Дисертації з теми "Anévrisme intracrâniens"

Les Anévrismes intracrâniens (AIC) se définissent par une hernie acquise de la parai artérielle survenant préférentiellement à une bifurcation artérielle avec une prédilection topographique caractéristique au niveau des vaisseaux de la base du crâne. Peu d'études ont abordé la place du facteur génétique dans les formes familiales d’AIC. Nous avons initié une étude originale associée à une biocollection afin d'identifier une ou plusieurs anomalies génétiques prédisposant aux anévrismes intracrâniens, reposant sur une approche de séquençage dexome haut débit. L’étape de recherche clinique constitue un prérequis indispensable à l'identification de mutations génétiques; elle consiste à identifier des formes familiales d’AIC et assurer un phénotypage extrêmement rigoureux et précis des individus, sur plusieurs générations. Le projet GAIA a initialement permis de recruter 4 grandes familles originaires de la région nantaise et de Vendée potentiellement génétiquement informatives suggérant une transmission autosomique dominante. Dans lune de ces familles, le séquençage à haut débit d’exome, a permis de mettre en évidence une mutation partagée par les membres atteints d’AIC de cette famille. Cette mutation est située dans un gène codant pour une protéine circulante en lien avec l’angiogénèse (ANGPTL6). Le dosage de cette protéine circulante pourrait apparaître comme un biomarqueur des anévrismes. L’étude initiale a évolué en biocollection ; le projet ICAN, afin d’identifier des voies de signalisation biologiques d’intérêts, permettant ainsi de mieux comprendre la physiopathologie et de proposer une prise en charge personnalisée des AIC (familiaux mais aussi sporadiques)
Intracranial Aneurysms (lA) are defined by an acquired hernia of the arterial wall arising on arterial bifurcations. There is a characteristic topographical predilection for the vessels of the skull base. Few studies have addressed the role of genetic factors in the familial forms of lA. We have conducted an original study thanks to biocollection built to identify one or more genetic variations causally related to lA formation. Our study used a high-throughput exome sequencing approach. The clinical phenotyping and the recruitment of relevant patients is a key prerequisite in order to identify genetic variations. This step consists in the identification of familial forms of lA rigorously phenotyped over several generations. The GAIA project has initially permitted the recruitment of 4 large families originating from the region of Nantes and Vendée. These families were genetically informative and an autosomal dominant transmission was suggested. High-throughput exome sequencing revealed a mutation shared by all members with lA in one of these families. This mutation is located in a gene encoding for a circulating protein related to angiogenesis (ANGPTL6). The serum level of ANGPTL6 could appear as a biomarker of lA. The initial study is now deployed toward a nationwide biocoliection; The ICAN project, in order to identify biological signaling pathways of interest, thus making it possible to better understand pathophysiology of lA. We finally aim to propose a personalized management of lA

La prévalence des anévrysmes intracrâniens est d'environ 5%. Leur présentation clinique la plus fréquente, c'est-à-dire dans 95% des cas, est la rupture avec HSA qui est grevée d'une mortalité de 60%. Les anévrysmes peuvent également provoquer un effet de masse, des AIT, ou être asymptomatiques et découverts fortuitement. Jusqu'il y a peu, la prise en charge des anévrysmes intracrâniens nécessitait l'utilisation de techniques invasives qui sont associées à une morbidité et une mortalité non négligeable. L'angiographie conventionnelle était nécessaire pour la mise au point diagnostique et le suivi du traitement des anévrysmes alors que le clipping chirurgical en était le traitement standard. Des techniques moins invasives ou non invasives ont été récemment développées pour la prise en charge tant diagnostique que thérapeutique des anévrysmes intracrâniens. L'ACT et l'ARM sont des techniques de plus en plus reconnues pour le diagnostic des anévrysmes intracrâniens et leur suivi après traitement. Le TEV à l'aide de coils détachables est une alternative au clipping chirurgical et est associé à des taux de morbidité et de mortalité moins élevés dans des cas sélectionnés (petits anévrysmes à petit collet). Afin d'élargir les indications du TEV, des nouveaux outils et des nouvelles techniques de TEV (nouveaux coils, ballons de protection, stents) ont été développés récemment. Le but de notre travail a été d'évaluer l'apport de ces nouvelles techniques diagnostiques et thérapeutiques pour la prise en charge des patients porteurs d'anévrysmes intracrâniens. Nous avons comparé l'ACT et l'ARM avec l'angiographie conventionnelle pour la mise au point diagnostique des anévrysmes et leur suivi après TEV. Nous avons montré que l'ACT peut être utilisé comme méthode diagnostique de première intention chez les patients présentant une HSA. En effet, l'ACT permet non seulement de détecter les anévrysmes rompus mais également d'évaluer leurs caractéristiques morphologiques afin de choisir le traitement approprié. En ce qui concerne le suivi du TEV des anévrysmes intracrâniens, nous avons montré que l'ARM peut remplacer l'angiographie conventionnelle comme examen de suivi de première intention. En effet, à la phase précoce après TEV, les techniques d'ARM-TOF et d'ARMc permettent d'évaluer le degré d'occlusion des anévrysmes embolisés. Cependant, si le TEV nécessite la mise en place d'un stent, l'ARMc est la technique de choix car elle est plus sensible que l'ARM-TOF pour la détection d'un sac résiduel et qu'elle permet également de mieux visualiser le vaisseau porteur. Nous avons ensuite évalué l'ARMc comme examen de suivi des anévrysmes embolisés dans un travail préliminaire prospectif portant sur 25 patients avec 30 anévrysmes traités et suivis sur une période de 12 mois. Ce travail a montré que l'ARMc permet de dépister les recanalisations anévrysmales avec une sensibilité et une spécificité élevées mais encore inférieures à l'angiographie conventionnelle. De plus, lorsque le diamètre de l'anévrysme traité est ? 2 mm, l'ARMc peut manquer une recanalisation significative. Une angiographie conventionnelle reste donc indispensable au moins une fois durant le suivi des anévrysmes embolisés. Nous nous sommes ensuite intéressés à l'apport des nouveaux matériaux et des nouvelles techniques de TEV. Nous avons montré que les nouveaux coils peuvent faciliter la procédure d'embolisation et qu'ils apportent une plus grande stabilité de l'occlusion du sac anévrysmal. Leur manipulation est cependant plus difficile et limite de ce fait leur utilisation. Ces améliorations techniques apparaissent donc mineures par rapport à l'efficacité déjà bien démontrée des coils « traditionnels ». Par contre, les ballons de protection et les stents représentent une véritable avancée pour le TEV. En effet, ils permettent de traiter, avec de très bons résultats cliniques et anatomiques immédiats, des anévrysmes jusqu'alors considérés comme non accessibles à l'embolisation à savoir les anévrysmes à large collet et les anévrysmes présentant une branche provenant du sac. Ce sont donc des outils devenus indispensables permettant d'élargir les indications du TEV. Finalement, nous avons utilisé ces nouvelles techniques et ces nouveaux outils thérapeutiques pour évaluer les résultats du TEV lorsqu'il était considéré comme traitement de première intention pour les anévrysmes intracrâniens. Nous avons montré que le TEV est techniquement faisable avec de bons résultats cliniques dans 87. 3% des cas. En effet, grâce aux nouvelles techniques de TEV, la plupart des anévrysmes sont aujourd'hui traitables par voie endovasculaire. Cependant, la limitation du TEV reste la stabilité des résultats anatomiques (recanalisation majeure = 11%, recanalisation mineure = 14. 3%) qui doit être améliorée. En conclusion, les nouvelles techniques diagnostiques et thérapeutiques peuvent se substituer en majeure partie aux techniques standard plus invasives pour la prise en charge des anévrysmes intracrâniens. Cependant, ces nouvelles techniques présentent encore certaines limitations suggérant la réalisation de nouveaux travaux. La limitation principale de l'ACT et de l'ARM est leur sensibilité toujours inférieure à celle de l'angiographie conventionnelle. De nouvelles avancées technologiques - comme les CT scanners comportant un nombre plus important de détecteurs ainsi que des programmes de soustraction, les systèmes d'IRM à hauts champs - devraient améliorer les performances de l'ACT et de l'ARM et elles devront donc être évaluées. En ce qui concerne le TEV, sa limitation principale concerne le manque de stabilité des résultats anatomiques. Différentes voies de recherche sont actuellement envisagées afin de stabiliser l'occlusion anévrysmale après TEV. A cet égard, il semble que l'utilisation des stents intracrâniens soit une des pistes les plus prometteuses car ils exercent une action sur le flux au sein de l'anévrysme mais également au niveau de la paroi du vaisseau porteur. Un nouveau concept de traitement des anévrysmes pourrait donc voir le jour avec pour objectif de traiter la cause des anévrysmes à savoir une pathologie focale de la paroi artérielle, plutôt que la conséquence qui est la formation du sac anévrysmal

La connaissance de la morbidité et mortalité postopératoire est primordiale. Nous avons revu l'expérience du service sur 10 ans (janvier 1988 à mai 1999) réunissant 623 patients dont 561 traités. Le traitement était micro chirurgical chez 472 et par voie endovasculaire chez 51. L'angiographie de contrôle (J 10) joue le rôle d'examen de référence. Le Doppler transcrânien (DTC) permet le diagnostic de vasospasme (VS) sur le segment horizontal de l'artère cérébrale moyenne (vélocité moyenne > 120 cm. Sec-1), mais insuffisant au niveau de l'artère cérébrale antérieure (ACA). L'échoDoppler couleur permet d'obtenir une corrélation entre accélération de vélocité et diamètre angiographique. Cet examen permet d'établir avec fiabilité une cartographie du VS au niveau des gros troncs de la base. La thrombose artérielle postopératoire semble être une cause prédominante de la dégradation des patients en bon grade préopératoire (grade de Hunt et Hess < 3). Ce diagnostic ne peut être établi avec certitude après une angiographie de contrôle. Dans le groupe des anévrismes péricalleux, le saignement initial est une cause majeure de morbidité. Dans notre série de 35 patients avec anévrisme rompu, 65% avaient une évolution sans morbidité. Les critères angioeraphiques de l'anévrisme rompu sont : le VS de l'artère porteuse, la taille du sac et les limites irrégulières. Le traitement des anévrismes associés reste douée d'une faible morbidité et la mortalité est nulle.

La chirurgie des anévrismes intracrâniens rompus peut-être compliquée d'une thrombose artérielle. Cette complication est pourtant rarement évoquée dans la littérature. Le but de ce travail a été d'évaluer la fréquence des thromboses postopératoires, leurs conséquences sur la mortalité et la morbidité et de détecter les facteurs qui favorisent leur survenue. L'étude a porté sur une série de 250 patients opérés d'un anévrisme rompu. Un scanner cérébral et une artériographie de contrôle ont été pratiqués systématiquement entre les 10ème et 12ème jours postopératoires. Vingt-neuf patients (11,6 %) ont présenté une thrombose postopératoire. Cette complication a été plus fréquente lorsqu'il existait un hématome intracérébral ou que l'anévrisme était géant. La localisation anévrismale sur la carotide interne a été associée à une moindre fréquence des thromboses. La rupture anévrismale en per opératoire et l'expérience de l'opérateur semblent avoir joué un rôle dans leur survenue. Les relations entre le vasospasme et la constitution d'une thrombose postopératoire sont moins certaines. Les thromboses ont été révélées le plus fréquemment par une aggravation postopératoire immédiate. Elles ont été le deuxième facteur ou cofacteur de morbidité et de mortalité dans cette série. D'après ces résultats, la fréquence des thromboses postopératoires paraît habituellement sous-estimée. Leurs conséquences sont graves, d'où l'interêt du contrôle artériographique systématique qui seul, permet d'en faire le diagnostic certain et de ne pas imputer indûment une ischémie postopératoire à un vasospasme.

Hypothèse: obtenir un remplissage important de l'anévrisme avec des coils permet de diminuer l'incidence de la recanalisation. Dans la première partie, nous avons utilisé différents types de coils afin de remplir des modèles in vitro d'anévrismes. Les coils "Souples " ont permis d'obtenir des taux de remplissage plus élevés que les coils " Standards ". De la même manière, les coils de formes " Complexes " ont permis d'obtenir des taux de remplissage plus élevés que les coils de forme " Hélicoïdale ". Par ailleurs, l'angiographie 3D (AR3D) s'est révélée plus exacte que l'angio scanner et l'angio IRM pour le calcul du volume anévrismal. Dans la deuxième partie, nous avons utilisé l'AR3D pour mesurer in vivo les volumes de 255 anévrismes. Le taux de remplissage n'est pas apparu comme un facteur déterminant quant à l'incidence de la recanalisation. A l'inverse, le volume de la lésion et la durée du suivi sont apparus comme les éléments déterminants de la survenue d'une recanalisation
Background: to fill an aneurysm with detachable platinum coils as much as possible ensure protection against further aneurysm recurrence. As a start, silicone sidewall aneurysm models were filled with various types of coils using conventional endovascular technique. Higher packing ratios (volume of inserted coils / volume of the aneurysm) were obtained with “Soft” coils when compared with “Standard” coils. As well, “Complex-shaped” coils provided with higher packing ratios than did “Helicoidal” coils. Moreover, 3D angiography was found to be more accurate than CT and MR angiographies in the determination of the aneurysm volume. Secondly, in the clinical setting, we used 3D angiography in 255 aneurysm volume measurements and calculation of packing ratios. High aneurysm packing ratios were not found to protect against aneurysm recurrence. Conversely, the aneurysm volume and the duration of angiographic follow-up were found to be statistically determinant factors of aneurysm recurrence

Dans notre travail, l'angiographie par résonance magnétique a été une méthode sensible et très spécifique pour la surveillance d'un reliquat ou la recherche d'une recanalisation d'un anévrisme intracrânien traité par coils GDC. Nos résultats, obtenus avec la technique en temps de vol, n'ont pas été améliorés par l'adjonction de gadolinium, sauf dans un cas d'anévrisme géant. Cette technique d'utilisation du gadolinium à l'état d'équilibre avait été préférée à la technique d'écho de gradient pondéré en T1 avec injection en bolus du gadolinium car, si cette dernière méthode permettait un excellent contraste, sa résolution spatiale était moins bonne avec les paramètres testés. L'angiographie par résonance magnétique présentait de meilleurs résultats que l'analyse radiographique du maillage des coils pour la recherche d'une recanalisation de l'anévrisme embolisé. Les artefacts importants observés lors de l'utilisation du coil Trispan ont été confirmés par une étude in vitro
In our study, MR angiography was a sensitive and very specific method to access the stability of an incomplete occlusion or to diagnose recanalization of the intracranial aneurysm. The use of gadolinium did not improve the ability of 3D time of flight MR angiography to detect the presence of residual or recurrent aneurysm. In one giant aneurysm, the use of intravenous medium contrast did result in improved visualization of a residual aneurysm. With the parameters used, first-pass dynamic contrast-enhanced MR angiography images had a good resolution but its spatial resolution were lower than those on enhanced 3D time of flight MR angiography images performed in the steady state. MR angiography results was better than the analyse of the coil-ball appearance on plain radiographic to predict the instability of angiographic occlusion. The artifact due to the use of a GDC Trispan coil has been confirmed by an in vitro study

Depuis 1991, et l’apparition de matériels d’embolisation à détachement contrôlé, le traitement endovasculaire a remplacé progressivement la prise en charge chirurgicale des anévrismes intra cérébraux. Ce traitement endovasculaire des anévrismes est associé à un faible taux de morbidité et de mortalité. Différentes études ont montré sa fiabilité mais pour l instant toujours à court ou moyen terme. Il est par contre impératif de suivre les patients ayant été embolisés. L’artériographie cérébrale reste l’examen de référence même si l’IRM avec l’apparition de nouvelles séquences commence à être validée pour suivre ces patients. En 1998, nous avons rédigé un protocole de surveillance, des patients traités par voie endovasculaire en y incluant l’IRM. Depuis nous avons progressé sur la détection des reliquats et des patients à risque de nouveau saignement, en validant les premières séquences d’angioMR, puis en incluant des séquences de diffusion, des séquences avec injection de contraste à la recherche d’un rehaussement intra anévrismal, et maintenant des séquences de flux intra anévrismal. Toutes ces informations ont été comparées à l’examen de référence, l’artériographie cérébrale. Les contrôles IRM ont été réalisés sur des imageurs 1.5 Tesla et aussi sur l’imageur 3 Tesla pendant la période de mobilité au CHU de Reims. [...]
Since 1991 and the introduction of detachable intracranial coils, the endovasculary treatment of cerebral aneurysms has become an established treatment technique and has supplied surgical approach of these aneurysms. The rate of morbidity and mortality of this new technique is now well known and law. Initial Angiographic and clinical results were yet published with good outcome. Concern exists about long term reopening and the inherent risk of recurrent hemorrhage and long-term imaging follow-up is advocated. Digital Substract Hemorrhage was the gold standard for detection and follow-up of patients, but this diagnostic procedure is invasive and exposes the patient to a small risk of serious complication. MR angiography has been used as an alternative noninvasive imaging technique to assess the occlusion of coiled intracranial aneurysms with promising results. Since 1998, we have collected all patients with subarachnoid hemorrhage, and patients with cerebral aneurysms treated by endovascular approach. We have proposed different MRI sequences to valid this technique and improve this techniqueWe have compared 3D TOF to digital angiography, with sequences with injection of gadolinium. [...]

Les anévrismes intracrâniens présentent des risques importants en raison de leur taux de rupture élevé et des conséquences qui peuvent être fatales comme lors d’hémorragies méningées. Afin d’effectuer une recherche hémodynamique sur l’anévrisme intracrânien in vitro, un fantôme est indispensable. Jusqu’à présent, des fantômes rigides ou simplifiés sont utilisés dans littérature, peu d’entre eux sont suffisamment fidèle à la réalité. Le travail de cette thèse se concentre sur la méthodologie de fabrication des fantômes patient-spécifiques d’anévrismes intracrâniens ainsi que leur mise en œuvre pour différentes utilisations. Ces fantômes possèdent la forme anatomique de l’artère du patient et une paroi élastique. Ils sont fabriqués en appliquant une technique originale de prototypage rapide. Les fantômes sont vérifiés selon plusieurs aspects. Pour effectuer des recherches hémodynamiques sur les fantômes, un banc d’essai compatible avec différentes modalités d’imagerie a été conçu. L’angiographie par résonance magnétique 2D par contraste de phase a été utilisée pour étudier l’hémodynamique des fantômes. Le comportement dynamique de paroi, les trajectoires 3D du flux et son champ de vélocité sont analysés. L’application potentielle dans domaine clinique du fantôme patient-spécifique a été aussi testée dans cette thèse, des simulations d’intervention sur des anévrismes intracrâniens ont été effectuées sur le banc d’essai et les fantômes, les résultats de différentes méthodes ont été analysés et comparés
Intracranial aneurysms are a hazard to human health because of their high rupture rate and fatal subsequence, such as subarachnoid hemorrhage. In order to carry out a hemodynamic research in vitro on the intracranial aneurysm, a phantom is indispensable. Until now, rigid or simplified phantoms are mainly used in the literature, few among them possess sufficient properties compared with reality. The work of this thesis focuses on the methodology of manufacturing patient-specific phantoms of intracranial aneurysms as well as their implementation for different uses. The phantoms have an anatomical shape of patient’s artery and an elastic wall. They are manufactured by applying an original rapid prototyping technique. The phantoms are examined and verified in different ways. In order to perform a hemodynamic research of the phantoms, a testing platform compatible with different imaging modalities has been designed and established. 2D phase-contrast magnetic resonance angiography was applied in the hemodynamic study of the phantoms. The dynamic behavior of the artery wall, the 3D path-line of flow and the velocity field of flow were analyzed. The potential application in the clinical domain of the patient-specific phantoms was also tested in this thesis, simulations of intervention on intracranial aneurysms were carried out with the testing platform and the phantoms, the results of different treatment strategies were analyzed and compared

Pour traiter un anévrisme intracranien, le neuroradiologue interventionnel pénètre dans la boîte crânienne à partir d'un abord vasculaire périphérique, en faisant naviguer, sous contrôle de l'imagerie angiographique, des microcathéters et matériels, à l'intérieur des vaisseaux du cerveau jusque dans l'anévrisme afin de l'occlure. Dans sa pratique, il tire profit de l'angiographie numérisée équipée d'une fluoroscopie haute définition et de l'angiographie rotationnelle permettant la reconstruction tri-dimensionnelle des images de référence initialement acquises dans un plan de référence, et, aux limites de l'imagerie 3D acquise par angiographie rotationnelle n'ayant qu'un intérêt diagnostique, pré- et /ou post-thérapeutique. Le travail de recherche présenté dans cette thèse, est né de l'ambition de concevoir et développer un système tri-dimensionnel, amélioré par rapport à tout ou partie de cette problématique, d'aide au guidage ou à la navigation endovasculaire sous imagerie. Le procédé selon l'invention recalcule et affiche de manière dynamique, automatique, interactive et en temps réel en fonction du paramétrage du dispositif d'angiographie, soit des volumes et/ou des images de projection de volume, à partir du volume de référence de la région d'intérêt initialement reconstruite à partir des images acquises par angiographie rotationnelle, soit des volumes et/ou images résultant de la mise en correspondance par superposition, soustraction ou fusion des volumes et/ou images ainsi recalculés, avec l'image (ou volume) de scopie active de paramétrage correspondant, ce qui permet à l'utilisateur, à tout instant en cours d'intervention, d'optimiser ses décisions et stratégies thérapeutiques, la navigation de ses instruments et matériels, le contrôle de son geste thérapeutique et l'évaluation des résultats thérapeutiques. Les conséquences attendues sont d'une part, une amélioration de l'efficacité et de la sécurité de l'intervention, et, d'autre part, une diminution des temps d'intervention et d'irradiation, et des quantités de produit de contraste. Brevet français du 05/03/02 avec extension internationale PCT N°FR03/01075 du 04/04/03
To treat an intracranial aneurysm, the interventional neuroradiologist enters the skull from a vascular access device, making browsing, controlled angiographic imaging, microcatheters and materials, within the vessels of the brain into of the aneurysm to occlude. In his practice, he takes advantage of digital angiography equipped with high resolution fluoroscopy and rotational angiography for the reconstruction of three-dimensional reference images initially acquired in a reference plane, and the limits of the 3D imaging by rotational angiography acquired with only a diagnostic value, pre-and / or post-treatment. The research presented in this thesis was born from the ambition to design and develop a tri-dimensional system, improved over all or part of this issue, guidance or aid to navigation in endovascular imaging. The method of the invention recalculates and displays a dynamic, automatic, interactive and real-time depending on the setting of angiography device, or volume and / or video projection volume from the volume of reference region of interest initially reconstructed from images acquired by rotational angiography or volumes and / or images resulting from the mapping by superposition, subtraction or merger of volumes and / or images and recalculated with the fluoroscopic image (or volume) of active parameters corresponding fluoroscopy, which allows the user at any time during surgery, to optimize its decisions and treatment strategies, navigation instruments and equipment, control of his actions and therapeutic Evaluation of therapeutic results. The expected consequences are, firstly, improving the effectiveness and safety of the intervention, and on the other hand, decreased procedure times of radiation exposure, and the quantities of contrast medium. French patent of 05/03/2002 with extension PCT International No. FR03/01075 of 04/04/2003

Le diagnostic, le traitement chirurgical et le suivi des anévrismes intracrâniens opérés reposaient classiquement sur l'artériographie cérébrale conventionnelle. Récemment, des améliorations de la technique d'angiographie elle-même (angiographie cérébrale tridimensionnelle) ou de nouvelles méthodes d'imagerie (IRM et angioscanner cérébral) se sont développées et sont devenues assez performantes pour compléter ou parfois supplanter la technique de référence. L'objectif de ce travail a donc été d'évaluer l'apport de ces nouvelles techniques d'imagerie aux différentes étapes de la prise en charge chirurgicale des anévrismes intracrâniens. Les progrès apportés aux appareils d'angioscanner cérébral (scanners multi-détecteurs) ont ouvert la voie du bilan initial des anévrismes rompus à un examen plus accessible, plus confortable, plus rapide et non invasif. Au cours de ce travail, nous avons étudié cette technique à la phase diagnostique et montré la possibilité grâce à celle-ci de diriger les patients de façon fiable vers le traitement chirurgical ou endovasculaire. Certains anévrismes, comme les anévrismes paraclinoïdiens, sont de part leurs rapports anatomiques plus difficiles à traiter chirurgicalement. Sélectionner dans ce groupe d'anévrismes ceux qui nécessitent potentiellement d'être exclus (anévrismes intraduraux) est donc primordial. Dans un premier temps, nous avons développé, à l'aide d'un modèle radio-anatomique dédié, un protocole d'IRM (1. 5 Tesla) permettant cette analyse, puis nous avons évalué et montré l'intérêt de celui-ci dans la prise en charge d'une population de patients porteurs d'anévrismes paraclinoïdiens, et, enfin nous avons optimisé le protocole lui-même à l'aide d'une machine d'IRM utilisant un aimant plus puissant (3. 0 Tesla) et offrant une résolution spatiale supérieure. Avec les progrès du traitement endovasculaire, les anévrismes orientés vers le traitement chirurgical sont plus fréquemment complexes. Les outils permettant d'optimiser le planning pré-opératoire, la décision peropératoire ou le geste chirurgical lui-même vont permettre d'améliorer les résultats de la chirurgie. Nos travaux ont permis de potentialiser l'aide apportée dans ces domaines par l'angiographie rotationnelle tridimensionnelle. Nous avons, d'une part, mis en oeuvre un protocole permettant d'obtenir de façon semi-automatisée la vue 3D de l'arbre vasculaire porteur de l'anévrisme orientée selon la disposition opératoire. D'autre part, nous avons montré l'intérêt de la réalisation d'une angiographie rotationnelle biplan peropératoire comme aide directe au geste chirurgical (contrôle proximal de l'anévrisme avec occlusion carotidienne par ballonnet ou recherche immédiate d'un reliquat). Le contrôle post-opératoire de la qualité du traitement chirurgical est devenu également une priorité. Si l'ARM s'est progressivement imposée dans de nombreux centres comme l'examen privilégié du contrôle des anévrismes embolisés, l'angiographie conventionnelle, examen invasif, restait encore la référence pour les anévrismes traités chirurgicalement. Nos travaux ont permis d'évaluer l'intérêt et les limites de l'angioscanner cérébral 64-détecteurs pour le contrôle post-opératoire immédiat des anévrismes traités par technique de clippage standard, et pour la mise en évidence de la perméabilité d'un pontage extracrânien-intracrânien associé au traitement d'un anévrisme intracrânien. En conclusion, les nouvelles techniques d'imagerie vasculaire cérébrale étudiées dans notre travail permettent d'optimiser à tous les stades la prise en charge chirurgicale des anévrismes intracrâniens. Le développement de nouveaux logiciels de post-traitement d'image (Amira®) pourrait permettre dans un avenir proche et à partir de l'angioscanner de simuler la taille et l'orientation à la pose du ou des clips au niveau du collet anévrismal.

La prise en charge des pathologies vasculaires intracrâniennes reste complexe et nécessite une équipe multidisciplinaire spécialisée. Les nouvelles approches diagnostiques en biologie, imagerie et neurosonologie ainsi que l’amélioration des techniques thérapeutiques microchirurgicales et neuroradiologiques interventionnelles et l’organisation d’une surveillance adaptée permettent d’optimiser le devenir des patients.La première étude a concerné l’apport de l’anastomose temporo-sylvienne chez les patients adultes atteints d’un syndrome de Moya-Moya. Les résultats ont montré une amélioration de la perfusion cérébrale et l’intérêt d’une évaluation par Doppler trans-crânien, scintigraphie et IRM pré et postopératoire. Une meilleure sélection du greffon dans le but de réaliser l’anastomose pourrait certainement améliorer les résultats à long terme.Nous nous sommes ensuite intéressés aux pontages carotido-sylviens à haut débit dans le traitement des anévrysmes intracrâniens géants ou complexes dans le cadre d’une coopération entre les CHU d’Anvers et de Lille. Notre étude a montré les possibilités d’exclusion chirurgicale de ce type d’anévrysme le plus souvent inaccessible au traitement endovasculaire et le rôle protecteur de l’anastomose temporo-sylvienne contre l’ischémie cérébrale. Le choix du greffon semble être un paramètre important pour adapter le débit sanguin de suppléance et restaurer les conditions physiologiques optimales.Enfin, nous avons déterminé le rôle de l’infection bactérienne dans la physiopathologie du développement et de la rupture des anévrismes intracrâniens. Contrairement à l’étude finlandaise, nous n’avons pas détecté de présence bactérienne dans la paroi des anévrismes intracrâniens dans une cohorte de patients opérés dans notre institution. Ces résultats pourraient expliquer l’incidence plus élevée de rupture anévrismale dans la population finlandaise.Nos travaux montrent l’importance du développement de nouvelles stratégies multidisciplinaires diagnostiques et thérapeutiques permettant d’optimiser la prise en charge des patients présentant une malformation vasculaire intracrânienne. Le but est de mieux comprendre la physiopathologie et de mieux choisir l’indication thérapeutique neurovasculaire pour offrir au patient une efficacité thérapeutique optimale pour un niveau de risque procédural minimal
The management of intracranial vascular diseases remains complex and requires a specialized multidisciplinary team. The new diagnostic approaches in biology, imaging and neuro-sonology as well as the improvement of interventional microsurgical and neuroradiological therapeutic techniques and the organization of an adapted monitoring make it possible to optimize the outcome of the patients.The first study demonstrated the benefit of superficial temporal artery-middle cerebral artery anastomosis in adult patients with Moya-Moya syndrome. The results showed an improvement in cerebral perfusion and highlighted the benefit of pre and post-operative evaluation using transcranial Doppler, scintigraphy and MRI. Moreover, a better selection of the graft for performing the anastomosis could certainly improve the long-term results.We then studied the high flow carotido-sylvian bypass in the treatment of giant or complex intracranial aneurysms in collaboration between the Antwerp and Lille university hospitals. Our study reported the potential surgical exclusion of this type of aneurysm, which is often inaccessible to endovascular treatment, and the protective role of superficial temporal artery-middle cerebral artery anastomosis against cerebral ischemia. The choice of the graft appears to be an important parameter to adapt the flow and restore optimal physiological conditions.Finally, we determined the role of bacterial infection in the pathophysiology of development and rupture of intracranial aneurysms. In contrast to the Finnish study, we did not detect bacterial presence in the wall of intracranial aneurysms in a cohort of patients operated in our institution. These findings may explain the higher incidence of aneurysmal rupture in the Finnish population.Our works demonstrates that the development of multidisciplinary diagnostic and therapeutic strategies improves the management of patients with intracranial vascular malformation. The goal is to better understand the physiopathology and to better choose the neurovascular therapeutic indication to offer the patient an optimal therapeutic efficacy with a minimum level of procedural risk

L'IRM et les logiciels de post traitement occupent une place majeure dans l'exploration des malformations artérioveineuses cérébrales et des anévrismes intracrâniens. Pour l'étude des malformations artérioveineuses cérébrales (MAVc), les techniques d'angiographie non invasives (ARM et angioscanner) fournissent une étude anatomique précise mais contrairement à l'angiographie conventionnelle, elles n'apportent aucune information hémodynamique pourtant essentielle à la bonne compréhension de l'angioarchitecture de la malformation. Une nouvelle technique d'ARM, l'ARM dynamique, basée sur une des acquisitions répétées avec soustraction d'images avant et après injection de gadolinium, permet d'obtenir cette information cinétique. Nos travaux ont montré l'apport de cette technique non seulement pour l'exploration des MAVc mais également pour l'étude d'autres pathologies vasculaires intracrâniennes (fistules durales, anévrismes, thromboses veineuses). L'analyse dynamique de la vascularisation cérébrale permet un diagnostic rapide et fiable de la pathologie et apporte des arguments sur le pronostic, notamment sur le risque hémorragique. Initialement acquise en technique 2D, l'apparition de nouvelles antennes en réseau phasé et l'imagerie parallèle nous a permis de mettre au point une séquence d'ARM dynamique volumique (3D) conciliant haute résolution spatiale et courte résolution temporelle. Nos travaux ont montré l'intérêt de l'ARM dynamique 3D dans le suivi des MAVc radiothérapeés en analysant la réduction de taille du nidus ou la disparition du drainage veineux. Le traitement endovasculaire des anévrismes intracrâniens occupe, depuis quelques années, une place importante dans la prise en charge thérapeutique. Le suivi clinique et radiologique est essentiel car le risque de récidive reste encore mal documenté. Alors que l'ARM avec injection constitue la référence en pathologie vasculaire cervicale, cette technique est moins utilisée à l'étage intracrânien en raison du risque d'opacification veineuse. Le contraste élevé et la réduction des artefacts de flux en ARM avec injection de gadolinium en font cependant une technique très intéressante pour l'exploration des anévrysmes intracrâniens, en particulier après embolisation par coils. Nos travaux ont montré, l'apport de l'ARM avec injection de gadolinium pour la détection des récidives anévrismales post-embolisation et pour le suivi et la prise en charge des patients présentant une recanalisation précoce ou tardive
MRI and the whole of the software of post treatments hold a capital place in the exploration of cerebral arteriovenous malformations and intracranial aneurysms. In cerebral arteriovenous malformations (cAVM), the non-invasive techniques of angiography (MRA and AngioCT) provide a precise anatomical study but contrary to the conventional angiography do not bring any hemodynamic information however essential. A new technique of MRA, the dynamic MRA, based on a repeated acquisition of images and an image subtraction, makes it possible to obtain this kinetic information. Our work showed the interest of this technique in the exploration of cAVM but also in other intracranial vascular diseases (dural fistulas, aneurysms, venous thrombosis) at the same time in the detection of pathology but also in the definition of prognostic arguments in particular with the hemorrhagic risk. Initially acquired with 2D technique, the use of the techniques of parallel imagery, allowed the development of a three-dimensional (3D) dynamic MRA reconciling high space resolution and short temporal resolution. We showed the interest of the 3D dynamic MRA in the follow-up of radiosurgically treated cAVM by analyzing the reduction of size of the nidus or the disappearance of the venous drainage. The endovascular treatment of intracranial aneurysms has occupied, for a few years, an important place in the therapeutic assumption. The clinical and radiological follow-up is essential because the risk of repetitions remains badly documented. Whereas the techniques of MRA with injection are the sequences of reference in cervical vascular pathology, they are developed little in intracranial exploration because of venous overlaps. However, their capacities to obtain a high contrast and to reduce the flow artefacts make of them, techniques adapted to the monitoring of treated aneurysms by coils. Our work showed the contribution of the MRA with gadolinium injection in the detection of the aneurismal recurrences but also the interest in the management of the early and late recanalisations

Les anévrysmes intracrâniens (AIC) sont des malformations artérielles développées au dépend des vaisseaux qui vascularisent le parenchyme cérébral. Leur rupture provoque une hémorragie intracrânienne, appelée hémorragie sous-arachnoïdienne, responsable d'une mortalité importante ou de séquelles fonctionnelles lourdes. Le traitement préventif de ces lésions est fréquemment réalisé lors d'une procédure endovasculaire (appelée coiling), par implantation, au sein de la poche artérielle pathologique, de spires métallique en platine à détachement contrôlé (les coils). La présence de ce matériel provoque une thrombose de la poche ce qui entraine secondairement une exclusion de l'anévrysme de la circulation artérielle. Une modalité de traitement endovasculaire plus récente fait appel à un dispositif implantable innovant appelé stent "flow diverter" (FD) que l'on déploie en regard de l'orifice qui fait communiquer l'artère et l’anévrysme : le collet anévrysmal. Ces stents FD, au design particulier, associant une faible porosité à une densité de pores élevée, agissent comme des "déflecteurs" et diminuent le flux sanguin entrant et sortant de l'anévrysme. L'objectif du traitement demeure toujours l'exclusion de l'anévrysme mais celle-ci est obtenue indirectement en agissant sur la "porte d'entrée" de l'anévrysme (le collet) et non plus directement sur la poche anévrysmale elle-même. Il ne s'agit plus alors de remplir le sac anévrysmal avec des coils mais de provoquer une thrombose stable et pérenne en altérant uniquement le flux sanguin qui le pénètre. Cette modalité thérapeutique novatrice a suscité un engouement important de la part des neuroradiologues interventionnels depuis 2007, date des premières implantations en Europe. Cependant, bien que reposant sur les capacités d'un tel dispositif à modifier le flux, on constate qu'il existe très peu d'outils d'imagerie disponibles actuellement et capables de quantifier ces modifications en un délai raisonnable pour pouvoir être exploité lors du traitement endovasculaire. De cette constatation clinique est né un projet collaboratif dont la finalité était le développement d'un outil logiciel basé sur les séquences d'angiographie numérisées soustraites et capable de mesurer au moins un des aspects du flux sanguin (et donc de ses modifications). La démarche de recherche mise en œuvre s'est effectuée en trois étapes. Premièrement, une étape expérimentale portant sur la réalisation d'un modèle "optimisé" d'AIC permettant le recueil de données hémodynamiques et d'imagerie. Puis, une étape de recherche plus fondamentale comprenant deux parties: d'une part des simulations numériques réalisées dans le cadre d'un modèle 3D réaliste d'AIC et d'autre part l'analyse d'images angiographiques. Au cours de cette étape, nous avons utilisé des outils de traitement d'images existants et développé certains algorithmes, puis les avons validés avant de les implémenter sous JAVA pour créer un outil logiciel d'analyse de flux. Enfin, la dernière étape du projet a consisté en l'exploitation du logiciel pour étudier une série clinique de patients traités d'un AIC par stent FD. Elle a permis de mettre en évidence certains facteurs prédictifs d'exclusion de l'anévrysme à long terme susceptible d'avoir un impact, en temps réel, sur le traitement des AIC par stent FD
Intracranial aneurysms treatment based on intra aneurismal flow modification tend to replace traditionally coiling in many cases and not only complex aneurysms for which they were initially designed. Dedicated stents (low porosity, high pores density stents) called “flow diverter” stents are deployed across the neck of the aneurysm to achieve this purpose. The summation of three different mechanisms tend to lead to the healing of the aneurysm: immediate flow alteration due to the mechanical screen effect of the stent, physiological triggering of acute or progressive thrombus formation inside the aneurysm’s pouch and long term biological response leading in neointima formation and arterial wall remodeling. This underlying sequence of processes is also supposed to decrease the recanalization rate. Scientific data supporting the flow alteration theory are numerous and especially computational flow dynamics (CFD). These approaches are very helpful for improving biomechanical knowledge of the relations between blood flow and pathology, but they do not fit in real-time treatments. Neuroendovascular treatments are performed under dynamic x-ray modality (digital subtracted angiography a DSA-).However, in daily practice, FD stents are sized to the patient’s 3D vasculature anatomy and then deployed. The flow modification is then evaluated by the clinician in an intuitive manner: the decision to deploy or not another stent is based solely on a visual estimation. The lack of tools available in the angioroom for quantifying in real time the blood flow hemodynamics should be pointed out. It would make sense to take advantage of functional data contained in contrast bolus propagation and not only anatomical data. Thus, we proposed to create flow software based on angiographic analysis. This software was built using algorithms developed and validated on 2D-DSA sequences obtained in a swine intracranial aneurysm model. This intracranial animal model was also optimized to obtain 3D vascular imaging and experimental hemodynamic data that could be used to realize realistic computational flow dynamic. In a third step, the software tool was used to analyze flow modification from angiographic sequences acquired during unruptured IA from patients treated with a FD stent. Finally, correlation between flow change and aneurysm occlusion at long term follow-up with the objective of identifying predictive markers of long term occlusion was performed

L'anévrisme intracrânien est la prédisposition mortelle la plus fréquente chez le sujet jeune. Sa compréhension demeure limitée alors que nous assistons au développement de nouveaux traitements endovasculaires permettant le traitement d'anévrismes de plus en plus complexes. L'essentiel des études sur le sujet repose sur des séries cliniques peu informatives, l'utilisation de méthodes de simulation numérique limitées et cible presque exclusivement les phénomènes mécaniques intrasacculaires sans tenir compte des conséquences de l'anévrisme sur l'artère porteuse. In vitro, l'utilisation d'anévrismes en silicone au sein d'un simulateur cardiovasculaire a permis d'objectiver un impact de l'anévrisme sur l'écoulement au sein du vaisseau porteur caractérisé par une diminution de sa résistance. In vivo, cet effet a été objectivé et mesuré en IRM de flux par l'analyse des courbes de débit volumétrique. Le flux sanguin en aval des anévrismes était caractérisé par une démodulation systolo-diastolique avec diminution des index de résistance et de pulsatilité. Cet effet était fortement corrélé au volume de l'anévrisme. Les stents flow diverters permettaient une « reconstruction hémodynamique » mesurable du vaisseau porteur en restaurant un flux normo-modulé et des index de pulsatilité et de résistance dans les limites de la normale. Une méthode originale pour la segmentation de l'artère carotide interne en IRM en contraste de phase 2D a été proposée. Elle se base sur l'application de la Transformée de Fourier sur les images de phase et la prise en compte de la cohérence temporelle des vitesses au sein du voxel. La méthode a été caractérisée et comparée à deux méthodes de référence
Intracranial aneurysms are the most common lethal predisposition amongst young adults. Its understanding remains limited to date while the development of new innovative endovascular treatments are increasingly available and allow for the treatment of more and more complex aneurysms with a non negligeable rate of complications. Most of the previous studies on intracranial aneurysms are based on low informative clinical series and the use of limited numerical simulation methods. They almost exclusively target the intrasaccular mechanical phenomena irrespective of the changes in the parent vessel induced by the aneurysm. In vitro, the use of silicone aneurysms embedded in a cardiovascular simulator showed an impact of the aneurysm on the the parent vessel flow conditions characterized by a decrease of its resistance. In vivo, flow MRI allowed to quantify this effect by analyzing the volumetric flow rate curves. Downstream to the aneurysm, the blood flow was dampened and presents a systolic diastolic demodulation with a collapse of resistive and pulsatility indexes. This effect was strongly correlated to the aneurysm volume. The flow diverter stents allowed for a measurable « hemodynamic reconstruction » of the parent vessel by restoring a normo modulated flow, and normal resistive and pulsatility indexes. An original method for the segmentation of internal carotid artery in 2D phase contrast MRI was proposed. It is based on the application of the Fourier Transform on the phase images and by taking into account the temporal coherence of velocities within the voxel. The method was characterized and compared to two reference methods

L’objectif global de cette thèse était d’étudier, à partir de la cohorte des patients du centre de référence PXE du CHU d’Angers, différente aspects du phénotype cardiovasculaire (CV) du PXE. Ainsi, dans un premier travail, nous avons pu montrer dans l’étude GOCAPXE, que les calcifications ectopiques seraient un processus actif pouvant être détecté par une imagerie moléculaire utilisant un traceur spécifique de l’activité ostéoblastique, le 18-Fluorure de Sodium (18F-NaF); que ce processus était détectable avant même que ces calcifications ne soient visibles par les techniques d’imageries classiques; que ce processus était localisé aux zones habituellement lésées dans le PXE : les plis de flexion et le cou pour la peau et l’artère fémorale superficielle pour le vaisseau. Cette technique mériterait d’être validée dans une étude longitudinale et son rôle en tant biomarqueur diagnostique et de suivi serait ainsi envisageable. Le deuxième travail de cette thèse a été d’étudier les conséquences morphologiques et fonctionnelles d’une augmentation chronique de la pression artérielle chez les patients PXE. Cette question était pertinente car dans la littérature, la question d’une hypertension artérielle (HTA) chez les PXE reste controversée. Nous avons ainsi montré pour la première fois que dans un modèle d’HTA induite par le Deoxycorticostérone (DOCA)-Salt chez la souris Abcc6-/- cette augmentation de la pression artérielle induisait un remodelage CV avec à la fois de la fibrose et des calcifications dystrophiques. Les résultats de cette étude suggèrent la nécessité d’un contrôle optimal de la pression artérielle chez les patients PXE. Le troisième travail de cette thèse a été de caractériser une lésion de la carotide interne détectée avec une fréquence élevée dans la cohorte angevine. Nous avons pu montrer que cette anomalie était une hypoplasie de la carotide interne d’origine probablement congénitale. Chez les patients de la cohorte angevine, cette lésion était associée à des anévrismes intracrâniens mais nous n’avons pas retrouvé d’association avec la survenue d’accident vasculaire cérébral. Ainsi, les résultats de cette étude invitent les praticiens prenant en charge des patients PXE à la rechercher systématiquement dans le bilan vasculaire d’un patient PXE. Si une telle lésion est retrouvée, une imagerie vasculaire intracrânienne devrait être proposée à la recherche d’anévrismes et leur prise en charge discuté en concertation multidisciplinaire. Enfin, le dernier travail a permis de montrer qu’un traitement systémique par le Thiosulfate de Sodium (STS), utilisé dans la calciphylaxie rénale, était efficace sur la régression des calcifications artérielles et cutanées chez une jeune garçon ayant un phénotype CV gravissime résultant de la combinaison délétères de plusieurs gènes pathogènes du spectre PXE Ce traitement mériterait d’être validé dans un essai thérapeutique chez l’humain mais aussi la démonstration de ses mécanismes d’action dans le modèle murin Abcc6-/-. Nous suggérons d’utiliser ce traitement en cas de PXE sévère et rapidement progressif notamment sur le plan vasculaire. Au terme de ce travail de thèse, nous avons montré que le gène ABCC6 était impliqué dans le remodelage vasculaire à la fois au niveau développemental (Hypoplasie Carotidienne) mais aussi acquis (Fibrose, Calcification Cardiaque Dystrophique). Nous avons montré aussi que les calcifications dans le PXE étaient tissus et localisations spécifiques, que ces calcifications étaient actives. Enfin nous avons ouvert la porte à un traitement des formes graves du PXE avec le Thiosulfate de Sodium. Une approche thérapeutique multimodale ciblant plusieurs mécanismes concourant aux calcifications seraient judicieux à évaluer dans les futurs essais cliniques
Since the discovery of the ABCC6 gene in 2000, mutations are at the origin of PseudoxanthomeElastic (PXE), knowledge of genetics, pathophysiology, phenotypic characterizations have has mademajor advances, notably with the Discovery in 2013 of the fundamental role of Pyrophosphateinorganic (PPi) as a deficient anti‐calcifying factor in patients. The overall goal of this thesis was tostudy, from the cohort of patients at the center of PXE reference of the CHU d'Angers, differentaspects of cardiovascular phenotype (CV) of PXE. Thus, in a first work, we were able to show in thestudy GOCAPXE, that ectopic calcifications would be a active process that can be detected by imagingUsing a specific activity tracer Osteoblastic, 18‐sodium fluoride (18F‐NaF); that this process wasdetectable even before these calcifications are not visible by conventional imaging techniques; thatthis process was localized to areas usually injured in the PXE: flexion folds and neck for skin and thesuperficial femoral artery for the vessel. This technique should be validated in a study longitudinaland its role as a diagnostic biomarker In this way, monitoring and monitoring could be considered.The second work of this thesis was to study the morphological consequences and functional of achronic increase in blood pressure in PXE patients. This question was relevant because in theliterature, the question of a high blood pressure (hypertension) in PXE remains controversial. Wehave thus shown for the first time that in a model of HTA induced by the Deoxycorticosterone(DOCA)‐Salt in Abcc6‐/‐ this increase in blood pressure led to a CV remodeling with both fibrosis andcalcifications dystrophic. The results of this study suggest need for optimal control of blood pressurein patients. The third work of this thesis was to characterize a lesion of the internal carotid detectedwith high frequency in the Angevine cohort. We have could show that this abnormality washypoplasia of the Probably congenital internal carotid. In the patients of the angevine cohort, thislesion was associated with intracranial aneurysms but we have not found in association with theoccurrence of vascular accident brain. Thus, the results of this study invite practitioners supportingPXE patients to search for it systematically in the vascular balance of a PXE patient. If such a lesion isfound, vascular imaging Intracranial should be proposed to research Aneurysms and theirmanagement discussed in consultation multidisciplinary. Finally, the latest work has made it possibleto show that systemic treatment with Thiosulphate Sodium (STS), used in renal calciphylaxia, waseffective on the regression of arterial calcifications and skin in a young boy with a phenotype CVGravel resulting from the deleterious combination of several pathogenic genes of the PXE spectrumThis treatment would deserve be validated in a human therapeutic trial but also the demonstrationof its mechanisms of action in the Abcc6‐/‐murin model. We suggest using this treatment for severeand rapidly progressive PXE especially on the vascular plane.At the end of this thesis work, we showed that the ABCC6 gene was involved in vascular remodelingat both at the developmental level (Carotid Hypoplasia) but also acquired (Fibrosis, CardiacCalcification Dystrophic). We also showed that calcifications in PXE were tissues and locationsspecific, that these calcifications were active. Finally we have opened the door to a treatment ofsevere forms of PXE with Sodium Thiosulphate. An approach multimodal therapy targeting multiplemechanisms this would be useful to evaluate in future clinical trials

Le risque individuel de rupture des anévrismes cérébraux est un enjeu majeur dans la prise en charge clinique des anévrismes asymptomatiques. La rupture anévrismale se produit lorsque la contrainte intra-pariétale dépasse la contrainte à rupture du matériau composant la paroi. Notre étude a pour objectif d'être un pas vers une nouvelle mesure biomécanique du risque individuel de rupture des anévrismes cérébraux. Dans un premier temps, une étude expéri- mentale fut menée pour caractériser le comportement biomécanique de la paroi anévrismale sur 16 échantillons d'anévrismes prélevés chirurgicalement. L'expérimentation sur les échan tillons de poche anévrismale a permis de dégager trois grandes classes de tissus pour chaque sexe (homme et femme) : souple, rigide et intermédiaire. Il apparaît que tous les anévrismes non rompus appartiennent à la catégorie rigide ou intermédiaire et que tous les anévrismes rompus correspondent à la catégorie souple. Ceci permet de mettre en évidence une corrélation entre le risque de rupture et les propriétés du matériau composant la paroi anévrismale. Dans un deuxième temps, des simulations d'interaction fluide/structure (FSI) ont été réalisées pour comparer les déformations d'un anévrisme " patient spécifique " constitué d'un matériau dégradé et non dégradé. Les résultats montrent que les propriétés du matériaux ont un impact majeur sur l'ampleur de la variation de volume anévrismale diastolosystolique. Les changements en terme de variations de volume en fonction des caractéristiques du tissu sont potentiellement visualisables à l'aide de l'imagerie médicale. Une analyse des incertitudes des paramètres est aussi présentée et montre la robustesse des résultats aux incertitudes des données d'entrée. Il a ensuite été démontré sur 12 cas " patient-spécifique " d'anévrismes différents (forme, taille, localisation et conditions aux limites différentes) qu'il existe toujours une différence significative en terme de variation de volume au cours du cycle cardiaque entre un anévrisme dont la paroi est composé d'un matériau rigide et d'un matériau souple. Cette étude suggère donc que la variation de volume anévrismale pourrait être utilisée comme une base pour une évaluation individuelle du risque de rupture des anévrismes cérébraux
The individual risk of rupture of cerebral aneurysm is a major stake in the clinical treatment. The aneurismal rupture occurs when the intra-parietal stress exceeds the rupture stress of the material of the aneurismal wall. The goal of our study is to be a step toward a new biomechanical measure of an individual risk of rupture of cerebral aneurysm. First, an experimental study was performed to characterize the biomechanical behavior of the aneurismal wall on 16 samples of aneurysms removed by neurosurgery. The experimentation on the samples allowed us to reach three main categories of tissues for each sex (female and male): soft, intermediate and stiff. All the unruptured aneurysms belong to the stiff category or the intermediate category and all the ruptured aneurysms belong to the soft category. This is allowed us to give prominence to the correlation between the risk of rupture and the properties of the material of the aneurismal wall. Then, Fluid/Structure interaction computations (FSI) were performed to compare the strain of a “patient-specific” aneurysm composed of a degraded and undegraded material. The results show that the properties of the material have a major impact on the scope of the aneurismal volume variation over the cardiac cycle. The volume variation changes depending on the properties of the tissue are potentially viewable by medical imaging. A study of the uncertainties of the parameters is also proposed and shows the robustness of the results. We also demonstrated on 12 cases of “patient-specific” aneurysms that a significant difference stiff exists in terms of volume variation over the cardiac cycle between an aneurysm composed of a stiff and a soft material. This study suggests that the aneurismal volume variation could be used as a basis for an evaluation of the individual risk of rupture of cerebral aneurysms

La sélection de variables est une tâche primordiale en fouille de données et apprentissage automatique. Il s’agit d’une problématique très bien connue par les deux communautés dans les contextes, supervisé et non-supervisé. Le contexte semi-supervisé est relativement récent et les travaux sont embryonnaires. Récemment, l’apprentissage automatique a bien été développé à partir des données partiellement labélisées. La sélection de variables est donc devenue plus importante dans le contexte semi-supervisé et plus adaptée aux applications réelles, où l’étiquetage des données est devenu plus couteux et difficile à obtenir. Dans cette thèse, nous présentons une étude centrée sur l’état de l’art du domaine de la sélection de variable en s’appuyant sur les méthodes qui opèrent en mode semi-supervisé par rapport à celles des deux contextes, supervisé et non-supervisé. Il s’agit de montrer le bon compromis entre la structure géométrique de la partie non labélisée des données et l’information supervisée de leur partie labélisée. Nous nous sommes particulièrement intéressés au «small labeled-sample problem» où l’écart est très important entre les deux parties qui constituent les données
Feature selection is an important task in data mining and machine learning processes. This task is well known in both supervised and unsupervised contexts. The semi-supervised feature selection is still under development and far from being mature. In general, machine learning has been well developed in order to deal with partially-labeled data. Thus, feature selection has obtained special importance in the semi-supervised context. It became more adapted with the real world applications where labeling process is costly to obtain. In this thesis, we present a literature review on semi-supervised feature selection, with regard to supervised and unsupervised contexts. The goal is to show the importance of compromising between the structure from unlabeled part of data, and the background information from their labeled part. In particular, we are interested in the so-called «small labeled-sample problem» where the difference between both data parts is very important

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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Les anévrismes sont des anomalies formées sur certaines régions du système vasculaire humain et sont caractérisés par des régions dilatées de la paroi artérielle, avec une petite épaisseur. L’un des types les plus communs se produit à l’intérieur des artères de la base du cerveau, dans le cercle de Willis. Ces cas d’anévrismes intracrâniens sont extrêmement dangereux car ils peuvent provoquer une hémorragie sous-arachnoïdienne en cas de rupture, avec la mort ou la présence d’un dommage définitif pour le patient. Les causes d’anévrismes sont étudiées depuis longtemps et des recherches reconnaissent que les effets hémodynamiques jouent un rôle clé dans la formation, la croissance, et la rupture des anévrismes intracrâniens. Cependant, les procédures expérimentales pour mieux comprendre les caractéristiques de l’écoulement du sang dans l’anévrisme sont encore difficiles à réaliser. Avec le développement de techniques des images du système vasculaire cérébral, il a été possible d’obtenir la géométrie des anévrismes, donc des méthodes numériques ont commencé à être utilisées pour la solution de l’écoulement dans les anévrismes, et alors plusieurs recherches ont étudié l’influence des variables biologiques et hémodynamiques sur la rupture de l’anévrisme. Cependant, ce n’est que dans la dernière décennie que l’influence de l’interaction fluide-structure, due à la flexibilité de la paroi de l’artère, sur ces variables a été étudiée. Dans ce contexte et à l’aide de géométries d’anévrismes spécifiques des patients, des simulations numériques ont été effectuées avec le logiciel open-source foam-extend, qui utilise une méthodologie partitionnée pour résoudre numériquement le problème d’interaction fluide-structure. En comparant les paramètres qui peuvent conduire à la rupture – tels que le cisaillement sur la paroi et l’indice d’oscillation du cisaillement – entre les résultats des simulations avec l’hypothèse de la paroi rigide et élastique, nous avons évalué l’influence de la flexibilité de la paroi de l’anévrisme sur ces paramètres, en concluant que cette flexibilité change les valeurs de ces paramètres, donc l’option de traitement peut changer si le médecin les utilise pour décider de traiter le patient.
Aneurismas são anormalidades formadas em algumas partes do sistema vascular humano e se caracterizam por regiões dilatadas e finas da parede arterial. Um dos tipos mais comuns ocorre no interior das artérias que chegam ao cérebro, no chamado círculo de Willis. Estes casos de aneurismas intracranianos são extremamente perigosos, pois em caso de rompimento podem ocasionar hemorragia cerebral, com consequente morte ou presença de sequelas permanentes no paciente. As causas dos aneurismas vêm sendo investigadas há tempos, e os pesquisadores concordam que os fenômenos hemodinâmicos têm papel fundamental na formação, crescimento e ruptura do aneurisma cerebral. Entretanto, os procedimentos experimentais para se conhecer melhor as características do escoamento de sangue no interior do aneurisma ainda são de difícil realização. A partir do desenvolvimento de técnicas de mapeamento do sistema vascular cerebral, pôde-se obter a geometria de aneurismas de modo que métodos numéricos na solução de problemas de escoamento passaram a ser utilizados. A partir de então, diversas pesquisas vêm sendo feitas visando a investigação da influência das variáveis biológicas e hemodinâmicas na ruptura do aneurisma. Entretanto, apenas recentemente foi dado foco na influência da interação fluido-estrutura que existe neste problema, devido a flexibilidade da parede da artéria. Assim, usando geometrias de aneurismas específicos de pacientes, simulamos o escoamento sanguíneo utilizando o pacote open-source foam-extend, que possui uma metodologia particionada implementada para resolver numericamente o problema de interação fluido-estrutura. Através de comparação dos parâmetros que podem levar a ruptura -- tensão de cisalhamento na parede e índice de oscilação do cisalhamento -- entre os resultados das simulações considerando as hipóteses de parede rígida e flexível, avaliamos a influência da flexibilidade da parede em tais parâmetros, concluindo que tal flexibilidade tem influência nos parâmetros que podem levar à ruptura do aneurisma a ponto de alterar a decisão de tratamento, caso ela fosse feita baseada em tais parâmetros.
Aneurysms are abnormalities formed in some regions of the human vascular system and are characterized by dilated and thin regions of the arterial wall. One of the most common types occurs inside the brain arteries in the so-called circle of Willis. These intracranial aneurysms are extremely dangerous, because in case of rupture they can cause sub-arachnoid hemorrhage, with consequent death or presence of permanent damage to the patient. Causes of aneurysms have been investigated for a long time, and researchers agree that hemodynamic effects play a key role in the formation, growth, and rupture of brain aneurysms. However, the experimental procedures to better understand the characteristics of blood flow within the aneurysm are still difficult to perform. With the development of scanning techniques of the cerebral vascular system, it has been possible to obtain the geometry of aneurysms and then with that numerical methods for the solution of blood flow have begun to be used. Since then, several researchers have been investigating the influence of biological and hemodynamic variables on aneurysms rupture. However, it has been only in the last decade that the influence of fluid-structure interaction, due to the flexibility of the artery wall, on those variables has been investigated. In this context and using patient-specific aneurysm geometries, we simulated the blood flow using the opensource library foam-extend, which uses a partitioned methodology to numerically solve the fluid-structure interaction problem. By comparing the parameters that can lead to rupture – wall shear stress and oscillatory shear index – between the results of the simulations considering the rigid and flexible walls hypotheses, we evaluated the influence of wall flexibility on such parameters, concluding that the flexibility influences the parameters that can lead to rupture, changing the decision of treatment if made using those parameters.

Orientador: José Luiz Gasche
Resumo: Aneurismas são anormalidades formadas em algumas partes do sistema vascular humano e se caracterizam por regiões dilatadas e finas da parede arterial. Um dos tipos mais comuns ocorre no interior das artérias que chegam ao cérebro, no chamado círculo de Willis. Estes casos de aneurismas intracranianos são extremamente perigosos, pois em caso de rompimento podem ocasionar hemorragia cerebral, com consequente morte ou presença de sequelas permanentes no paciente. As causas dos aneurismas vêm sendo investigadas há tempos, e os pesquisadores concordam que os fenômenos hemodinâmicos têm papel fundamental na formação, crescimento e ruptura do aneurisma cerebral. Entretanto, os procedimentos experimentais para se conhecer melhor as características do escoamento de sangue no interior do aneurisma ainda são de difícil realização. A partir do desenvolvimento de técnicas de mapeamento do sistema vascular cerebral, pôde-se obter a geometria de aneurismas de modo que métodos numéricos na solução de problemas de escoamento passaram a ser utilizados. A partir de então, diversas pesquisas vêm sendo feitas visando a investigação da influência das variáveis biológicas e hemodinâmicas na ruptura do aneurisma. Entretanto, apenas recentemente foi dado foco na influência da interação fluido-estrutura que existe neste problema, devido a flexibilidade da parede da artéria. Assim, usando geometrias de aneurismas específicos de pacientes, simulamos o escoamento sanguíneo utilizando o pacote open-source... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Aneurysms are abnormalities formed in some regions of the human vascular system and are characterized by dilated and thin regions of the arterial wall. One of the most common types occurs inside the brain arteries in the so-called circle of Willis. These intracranial aneurysms are extremely dangerous, because in case of rupture they can cause sub-arachnoid hemorrhage, with consequent death or presence of permanent damage to the patient. Causes of aneurysms have been investigated for a long time, and researchers agree that hemodynamic effects play a key role in the formation, growth, and rupture of brain aneurysms. However, the experimental procedures to better understand the characteristics of blood flow within the aneurysm are still difficult to perform. With the development of scanning techniques of the cerebral vascular system, it has been possible to obtain the geometry of aneurysms and then with that numerical methods for the solution of blood flow have begun to be used. Since then, several researchers have been investigating the influence of biological and hemodynamic variables on aneurysms rupture. However, it has been only in the last decade that the influence of fluid-structure interaction, due to the flexibility of the artery wall, on those variables has been investigated. In this context and using patient-specific aneurysm geometries, we simulated the blood flow using the opensource library foam-extend, which uses a partitioned methodology to numerically solve the ... (Complete abstract click electronic access below)
Résumé: Les anévrismes sont des anomalies formées sur certaines régions du système vasculaire humain et sont caractérisés par des régions dilatées de la paroi artérielle, avec une petite épaisseur. L’un des types les plus communs se produit à l’intérieur des artères de la base du cerveau, dans le cercle de Willis. Ces cas d’anévrismes intracrâniens sont extrêmement dangereux car ils peuvent provoquer une hémorragie sous-arachnoïdienne en cas de rupture, avec la mort ou la présence d’un dommage définitif pour le patient. Les causes d’anévrismes sont étudiées depuis longtemps et des recherches reconnaissent que les effets hémodynamiques jouent un rôle clé dans la formation, la croissance, et la rupture des anévrismes intracrâniens. Cependant, les procédures expérimentales pour mieux comprendre les caractéristiques de l’écoulement du sang dans l’anévrisme sont encore difficiles à réaliser. Avec le développement de techniques des images du système vasculaire cérébral, il a été possible d’obtenir la géométrie des anévrismes, donc des méthodes numériques ont commencé à être utilisées pour la solution de l’écoulement dans les anévrismes, et alors plusieurs recherches ont étudié l’influence des variables biologiques et hémodynamiques sur la rupture de l’anévrisme. Cependant, ce n’est que dans la dernière décennie que l’influence de l’interaction fluide-structure, due à la flexibilité de la paroi de l’artère, sur ces variables a été étudiée. Dans ce contexte et à l’aide de géométries d’anévri... (Résumé complet accès életronique ci-dessous)
Mestre

Les avancées technologiques endovasculaires des dernières décennies ont été nombreuses ; la diversion de flux en fait partie. Lorsqu’une nouvelle approche permet de traiter de façon efficace et sûre un certain nombre de patients présentant des défis jusque-là difficiles à surmonter, son adoption en pratique clinique peut-être précoce, voire prématurée. Nous avons dans un premier travail réalisé une revue systématique sur les stents dits «Flow Diverters» (FD) et les modèles animaux. Puis nous avons mené quatre expérimentations animales évaluant l’efficacité des FDs dans différents modèles d’anévrismes canins adaptés à l’hypothèse de travail par l’application d’une méthodologie rigoureuse. Nous avons été en mesure de montrer que la technique de diversion de flux est plus à même d’occlure les anévrismes avec de petits collets, des anévrismes dont la branche couverte par le FD est occluse, ou encore quand la porosité du FD en regard de l’anévrisme est diminuée par l’opérateur. Dans le sixième travail, nous avons expérimenté les résultats de la mise en place d’un clip chirurgical sur ces FDs avant d’en déconseiller la pratique. Puis nous avons étudié la variabilité dans la décision des opérateurs d’implanter un FD pour le traitement d’un anévrisme à l’aide d’un questionnaire et ainsi montré l’importante variabilité présente. Enfin nous rapportons le design de l’étude randomisée, pragmatique, multicentrique FIAT (Flow diversion In Aneurysm Treatment) ainsi que ces résultats
Flow Diversion is one of the relevant technical improvements of the past decade in the endovascular treatment of cerebral aneurysms. When the efficacy and safety of a new tool allow treating challenging aneurysms, this adoption in daily practice can be fast even if the benefit of use is not clearly, scientifically show. We performed a systematic review of studies of these stents called “Flow Diverters” (FD) in animal models. Then we performed 4 animal studies in models we create in order to isolate the propriety of the FD we wanted to study. By using this methodology, we have been able to show that Flow Diversion is more likely to occlude small neck aneurysms, aneurysms in which the jailed branch has been occluded, or when the operator compact the FD in order to decrease the porosity of the device. In a 6th study, we test the result of the use of a clip to occlude a FD. Regarding the results of the test, we recommand to avoid clipping FDs.Then by using a questionaire; we showed the poor agreement of using FD in daily practice by using clinical vignettes. Then we presented the design and the result of the first randomized clinical study on flow diverters FIAT (Flow diversion In Aneurysm Treatment)

Des progrès remarquables ont été réalisés ces dix dernières années dans le traitement des anévrismes endovasculaires. Les avancées technologiques permettent de traiter un nombre croissant de patients atteints d’anévrismes cérébraux par différentes procédures endovasculaires, en particulier par l’utilisation de coils détachables en platine. L’embolisation vasculaire à l’aide de coils reste néanmoins une procédure médicale complexe qui requiert une planification minutieuse est associée à des compétences techniques avancées pour être réussie. Dans ce contexte, un système de planification informatique qui permet aux radiologistes interventionnels de choisir différents coils et de tester leur comportement dans un environnement spécifique à un patient est particulièrement pertinent. Une telle approche nécessite, outre la modélisation du flux sanguin et la déformation du coil dans un anévrisme, la simulation en (quasi) temps-réel des interactions entre les coils et le flux complexes qui sont présents dans l’anévrisme. Pour parvenir à une simulation précise et rapide, nous introduisons la méthode du calcul extérieur discret (DEC) pour la simulation dynamique. La méthode DEC, initialement introduite en informatique graphique, avait pour objectif de produire des résultats visuellement convaincants mais non physiquement corrects. Nous avons réalisé une analyse détaillée des résultats et une comparaison à l’aide d’un code de calcul de référence a été menée pour comprendre la précision, la stabilité et la complexité algorithmique ainsi que les facteurs qui influencent ces aspects. Nous avons amélioré la stabilité numérique de la méthode DEC par l’utilisation de schémas de retour-arrière avancés et en optimisant la qualité des maillages utilisés dans le calcul. De plus, un compromis optimal entre la précision et le temps de calcul est choisi afin de simuler le flux sanguin de manière très rapide (quasiment temps-réel). En utilisant cette nouvelle approche, nous décrivons également un processus complet pour la simulation propre à chaque patient d’une opération d’embolisation: de la génération de maillages à l’aide d’images médicales jusqu’à au calcul de l’influence réciproque sang-coil. Nous proposons une nouvelle approche en deux phases pour la simulation temps-réel de ces interactions, premièrement en prenant en compte l’influence du flux sanguin sur les premières étapes du déploiement du coil, et deuxièmement en diminuant la vitesse du sang dans l’anévrisme résultant de la densité des coils. Cette approche permet une planification interactive de l’embolisation pour deux étapes clés de la procédure: choix et positionnement du coil suivi d’une estimation du nombre de coils à introduire pour réduire la vélocité du sang dans l’anévrisme. La procédure d’embolisation est simulée en temps-réel dans des anévrismes obtenus à partir de données patients et le status pré et post opératoire est enregistré. Nos résultats de simulations démontrent que l’influence réciproque est essentielle dans le contexte de planification d’embolisation. Enfin, nous proposons une approche préliminaire pour la simulation de l’interaction sang-réseau vasculaire lors de la formation d’un anévrisme. Les résultats de la simulation 2D en utilisant des données patients sont encourageants
Over the last decade, remarkable progress has been made in the field of endovascular treatment of aneurysms. Technological advances continue to make it possible for a growing number of patients with cerebral aneurysms to be treated with a variety of endovascular strategies, essentially using detachable platinum coils. Yet, coil embolization remains a very complex medical procedure for which careful planning must be combined with advanced technical skills in order to be successful. In this context, a computer-assisted planning system, allowing interventional radiologists to interactively select different coils and test their behavior in a patient-specific environment, could make a difference. This requires to not only model the blood and coil behavior in a patient-specific aneurysm geometry, but also to simulate the interaction between coil(s) and the complex flow occurring within aneurysm in (near) real time. In order to achieve accurate and fast simulation, we introduce the Discrete Exterior Calculus (DEC) method to hemodynamic simulation for the first time. The DEC method, initially introduced in the field of computer graphics, was aimed at visually convincing results, but not physical accuracy. A detailed analysis of the results and comparison with a reference software are performed to understand the accuracy, stability and computational efficiency of the method, as well as the factors affecting these aspects. We improve the numerical stability of the DEC method by using more advanced backtracking schemes, and more importantly by optimizing quality of the mesh used in the computation. Additionally, an optimal trade-off between accuracy and computational time is obtained to simulate the blood flow in (near) real time. Based on this new method for blood flow simulation, we describe a complete process for patient-specific simulation of aneurysm coil embolization, from mesh generation with medical datasets to computation of blood-coil bilateral influence. We propose a new approach to real-time simulation of the twofold interactions, first involving the impact of blood flow on the coil during the initial stages of its deployment, and second concerning the decrease of blood velocity within aneurysm, as a consequence of coil packing. This allows dynamical planning coil embolization for two key steps in the procedure: choice and placement of the first coil, and assessment of the number of coils necessary to reduce the blood velocity within aneurysm. The coil embolization procedure is simulated within patient-specific aneurysms in real time, and pre- and post-operative status is reported. Our simulated results demonstrated that the bilateral influence is essential in the context of planning the coil embolization surgery. Besides, we propose a preliminary framework for the simulation of blood-vessel interaction during the process of aneurysm growth. The results of the two-dimensional simulation using actual patients data sets is encouraging

L'hémorragie sous arachnoïdienne (HSA) par rupture d'anévrisme est une pathologie grave entraînant la mort dans 25 à 30% des cas. La mortalité n'est pas uniquement due à la rupture d'anévrisme mais peut également être la conséquence d'une de ses complications, le vasospasme, qui se développe, pour 30% des patients, de 4 à 12 jours après l'hémorragie. Cette complication correspond à une contraction prolongée d'une artère cérébrale qui va provoquer une réduction de la perfusion en oxygène et entraîner de graves séquelles neurologiques. Il n'existe à l'heure actuelle aucun facteur prédictif de sa survenue. De ce fait, tous les patients HSA entrant dans un service de neuro-anesthésie-réanimation sont soumis à un traitement préventif agressif, qu'ils développent ou non un vasospasme par la suite. Ce traitement peut provoquer de graves effets secondaires dans 20% des cas. Mme Sophie Garnier et le Dr. Vincent Degos ont donc constitué une cohorte prospective composée de patients caucasiens HSA qui développeront (VSP+) ou ne développeront pas (VSP-) de vasospasme durant la période à risque. L'objectif de cette thèse est donc d'identifier des biomarqueurs omics qui permettraient de prédire la survenue du vasospasme post HSA. Une première étude sur les miARNs circulant de ces patients m'a permis d'identifier hsa-miR-3177-3p et LDHA comme différentiellement exprimé entre les patients VSP+ et VSP- et a été publié dans Stroke 2018. La deuxième étude sur le transcriptome de ces patients, a mis en évidence un gène différentiellement exprimé entre ces patients et dans le temps qui est actuellement soumis
Subarachnoid hemorrhage (SAH) morbidity and mortality are not solely due to the aneurism rupture but also to the delayed neurological ischemic disorders (DNI) that could happen. Among these, vasospasm is a severe complication occurring between the 4th and 12th day after the bleeding for one third of the SAH patients. To date, there exists no predictive marker of its happening, which force physician to give any SAH patient a preventive treatment against its occurrence not exempt of severe side effects. VASOGENE cohort was built up to search by omic approaches biomarkers of vasospasm occurrence to identify at risk patients. The thesis' aim is to identify circulating biomarkers of vasospasm occurrence post SAH. Two groups of patients were present in this cohort: aSAH patients developing (VSP+) or not (VSP-) a vasospasm. A first study comparing whole blood microRNA between VSP+ and VSP- enabled us to identify has-miR-3177-3p and LHDA as good candidate biomarkers. A second work was performed on transcriptomic data comparing mRNA levels between VSP+ and VSP-. We identified another candidate gene that is currently submitted

L'anevrysme intracrânien (AIC) est une anomalie morphologique spécifique des artères cérébrales exposant au risque, particulièrement grave, de saignement intracrânien. Malgré les progrès établis dans le traitement curatif , aucun traitement préventif de la formation des AIC n’a été prouvé chez l’Homme. L’absence de traitement non invasif et l’absence de consensus sur le traitement des AIC non rompus sont le corolaire direct d’un manque de connaissance des mécanismes physiopathologiques de la maladie anévrysmale.L’ensemble du travail exposé ici a eu pour but de mieux comprendre les mécanismes de la pathologie anévrysmale intracrânienne pouvant être la base de nouvelles stratégies préventive améliorant le traitement des AIC.Nous avons tout d'abord étudié l'influence des anomalies du tissus de soutien des artères cervicales sur la formation des AIC. Au cours de cette étude, nous avons réalisé une étude cas-témoins dont l’objectif principal était d’étudier l’association entre les anomalies morphologiques des artères cervicales et la présence d’un AIC. Les objectifs secondaires étaient premièrement d’examiner si cette association variait selon le caractère rompu ou non de l’anévrisme et deuxièmement d’examiner si la sévérité des anomalies artérielles cervicales était liée à la sévérité de la pathologie anévrismale. Nous rapportons que la prévalence des anomalies angiographiques chez les patients porteurs d’AIC est élevée. De plus l’incidence d’une pathologie rare, la dysplasie fibro-musculaire est très élevée chez les patients porteurs d’AIC comparativement à la population générale. La présence des anomalies angiographiques n’a aucun impact sur l’évolution naturelle des AIC vers la rupture, ni sur d’autres aspect comme leur taille, leurs nombres ou leur forme. Dans le cadre de notre étude, nous pensons que l’association entre les anomalies angiographiques et les AIC semble être expliquée par l’hypothèse d'une vulnérabilité du tissu de soutien pariétal (condition pathologique particulière de la paroi artérielle à l’origine de la formation des AIC). Cette condition pathologique, affecterait de manière diffuse la vascularisation cérébrale et les artères cervicales. Les AIC seraient ainsi des manifestations cliniquement « bruyantes » de pathologies vasculaires plus silencieuses affectant la paroi de l’ensemble des vaisseaux. Les anomalies morphologiques des artères cervicales témoignent de façon sensible mais très peu spécifique de l’association des pathologies du tissu de soutien avec la présence d’AIC.Dans une deuxième partie nous essayons de décrire et de caractériser une voie inédite de la formation et de la croissance des AIC, la voie de la fibrinolyse via l'activateur de plasminogène de type tissulaire (tPA). Nos données suggèrent que le tPA présent dans la circulation sanguine est suffisant pour favoriser la formation et la rupture des anévrismes. Nous avons donc proposé que le tPA vasculaire était un des responsables de la formation des AIC. Nous avons également constaté une certaine continuité dans le temps de l'influence du tPA sur le remodelage matriciel. Nous avons donc proposé le tPA vasculaire comme une nouvelle cible possible pour prévenir la progression et la rupture des AIC. Différentes expériences ont été entreprise pour inhiber sélectivement le tPA et les résultats préliminaires sont encourageants et ouvrent la voie à une stratégie thérapeutique non invasive inédite. On peut aussi imaginer que ces différentes approches puissent être combinées entre elles et avec des agents matriciels ciblant directement l’activité du tPA dans la paroi des AIC. L’amélioration des stratégies thérapeutiques dans la pathologie anévrysmale intracrânienne est définitivement un axe de recherche dont les possibilités sont immenses et les résultats nécessaires et attendus
Intracranial aneurysm (IA) is a specific morphological abnormality of the cerebral arteries that exposes to devastating intracranial bleeding. Despite the progress made in the curative treatment, no preventive treatment of IA formation has been proven in humans. The lack of non-invasive treatment and consensus on the treatment of unruptured IA are the consequences of the lack of knowledge of the physiopathological mechanisms of aneurysmal disease. All of the work presented here aims to better understand the mechanisms of intracranial aneurysmal pathology, which may be the basis of new preventive strategies improving the treatment of IA.We first studied the influence of cervical artery abnormalities on IA formation. In this study, we performed a case-control study whose main objective was to study the association between morphologic abnormalities of cervical arteries and the presence of IA. The secondary objectives were first to examine whether this association varied according to whether or not the aneurysm was broken, and secondly to examine whether the severity of the cervical arterial abnormalities was related to the severity of the aneurysmal pathology. We report that the prevalence of angiographic abnormalities in patients harboring IA is high. In addition, the incidence of a rare pathology, fibro-muscular dysplasia is very high in patients with IA compared to the general population. The presence of angiographic abnormalities has no impact on the rupture of the IA, nor on other aspects such as their size, numbers or shape. In our study, we believe that the association between angiographic abnormalities and IA seems to be explained by the hypothesis of a vulnerability of the arterial wall (a particular pathological condition of the arterial wall at the origin of IA formation). This pathological condition would affect the whole cerebral vasculature and cervical arteries. IA would thus be the clinical manifestations of more silent vascular pathologies affecting the wall of all vessels. The morphological abnormalities of the cervical arteries testify sensitively but not very specifically of the association of the arterial wall diseases with the presence of IA.In a second study, we try to describe and characterize an unprecedented pathway of formation and growth of IA : the pathway of fibrinolysis via tissue-type plasminogen activator (tPA). Our data suggest that tPA present in the bloodstream is sufficient to promote formation and rupture of aneurysms. We therefore proposed that vascular tPA was one of those responsible for training IA. We also noted a certain continuity in the time of the influence of the tPA on the matrix remodeling. We therefore proposed vascular tPA as a possible new target to prevent progression and rupture of IA. Various experiments have been undertaken to selectively inhibit tPA and the preliminary results are encouraging and open the way to an unprecedented non-invasive therapeutic strategy. It is also conceivable that these different approaches could be combined with each other and with matrix agents directly targeting tPA activity in the AIC wall. The improvement of therapeutic strategies in intracranial aneurysmal pathology is definitely an topic of ​​research whose possibilities are huge and the results necessary and expected

Les Inuits du Nunavik regroupent des peuples autochtones de l'Arctique qui au fil de l’histoire ont formé une petite population isolée dans la région du Nunavik (nord de la province de Québec, Canada). Le profil génétique unique des Inuits du Nunavik est le résultat d’une adaptation à leur milieu de vie et il est considéré comme lié à certaines de leurs susceptibilités pathologiques. Une évolution neutre, ainsi qu’une suite d’événements adaptatifs, ont façonné le génome de ces Inuits et indirectement engendré leur prédisposition accrue à certains troubles cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires (ex : hypertension et anévrismes intracrâniens (AI)). Les AI sont des faiblesses cérébro-vasculaires localisées pouvant mener à des dilatations et renflements localisés de la paroi vasculaire. De telles distorsions sont susceptibles de perturber les vaisseaux et entrainer des hémorragies sous-arachnoïdiennes. Les AI sont un désordre complexe dont la prévalence est élevée (4-8%) et différentes populations (non reliées aux Inuits) ont aussi un risque accru de développer des AI. Le développement des AI est associé à la fois à des facteurs environnementaux et génétiques; plusieurs études génomiques ont identifié des régions associées aux AI. Une grande part de l'héritabilité génétique des AI demeure encore inexpliquée, en particulier dans des populations autres que les finnois et les japonais. Toutefois il est à noter que peu d’études génétiques des AI ont tenu compte de la contribution de variations génétiques spécifiques à la population étudiée. Pour améliorer nos connaissances sur la part encore inexpliquée de l'héritabilité des AI (qui implique une grande hétérogénéité génétique et des variations peu pénétrantes), nous avons combiné le séquençage à haut débit au génotypage des polymorphismes sur puces afin d’établir la signature génétique des deux populations fondatrices du Québec prédisposées aux AI (Inuits du Nunavik et Canadiens français). Comme ces populations ont des caractéristiques distinctes, nous avons utilisé des approches différentes pour tenter d’identifier des facteurs de risque génétiques. Les Inuits du Nunavik représentent une population autochtone et de nombreux aspects de leur signature génétique diffèrent de celles des principales populations, nous avons choisi d’approfondir leur histoire et profil génomique avant de vérifier si des associations génomiques pouvaient être établies avec les IA. Nous avons tout d'abord examiné les régions codantes du génome et observé de nombreuses composantes génétiques spécifiques aux Inuits du Nunavik qui reflètent que la population s’est adaptée à son environnement (ex: ascendance Inuit homogène, augmentation du déséquilibre de liaison et signature génétique). Des signes de sélection naturelle, jusqu’alors non-identifiés, ont révélé une accumulation de variations génétiques dans des gènes impliqués dans le processus d'adhésion cellulaire et de la réponse immunitaire (ex. CPNE7 et ICAM5). D'autres analyses ont révélé un variant dans le gène CCM2 qui présente une sélection positive et est significativement associé aux AI chez les Inuits du Nunavik. En ce qui concerne l'étiologie génétique des AI dans la population des Canadiens français, nous avons adopté une approche différente et utilisé des variations spécifiques aux Canadiens français, qui ont été identifiées par le séquençage complet de l'exome. Ces variations ont permis de générer une liste de gènes à risque potentiel, qui ont ensuite été priorisés en utilisant un test d'association par gène de type « burden ». RNF213 est apparu comme le meilleur gène candidat; il est vraisemblablement la conséquence d’une dérive génétique. Les mesures génétiques et fonctionnelles subséquentes ont validé la contribution possible de RNF213 au développement des AI chez les Canadiens français. Les résultats présentés dans cette thèse soulignent l'importance de prendre en compte le contexte génétique spécifique apporté par l'évolution lorsqu'une maladie complexe est étudiée. Il a également été montré que les variations d’un gène spécifique (ex. CCM2 et RNF213) peuvent contribuer au développement de différentes pathologies lorsqu'ils sont observés dans des populations distinctes. D'une manière générale, nos découvertes génétiques ont permis d’identifier de nouvelles « pièces » génétiques et pour avancer le « casse-tête » incomplet de l'héritabilité génétique des AI ; la génétique des populations a été un élément clé pour cette avancée.
Nunavik Inuit is a group of Arctic indigenous people, who have historically presented as a small and isolated population across the Nunavik region of northern Quebec (Canada). The unique genetic profile of Nunavik Inuit is the result of years of adaptation to their living condition, and it is likely responsible for their increased susceptibility to certain pathological conditions. Prior studies have shown that as a consequence of neutral evolution or past adaptive events, today’s Inuit are predisposed to cardio-cerebrovascular disorders, e.g. hypertension and intracranial aneurysm (IA). IA is defined as localized cerebrovascular weakness which leads to vascular dilation or ballooning, and such distortions are susceptible to disrupt the affected vessels and lead to subarachnoid hemorrhage. It is a complex disorder with a high prevalence (4-8%) and certain populations have been observed to present an increased risk of developing IA. Both environmental and genetic factors are deemed to contribute to the development of IA and in regards to the latter, independent genome-wide association studies (GWAS) have identified multiple loci associated with IA. Nonetheless, there is still a large portion of the genetic heritability of IA, especially in different populations other than Finnish and Japanese that remains unexplained. However, fewer IA genetic studies have taken in consideration the contribution of population specific genetic variants. To address some of the IA missing heritability that is deemed to be accountable to its genetic heterogeneity and low penetrance, we have combined high throughput sequencing (HTS) with SNP-chip genotyping to examine the genetic signatures of two founder populations from Quebec that are predisposed to IA, including Nunavik Inuit and French-Canadians (FC). Because these populations have distinct genetic characteristics, we used different approaches for the identification of genetic risk factors. Nunavik Inuit is an indigenous population and many aspects of its genetic signatures differ from those of separate world-wide major populations; therefore we chose to conduct extensive population genetic studies in regards to their genetic history and genomic profile before we undertook to test if any association could be established between genomic loci and disease susceptibility. We observed many genetic components that are specific to the Nunavik Inuit population, including its homogeneous Inuit ancestry, increased linkage disequilibrium (LD) and genetic signatures which reflect the population had a long history of adaptations to their environment. Previously unidentified signals of natural selection, which focused on coding regions of the genome revealed an accumulation of genetic variants in genes involved in the processes of cell adhesion and immune responses (e.g. CPNE7 and ICAM5). Further analyses revealed a variant in CCM2 to be under positive selection and significantly associated with IA in Nunavik Inuit. In regard to the genetic etiology of IA in the French-Canadian population, we took a different approach and used French-Canadian specific variants that were identified by whole exome sequencing to generate a list of potential risk genes; which were further prioritized using a gene based burden association test. RNF213 emerged as a prime candidate gene that had undergone possible genetic drift and the follow-up genetic and functional examinations further supported its potential contribution to the development of IA among French-Canadians. The results presented in this thesis highlighted the importance of taking into consideration the specific genetic background brought by natural selection or genetic drift, both are driving forces of evolution, when a complex disease is being studied. It also further confirmed that variants in a specific gene (e.g. RNF213 or CCM2) may contribute to the development of different pathogenesis when examined in distinct populations. Overall as our genetic findings identified new genetic “pieces” that further completed the missing heritability “puzzle” of IA genetics; evidence for these “pieces” were interestingly highlighted through population genetics.