Literatura científica selecionada sobre o tema "Aspergilosis"

La aspergilosis broncopulmonar alérgica es una enfermedad de progresión lenta, producida por la hipersensibilidad al hongo Aspergillus fumigatus cuando invade la vía aérea. Por lo general afecta a pacientes asmáticos y con fibrosis quística. Comunicamos el caso de un paciente de 20 años de edad, estudiante, ganadero y agricultor, con un cuadro respiratorio crónico. Luego del análisis de sus síntomas y de estudios complementarios, llegamos al diagnóstico de aspergilosis broncopulmonar alérgica.

El síndrome de asma crítica es la peor consecuencia de una exacerbación aguda de asma. La aspergilosis broncopulmonar alérgica es una de las patologías más frecuentes que se mimetizan con este síndrome y está asociada a un alto riesgo de mortalidad cuando no se realiza el diagnóstico oportuno en pacientes asmáticos de difícil control. Presentamos el caso de un varón de 15 años que ingresó a la unidad de cuidados intensivos con clínica de asma crítica, donde se hizo un diagnóstico de aspergilosis broncopulmonar alérgica y respondió favorablemente con voriconazol y corticoides. En nuestro medio se debe considerar el diagnóstico de aspergilosis broncopulmonar alérgica en todo paciente con clínica de asma crítica o con una enfermedad pulmonar crónica de difícil control; el diagnóstico y el tratamiento oportunos mejoran la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes.

Mucormycosis and aspergillosis are the most frequent fungal infections caused by filamentous fungi; coinfection in the same host is rare. We present a case of a 78-year-old male patient with the debut of type 2 diabetes mellitus and ketoacidosis, with swelling of the right side of the face, right facial paralysis, ptosis and a necrotic ulcer in the right palate. Facial Computed tomography showed an abscess of the right maxillary sinus. Cultured secretions revealed Aspergillus fumigatus. The pathology result of biopsies of the palate, maxillary sinus and ethmoid bone was consistent with mucormycosis. The patient was treated with voriconazole, amphotericin B deoxycholate, and surgical debridement of the maxillary sinus. The patient died despite the treatment. The coinfection of Rhinocerebral mucormycosis and aspergillosis should be suspected in immunosuppressed patients in order to establish early management that can permit an improved prognosis of the disease.
La mucormicosis y la aspergilosis son las causas más frecuentes de infecciones micóticas causadas por hongos filamentosos, la coinfección en un mismo huésped es poco frecuente. Se presenta el caso de un paciente varón de 78 años con debut de diabetes mellitus tipo 2 y cetoacidosis, que presenta tumefacción de hemicara derecha, parálisis facial derecha, ptosis palpebral y úlcera necrótica en paladar derecho. La tomografía computarizada de macizo facial evidenció un absceso del seno maxilar derecho, de cuya secreción se cultivó Aspergillus fumigatus. El resultado de anatomía patológica de biopsia de paladar, seno maxilar y hueso etmoidal fue compatible con mucormicosis. El paciente recibió tratamiento con voriconazol, anfotericina B desoxicolato y debridamiento quirúrgico del seno maxilar. Sin embargo, pese al manejo, falleció. La coinfección rinocerebral por mucormicosis y aspergilosis debería ser sospechada en pacientes inmunosuprimidos con el fin de establecer un manejo temprano que permita mejorar el pronóstico de la enfermedad.

La piel constituye una de las primeras líneas de defensa de nuestro organismo y, como tal, puede sufrir la agresión de numerosos microorganismos y parásitos. Entre estas patologías cabe mencionar las micosis y la leishmaniosis que pueden tratarse con una variedad de fármacos presentados bajo diferentes formas farmacéuticas diseñadas para las vías de administración correspondientes, siendo las vías más habituales la cutánea, oral y parenteral. Para el tratamiento de afecciones de la piel y sus anejos, la vía cutánea en principio es la de elección, sin embargo, en algunos casos no aporta los resultados terapéuticos esperados, frecuentemente debido a una escasa penetración y/o retención del fármaco a nivel dérmico. Esta falta de eficacia podría paliarse con el uso de vehículos tales como nanoemulsiones e hidrogeles termorreversibles, dando lugar a nuevas formulaciones que podrían usarse como alternativa a los medicamentos de administración oral o parenteral para el tratamiento de patologías cutáneas. La Anfotericina B podría ser un buen candidato, dado su potencial nefrotóxico por vía oral y la ausencia en Europa de medicamentos con este principio activo para su administración cutánea. Si estas nuevas formulaciones fueran viables, supondrían una buena alternativa, dado que en principio se reducirían considerablemente los posibles efectos indeseables del fármaco. Además, comparado con los inyectables, presentarían el beneficio de una administración no invasiva e indolora. Para el desarrollo de la Tesis se ha realizado un amplio estudio bibliográfico preliminar que viene sintetizado en el capítulo 1 de la memoria. Seguidamente, en el capítulo 2, se exponen los objetivos y plan de trabajo establecido. Los demás capítulos tratan de la parte experimental con sus conclusiones finales.
The skin constitutes one of the first lines of defense of our organism and, as such, it can suffer the aggression of many microorganisms and parasites. These pathologies include the mycosis and leishmaniosis that can be treated with a variety of drugs presented under different pharmaceutical forms designed for the corresponding routes of administration, the most common oral, cutaneous and parenteral pathways. For the treatment of skin conditions and their annexes, the skin route in principle is the one of choice, however, in some cases it does not provide the expected therapeutic results, often due to poor penetration and / or retention of the drug at the dermal level. This lack of efficiency could be mitigated by the use of vehicles such as nanoemulsions and thermorreversible hydrogels, giving rise to new formulations that could be used as an alternative to oral or parenteral administration medications for the treatment of cutaneous pathologies. Amphotericin B may be a good candidate, given its oral nephrotoxic potential and the absence in Europe of medications with this active ingredient for its skin administration. If these new formulations were viable, they would be a good alternative, since in principle the potential undesirable effects of the drug would be considerably reduced. In addition, compared with injectables, they would present the benefit of non-invasive and painless administration. For the development of the Thesis, a comprehensive preliminary bibliography study has been carried out which is summarized in Chapter 1 of the report. Next, in Chapter 2, the objectives and established work plan are set out. The other chapters deal with the experimental part with its final conclusions.

Aspergillus fumigatus es una especie del género Aspergillus que presenta mayor incidencia en su género. En los últimos años con los avances de las técnicas moleculares, encontraron especies hermanas de este agente etiológico, quienes comparten las mismas características fenotípicas, que solo se pueden diferenciar a nivel molecular y, presentaría en algunos casos, resistencia a antifúngicos. Diversos estudios que realizan la identificación molecular de cepas aisladas de pacientes con Aspergilosis pulmonar, que fueron identificadas como A. fumigatus anteriormente, han sido descritas en el presente estudio con el fin de comparar su metodología y resultados. De esta manera se analizan 23 investigaciones de diversos países del mundo que han sido publicados desde 2006 hasta el 2020, que comprenden estudios de incidencia, prevalencia y reportes de un caso. La especie de Aspergillus fumigatus no fumigatus más hallada es A. lentulus 38.53% (n=42/109), seguida de A. udagawae 21.10% (n=23/109) y N. hiratsukae 9.25 (n=10/109), de las cuales A. lentulus presenta susceptibilidad reducida a antimicóticos frecuentemente usados para el tratamiento de Aspergilosis pulmonar. Se concluye que es necesario complementar la identificación fenotípica con la identificación molecular con el fin de brindar a los pacientes un tratamiento adecuado y oportuno.

La cirugía de aspergiloma pulmonar es un procedimiento difícil y riesgoso. El objetivo de este trabajo es evaluar los resultados del tratamiento quirúrgico, enfatizando en las complicaciones y la recurrencia de hemoptisis en el seguimiento. De 2002 a 2006, 49 pacientes fueron operados de aspergiloma pulmonar. Los pacientes incluyeron 41 varones y 8 mujeres con una media de 31.7 años (rango de edad de 17 a 64 años). La enfermedad de fondo asociado a aspergiloma fue la secuela de tuberculosis en el 89.8% de los pacientes. La indicación de cirugía fue la hemoptisis en todos los casos. Todos los pacientes presentaron aspergiloma complejo. Los procedimientos realizados fueron 39 lobectomías (79.6%) y 10 neumonectomías. No hubo mortalidad operatoria y 14 pacientes presentaron complicaciones (29.2%). La complicación más frecuente fue la fuga de aire prolongado (mayor de 7 días) en 7 pacientes. Se presentaron 3 empiemas, 2 fístulas bronco-pleural y dos casos de insuficiencia respiratoria. No hubo ningún caso de sangrado excesivo postoperatorio. El sangrado intra-operatorio excedió los 1500 mL en el 10.2% de los casos, y dos tercios de los pacientes requirió transfusión sanguínea. Hubo un seguimiento de 13.9 +/- 14.3 meses. Tres pacientes (6.1%) presentaron recurrencia de hemoptisis en el período de seguimiento. Concluye que aunque la morbilidad postoperatoria sigue siendo alta, la cirugía de aspergiloma pulmonar es efectiva en prevenir la recurrencia de hemoptisis.
Trabajo académico

A pesar de los avances producidos en los últimos años, las pautas actualmente recomendadas para el tratamiento de la aspergilosis pulmonar invasora siguen presentando tasas de éxito inferiores a lo deseable, remarcando la necesidad de nuevos tratamientos más eficaces. A la espera de nuevos fármacos más activos, una posible estrategia para aumentar la eficacia el la basada en el diseño de nuevas pautas de administración de los antifúngicos actualmente disponibles. La anfotericina B liposomal es una de las formulaciones de anfotericina con menor tasa de efcetos adversos, lo que permite aumentar su margen terapéutico. En este trabajo se estudió la eficacia de nuevas pautas de administración de anfotericina B liposomal destinadas a aumentar su concentración en el foco primario de la infección, el pulmón, utilizando un modelo animal de aspergilosis pulmonar invasora desarrollado en ratas inmunosuprimidas con corticoesteroides. Se utilizaron como criterios de evaluación la supervivencia, el peso del bloque pulmonar (marcador indirecto de daño tisular) y la carga fúngica medida a través de la cuantificación de quitina y el recuento de unidades formadoras de colonias.
En primer lugar se evaluaron las diferencias entre la eficacia terapéutica de la anfotericina B deoxicolato (d-AmB) 1 mg/kg/d i.v. y dosis escaladas de anfotericina B liposomal (L-AmB) 3, 5 o 10 mg/kg/d i.v. Todos los tratamientos mejoraron significativamente la supervivencia comparados con el control no tratado; sólo los animales tratados con las dosis más altas de L-AmB presentaron además reducciones significativas del peso del bloque pulmonar o de la carga fúngica pulmonar comparado con control, d-AmB o L-AmB 3 mg/kg/d.
En un segundo estudio se evaluó la eficacia de la estategia basada en la administración intravenosa de dosis de carga elevadas (10 mg/kg/d durante 3 o 4 días) discontinuadas o seguidas de dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/d. Las estrategias basadas en la administración de dosis de carga resultaron en una mejora significativa de la supervivencia comparado con el grupo control. El peso del bloque pulmonar fue significativamente inferior en los grupos que recibieron dosis de carga discontinuada comparado con control o, además, con d-AmB en el caso de los que recibieron tratamiento continuado. Se observó una tendencia a la reducción de la carga fúngica en los grupos que recibieron dosis de carga aunque sólo alcanzó significación estadística con respecto a control en todos los parámetros estudiados el grupo que recibió la dosis de carga más prolongada seguida de dosis de mantenimiento.
En un tercer estudio se evaluó la eficacia de la administración nebulizada de d-AmB y L-AmB y de la coadministración de L-AmB por vía nebulizada e intravenosa. La administración nebulizada prolongó significativamente la supervivencia de los animales comparado con el grupo control; la nebulización de L-AmB además mejoró la supervivencia comparada con la administración i.v. de d-AmB. Todos los grupos que recibieron nebulización redujeron el peso del bloque pulmonar y la carga fúngica respecto al grupo control o d-AmB i.v. Esta reducción fue significativa en el caso del peso pulmonar. La cuantificación de quitina, sin embargo sólo fue significativamente inferior a control o d-AmB i.v. en los animales que recibieron L-AmB nebulizada; el recuento de colonias aunque fue mas bajo en los que recibieron nebulizado, no llegó a alcanzar significación estadística.
Del conjunto de este trabajo se extraen las siguientes conclusiones: (1) el modelo animal de aspergilosis pulmonar invasora (API) en ratas inmunosuprimidas con esteroides es útil en los estudios de eficacia antifúngica (2) Existe una relación dosis-eficacia en el caso de anfotericina B liposomal (3) La estrategia basada en la administrtación de dosis de carga es válida en el tratamiento de la API aunque de este trabajo no se puede inferir la duración del tratamiento inicial con dosis de carga (4) La administración de anfotericina B nebulizada, en particular de la formulación liposomal, puede ser útil en el tratamiento de la API (5) la coadministración de L-AmB i.v. y nebulizada parece una aproximación prudente al tratamiento de la API por la dificultad existente para descartar la diseminación extrapulmonar en humanos.
In recent years, great advances have been produced in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis. However, current treatment recommendations still show suboptimal rates of success underlining the need for better therapies. A possible new strategy adressed to increase therapeutic success might be based on new ways to administer currently available antifungals.
Liposomal amphotericin B has a therapeutic window wider than amphotericin deoxycholate as it has a rate of adverse effects lower than the conventional formulation. This work explores the efficacy of new ways of administration of liposomal amphotericin B addressed to increase its concentration at the primary focus of infection, the pulmonary tissue. With this purpose, an experimental model of invasive pulmonary aspergillosis in steroid-immunosuppressed rats was used. Survival, pulmonary weight (as indirect marker of tissue damage), and fungal load (colony forming units and chitin quantification) were used as endpoints to evaluate the efficacy of treatments.
In a first set of experiments, differences between 1 mg/kg/day of amphotericin B deoxycholate (d-AmB) and scalated does of liposomal amphotericin B (L-AmB; dose range: 3, 5, and 10 mg/kg/day) given intravenously were evaluated. All treatment regimens improved the survival of animals as compared to untreated controls, but only rats treated with the highest dose of L-AmB also achieved a significant reduction of pulmonary weight and fungal load as compared to controls, d-AmB or L-AmB 3 mg/kg.
The second set of experiments was intended to assess the efficacy of the administration of high loading doses of L-AmB (10 mg/kg for 3 or 4 days) discontinuated or followed by lower maintenance doses (3 mg/kg/day until the end of the treatment). Strategies based on the infusion of high loading doses resulted in a significant improvement of survival and reduced pulmonary weight as compared to the untreated control group. Groups that received low maintenance doses, also showed a significant reduction of lung weight compared to d-AmB. A trend to a reduction of the fungal load was seen in groups that received loading doses but this reduction reached statistical significance as compared to controls in the group treated with 10 mg/kg 4 days plus 3 mg/kg/day until completion of the treatment period.
In a third set of experiments, the efficacy of aerosolized delivery of d-AmB and L-Amb, and the effectiveness of the coadministration of intravenous and nebulized L-AmB were studied. Aerosolized administration prolonged significantly the survival and reduced the pulmonary weight of animals as compared to untreated controls and intravenous d-AmB. They also reduced the fungal load, but the reduction, in terms of chitin content, was significant as compared to controls only in animals receiving nebulized L-AmB alone or associated to intravenous L-AmB. Combined intravenous plus nebulized administration of L-AmB did not performed better than aerosolized L-Amb alone.
From the global of this work, the following conclusions can be drawn: (1) the animal model of invasive pulmonary aspergillosis in steroid-immunosuppressed rats is useful in studies of therapeutic efficacy. (2) Liposomal amphotericin B displays a dose-efficacy relationship. (3) Administration of high loading doses is a valid strategy for the treatment of invasive pulmonary aspergillosis although the duration of the initial loadinf treatment cannot be inferred from this work. (4) Administration of nebulized amphotericin B, particularly L-AmB, can be useful for the treatment of invasive pulmonary aspergillosis. (5) Coadministration of intravenous plus nebulized amphotericin B seems a wise approach to the treatment of invasive pulmonary aspergillosis given that it is difficult to discard the possibility of a extrapulmonary dissemination in humans.

La presente tesis doctoral consta de 3 manuscritos ya publicados, uno de ellos presentado como anexo a la misma, y se centra en las complicaciones infecciosas post-trasplante alogénico (AloTPH) en general, focalizándose en una de las más frecuentes. En el primer manuscrito se recoge un estudio multicéntrico nacional, planteado con el objetivo de estudiar el impacto de la fuente de progenitores en la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) y con la infección (MRI), dado el uso creciente de cordón umbilical (CU) en el adulto en las últimas décadas, y la literatura limitada sobre estudios comparativos de CU versus las fuentes de progenitores más utilizadas como sangre periférica y médula ósea (SP/MO). La principal conclusión del estudio es que el tipo de fuente de progenitores no resultó estadísticamente significativa en los siguientes resultados: MRT (a 100 días y 1 año), riesgo de infección y/ó enfermedad por Citomegalovirus y Supervivencia Global. Además la MRI fue la primera causa de muerte, en porcentaje similar en ambos grupos (alrededor del 60% de las causas). Los hallazgos descritos sugieren que el riesgo de MRI en el aloTSCU es similar al resto de fuentes si se realiza una selección adecuada de la unidad de CU. A continuación, el trabajo de investigación de la doctorando se ha centrado en la infección por Aspergillus (AI), muy común en los pacientes hematológicos. En primer lugar se diseñó un estudio multicéntrico a nivel europeo para recoger el mayor número de casos de pacientes hematológicos con antecedentes de Aspergilosis, sometidos a trasplante alogénico, y analizar en dicha serie los factores de riesgo de progresión post-trasplante de la AI. Las variables que incrementaron la Incidencia Acumulada (Inc.Ac) de AI a 2 años fueron (1) neutropenia prolongada, (2) estadio avanzado de la enfermedad basal, (3) terapia antifúngica durante menos de 6 semanas previo al aloTPH, (4) enfermedad por Citomegalovirus, (5) MO ó CU como fuente de progenitores y (6) el desarrollo de Enfermedad del injerto contra huésped (EICH) aguda grados II-IV. Además, el acondicionamiento mieloablativo aumentó el riesgo de progresión en los primeros 30 días tras el aloTPH. Con estos resultados presentamos un modelo de riesgo de progresión con 3 grados (P < 0.001): bajo (0-1 factores de riesgo; Inc.Ac. de AI del 6%), intermedio (2-3 factores de riesgo; Inc.Ac. de AI del 27%) y alto (> 3 factores de riesgo, Inc.Ac de 72%). Analizados los factores de riesgo, el siguiente área a explorar fue el posible cambio en el pronóstico de la Aspergilosis en los pacientes hematológicos, para lo cual analizamos en nuestro centro una muestra de 130 casos de Aspergilosis probable, probada ó posible, con objeto de establecer una estratificación pronóstica que permita orientar una estrategia individualizada. Cinco variables disminuyeron la Supervivencia libre de Aspergilosis a 4 meses en pacientes con aloTPH y no-aloTPH, analizados por separado: (1) disfunción de un órgano en el momento del diagnóstico, (2) disfunción de más de un órgano (2 puntos), (3) AI diseminada, (4) neutropenia prolongada más de 10 días (grupo no aloTPH) ó monocitopenia (<0.1 x 109/l) (grupo aloTPH), y (5) tratamiento esteroide prolongado (grupo no aloTPH) ó donante alternativo (grupo aloTPH). Según el número de factores pronósticos adversos presentes en el momento del diagnóstico de la AI, identificamos 3 subgrupos pronósticos: bueno (SLA de 97% y 78%), intermedio (SLA de 73% y 32%) y pobre (SLA de 20% y 11%) en no-Alo y aloTPH respectivamente.
The present doctoral thesis is compound of 3 manuscripts already published, in the setting of infectious complications after allogeneic transplantation (alloSCT). The first one is focused in a Spanish multicenter study designed with the aim of studying the impact of the type of source of hematopoietic stem cells on transplant and infection-related mortality (TRM and IRM respectively), since the umbilical cord blood is increasingly used in the last decades and the literature about comparison of different sources (UCB versus bone marrow or peripheral blood) is scarce. The main conclusion of the study is that the source had not a significant impact in overall outcomes as: TRM at 100 days and 1 year, cumulative incidence of CMV infection and disease and Overall Survival. Moreover IRM is the first cause of TRM in both groups (around 60% of total causes of TRM). These findings suggest that the risk of IRM in the setting of alloSCT from UCB is similar to others sources if selection of UCB unit follows strict criteria. Next to this study, doctorand research has focused mainly in one of the most common infections in hematological patients: fungal infections by Aspergillus (IA). A multicenter study was designed in the setting of European Bone Marrow Transplantation group to report a representative sample of patients with a prior diagnosis of IA who underwent an alloSCT, to analyze risk factors for progression of IA after transplant. Variables that resulted statistically significant in multivariate analysis for a higher risk (Cumulative Incidence, Cum.Inc) of progression of IA at 2 years were (1) prolonged neutropenia, (2) advanced status of basal disease, (3) antifungal therapy for less than 6 weeks prior alloSCT, (4) CMV disease, (5) Bone marrow or UCB as source and (6) acute II-IV GHVD. In addition, myeloablative conditioning increased progression risk the first 30 days after alloSCT. With these results we present a risk model with 3 subgroups based on the presence or 0-6 risk factors (P < 0.001): low (0-1 risk factors; Cum. Inc of IA 6%), intermedial (2-3 risk factors; Cum.Inc 27%) and high risk(> 3 risk factors, Cum.Inc 72%). This model might orientate the choice of conditioning intensity as well as secondary antifungal prophylaxis. The third study, attached as anexum, is focused on another scarcely explored field, the prognosis of IA: we analyzed in a monocenter study from Sant Pau’s Hospital 130 cases of possible, probable or proven IA, to establish a prognosis model useful as a tool for deciding an individualized strategy in the clinical practice. Five variables diminished Aspergillosis-free survival (AFS) at 4 months from diagnosis, in both groups analyzed, alloSCT and hematological patients non-transplanted (non-alloSCT): (1) one organ dysfunction at diagnosis of IA, (2) more than one organ dysfunction (2 points), (3) disseminated IA, (4) time of neutropenia longer than 10 days (non- alloSCT) or monocytopenia (<0.1 x 109/l) (alloSCT), and (5) steroids treatment (non- alloSCT) or alternative donor (alloSCT). According with the number of adverse prognosis factors at diagnosis of IA, we identified 3 prognosis subgroups: favorable (AFS 97% and 78%), intermedial (AFS 73% y 32%) and poor (AFS 20% and 11%) in non-alloSCT and alloSCT respectively.

En la última década, las infecciones fúngicas invasoras (IFI) siguen aumentando su incidencia en pacientes inmunodeprimidos u hospitalizados. Estas infecciones presentan elevadas tasas de morbilidad y mortalidad, originando un consumo elevado de recursos. Además, la población de pacientes susceptibles a desarrollar IFI se ha ampliado de forma importante y han surgido nuevos grupos de riesgo. Por tanto, se ha modificado la visión clásica de la IFI y ahora sabemos que los diversos síndromes clínicos pueden ser vistos como un espectro continuo de la enfermedad, dependiendo de la interacción entre el patógeno y el huésped. Finalmente, se han identificado cambios en la cronología de estas infecciones, debido a los avances médicos contra las enfermedades subyacentes clásicas, la presencia de nuevas estrategias profilácticas y terapéuticas, la aparición de resistencias antifúngicas y de nuevas herramientas diagnósticas. Este trabajo muestra que en la IFI causada por hongos filamentosos la relación entre patógeno y huésped se modifica constantemente debido a los cambios epidemiológicos y a los clínicos del propio paciente. En el primer estudio hemos observado que en los pacientes con neoplasia de pulmón primaria o metastásica, la presencia de cambios anatómicos pulmonares debidos a la neoplasia, asociados a alteraciones locales y sistémicas que comprometen la respuesta inmune, parecen ser factores que predisponen a la aspergilosis pulmonar crónica (APC). En la actualidad, esta entidad poco conocida se encuentra en la frontera entre la enfermedad saprofítica e invasiva y puede ser infradiagnosticada, debido a que sus síntomas pueden estar enmascarados por los de la la enfermedad de base. El aislamiento de Aspergillus spp. en muestras respiratorias debe inducir un elevado nivel de sospecha de infección en estos pacientes vulnerables en los que la APC se asocia con un mal pronóstico. En el segundo estudio hemos descrito que la profilaxis con anfotericina B nebulizada (n-LAB) es segura, bien tolerada y puede ser utilizada para la prevención de la infección por Aspergillus spp. en los trasplantados de pulmón (TP). En los últimos años, la incidencia de la colonización e infección por Aspergillus spp. ha disminuido, sin embargo están emergiendo especies de Aspergillus con susceptibilidad reducida o resistencia a la AB, pero no parecen estar asociadas con una menor respuesta o una mayor mortalidad en nuestra serie. La aparición de microorganismos resistentes en los pacientes que reciben profilaxis n-LAB puede ser un evento centinela que necesite vigilancia. Por otra parte hemos observado que la disfunción crónica del injerto se asocia con el desarrollo posterior de infección y colonización por Aspergillus spp. y la n-LAB podría intensificarse en los TP con este factor de riesgo. En el tercer estudio hemos constatado que el aislamiento de hongos filamentosos no-Aspergillus spp. antes y después del trasplante es elevado en los TP sometidos a profilaxis n-LAB. Hemos descrito una incidencia relativamente baja de enfermedad invasiva, pero asociada a una elevada mortalidad. Purpureocillium spp. es un hongo emergente como causa de infección respiratoria en los TP. Los hongos no-Aspergillus spp. intrínsecamente resistentes a anfotericina B (AB) son más comúnmente aislados en las muestras de broncoscopia y se asocian con un mayor riesgo de infección, comparados con los hongos sensibles o con sensibilidad variable a AB.
Over the last decade, the incidence of invasive fungal infections (IFI) is increasing in immunocompromised or hospitalized patients. These infections have high morbidity and mortality, resulting in a high consumption of resources. In addition, the population of patients susceptible to developing IFI has expanded significantly and new groups at risk have emerged. Therefore, the classic view of IFI has changed and, now, we know that different clinical syndromes can be seen as a continuum of the same disease, depending on the interaction between the fungi and the host. Finally, we have identified changes in the timing of these infections due to medical advances against the traditional underlying disease, the presence of new prophylactic and therapeutic strategies, the emergence of antifungal resistances and new diagnostic tools. This work shows that in the IFI caused by filamentous fungi the relationship between pathogen and host is constantly changing due to epidemiological and clinical changes of the patient. In the first study we found that in patients with primary lung neoplasia or metastatic lung cancer, the presence of pulmonary anatomical changes due to the cancer, associated with local and systemic disorders that compromise the immune response, appear to be factors that predispose to chronic pulmonary aspergillosis (CPA). Today, this entity, which is on the border between saprophytic and invasive disease, may be underdiagnosed because the underlying disease can mask its symptoms. Isolation of Aspergillus spp. in respiratory specimens should induce a high level of suspicion in these vulnerable patients in whom CPA is associated with a poor prognosis. In the second study, we have described that prophylaxis with nebulized liposomal amphotericin B (n-LAB) has proved to be safe, tolerable and can be used for preventing Aspergillus spp. infection in lung transplant recipients (LTR). Over the last years, the incidence of Aspergillus spp. colonization and infection has decreased. However, species with reduced amphotericin susceptibility or resistance are emerging but do not seem to be associated with lower successful outcome or higher mortality in our series. The emergence of resistant microorganisms can be a sentinel event that needs to be monitored. Moreover, we have observed that chronic lung allograft dysfunction (CLAD) is associated with the development of Aspergillus spp. colonization and infection, and n-LAB prophylaxis could be intensified in patients with this factor. In the third study, we have found that pre- and post-transplantation isolation of non-Aspergillus molds in respiratory samples is high in LTR undergoing n-LAB prophylaxis. We have described a relatively low incidence of invasive disease, but associated with considerable related mortality. Purpureocillium spp. are emerging, as a cause of respiratory infection in LTRs. Detection of intrinsically AB-resistant non-Aspergillus molds was more common in bronchoscopy samples. These strains were associated with a higher risk of infection than AB-variably susceptible or AB-sensitive molds.

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
Aspergillus spp são onipresentes no ar, no solo e em material em decomposição. Como resultado estão constantemente a ser inalados, sendo assim, o trato respiratório o portal de entrada. Várias espécies de Aspergillus podem causar doenças em humanos sendo os mais frequentemente isolados: Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus, Aspergillus flavus e, com maior predomínio a espécie Aspergillus fumigatus. A exposição a este fungo no meio ambiente pode provocar reações alérgicas em doentes hipersensíveis ou então aspergilose invasiva e doença disseminada em doentes com graves problemas de imunodepressão. A aspergilose invasiva ocorre numa ampla variedade de cenários clínicos, é variável nas suas manifestações, e ainda está associado com uma taxa de mortalidade muito elevada. A prevenção da aspergilose em doentes de alto risco é fundamental. Os doentes neutropénicos e outros de alto risco são, em geral, instalados em locais de ar filtrados, de modo a minimizar a exposição aos conídios de Aspergillus. Contudo a dificuldade no diagnóstico do fungo causador da infeção, devido à falta de um método eficaz, leva a que muitas vezes o diagnóstico ainda seja apenas confirmado na autópsia. Aspergillus spp are all around us, in the soil and in material decomposing. This means that we’re constantly inhaling it, making the respiratory system the way this fungus gets into our bodies. Several Aspergillus variants can cause disease in humans, the most frequent being: Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus, Aspergillus flavus and finally the Aspergillus fumigatus variant with a higher dominion. Being exposed to this fungus can either cause allergic reactions to hyper-sensitive patients, or cause an invasive aspergillosis and widespread disease in patients with severe immunosuppression problems. Invasive aspergillosis occurs in a wide variety of clinical scenarios, it doesn’t always manifest the same symptoms, and it is also associate to a high mortality rate. Prevention of aspergillosis in high risk patients is a key milestone. Neutropenic and high risk patients are usually accommodated in areas with filtered air, to prevent or at least minimize the exposure to Aspergillus conidium. Unfortunately, the absence of an effective method for aspergillosis diagnosis means that the disease is only confirmed at the time of the autopsy.

Orientador: Glaucia Maria Pastore
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos
Made available in DSpace on 2018-09-11T20:50:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_MarjorieCarelli_M.pdf: 7698863 bytes, checksum: 05bc5642f55200a871d61a0ed120b5ce (MD5) Previous issue date: 1996
Resumo: Seissentas e oitenta e nove linhagens de fungos foram isoladas de amostras de diversas regiões do Brasil, e testadas quanto à capacidade de hidrolisarem glicerídeos, através da ação de lipase extracelular. Destas linhagens quatro foràm pré-selecionadas como produtoras de lipase. Foram encontradas duas linhagens identificadas como Aspergillus sp que apresentaram alta produção de lipase em meio de cultivo composto de fareIo de trigo e água. A lipase de .Aspergillus sp linhagem n° 1099, hidrolisa preferencialmente gordura de leite de cabra e não apresenta afinidade pelo substrato sintético p-nitrofenil-Iaurato. A lipase de Aspergillus sp linhagem n° 1068 hidrolisa preferencialmete gordura de côco, tem pequena atividade contra óleo de oliva e apresenta afinidade pelo substrato p-nitrofenil-Iaurato. Devido à sua maior atividade lipolítica, esta enzima foi selecionada dentre as duas para o estudo, de purificação enzimática. Esta lipase foi parcialmente purificada através de fracionamento com sulfato de amônio e coluna de DEAE-Celulose obtendo-se duas frações. As frações obtidas apresentaram o mesmo perfil bioquímico quanto ao pH e à temperatura ótima de ação enzimática. A Reação de esterificação entre ácido oleico e glicerol pela lipase de Aspergillus sp nOl068 foi examinada e verificou-se que a enzima esterifica o ácido oleico e glicerol, produzindo mono, di e triglicerídeos
Abstract: The screening of lipase producing filamentous fungi was perfonned including 689 strains of microorganisms which were isolated from samples of the several regions in Brazil. It was found that four strains produced hight activity of extracellular lipase.Two of them produced higher activity of lipase. These strains were identified as Aspergillus sp. The lipase from Aspergillus sp was produced by solid state fennentation in medium containining wheat bran and water The lipase from Aspergillus sp strains nOlO99 hydrolysed preferentialy she-goat milk fat and did not hydrolysed the sinthetic substrate pnitrophenil-laurate. The lipase from Aspergillus sp strains nOlO68 hydrolysed preferentialy coconut oil and olive oil and hydrolysed the sinthetic substrate pnitrophenil-laurate.This enzyme showed the highest lipolytic activity. For Ws reason it was selected to be purified on column chromatography. This lipase was partly purified by fracionation with ammomum sulfate and DEAE-cellulose column.Two fractions were obtained in the end af the purification processo Both showed the same biochemical profile regarding pH and temperature of activity. Enzymatic esterification using glicerol and oleic acid by lipase from Aspergillus sp strains nOlO68 was also examined. It was found that the enzyme esterified the oleic acid and glicerol (\l1d that it produces monoglycerides, diglicerydes and triglicerydes
Mestrado
Mestre em Ciência de Alimentos

Orientador : Renato Bonatelli Jr
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Made available in DSpace on 2018-07-14T01:43:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_AlfredoLuisZangariniGriside_M.pdf: 3719749 bytes, checksum: 83f61b49b92afe17bd176b46d67d08b7 (MD5) Previous issue date: 1991
Mestrado
Genetica
Mestre em Ciências Biológicas

Introdução: A aspergilose pulmonar é uma infecção causada pelo fungo Aspergillus, que são classificados como sapróbios onipresentes na natureza, sendo caracterizados como hifas septadas muito ramificadas que normalmente afetam os pulmões, implicando na formação da “bola fúngica”. Ademais, a principal via de transmissão dessa patologia está na inalação de esporos do fungo que se desenvolvem em cavidades dos tratos respiratórios superiores bem como inferiores, causando doenças pulmonares. Objetivos: Devido ao elevado agravamento no número de casos da aspergilose pulmonar no Brasil, essa doença é considerada uma enfermidade de grande relevância médica principalmente pela crescente necessidade de se entender seus mecanismos e atuação no processo infeccioso. Nesse contexto, são necessários mais estudos que esclareçam a padronização dessa patologia. Dessa forma, foi levantado o seguinte questionamento “Como seria o mecanismo de ação da bola fúngica pulmonar? ”. Materiais e Métodos: A pesquisa consiste em uma revisão de literatura retrospectiva, com o objetivo de esclarecer acerca da patogenicidade do fungo e seu mecanismo de atuação. Resultados: A partir desse estudo foi possível evidenciar o fator preponderante da infecção, uma vez inalado, os esporos dos Aspergillus penetram as vias respiratórias e produzem quantidades excessivas de hifas no espaço pulmonar na forma de aglomerados chamados de “bolas”, dessa forma essas estruturas fúngicas invadem os complexos alveolares comprometendo a hematose, determinando assim uma insuficiência respiratória grave. Além disso, sob a forma de uma massa arredondada crescente, ou seja, como um aspergiloma, nota-se uma rede intrincada de fibras micóticas, coágulos e lesões de células destruindo o tecido pulmonar. Conclusão: Por meio desse estudo observou-se um fator de patogenicidade agravante da infecção e um mecanismo de ação disseminado em todo o parênquima pulmonar aspectos que caracterizam a atuação da bola fúngica pulmonar.

Introdução: A Aspergilose Pulmonar Invasiva (API), ocasionada pelo fungo Aspergillus spp, é uma doença de elevada morbimortalidade em pacientes com comprometimento do sistema imunológico. Estudos têm mostrado o risco de pacientes com COVID-19 desenvolver coinfecção por Aspergillus spp. Objetivos: Avaliar a consequência da infecção pelo Aspergillus spp na COVID-19. Material e métodos: Foi realizado levantamento bibliográfico do período de 2020 e 2021 na base de dados da PubMed. Utilizou-se as palavras-chave “Aspergillus” e “COVID-19”. Foram selecionados 5 artigos que abordaram o tema de forma satisfatória. Resultados: O relato de coinfecções na COVID-19 por bactérias e fungos tem se tornado cada vez mais frequente e aumentado a preocupação dos pesquisadores no mundo. A coinfecção por Aspergillus spp é um fator de risco que dificulta o diagnóstico, prognóstico, tratamento, agrava os sintomas e eleva a taxa de mortalidade de pacientes com COVID-19 grave. A coinfecção por Aspergillus, com consequente desenvolvimento de API, foi associada a casos de COVID-19 grave. Dos pacientes (5%) que evoluíram para a COVID-19 grave e necessitaram de cuidados intensivos, 19% a 34% deles desenvolveram API. Acredita-se que a COVID-19 aumenta a susceptibilidade da infecção por Aspergillus spp devido: ao excesso de antibióticos usado no seu tratamento; a imunomodulação do sistema imune; uso de Tocilizumab®; da hiperinflamação e da tempestade de citocinas; a ativação dos linfócitos Th2; níveis séricos elevados de IL-6 e IL-10; e diminuição da resposta via linfócito Th1. A coinfecção por Aspergillus spp pode influenciar no grau de inflamação sistêmica e na progressão e prognóstico da COVID-19, com consequente aumento de cuidados intensivos, de óbitos ou estender o tempo de internação e cura da COVID-19. Além disso, a coinfecção e o uso prolongado de antibióticos no tratamento da COVID-19 podem alterar a homeostase intestinal, intensificando a infecção, pois o desequilíbrio da microbiota, nos casos de infecções fúngicas, podem provocar alterações intestinais por até 12 dias após a não identificação do SARS-CoV-2 na nasofaringe. Conclusão: A API apresenta relevância clínica no contexto pandêmico atual devido a sua alta morbimortalidade na COVID-19 grave. Faz-se necessário mais estudos sobre a sua fisiopatologia que minimizem o agravamento da COVID-19.