Добірка наукової літератури з теми "Antagoniste ciblé"

Les représentations artistiques et littéraires de la malignité la présentent souvent comme ayant une cible extérieure à soi ; notre analyse abordera plutôt une intériorisation d'un tel antagonisme. L'autobiographie de Philippe Labro, Tomber sept fois, se relever huit (2003), raconte la dépression nerveuse dont le narrateur souffre pendant onze mois. Nous examinerons le discours dépréciatif avec lequel le Frankenstein intérieur, concept proposé par Edmund Bergler, est représenté, ainsi que le rôle clé que joue ce monstre interne chez le personnage déprimé. Les connotations négatives autour des troubles mentaux dans la société contemporaine poussent le narrateur à intérioriser les sentiments de honte qui l'assaillent, jusqu'au point de vouloir masquer sa souffrance devant autrui. Les multiples niveaux du récit de Labro servent ainsi à distinguer l'écrivain du texte de son personnage déprimé, et à créer une distance narrative qui sera essentielle dans sa réflexion sur le processus évolutif de sa guérison.

En analysant quelques échantillons du discours numérique sur le couple présidentiel français, cet article a pour objectif de déterminer comment certains stéréotypes concernant l’amour intergénérationnel sont convoqués de manière à argumenter contre la politique d’Emmanuel Macron. Les couples où la femme est bien plus âgée que son partenaire s’opposent à la doxa ambiante qui tient pour naturelle une relation où c’est le contraire. Les époux Macron sont ainsi stigmatisés et deviennent la cible de discours discriminants visant principalement Brigitte Macron, attaquée pour son âge et son physique. La thèse est que le recours aux stéréotypes relève d’une argumentation ad personam qui a pour but de discréditer le président de la République. Le caractère « anti-doxique » de sa relation avec Brigitte, mis au premier plan par ses antagonistes, agit comme un instrument de délégitimation de sa personne et, chemin faisant, de sa politique. Dans le cas analysé, l’argumentation ad personam s’effectue à travers une démarche toute singulière que l’on pourrait appeler ad hoc une argumentation « ad coniugem ».

Contrairement aux autres produits addictogènes qui agissent via des cibles spécifiques (récepteurs opiacés pour l’héroïne, récepteur cannabinoïde CB1 pour le cannabis, récepteurs nicotiniques pour le tabac, transporteurs des monoamines pour la cocaïne), l’alcool ne se fixe pas sur une cible en particulier, mais intervient à de multiples niveaux, enzymatiques, réceptoriels, etc., dans le cerveau. Certes, comme celle des autres produits addictogènes, la prise d’alcool entraîne une activation du système de récompense (reward system), et donc la libération de dopamine au niveau des projections de la voie méso-cortico-limbique, mais elle provoque aussi une facilitation de la neurotransmission GABAergique inhibitrice et, au contraire, une diminution de la neurotransmisision glutamatergique excitatrice, via des modulations allostériques des récepteurs impliqués (GABA A d’une part, NMDA d’autre part). La répétition de ces actions du fait de la prise répétée d’éthanol déclenche des processus adaptatifs de telle sorte que l’efficacité de la neurotransmission GABAergique diminue progressivement au profit d’une facilitation de la neurotransmission glutamatergique, conduisant à une hyperexcitabilité neuronale, caractéristique de l’alcoolo-dépendance. Si le dysfonctionnement cérébral qui en résulte est bien en cause dans le syndrôme de manque, dès lors son inversion par des agents facilitateurs du GABA ou inhibiteurs du glutamate pourrait ouvrir la voie à des traitements réellement efficaces de l’alcoolo-dépendance. De fait, le baclofène et le gamma-hydroxy-butyrate, en activant directement les récepteurs GABA B, voire des modulateurs allostériques positifs de ces récepteurs, ont d’ores et déjà fait la preuve de leur capacité à réduire l’alcoolo-dépendance [1]. Par ailleurs, des antagonistes des récepteurs NMDA et des modulateurs inhibiteurs de la neurotransmission glutamatergique (dont l’acamprosate) sont également efficaces [2]. Enfin, d’autres composés qui conduisent aussi à une diminution de l’hyperexcitabilité neuronale, mais en bloquant des canaux calciques voltage-dépendants comme la gabapentine et la prégabaline, pourraient renouveler l’arsenal pharmacologique du traitement de l’alcoolo-dépendance [3].

L’submission discute du défi que posent les relations publiques à l’autonomie journalistique. Des entrevues avec 21 journalistes montrent qu’ils sont obligés de travailler avec les professionnels des relations publiques et d’utiliser du contenu préparé par les relationnistes : les structures des organisations forcent les journalistes à s’adresser aux services des relations publiques ; les impératifs de production et les valeurs déontologiques des journalistes les mènent aussi à solliciter les relationnistes ; de plus, les façons de travailler des relationnistes — messages formatés, échanges par courriel, délais de réponse — restreignent les choix des éléments qui font partie des reportages. Les journalistes disent qu’ils ont de la difficulté à avoir les coudées franches pour développer un discours inédit, différent du discours officiel des sources. Leur capacité à rester maitres de leur script est limitée. Ils arrivent à fournir leur propre interprétation des faits, à organiser les discours et les informations collectés, ils conservent leur liberté éditoriale mais à l’intérieur des limites établies par les relationnistes. Les journalistes formatent du discours construit en grande partie par les relationnistes, ou du discours permis, ou libéré, par les relationnistes. Dans le même souffle, les journalistes insistent sur le fait qu’ils se « rebellent » contre les limites imposées par les relationnistes. Ils refusent d’agir comme courroie de transmis- sion. Pour ce faire, les journalistes s’aménagent des espaces d’autonomie où les relationnistes jouent différents rôles : le collègue obligé, l’émissaire, la proie, l’antagoniste et la cible. Les différents rôles attribués aux relationnistes varient selon l’angle, l’expérience ou l’anecdote mobilisés par le journaliste. Un même relationniste peut être un collègue obligé, puis, une proie ou une cible, selon les échanges du moment. Ainsi, les relationnistes font partie tour à tour des conditions de production, des contraintes et des outils de production des journalistes. How journalistic autonomy is being challenged by the public relations in- dustry is the focus of this submission. Interviews conducted with 21 journalists reveal a number of reasons for their escalating reliance on PR professionals and PR content. Among these are organizational structures that are conducive to a dependence on PR services; journalistic production deadlines and ethical obligations that make PR professionals convenient and necessary sources; and the working methods used by PR professionals themselves—pre-formatted messages, a preference for email exchanges, delays in response time, etc.—that all have a significant impact on what makes it into a news story and what is left out. Journalists admit to struggling to produce copy that doesn’t simply reproduce the official line of their PR sources. They are aware that their ability to tell a story the way they want to tell it can, at times, feel compromised. If they still manage to put their own spin on the facts provided—to organize the material as they see fit and safeguard their editorial freedom—they do so within constraints imposed by their PR counterparts. In effect, journalists sometimes see themselves as formatters of a discourse largely construc- ted by the PR profession—a discourse, if you like, that carries the PR stamp of approval and is under PR control. At the same time, journalists insist that they do stand up to the PR profession, refusing to serve as a mere mouthpiece for the latter. It is a paradoxical relationship—at once obligatory, at once negotiable—and journalists’ descriptions of it do suggest that they have some leeway within it. Five autonomous zones of possible action can be identified, and within each, the PR person plays a particular role vis-a-vis the journalist: the obligated colleague, the special envoy, the prey, the antagonist and the target. As regards these roles, they can vary according to the angle being sought by the journalist who mobilizes it; how experienced that journalist is; and how it serves the anecdote being proffered. Depending on the context, the same PR professional can play a number of roles—at once the inescapable colleague, at once the scapegoat or target. One way or another, PR professionals are increasingly an integral part of the conditions and constraints of production to which journalists, as a profession, are subjected, and are perhaps even constitutive of the very tools of their trade. O artigo discute o desafio imposto pelas relações públicas à autonomia jor- nalística. Entrevistas com 21 jornalistas mostram que eles são obrigados a trabalhar com profissionais de relações públicas e utilizar o conteúdo preparado pelos RPs. De fato, as estruturas das organizações obrigam os jornalistas a se dirigirem aos serviços de relações públicas, os imperativos de produção e os valores deontológicos dos jornalistas também os levam a solicitarem o trabalho dos RPs. Além disso, a forma de trabalhar dos profissionais de relações públicas – mensagens formatadas, trocas por e-mail, prazos de resposta – restringem as escolhas dos elementos que vão integrar as reportagens Os jornalistas afirmam ter dificuldades para produzir um discurso livre, diferente do discurso das fontes oficiais. Sua capacidade de continuarem mestres de sua atuação é limitada. Eles chegam a fornecer suas próprias interpretações dos fatos, a organizar os discursos e informações coletadas e conservam sua liberdade editorial, mas dentro dos limites esta- belecidos pelos RPs. Os jornalistas formatam um discurso em grande parte construídos pelos relações públicas, um discurso autorizado, ou liberado, por esses profissionais. Nesse sentido, os jornalistas insistem no fato de que eles se “rebelam” dos limites impostos pelos relações públicas. Eles recursam agir como correia de transmissão. Para isso, os jornalistas criam espaços de autonomia onde os RPs desempenham diferentes papeis: o colega coagido, o emissário, a presa, o antagonista e o alvo. Os diferentes papeis atribuídos aos RPs variam de acordo com o ângulo, a experiência ou a anedota mobilizados pelo jornalista. Um mesmo relações públicas pode ser um colega coagido e depois uma presa ou um alvo, conforme as trocas que ocorrem a cada momento. Assim os RPs fazem parte, dependendo do caso, das condições de produção, dos constrangimentos e das ferramentas de produção dos jornalistas.

Dix ans après un processus de soulèvement connu en tant que «printemps arabes», un chemin s'est ouvert à la faveur d'une structure de contre-pouvoir faite de violence politique ("Daech"[1]). De nouvelles réalités ont ainsi été observées dans le domaine de la violence et mettent en perspective les travaux scientifiques et les plus récentes recherches de terrain en la matière. Un des biais concerne les focus portants sur la présence contrastées des femmes dans le volet de la violence et de la non-violence. Les femmes sont ainsi étudiées en tant que productrices de violences symboliques, discursives ou effectives et tout autant comme leaders dans la résolution des conflits et dans la promotion du Peacebuilding et les voies de résilience. La présence de la mouvance "Daech" a ainsi révélé, en tant que liquide de contraste, le rôle qu'occupent les femmes dans des processus antagonistes de production de violence ou de lutte contre les diverses formes de violences. Cette double attention permet de clarifier, en premier lieu, les logiques de basculement dans l'extrémisme violent des femmes et de comprendre, dans second lieu, comment renforcer la capacitation du leadership féminin à la médiation, à la consolidation et au renforcement des compétences, ainsi qu'à l'empowerment féminin sur ces questions sociétales urgentes et fondamentales. Nous constatons, au travers de l'approche genre et générationnelle, que l'existence de cette mouvance a révélé une complexité de motifs d'enrôlement de toute une jeunesse marquée par la précarité, le déracinement social et par le sentiment d'opposition aux systèmes autoritaires et qui les a amenés à croire à un processus de «révolution» percolant vers l'intégration dans les rangs de l'extrémisme religieux. En ce sens, une série de mises en perspective  permettent de déconstruire des idées reçues et  ciblant le moteur idéologique de cette mouvance autant que la mobilisation du référentiel religieux comme source de mobilisation déterminantes des personnes ciblées depuis le contexte marocain. [1] Acronymie usité depuis 2013 pour "État islamique en Irak et au Levant" en arabe : ?????? ????????? ?? ?????? ?????? : ad-dawla al-islamiyya fi-l-?iraq wa-š-šam.

Pour réaliser l’étude phytochimique et évaluer les activités antibactériennes des huiles essentielles (HE) de Pelargonium graveolens et de Myrtus communis, nous avons opté pour l’utilisation respective de l’analyse par chromatographie en phase gazeuse (CPG) couplée à la spectrométrie de masse et de la technique de microdilution en milieu liquide. L’analyse par CPG couplée à la spectrométrie de masse a permis d’identifier 61 composés représentant 99,96 % de l’HE de Pelargonium graveolens dominée par le citronellol (26,98 %) et le géraniol (14,12 %) ainsi que 18 composés, avec un taux de reconnaissance de 99,96 % de l’HE de Myrtus communis, caractérisée par la dominance du bornéol (27,15 %) et du 1,8-cinéole (21,33 %). L’activité antibactérienne montre une importante efficacité vis-à-vis des souches testées. Staphylococcus epidermis a montré sa haute sensibilité vis-à-vis des deux huiles étudiées, avec des valeurs de concentration minimale inhibitrice de 0,031 et 0,25 % respectivement pour Pelargonium graveolens et Myrtus communis. Quant à Salmonella enterica et Acinetobacer baumannii, elles ont montré une sensibilité légèrement faible par rapport à celle de Staphylococcus epidermis. L’étude de l’effet antibactérien combiné des deux HE a généré quatre combinaisons et deux types d’interactions. Les mélanges ont montré une interaction synergique partielle et synergique, mais aucune interaction antagoniste n’a été trouvée entre les deux HE contre la bactérie cible.

Background: Despite ample evidence of benefit, adherence to secondary prevention medication therapy after acute coronary syndrome (ACS) is often suboptimal. Hospital pharmacists are uniquely positioned to improve adherence by providing medication education at discharge. Objective: To determine whether a standardized counselling intervention at hospital discharge significantly improved patients’ adherence to cardiovascular medications following ACS. Methods: This single-centre, prospective, nonrandomized comparative study enrolled patients with a primary diagnosis of ACS (January 2014 to July 2015). Patients who received standardized discharge counselling from a clinical pharmacist were compared with patients who did not receive counselling. At 30 days and 1 year after discharge, follow-up patient surveys were conducted and community pharmacy refill data were obtained. Adherence was assessed using pharmacy refill data and patient self-reporting for 5 targeted medications: acetylsalicylic acid, P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) inhibitors, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers, β-blockers, and statins. Thirty-day and 1-year medication utilization, cardiovascular readmission rates, and all-cause mortality were also assessed. Results: Of the 259 patients enrolled, 88 (34.0%) received discharge counselling. Medication data were obtained for 253 patients (97.7%) at 30 days and 242 patients (93.4%) at 1 year. At 1 year after discharge, there were no statistically significant differences between patients who did and did not receive counselling in terms of rates of nonadherence (11.9% versus 18.4%, p = 0.19), cardiovascular readmission (17.6% versus 22.3%, p = 0.42), and all-cause mortality (3.4% versus 4.2%, p > 0.99). Overall medication nonadherence was 2.8% (7/253) at 30 days and 16.1% (39/242) at 1 year. Conclusions: Discharge medication counselling provided by hospital pharmacists after ACS was not associated with significantly better medication adherence at 1 year. Higher-quality evidence is needed to determine the most effective and practical interventions to ensure that patients adhere to their medication regimens and achieve positive outcomes after ACS. RÉSUMÉ Contexte : Malgré l’abondance de preuves démontrant ses avantages, l’adhésion à la pharmacothérapie de prévention secondaire après les syndromes coronariens aigus (SCA) est souvent « sous-optimale ». Les pharmaciens d’hôpitaux occupent une place unique pour améliorer l’adhésion en expliquant au patient l’usage des médicaments au moment du congé hospitalier. Objectif : Déterminer si une consultation standardisée au moment du congé hospitalier améliore significativement ou non l’adhésion à la pharmacothérapie cardiovasculaire après les SCA. Méthodes : Des patients ayant reçu un diagnostic primaire de SCA (de janvier 2014 à juillet 2015) ont été inscrits pour participer à cette étude comparative unicentrique prospective et non randomisée. Ceux ayant bénéficié d’une consultation standardisée par un pharmacien clinicien au moment du congé ont été comparés aux patients qui n’en n’avaient pas reçu. Trente jours et un an après le congé, des enquêtes de suivi du patient ont été menées et les données de renouvellement d’ordonnance des pharmacies communautaires ont été recueillies. L’adhésion a été évaluée à l’aide des données de renouvellement d’ordonnance et celles rapportées par le patient pour cinq médicaments ciblés : l’acide acétylsalicylique, les inhibiteurs P2Y purinoceptor 12 (P2Y12), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les antagonistes β et les statines. L’utilisation des médicaments à 30 jours et à un an, le taux de réadmission en raison d’un trouble cardiovasculaire et le taux de mortalité toutes causes confondues ont également fait l’objet d’une évaluation. Résultats : Sur les 259 patients inscrits, 88 (34 %) ont bénéficié d’une consultation au moment du congé. Des données concernant la médication de 253 patients ont été obtenues (97,7 %) à 30 jours et pour 242 patients (93,4 %) à un an. Un an après le congé, aucune différence statistique significative n’a été observée entre les patients ayant reçu ou non une consultation concernant la non-adhésion (11,9 % contre 18,4 %, p = 0,19), la réadmission en raison d’un trouble cardiovasculaire (17,6 % contre 22,3 %, p = 0,42), et le taux de mortalité toutes causes confondues (3,4 % contre 4,2 %, p > 0,99). La non-adhésion aux médicaments de manière générale se montait à 2,8 % (7/253) à 30 jours et à 16,1 % (39/242) à un an. Conclusions : La consultation concernant la médication donnée par les pharmaciens d’hôpitaux au moment du congé après les SCA n’était pas associée à un meilleur suivi de la médication un an plus tard. Des données probantes de meilleure qualité sont nécessaires pour déterminer les interventions les plus efficaces et pratiques pour que les patients adhèrent à leur régime médicamenteux et qu’ils obtiennent des résultats positifs après les SCA.

Il est largement admis qu'un cancer se développe lorsque les cellules cancéreuses échappent au contrôle du système immunitaire et que l'exploitation des défenses immunitaires afin de réactiver les cellules T endogènes anti-tumorales pourrait être une option thérapeutique pour obtenir des réponses complètes et durables.L'interféron de type I est connu pour sa puissante activité antitumorale dans les tumeurs expérimentales de la souris. En outre, il s'est avéré être une cytokine clé nécessaire à l'efficacité de nombreux agents anticancéreux ciblant non seulement les cellules cancéreuses (radiations ionisantes, produits chimiques cytostatiques, AcM...) mais aussi le système immunitaire (vaccination, cellules CAR-T...). Cependant, son utilisation n'est plus envisagée par le clinicien en raison des effets secondaires subis par les patients. Pour répondre à cette préoccupation, une technologie très prometteuse permettant la conception de molécules d'interféron ciblées et spécifiques aux cellules a été développée et l'objectif de notre travail actuel est de générer et d'évaluer pré-cliniquement des composés principaux. Pour cela, il faut s'attaquer à un certain nombre de frontières de la recherche, notamment répondre aux questions fondamentales "où" et "quand" l'interféron doit agir pour exercer son activité antitumorale, seul ou en combinaison avec les stratégies thérapeutiques susmentionnées.La question "quand" est importante car on soupçonne fortement que le moment relatif de l'action de l'interféron et de la stimulation du TCR détermine si l'effet de l'interféron est immunostimulant ou immunosuppresseur. La question "où" est évidente car elle détermine le choix de la partie ciblée des interférons modifiés. Nous savons que l'action de l'interféron sur les cellules dendritiques est nécessaire à son activité antitumorale, mais est-elle suffisante ? Une action sur les cellules T est-elle également obligatoire ? L'action de l'interféron sur les cellules tumorales ou les cellules du stroma est-elle nécessaire pour attirer les cellules immunitaires effectrices ?
It is widely accepted that a cancer develops when cancer cells escape from the control of the immune system and that harnessing the immune defences in order to reactivate endogenous anti-tumor T cells could be a therapeutic option for full and durable responses.Type I interferon is known for its potent antitumor activity in experimental mouse tumors. Furthermore, it has been shown to be a key cytokine necessary for the efficacy of many anticancer agents targeting not only cancer cells (ionising radiations, cytostatic chemicals, mAbs…) but also the immune system (vaccination, CAR-T cells…). However, its use is no longer considered by the clinician owing to the side effects experienced by the patients. To address this concern, a highly promising technology allowing the design of cell-specific targeted interferon molecules has been developed and the objective of our present work is to generate and pre-clinically evaluate lead compounds. For this, a number of research frontiers must be tackled, these include to answer to the fundamental questions 'where' and 'when' interferon must act in order to exert its antitumor activity either alone or in combination with the above-mentioned therapeutic strategies.The question 'when' is important because it is highly suspected that the relative timing of interferon action and TCR stimulation determines whether the effect of interferon is immunostimulant or immunosuppressive. The question 'where' is evident since it determines the choice of the targeting moiety of the engineered interferons. We know that the action of interferon on dendritic cells is necessary for its antitumor activity but is it sufficient? Is an action on T cells also mandatory? Is an interferon action on tumor cells or stroma cells necessary for attracting effector immune cells?

L'incidence des maladies allergiques ne cesse de croître dans les pays industrialisés. Si les lymphocytes Th2 sont essentiels à l'élimination des pathogènes extracellulaires, leur réponse exacerbée peut les transformer en chefs d'orchestre des réponses immunitaires allergiques. Nous montrons que les lymphocytes Th2, à la différence des lymphocytes Th1, expriment un profil particulier de canaux calciques Cav1 qui contrôlent l'influx de calcium dans la cellule et ainsi la production des interleukines 4, 5 et 13 après stimulation via le TCR. Nos résultats soulignent l'intérêt thérapeutique potentiel d'inhibiteurs de ces canaux dans le contrôle des maladies allergiques, puisqu'un antagoniste de ces canaux ou l'inhibition spécifique de leur expression prévient le développement de désordres immunopathologiques de type Th2 chez le rat et la souris, en particulier dans un modèle d'asthme allergique
The prevalence of asthma has risen drastically in the last two decades, with a worldwide impact on health care systems. T-helper (Th) lymphocytes orchestrate the immune response and are divided into two subsets, Th1 cells that produce IFN-g and Th2 cells which synthetize IL-4. Th2 lymphocytes play an important role in the pathogenesis of allergic asthma. We show that Th2 lymphocytes, unlike Th1 cells, express a unique profile of Cav1 calcium channels that control calcium influx and Th2 cytokine production upon TCR stimulation. Our results underline the therapeutic potential of Cav1 channel antagonists or specific inhibition of Cav1 expression by antisense oligonucleotides in Th2-dependent immunopathological disorders in mice and rats. Capitalizing on these unique attributes is important for drug development in allergic asthma

L'objectif de notre travail a été d'évaluer le potentiel thérapeutique du blocage du récepteur B2 (RB2) dans le traumatisme crânien diffus. Sur un modèle de trauma à crâne fermé réalisé chez la souris, nous avons montré un déficit neurologique, des lésions diffuses, une hémorragie et un œdème associé à la rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) ainsi qu'un stress oxydatif (SO) et une infiltration des neutrophiles (IN). À l'aide d'un antagoniste non-peptidique du RB2, le LF 16-0687 Ms et de souris invalidées pour le gène du RB2. , nous avons ensuite montré que le blocage du RB2 diminue le déficit fonctionnel, la rupture de la BHE, l'IN, l'œdème et l'hémorragie et aussi le SO et l'activation de la NO synthase (NOS) inductible. Le traitement par l'antagoniste s'oppose à la diminution de l'activité NOS neuronale. Ces données indiquant que le RB2 contribue aux dommages post-traumatiques font du RB2 une cible thérapeutique stratégique pour le traitement du traumatisme crânien diffus
The aim of our work was to evaluate the therapeutic potential of the bradykinin B2 receptor (B2R) blockade in diffuse cerebral trauma using a mouse closed head injury model (CHI). Previously, we showed that CHI leads to a neurological deficit, a diffuse degeneration, cerebral hemorrhage and edema concomitantly with blood brain barrier (BBB) disruption. Moreover, CHI induces an oxidative stress (OS) and neutrophil infiltration (NI). In a second part, using a selective non-peptide antagonist, the LF 16-0687 Ms and B2R knock-out mice, we showed that B2R blockade improves the neurological outcome, decreases the BBB disruption, NI, edema and hemorrhage and also the OS and the inducible NO synthase (NOS) expression and activity. Besides these effects, the antagonist treatment sets against decrease of the neuronal NOS activity. These data indicating the B2R contribution to post-traumatic events, emphasize the therapeutic potential of its blockade for the treatment of diffuse cerebral trauma

L'aldostérone, hormone minéralocorticoïde, est impliquée dans de nombreux processus physiologiques comme la régulation de l'homéostasie sodée et de la pression artérielle ou pathologiques comme dans le développement de la fibrose cardiaque. Elle agit par l'intermédiaire de sa liaison au récepteur minéralocorticoïde (MR), un facteur de régulation transcriptionnelle hormona­ dépendant. Le MR est exprimé dans de nombreux tissus épithéliaux, mais aussi dans les systèmes nerveux central et cardiovasculaire. Les deux premiers exons la et lB du gène du MR humain (hMR) ne sont pas traduits, et leurs régions 5'­ flanquantes P1 et P2 ont été préalablement caractérisées comme des promoteurs alternatifs fonctionnels. Pour étudier l'expression et la fonction du hMR in vivo, nous avons établi des modèles de souris transgéniques. Premièrement, nous avons développé une stratégie d'oncogénèse ciblée en utilisant soit P1 soit P2 pour diriger l'expression de l'antigène T de SV40 (TAg). La formation de tumeurs du tissu adipeux brun (hibernomes) chez les animaux P1. TAg a révélé que ce tissu est un nouveau siège de l'expression du MR. D'autre part, nous avons établi des lignées cellulaires d'origines diverses exprimant le MR, notamment la lignée T37i issue d'un hibernome, dans laquelle a pu être démontrée l'implication du MR et de l'aldostérone au cours de la différenciation adipocytaire. L'étude de l'expression tissulaire du transgène a révélé que P1 est un promoteur fort et actif dans tous les tissus sensibles aux minéralocorticoïdes, notamment dans le néphron distal et le coeur, alors que l'activité de P2 est plus restreinte. Deuxièmement, les souris transgéniques surexprimant le hMR sous la direction de P1 possèdent un phénotype cardiaque (cardiomyopathie dilatée hypokinétique modérée, tachycardie) et rénale (kystes, anomalies tubulaires fonctionnelles). Ces phénotypes sont associés à des modifications de l'expression génique. Dans le cœur, l’expression d’ANF, sgk, et egrl (identifié par des micro-arrays, pour ce dernier), est augmentée. Dans le rein, sgk est aussi surexprimé alors que l'expression du MR endogène de souris est diminuée. L'analyse de ces modèles de souris transgéniques constitue une étape essentielle à l'étude du rôle du MR en physiologie et physiopathologie.

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une transformation maligne d’une cellule souche hématopoïétique, caractérisée par une anomalie génétique acquise : le chromosome Philadelphie (Ph), résultant de la translocation réciproque t(9 ;22)(q34 ;q11), et son équivalent moléculaire, l’oncogène BCR-ABL. La protéine BCR-ABL présente une activité tyrosine kinase constitutive qui agit sur les voies de survie et de prolifération. La progression de la maladie vers la phase accélérée puis blastique s’accompagne d’anomalies génétiques additionnelles marqueurs d’une instabilité génomique croissante. La responsabilité de BCR-ABL dans la genèse de cette instabilité génomique est fortement suspectée. Dérivé de 2-phénylaminopyrimidines, l’Imatinib inhibe l’activité tyrosine kinase de BCR-ABL ainsi que la prolifération de lignées cellulaires BCR-ABL positives et induit leur apoptose. Les échecs du traitement par l’Imatinib sont dus à des mécanismes de résistance qui ne sont pas tous entièrement caractérisés. Des nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) ou des associations avec l’Imatinib ont été développés afin de la surmonter. Cependant, une résistance croisée et multiple demeure difficile à traiter et nécessite une meilleure compréhension des mécanismes de résistance afin d’éradiquer la maladie dans un avenir proche. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont montré que la présence de microremaniements génétiques (traduisant une instabilité) au sein de progéniteurs leucémiques CD34+ de patients traités par l’Imatinib corrélait avec la perte de réponse à l’Imatinib chez les patients diagnostiqués en phase chronique, suggérant que la résistance à l’Imatinib pourrait être corrélée aux altérations génétiques survenant précocement dans la physiopathologie de la maladie. 113 gènes affectés ont été détectés dont certains sont localisés dans des régions connues pour être hypervariables (CNV) suggérant un rôle de ces régions dans le développement de la LMC ou la résistance à l’Imatinib. Nous avons mis en évidence la présence d’une anomalie acquise récurrente dans telle région localisée en 8p23. 1 qui groupe les gènes de la famille de la Défensine B. Ce microremaniement n’est pas lié à la résistance à ii l’Imatinib car il est retrouvé dans les populations cellulaires CD34+ Ph+ et Ph-, il peut donc être considéré comme un marqueur de l'instabilité d’une sous-population cellulaire clonale de CD34+ présentant une grande prédisposition à acquérir des altérations génétiques additionnelles, comme la fusion BCR-ABL. Nos études montrent que des altérations secondaires pourraient être le support d’une résistance à l’Imatinib. La résistance à l’Imatinib peut alors être liée à la dérégulation des voies de signalisation en amont ou en aval de BCR-ABL, affectant ainsi la prolifération, la survie, la différenciation et l’intégrité du génome. Il semble donc que le traitement par l’Imatinib seul ne soit pas suffisant pour éradiquer la maladie. Pour cette raison, de nouvelles molécules à associer avec l’Imatinib sont actuellement en cours d’évaluation. Parmi ces associations, les inhibiteurs de la voie Ras ont montré une certaine efficacité dans la restauration de l’activité proapoptotique de l’Imatinib. Il était donc intéressant de chercher une cible thérapeutique régulant négativement cette voie afin de surmonter cette résistance. GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper) inhibe la voie Ras/Raf par une interaction directe. Il inhibe également la voie NFκB dont certains antagonistes sont capables de surmonter la résistance à l’Imatinib. Nos résultats montrent, pour la première fois, que l’expression de GILZ est diminuée dans des lignées humaines ou murines exprimant BCR-ABL sensibles ou résistantes aux ITKs ainsi que dans les cellules dormantes résiduelles isolées d’un modèle cellulaire murin développé au laboratoire. L’expression forcée de GILZ dans ces lignées résistantes restaure la sensibilité à l’Imatinib. Nos résultats montrent que le mécanisme passe par une inhibition de la voie mTORC2/AktSer473. Elle est due à une interaction directe de GILZ avec mTORC2 permettant l’activation de FoxO3a et l’induction de l’expression de la protéine proapoptotique Bim. Dans ce système, GILZ augmente l’expression de Bim tandis qu’Imatinib, par ses effets "Off-target", diminue celle de Mcl-1 inversant ainsi le rapport des membres antiapoptotiques/proapoptotiques de la famille Bcl-2 et entrainant l’apoptose. Le traitement séquentiel par les glucocorticoïdes puis l’Imatinib induit l’apoptose de cellules souches de patients résistants par le même mécanisme, suggérant que la modulation de l’expression de GILZ pourrait iii représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour cibler les cellules leucémiques résistantes ou résiduelles. La régulation de la voie mTORC2/AktSer473 semble être d’une importance cruciale dans la survie des cellules BCR-ABL+, ainsi que dans la résistance aux ITKs. Parmi les gènes méthylés dans notre étude, on retrouve un gène impliqué dans la régulation de cette voie et qui code pour la phosphatase PHLPP (PH domain and Leucine rich repeat Protein Phosphatase) dont l’activité est de déphosphoryler la sérine 473 d’Akt favorisant son inactivation. Nos résultats montrent que la réexpression du variant 1 de cette phosphatase (PHLPP1) dans notre modèle murin de résistance restaure la sensibilité à l’Imatinib et que la répression de celui-ci n'est pas exclusivement due à l'activité tyrosine kinase de BCR-ABL, mais aussi à des modifications épigénétiques. Nos études ont permis d’identifier des gènes impliqués dans la résistance des LMC aux ITKs et de proposer de nouveaux traitements pour surmonter cette résistance en inhibant la voie AktSer473.

Les modifications post-traductionnelles de la tubuline sont des cibles attrayantes pour la thérapie du cancer. TTLL12 est impliqué dans la détyrosination de la tubuline, la triméthylation de l’histone H4K20 et le cancer de la prostate. La thèse porte sur les effets de la surexpression de TTLL12 sur ces modifications à différents stades du cycle cellulaire et sur la sensibilité à des agents ciblant les microtubules. Les résultats montrent que TTLL12 affecte ces modifications indépendant du cycle cellulaire et réduit la sensibilité des cellules à paclitaxel. XRP44X est un nouvel inhibiteur de la signalisation Ras-ERK-Elk3. Ses propriétés antitumorigène ont été montré in vitro et dans certaines études in vivo. Le projet de thèse était une continuation des études pré-cliniques sur XRP44X dans des modèles de cancer de la prostate de souris. Les résultats montrent que XRP44X est un inhibiteur efficace de la tumorigenèse et des métastases, ce qui peut être dû à son effet sur Elk3
Tubulin posttranslational modifications are an attractive target for cancer therapy. TTLL12 isinvolved in tubulin detyrosination, histone H4K20 trimethylation and prostate cancer. The thesis addresses the effects of TTLL12 overexpression on these tubulin and histone modifications at different stages of the cell cycle and on sensitivity to microtubule-targeting agents. The results show that TTLL12 over expression affects tubulin detyrosination and H4K20 trimethylation independently of cell cycle phase and reduces cell sensitivity totaxanes.XRP44X is a novel inhibitor of Ras-ERK1/2-Elk3 signalling and tubulin-binding agent. Itsantitumorigenic properties had been shown in vitro and in initial in vivo studies. The thesis project was a continuation of pre-clinical studies on XRP44X in mouse prostate cancer models. The results show that XRP44X is an effective inhibitor of tumorigenesis and metastasis in prostate cancer, which may be due to its effect on Elk3

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) se développent chez des individus génétiquement prédisposés sous l’influence de facteurs environnementaux. La fibrose intestinale est une complication fréquente de ces MICI sans traitement spécifique, qui se caractérise par une accumulation de matrice extracellulaire synthétisée par les cellules mésenchymateuses. Le récepteur minéralocorticoïde (RM) est l’effecteur terminal du système hormonal rénineangiotensine-aldostérone (SRAA). Le RM et l’ensemble des composants du SRAA sont exprimés dans le tractus gastro-intestinal et leur expression est augmentée dans l’intestin des patients atteints de MICI. L’antagonisme du RM exerce des effets bénéfiques sur la réduction de l’inflammation et de la fibrose extra-intestinales.L’objectif principal de ce travail de thèse était de déterminer si l’antagonisme du RM exerce des effets bénéfiques sur la fibrogenèse intestinale et d’en identifier les mécanismes sous-jacents. Un modèle de colite chronique induite chez la Souris et des modèles cellulaires de fibrose intestinale ont été utilisés. L’antagonisme du RM a été étudiée par des approches pharmacologiques et par invalidation génétique. Nous avons montré que l’inhibition pharmacologique ou génétique du RM diminue l’inflammation et la fibrose intestinales dans le modèle de colite chronique chez la Souris. L’activation du RM par l’aldostérone augmente la prolifération ainsi que l’expression de TGF-β1 des fibroblastes coliques humains et promeut la transition endothélio-mésanchymateuse, des cellules endothéliales vasculaires intestinales humaines. Nous avons également montré que la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL) est une cible du RM au niveau de l’intestin et est responsable des effets pro-fibrotiques médiés par l’activation du RM. L’invalidation génétique de la NGAL inhibe la voie de signalisation du TGF-β1 dépendante des SMAD, qui joue un rôle central dans l’initiation et le développement de la fibrose. En conclusion, nous avons d’une part démontré l’implication du RM dans la fibrose intestinale et d’autre part montré que ses effets étaient dépendants de la NGAL. Ainsi, l’antagonisme du RM pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique dans la fibrose intestinale associée aux MICI et permettrait de repositionner des molécules déjà disponibles dans le contexte des MICI
Inflammatory bowel diseases (IBD) occur in people with a genetic predisposition under the influence of environmental factors. Intestinal fibrosis is a common complication in IBD with no specific therapy which is characterized by an accumulative deposit of extra-cellular matrix produced by mesenchymal cells. Mineralocorticoid receptor (MR) is the final effector of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). MR and all components of RAAS are expressed in the gastrointestinal tract and are up-regulated in the intestine from IBD patients. MR antagonism exerts beneficial properties in inflammation and fibrosis from extra-intestinal organs. We aimed to investigate whether MR antagonism had beneficial effects in intestinal fibrogenesis using murine chronic colitis and cellular models of intestinal fibrosis. MR antagonism was investigated by a dual approach using pharmacological inhibition and genetic invalidation. In the present study, we have demonstrated that pharmacological or genetic MR antagonism reduced inflammation and intestinal fibrosis in murine DSS chronic chemically-induced colitis. MR activation by aldosterone increased cell proliferation and TGF-β1 production in human colonic fibroblasts and human intestinal endothelial cells. Lipocalin associated with neutrophil gelatinase (NGAL) mediated pro-fibrotic effects via the activation of RM by aldosterone. Genetic invalidation of NGAL also reduced the SMAD-dependent TGF-β1 signaling pathway. In conclusion, we have demonstrated the MR involvement in intestinal fibrosis and these effects are mediated through NGAL. Thus, MR antagonism may represent a novel attractive approach in the treatment of intestinal fibrosis associated with IBD and may allow the repositioning molecules already available in the field of IBD