentales. Plusieurs études accumulatives ont révélé l’activité antitumorale des substances naturelles isolées à partir de plantes. Les huiles essentielles (HE) et leurs constituants ont montré des activités anticancéreuses puissantes in vitro et in vivo. Cependant, les mécanismes d’action sont encore peu étudiés et moins connus. Par ailleurs, leur application dans l’industrie pharmaceutique nécessite une spécificité– sélectivité pharmacodynamique absolue. Dans le présent travail, nous présentons une synthèse des travaux réalisés sur les mécanismes d’actions anticancéreuses des HE et leurs composés bioactifs.

Cette étude présente les principaux résultats se rapportant d'une part à l'évolution des consommations en chlore par des composés organiques en solutions synthétiques de minéralisation variable. D'autre part, quelques essais sont consacrés aux possibilités de formation de sous- produits de la chloration tels les trihalométhanes. Les différences de réactivité entre les composés simples (phénol, résorcinol, aniline) et les substances humiques, déjà observées en eau distillée, ont pu également être mises en évidence lors de leur dilution dans des milieux minéralisés (eaux de sources ou de forages). L'influence de la minéralisation, appréhendée par le paramètre "conductivité" ou par des teneurs variables en éléments minéraux spécifiques, s'est concrétisée par des écarts souvent considérables entre les potentiels de consommation en chlore en eau distillée et ceux en eaux minéralisées. La présence d'ions bromures dans les eaux les plus minéralisées induit en particulier une formation plus importante des THM bromés. L'intervention d'ions chlorures et sulfates, en provoquant une diminution des potentiels de consommation en chlore, peut rendre plus complexe le schéma réactionnel du chlore avec les différentes entités réactives présentes dans une eau naturelle. L'application du procédé de chloration à des eaux de surface algériennes a permis de distinguer entre les eaux très minéralisées du sud algérien et celles moins minéralisées du nord du pays. Leur réactivité vis-à-vis du chlore s'est trouvée directement liée à leurs caractéristiques physico-chimiques. Les différences de réactivité relevées peuvent être attribuées d'une part à la variabilité de la proportion en matériel humique et d'autre part aux teneurs relatives en éléments minéraux promoteurs ou inhibiteurs de la réaction de chloration.

Les premiers botanistes anatomistes n'avaient pu décrire de glandes endocrines à l'image de celles observées et fonctionnelles dans des organismes animaux, disposant d'un système sanguin irriguant tous leurs organes. Le concept d'hormone végétale n'émergea qu'avec les recherches sur les tropismes et la perceptibilité particulière des apex (aussi bien caulinaires que racinaires), aussi avec la découverte de la distribution polarisée, et des croissances sous-jacentes engendrées, d'où le terme premier d'hormone (sinon de substance) de croissance. L'agriculture se mit à rechercher des composés synthétiques en quête d'activités contrôlées... et plus efficaces, et en trouva. L'application externe des unes et des autres sur différents organes sous diverses conditions expérimentales aboutit progressivement à plusieurs découvertes et conclusions importantes pour la suite des recherches. Une même substance peut avoir des effets positifs et négatifs sur la croissance différant en importance selon la supposée "sensibilité" des organes traités, mais surtout selon les concentrations utilisées. Dans la partie "inhibition" des courbes dose-réponse caractéristiques, on parla de concentrations "sus-optimales" atteintes de l'hormone en question, mais rares furent ceux qui vérifièrent que la dite hormone appliquée pénétrait bien comme telle sans être modifiée, pour venir grossir le pool endogène; on se rendit notamment compte plus tard que la plante réagit à des applications qualifiées de sus-optimales d'agents extérieurs par une adaptation de ses systèmes cataboliques (les auxine-oxydases sont les premières en cause), sans se poser la question du devenir et des effets des produits générés; d'où l'ingénierie chimique synthétisant des homologues moins "attaquables" par les systèmes naturels de régulation (nos dérivés séléniés entre autres vraisemblablement). Les effets "rhizogènes" d'une auxine naturelle ou synthétique furent rapidement mis en évidence. Mais une hormone de croissance pouvait-elle seule provoquer un type de développement spécifique? D'où le concept de l'hormone de développement (en l'occurrence la rhizocaline) sous forme d'un complexe auxine + un sucre, des phénols, une oxydase, ...). Il en fut de même plus tard avec le "florigène" à plusieurs composants dont la gibbérelline, une autre hormone de croissance découverte entretemps. L'évidence des cytokinines (importantes celles-là pour la division cellulaire, plutôt que pour l'élongation favorisée par les auxines) mais surtout le rôle joué par la "balance" entre ces deux dernières conduisit à des avancées nouvelles et modifia aussi le concept d'hormone végétale de croissance: chaque type d'hormone pouvait être synthétisé dans tout type de cellule vivante; des gradients des différentes hormones, instaurés sous l'effet des conditions environnementales tout le long de la plante, sont vraisemblablement plus déterminants dans le comportement de la plante qu'une seule hormone dans l'orientation de leur croissance et de leur développement. C'est que, même les botanistes avaient un peu oublié que croissance et développement, dans une embryogénèse sans fin chez les végétaux, étaient intimement liés. Les hormones de développement se firent oublier pour laisser place au terme de PHYTOHORMONES. Ce qui posa immédiatement problème dans la question des phases de développement (induction, initiation ou évocation, expression) spatio-temporelles. Où le terme de dédifférenciation vint sur le tapis "objectivement". A notre connaissance, cette dédifférenciation ne fut réellement observée que dans des processus tératologiques (hyperhydricité dans des cals ou des pousses feuillées), qui par ailleurs mirent en évidence la complexité du vrai rôle des hormones (les couples auxines-cytokinines et polyamines-éthylène) reliées et conditionnées par les métabolismes primaires et secondaires et par les stress. Nous ne sommes pas certains que les biologistes moléculaires actuels tiennent compte de l'état physiologique général (déterminant dans un processus organogénétique) sous l'effet d'une hormone qu'ils croient spécifique, ni que les séquences de gènes allumés ou éteints soient les mêmes spatio-temporellement. L'ingénierie génétique en a déjà fait les frais (par exemple les tomates au mûrissement retardé mais sans saveur!), mais elle devra ramener des physiologistes-hormonologistes à d'autres réalités que les premiers concepts pourtant difficultueusement émergés.

Le but de ce travail de doctorat est l’étude chimique et biosynthétique de familles d’alcaloïdes guanidiniques d’origine marine provenant d’éponges de Méditerranée.Le travail est divisé en trois parties successives : 1) l’isolement d’alcaloïdes produits par des éponges marines de l’ordre des Poeciloscerida; 2) l’élucidation de la biosynthèse de la crambescine C1 par des études in vivo d’incorporation de précurseurs marqués au 14C; 3) la synthèse biomimétique de la crambescine A2 448 et de dérivés proches.La famille des alcaloïdes guanidiniques cycliques des crambescines est au coeur de la thèse, ces substances naturelles sont produites par l’éponge incrustante Crambe crambe. Ces alcaloïdes ont été découverts dans les années 1990 et ont suscité beaucoup d’intérêt pour leurs propriétés biologiques et écologiques et leurs synthèses totales. Par contre, leur biosynthèse était encore inconnue à ce jour. La seule synthèse biomimétique disponible était basée sur une hypothèse d’origine polyacétique. Les hypothèses récentes de nos groupes ont permis de mettre en avant une origine mixte: la partie cyclique guanidinique proviendrait d’un pyrrolidinium issu de l’arginine et d’un précurseur “céto-acide” proche des acides gras. Sur la base de cette hypothèse, nous avons mis au point une expérience d’incorporation qui a ensuite inspirée une voie de synthèse biomimétique pour l’accès aux crambescines et dérivés. Les premières conclusions quant à l’origine biosynthétique de ces molécules sont les faits les plus marquants de ce travail. Nous apportons une meilleure compréhension de la biochimie des alcaloïdes guanidiniques marins de structures complexes
This thesis aims at the study of the chemical and biogenetic origin of specialized guanidine-alkaloid metabolites produced by sponges from the Mediterranean Sea.The work is divided into three main parts: 1) isolation of alkaloids produced by sponges of the Poeciloscerida order; 2) biosynthesis of crambescin C1 by in-vivo 14C-feeding experiments with Crambe crambe sponge; 3) biomimetic synthesis of crambescin A2 448 and derivatives. The main focus of the thesis will be the family of cyclic-guanidine alkaloids "crambescins", produced by the red incrusting sponge Crambe crambe.These alkaloids were discovered in the early 90s and despite the large interest on their biological activities, ecological roles, and synthesis, their biosynthesis is still unknown.The only available biomimetic synthesis of crambescins was based on a fully polyketide origin hypothesis. Recently our groups suggested an alternative biosynthetic hypothesis in which the guanidine-core would be originated from a condensation between a guanidinated pyrrolidinium derived from arginine and a beta-keto fatty acid. Based on this hypothesis, we designed a biosynthesis experiment that inspired a biomimetic synthesis route to access the crambescins and derivatives. The insights from these studies are the first experimental conclusions about the biosynthesis of crambescins. Finally, this work leads to a better comprehension of the biochemistry involved in guanidine marine alkaloids of complex structures

Les travaux présentés concernent dans une première partie la synthèse biomimétique d’un alcaloïde indolomonoterpénique : la bipléiophylline. La bipléiophylline est le résultat de l’assemblage complexe de deux unités indoliques identiques ancrées sur une plateforme aromatique. Une stratégie générale de synthèse biomimétique de la bipléiophylline consistant i) à la synthèse de l’unité indolique pléiocarpamine et ii) à l’oxydation de l’acide 2,3-dihydroxybenzoïque a été envisagée. L’accès au squelette complexe de la pléiocarpamine a été étudié selon plusieurs stratégies de synthèse totale mais également par hémisynthèse. Parallèlement une étude des conditions d’oxydation notamment par électrochimie de l’acide 2,3-dihydroxybenzoïque ont permis de déterminer et caractériser son potentiel d’oxydation et de mettre au point les conditions de formation de sa forme oxydée. La seconde partie est consacrée à la synthèse biomimétique d’un modèle du cœur central de l’haliclonine A, un alcaloïde de la famille des manzamines. La synthèse de plusieurs précurseurs a été réalisée ainsi que l’étude de l’étape clé de double addition nucléophile sur un 5,6-dihydropyridinium
Our work deals in the first part with a biomimetic synthesis of bipleiophyllin, an indolomonoterpenic alkaloid. The bipleiophyllin is the result of a complex anchorage of two identical indolic subunits on an aromatic platform. A general strategy for the biomimetic synthesis of bipleiophyllin consisting of i) the synthesis of the indolic unit pleiocarpamin and ii) the oxidation of 2,3-dihydroxybenzoic acid; was considered. Access to the complex skeleton of pleiocarpamin has been studied by different total synthesis strategies but also by hemisynthesis. Meanwhile this work, a study of the oxidation conditions of 2,3-dihydroxybenzoic acid including by electrochemistry, helped identify and characterize its oxidation potential and develop the required conditions to obtain its oxidized form. The second part is devoted to the biomimetic synthesis of a model compound, mimic of the central core of haliclonin A, an alkaloid of the family of manzamins. The synthesis of several precursors and the study of the key step consisting in a double nucleophilic addition to a 5,6-dihydropyridinium were done

Ce travail est consacré à l’application de la chromatographie planaire sur couche mince haute performance (HPTLC) pour l’analyse d’extraits végétaux à destination des arômes, parfums et de la cosmétique. Différentes méthodes HPTLC ont été développées et validées pour le dosage des métabolites cibles dans des matrices végétales : dosage de la nicotine dans des extraits de tabac, dosage des composés phénoliques majoritaires dans des fruits, gousses et extraits de vanilles, dosage des alcools et acétates dans des extraits de vétiver origine Haïti. Un schéma de fractionnement a été développé pour le tri chimique des métabolites dans des oléorésines ; l’HPTLC, par sa capacité à cibler certaines classes de métabolites, a été utilisée pour le criblage phytochimique des fractions. Le fractionnement d’une oléorésine de maté (Ilex paraguariensis St-Hil. ) a permis d’isoler une fraction riche en saponines qui a été caractérisée par HPTLC, HPLC-MS et RMN. 16 saponines ont été identifiées parmi lesquelles 6 n’avaient jamais été apportées dans les feuilles de mate. Quatre génines triterpéniques ont été identifiées : les acides ursolique, oléanolique, 23-hydroxyursolique et l’acide 3-hydroxy-24-nor-urs-4(23), 12-dien-28-oïque ; ce quatrième noyau n’a jamais été rapporté dans la littérature. La quantification par HPTLC et HPLC des métabolites du maté a permis d’élucider 60 à 70 % de la composition de l’extrait et de valoriser ce dernier par ses teneurs élevées en polyphénols et saponines. Les méthodes HPTLC se sont avérées précises, sensibles et répétables
This work is dedicated to the application of high-performance thin-layer chromatography (HPTLC) for the analysis of plant extracts used in aroma, perfume and cosmetic industries. Different planar chromatographic methods were developed and validated for the quantification of natural compounds in plant matrices: quantification of nicotine in tobacco extracts, quantification of major phenolic compounds in vanilla fruits, beans and extracts and quantification of alcohols and acetates in vetiver extracts from Haiti. A fractionation scheme was developed for chemical separation of the metabolites in oleoresins; HPTLC, by its capacity to focus on specific metabolites, was used for phytochemical screening of the fractions. Fractionation of mate (Ilex paraguariensis St-Hil ) oleoresin allowed for the isolation of saponins enriched fraction which was characterized by HPTLC, HPLC-MS and NMR. 16 saponins were identified; 6 of them were never described in mate leaves. 4 genins were identified as to be ursolic, oleanolic and 23-hydroxyursolic acids as well as 3-hydroxy-24-nor-urs-4(23), 12-dien-28-oic acid, which was never documented. HPTLC and HPLC quantification allowed for the elucidation of 60 to 70 % of the extract and its valorization through its high content in polyphenols and saponins. Developed HPTLC methods were precise, sensitive and repeatable

Les contraintes réglementaires des autorités nationales et internationales et les exigences des consommateurs de plus en plus importantes, ainsi que la quête de nouvelles compositions originales, incitent l'industrie de la parfumerie à être constamment à la recherche de nouvelles molécules organoleptiques sûres, durables et innovantes. À cet égard, grâce à la grande diversité du règne végétal, les substances naturelles complexes (SNC), sont une source riche d'ingrédients. Elles sont également une source d'inspiration pour les chimistes, qui peuvent utiliser la synthèse pour avoir un accès contrôlé à des composés d'intérêt (chiralité, quantité suffisante et qualité constante) mais aussi pour préparer des molécules analogues, pouvant générer une amélioration des propriétés olfactives (note et puissance olfactive).Dans ce manuscrit, l'utilisation de la GC-O, complétée par la GC-MS pour l'analyse approfondie du distillat d'une concrète de la plante Ocimum gratissimum est présentée. Cette étude a permis de réaliser la composition chimique de cette extrait, l'identification du chémotype (E)-cinnamate de méthyle, l'évaluation olfactive par un maître-parfumeur ainsi que l'identification des composés odorants importants. Ce manuscrit expose également les stratégies de synthèses asymétriques et multi-étapes investiguées, dans l'objectif d'atteindre les différents énantiomères du vetispira-2(11),6-dien-14-al. En effet, il s'agit d'un composé important de l'huile essentielle d'agarwood, décrit comme ayant une odeur typique du bois d'agar et dont aucune synthèse n'a été publiée à ce jour. Enfin, la mise au point d'une méthodologie d'acétalisation de composés α,β-insaturés, catalysée par FeCl3 est détaillée. Une série de 24 analogues hétérocyliques spiraniques a ainsi été synthétisée et ces composés seront soumis à un maître parfumeur afin d'évaluer leurs notes et pertinence olfactives
The perfumery industry in under constant pressure from national and international regulatory bodies as well and the demands of consumers to produce novel and safe organoleptic molecules via methods which are both durable and innovative. This constant drive for innovation pushes researchers towards diverse domains of the plant kingdom which contains numerous complex natural substances (CNS). At present these natural products are a source of ingredients, however, they are equally a source of inspiration for the chemist who may identify structures of interest to be synthesised with a high degree of control (chirality, quantity, quality, consistency), as well as structural analogues to provide an improvement of the olfactory properties (notes, intensity).This manuscript presents an extended analysis of the distillate of a concrete of the plant Ocimum gratissimum via GC-O complemented with GC-MS analysis. This study has also enlighted the chemical composition of the extract, characterisation of the poorly described (E)-methyl cinnamate chemotype, olfactory evaluation by a master perfumer and the identification of the principal olfactive compounds. This work simultaneously explores multistep asymmetric synthetic strategies in the aim of obtaining the different enantiomers of vetispira-2(11),6-dien-14-al. This compound is known to be an important component of agar wood essential oil and largely responsible for its particular odour. Currently no syntheses of this compound have been published. An FeCl3 catalysed acetylation of α,β-unsaturated compounds was optimised and applied to the synthesis of 24 different heterocyclic spirocycles, which are to be submitted to a master perfumer for the evaluation of their notes and olfactory interest

Dans le domaine de la chimie des parfums, l’optimisation des propriétés biologiques et sensorielles de substances naturelles complexes, via la biocatalyse, présente un fort intérêt. Dans un contexte de chimie durable, ces travaux de recherche sont dédiés aux développements de modifications enzymatiques de composés purs, d’extraits et d’huiles essentielles de l’industrie des arômes et parfums. Une étude bibliographique a ainsi été consacrée à la composition des matières premières naturelles, leurs propriétés et les principales voies de biosynthèse des composés présents dans les substances naturelles complexes, ainsi que quelques éléments de réglementation. Dans un premier volet, selon un procédé de chimie durable, le but a été de rendre des produits naturels plus sains tout en conservant leurs propriétés et leur « naturalité ». La détoxification en atranol et en chloroatranol de l’extrait de mousse de chêne a été effectué menant à des absolues de mousse de chêne modifiées par biocatalyse conservant leur qualité odorante. Dans le cadre d’un projet collaboratif public-privé, des protocoles de suivis de transformations biocatalytiques ont été établis et mis en œuvre. Dans un troisième volet, des méthodologies de chimie durable ont été mises à profit afin de proposer de nouveaux ingrédients grâce à l’utilisation de procédés biotechnologiques procédant selon le principe d’économie circulaire. Le caractère naturel a été conservé et la méthode a permis de réaliser des transformations fines et ciblées pour développer des facettes olfactives intéressantes
In the field of flavor and fragrance industry, the optimization of natural flavoring essential oils and extracts’ properties by biocatalysis is really interesting. In a context of sustainable chemistry, this research project is dedicated to the development of pure compounds, extracts and essential oils by enzymatic modifications. In this way, a bibliographic study has been carried out on the composition of the natural raw materials, their properties and the main biosynthetic pathways of the compounds present in the natural complex substances and some regulation elements. In the first place, according to a process of sustainable chemistry, the goal is to make healthier natural products while keeping their properties and their "naturalness". The detoxification in atranol and chloroatranol of the oak moss extract was carried out with the oak moss absolute by biocatalysis preserving their olfactory quality. Through an academic /industrial collaboration, protocols for monitoring biocatalytic transformations were established and implemented. In a third part, sustainable chemistry methodologies were used to propose new ingredients through the use of biotechnological processes based on the circular economy principle. The natural character has been preserved and the method allowed targeted transformations to develop interesting olfactory facets

Les ellagitannins C-arylglucosidiques sont des composés polyphénoliques issus du métabolisme spécialisé de nombreuses plantes, en particulier celles appartenant à la famille des Fagacées comme le chêne et le châtaignier. La vescaline qui appartient à cette famille de composés exhibe d’intéressantes propriétés biologiques, notamment antivirales et antitumorales. Plus précisément elle inhibe la topoisomérase 2α, une enzyme ciblée par les chimiothérapies utilisées contre le cancer, et possède également une activité contre les filaments d’actine du cytosquelette. La structure particulièrement unique de la vescaline comporte un motif NonaHydroxyTriPhénoyle (NHTP) lié par une liaison C-arylglucosidique à un coeur D-glucose en forme ouverte. La synthèse totale de différents membres de cette classe de polyphénols d’origine végétale, dont celle de la vescaline, constituait l’objectif principal de cette thèse. Les voies d’accès à ces cibles exploitent en partie des méthodes développées précédemment lors de la synthèse totale de l’épipunicacortéine A 5-O-dégalloylée et sont complétées par de nouvelles méthodologies de synthèse. Ainsi, la méthode et le rendement de l’étape de C-arylglucosidation ont été améliorés et des conditions efficaces de couplage terarylique intramoléculaire entre un motif HexaHydroxyDiPhénoyle (HHDP) et une unité galloyle ont été élaborées. En adaptant la stratégie mise au point pour la synthèse totale de la vescaline, trois ellagitannins C-arylglucosidiques supplémentaires ont été préparés : la punicacortéine A, l’épipunicacortéine A et la castaline
C-arylglucosidic ellagitannins are polyphenolic compounds biosynthesized through the secondary metabolism of various plants, in particular from the Fagaceae family such as oak and chestnut. Vescalin, which belongs to this class of plant polyphenols, displays interesting biological activities, with antiviral and antitumoral properties. More specifically, it inhibits topoisomerase 2α, a targeted enzyme in chemotherapy used in cancer treatment, and have also an activity against the cytoskeletal filamentous actin. Unique structure of vescalin displays a NonaHydroxyTriPhenoyl moiety (NHTP) linked to an open chain D-glucose with a C-arylglucosidic bond. The total synthesis of vescalin constitutes the main goal of this doctoral work. Synthetic routes employ in part chemical methods previously used for the total synthesis of 5-O-desgalloylepipunicacortein A in addition to new methodologies. Therefore, the C-arylglucosidation method and chemical yield have been improved and an efficient intramolecular terarylic coupling between a HexaHydroxyDiPhenoyl moiety (HHDP) and a galloyl unit has been developed. Taking advantage of the synthetic strategy elaborated for vescalin total synthesis, three additional C-arylglucosidic ellagitannins were obtained: punicacortein A, epipunicacortein A and castalin