Добірка наукової літератури з теми "Cerveau – Marqueurs biologiques"

This thesis is a study of how the physical attributes of open curves can be used to advantage in the many varied quantitative applications of white matter fibers and sulci. Shape, scale, orientation and position, the four physical features associated with open curves, have different properties so the usual approach has been to design different metrics and spaces to treat them individually. We use a comprehensive Riemannian framework where joint feature spaces allow for analysis of combinations of features. This is an alternative approach where we can compare curves using geodesic distances. In this thesis, we validate the metrics we use, demonstrate practical uses and apply the tools to important clinical problems. To begin, specific tract configurations in the corpus callosum are used to showcase clustering results that vary with the different Riemannian distance metrics. This nicely argues for the judicious selection of metrics in various applications, a central premise in our work. The framework also provides tools for computing statistical summaries of curves, a first step in statistical analysis. We represent fiber bundles with a mean and variance which describes their essential characteristics. This is a convenient way to work with the large volume in white matter fiber analysis. Next, we design and implement methods to detect morphological changes in the corpus callosum and to track progressive white matter disease. With sulci, we address the specific problem of labeling. An evaluation of physical features and methods such as clustering leads us to a pattern matching solution in which the sulcal configuration itself is the best feature
Cette thèse se propose d'étudier comment les caractéristiques des courbes ouvertes peuvent être exploitées afin d'analyser quantitativement les sillons corticaux et les faisceaux de matière blanche. Les quatre caractéristiques d'une courbe ouverte--forme, taille, orientation et position--ont des propriétés différentes, si bien que l'approche usuelle est de traiter chacune séparément à l'aide d'une métrique ad hoc. Nous introduisons un cadre riemannien adapté dans lequel il est possible de fusionner les espaces de caractéristiques afin d'analyser conjointement plusieurs caractéristiques. Cette approche permet d'apparier et de comparer des courbes suivant des distances géodésiques. Les correspondances entre courbes sont établies automatiquement en utilisant une métrique élastique. Dans cette thèse, nous validerons les métriques introduites et nous montrerons leurs applications pratiques, entre autres dans le cadre de plusieurs problèmes cliniques importants. Dans un premier temps, nous étudierons spécifiquement les fibres du corps calleux, afin de montrer comment le choix de la métrique influe sur le résultat du clustering. Nous proposons ensuite des outils permettant de calculer des statistiques sommaires sur les courbes, ce qui est un premier pas vers leur analyse statistique. Nous représentons les groupes de faisceaux par la moyenne et la variance de leurs principales caractéristiques, ce qui permet de réduire le volume des données dans l'analyse des faisceaux de matière blanche. Ensuite, nous présentons des méthodes permettant de détecter les changements morphologiques et les atteintes de la matière blanche. Quant aux sillons corticaux, nous nous intéressons au problème de leur labellisation

Les glioblastomes sont les tumeurs primitives d'un système nerveux central les plus fréquentes et les plus agressives. Ce cancer est aujourd'hui incurable et le pronostic des patients, dramatique. Les glioblastomes sont caractérisés par une très forte hétérogénéité en terme d'altérations moléculaires, de pronostic, de réponse thérapeutique. Néanmoins, très peu de biomarqueurs ont été identifiés à ce jour. La méthylation de l'ADN joue un rôle majeur dans l'orchestration de l'expression génique. Les altérations de la méthylation de l'ADN sont fréquentes dans les cancers. Elles représentent des cibles thérapeutiques prometteuses et constituent d'excellents biomarqueurs utilisables en oncologie clinique. Dans ce contexte, les travaux de recherche menées au cours de cette thèse ont permis d'affiner la caractérisation moléculaire des glioblastomes en identifiant des gènes dont l'expression est à priori sous contrôle de la méthylation de leur promoteur, et d'identifier des biomarqueurs épigénétiques qui améliorent la stratification moléculaire des patients atteints d'un glioblastome. Ces résultats ouvrent de nombreuses perspectives à la fois en recherche translationnelle et fondamentale. Nos efforts sont désormais concentrés sur la validation des biomarqueurs épigénétiques identifiés en vue d'un transfert vers la clinique et sur leur étude fonctionnelle
Glioblastoma, the most common and most aggressive malignant primary brain tumour in adults, is characterised by a poor prognosis. This tumour is heterogeneous in terms of molecular alterations, prognosis, and therapeutic response. Despite this heterogeneity, few biomarkers have been associated with patient survival. DNA methylation plays a major role in orchestrating gene expression. Alterations in DNA methylation are common in cancers. They represent promising therapeutic targets and excellent biomarkers for use in clinical oncology. In this context, the research conducted during this thesis has led to refine the molecular characterization of glioblastoma by identifying genes whose expression is regulated by epigenetic mechanisms and identify epigenetic biomarkers that improve the molecular stratification of glioblastoma patients. These results open numerous perspectives in both fundamental and translational research. Our efforts are focused on the validation of the identified epigenetic biomarkers and on their functional study

Les glioblastomes comptent parmi les tumeurs du système nerveux central les plus dévastatrices. Les avancées de la Génomique Fonctionnelle et notamment le développement des technologies "haut-débit" - comme celui des puces à ADN - permet aujourd'hui l'appréhension globale du génome et du transcriptome de ces tumeurs. Elles rendent possibles l'identification de molécules impliquées dans l'initiation, le développement et la progression tumorale ainsi que la découverte de biomarqueurs utiles à améliorer la prise en charge des patients. Les travaux de recherche que nous rapportons ici s'incrivent dans un tel contexte, l'objectif initial ayant été de participer à la caractérisation génomique et transcriptomique des glioblastomes. Plus précisément, nous avons identifié les altérations "pilotes" de l'ADN, - celles susceptibles d'exercer des effets pro-tumoraux en modifiant l'expression ou la fonction de certains gènes et particulièrement ceux capables de participer à la dérégulation des voies de signalisation essentielles à la tumorigénèse et à la survie des cellules. La réalisation de ces travaux a nécessité un développement méthodologique préalable afin de permettre l'appréhension simultanée des données issues des profilages pangénomiques du génome et du transcriptome. L'obtention de ces profilages et l'identification de ces altérations "pilotes" a ensuite permis d'établir une signature moléculaire caractéristique des glioblastomes. Nous avons également étendu nos travaux à la recherche de biomarqueurs pour le diagnostic et pronostic des patients atteints de gliomes malins. Cette thèse a fait l'objet d'une approche pluridisciplinaire, - approche nécessaire à la réalisation des études "haut-débit". Nous avons par conséquent tenu à constituer une introduction conséquente dont la lecture donnerait à chacun, - cliniciens, biologistes, statisticiens -, les fondamentaux nécessaires à la compréhension de notre travail
Glioblastomas are among the most devastating of human nervous system tumors. Advances in Functional Genomic and particularly in the development of high-throughput technologies - such as microarrays -, allow the analysis of both DNA alterations and gene expression changes on a genome-wide scale. They make possible the identification of molecules involved in tumor initiations, development and progression as well as the discovery of useful biomarkers to improve patient care. The present research takes place in such a context. Our initial objective was to provide genomic and transcriptomic characterization of glioblastomas. We had specificially to identify the DNA alterations that directly drives the disease process - i. E. Alterations that may exert their tumor-promoting effect by modifying the expression or function of distinct genes, so as to deregulate growth factor signaling and survivor pathways. Completion of this project has firstly required a methodological development to allow the simultaneous analysis of large scale data sets coming from different "-omic" areas. Glioblastoma genome and transcriptome profiling were obtained and combined to provide a robust molecular signature characterizing these tumors. We have also expanded our work to search for biomarkers for diagnosis and prognosis of patient with malignant gliomas. This thesis has been driven by a multidisciplinary approach - such an approach being necessary to the analysis of high throughput studies. We therefore wished to provide a substantial introduction, which would help everyone - clinicians, biologists, and statisticians - to get the fundamentals required to understand our work

De récentes études ont montré que l'activité spontanée du cerveau observée au repos permet d'étudier l'organisation fonctionnelle cérébrale en complément de l'information fournie par les protocoles de tâches. A partir de ces signaux, nous allons extraire un atlas fonctionnel du cerveau modélisant la variabilité inter-sujet. La nouveauté de notre approche réside dans l'intégration d'a-prioris neuroscientifiques et de la variabilité inter-sujet directement dans un modèles probabiliste de l'activité de repos. Ces modèles seront appliqués sur de larges jeux de données. Cette variabilité, ignorée jusqu'à présent, cont nous permettre d'extraire des atlas flous, donc limités en terme de résolution. Des challenges à la fois numériques et algorithmiques sont à relever de par la taille des jeux de données étudiés et la complexité de la modélisation considérée
Recent studies have shown that resting-state spontaneous brain activity unveils intrinsic cerebral functioning and complete information brought by prototype task study. From these signals, we will set up a functional atlas of the brain, along with an across-subject variability model. The novelty of our approach lies in the integration of neuroscientific priors and inter-individual variability in a probabilistic description of the rest activity. These models will be applied to large datasets. This variability, ignored until now, may lead to learning of fuzzy atlases, thus limited in term of resolution. This program yields both numerical and algorithmic challenges because of the data volume but also because of the complexity of modelisation

L’un des principaux obstacles en psychiatrie est qu’il est difficile d’avoir accès directement au cerveau pour l’étudier et mieux comprendre la pathobiologie des maladies mentales. Il importe donc de développer des nouvelles approches pour investiguer indirectement les fonctions cérébrales. Puisque la rétine fait partie du système nerveux central, il a été suggéré que les fonctions rétiniennes mesurées par l’électrorétinographie (ERG) pourraient refléter les désordres neurochimiques retrouvés dans les troubles mentaux. En fait, plusieurs études ont démontré la présence d’anomalies de l’ERG qui pourraient servir de biomarqueurs chez des personnes atteintes ou à risque de troubles psychiatriques, dont le trouble affectif saisonnier (TAS) et la schizophrénie. Cependant, l’origine de ces anomalies demeure inconnue et l’objectif principal de cette thèse est d’explorer les origines moléculaires potentielles de ces déficits, et ce, grâce à des modèles animaux de maladies psychiatriques ou à l’utilisation d’un agent pharmacologique. De par leur implication reconnue dans les maladies psychiatriques, les molécules ciblées dans cette thèse sont la mélatonine, la dopamine centrale, la sérotonine centrale et la glycogène synthase kinase-3 (GSK3). La première étude de cette thèse démontre qu’un débalancement dans la sécrétion de mélatonine serait partiellement à l’origine des anomalies de l’ERG observées dans le TAS. Or, la deuxième étude de cette thèse vient compléter la précédente et démontre qu’il est plus probable que les anomalies de l’ERG retrouvées dans le TAS découlent d’une dysfonction de la neurotransmission sérotoninergique centrale et dopaminergique centrale qu’une altération dans la biodisponibilité des récepteurs dopaminergiques D1R et D2R. Ces études permettent de proposer un modèle multifactoriel qui expliquerait l’origine des anomalies de l’ERG observées dans le TAS. Quant à la troisième étude de cette thèse, elle démontre que la surexpression de GSK3, qui est un facteur de risque pour la schizophrénie et le trouble bipolaire, provoque la même anomalie de l’ERG que celle qui est observée chez les enfants à haut risque de développer l’une de ces maladies. Enfin, la quatrième étude démontre que GSK3 joue un rôle primordial dans la régulation de l’horloge biologique. En somme, cette thèse démontre que l’ERG s’avère un outil prometteur pour la recherche en psychiatrie.
One of the major obstacles in psychiatry is the difficult access to the functioning brain to better understand the biological underpinning of brain disorders. There is a need to develop new approaches to study the neurological functions indirectly. Since the retina is part of the central nervous system, it had been suggested that retinal functions, as measured with the electroretinogram (ERG), may reflect the central dysfunctions reported in psychiatric disorders. In fact, several ERG anomalies, which may serve as biomarkers, have been observed in people with or at risk of psychiatric disorders, such as seasonal affective disorder (SAD) and schizophrenia. However, the origins of these ERG anomalies remain elusive and the goal of this thesis is to explore the potential molecular underpinning of these ERG deficits with animal models of psychiatric disorders or the use of a pharmacological agent. Because of their well-described involvement in psychiatric disorders, the targeted molecules of the experiments presented in this thesis are melatonin, central dopamine, central serotonin and glycogen synthase kinase-3 (GSK3). The first study demonstrates that a dysfunction in melatonin secretion may partially be involved in the ERG anomalies observed in people with SAD. The second study is a complement of the first one and reports that impairments in central serotonin and central dopamine neurotransmission are more likely to be involved in the ERG anomalies observed in patients with SAD than changes in the retinal bioavailability of dopamine receptors D1R and D2R. A multifactorial model of the ERG anomalies in people with SAD has been proposed according to the findings of these two previous studies. Moreover, the third study demonstrates that GSK3 overexpression, which is a risk factor for schizophrenia and bipolar disorder, replicates the ERG anomaly reported in offspring at high genetic risk for these disorders. Finally, the fourth study demonstrates that GSK3 plays an important role in regulating the biological clock. Overall, this thesis suggests that ERG measurements represent a useful tool in psychiatric research.

Cette étude a pour objectif de déterminer la valeur pronostique de la protéine S-100ß et de l’énolase neurone-spécifique (NSE) chez les patients ayant subi un traumatisme craniocérébral (TCC) modéré ou grave. Deux revues systématiques et méta-analyses ont été effectuées afin de recenser les études présentant un dosage de ces biomarqueurs en lien avec la mortalité ou le pronostic fonctionnel évalué à l’aide du score du Glasgow outcome scale (GOS). Des 9228 résultats de la recherche, 41 et 26 études ont été incluses, respectivement, pour la protéine S-100ß et la NSE. Il existe une association entre le dosage sérique de la protéine S-100ß et de la NSE avec une issue clinique défavorable, c’est-à-dire la mortalité ou un score du GOS ≤ 3. Une concentration sérique entre 1,38 et 10,50 µg/L pour la protéine S-100ß est 100 % spécifique pour prédire le décès. La présence de lésions extracérébrales n’influençait pas cette association.
The main objective of this study is to determine the prognostic value of S-100ß protein and neuron-specific enolase (NSE) following a moderate or severe traumatic brain injury (TBI). Two systematic reviews and meta-analysis were performed to find the studies having evaluated the link between a level of those biomarkers and the mortality or the Glasgow outcome scale (GOS). Of the 9228 citations, 41 and 26 studies were finally included respectively for S-100ß protein and NSE. We observed a significant association between blood levels of S-100ß protein and NSE and an unfavorable outcome such as the mortality or the GOS ≤ 3. A 100% specificity serum level threshold for mortality was between 1.38 to 10.50 µg/L for the S-100ß protein. The association showed consistent results despite the presence of significant extracranial injuries.

L'analyse à grande échelle de l'expression des gènes dans le cerveau est une approche puissante et relativement nouvelle, susceptible d'identifier des gènes candidats pour l'analyse des fonctions cérébrales. Nous avons utilisé la méthode Serial Analysis of Gene Expression pour établir un profil d'expression quantitatif de 11 régions du cerveau de souris, dont plusieurs régions corticales, le noyau accumbens, le striatum, le thalamus, la substance noire et l'aire tegmentale ventrale. Plus d'un million d'étiquettes SAGE ont été générées, permettant la détection de transcrits peu abondants. La comparaison des banques SAGE a mis en évidence 308 gènes différentiellement exprimés dans le cerveau de souris, dont la majorité n'a pas de fonction connue. Ces données ont été validées par la RT-PCR quantitative ou l'hybridation in situ (HIS). Le cerveau étant un organe de composition hétérogène, nous avons utilisé une technique combinant l'HIS et l'immunohistochimie afin d'étudier la distribution cellulaire des ARNm de trois marqueurs mésencéphaliques. Nous avons également entrepris d'étendre à l'homme les analyses d'expression réalisées chez la souris. Nos données montrent que les patterns d'expression génique entre des régions comparables du cerveau humain et du cerveau murin sont généralement conservés. Par ailleurs, nous nous sommes interrogés sur la régulation des gènes différentiellement exprimés dans un contexte physiopathologique affectant des régions cérébrales spécifiques. Ainsi, nous avons montré la régulation de plusieurs marqueurs striataux, corticaux et mésencéphaliques dans des modèles murins des maladies de Huntington et Parkinson.

Résumé : La vulnérabilité du cerveau en développement à son environnement est largement décrite dans la littérature. Certains effets cognitifs et comportementaux observés après une exposition prénatale aux éthers de glycol et aux insecticides organophosphorés suggèrent une possible atteinte des fonctions exécutives. Nous avons notamment suspecté une altération des capacités d’inhibition, une fonction prédictrice des performances scolaires et des comportements à risque à l’âge adulte. Ainsi, améliorer notre compréhension de ces effets semble être un enjeu majeur de santé publique. L’objectif de la thèse était d’évaluer les effets de l’exposition prénatale aux éthers de glycol et aux organophosphorés sur le fonctionnement du cerveau de l’enfant évalué par imagerie cérébrale. Ce travail s’appuie sur les données de la cohorte mère-enfant PELAGIE. Le suivi longitudinal a permis de mesurer l’exposition aux neurotoxiques pendant la grossesse par biomarqueurs. Nous avons utilisé une tâche de Go/No-Go et l’IRM fonctionnelle pour évaluer le contrôle inhibiteur et ses mécanismes neuraux chez des enfants âgés de 10 à 12 ans. Nos résultats suggèrent que le contrôle inhibiteur pourrait être altéré après une exposition prénatale à ces contaminants. Cependant, certains résultats concernant les éthers de glycol sont inattendus au regard de la littérature et peu robustes, ce qui ne nous permet pas de conclure à un effet important sur le cerveau en développement. Enfin, nous avons suggéré que le cortex frontal, impliqué dans le réseau de l’inhibition, peut être une cible de l’effet des organophosphorés
Abstract: The vulnerability of the developing brain to its environment is well known in the literature. Some cognitive and behavioral alterations observed after prenatal exposure to glycol ethers and organophosphate insecticide suggest a possible impairment of executive functions. In particular, we suspected an alteration of the inhibitory control, a predictor of academic performance or tendency to risky behaviors in adulthood. Therefore, better understanding these effects appears as a key issue of public health. We aimed at investigating the effects of prenatal exposure to glycol ethers and organophosphate insecticides on the child’s brain function evaluated by cerebral imaging. This work is based on the data of the mother-child PELAGIE cohort. The longitudinal follow-up allowed to measure with biomarkers the exposure to neurotoxicants during pregnancy. We used a Go/No-Go task and functional MRI to assess the inhibitory control and its neural mechanisms in children aged 10-12 years. Our results suggest that inhibitory control may be altered after prenatal exposure to these contaminants. However, some of our findings about glycol ethers were unexpected regarding existing literature and showed little consistency, preventing us to conclude to a significant effect on the developing brain. Then, we suggested that the frontal cortex, involved in inhibition network, may be a specific target of organophosphates

Le but de cette étude était d'explorer, par une approche métabonomique par spectroscopie de résonance magnétique du proton, les fluides biologiques du nouveau-né (modèle porcelet d'hypoxie ischémie cérébrale) et de la mère (modèle rat d'inflammation materno-foetale) afin de rechercher des biomarqueurs précoces de ces deux pathologies. L'étude des fluides biologiques (urine et liquide céphalorachidien) du porcelet nouveau-né n'a pas permis de mettre en évidence un marqueur diagnostic précoce spécifique de la pathologie. L'inflammation, provoquée chez les animaux à dix-huit et dix-neuf jours de gestation, a provoqué des désordres significatifs sur le devenir de la grossesse, sur le nombre moyen de nouveau-nés, ainsi que sur la croissance des petirs suivis pendant les quatorze premiers jours de vie. L'étude métabonomique du plasma sanguin et du liquide amniotique maternels, couplée aux analyses multi-variées a permis de mettre en évidence des biomarqueurs précoces de l'inflammation
A metabonomic approach using high resolution resonance magnetic spectroscopy was investigated on newborn (piglet model of cerebral hypoxia ischemia) and maternal (rat model of maternofetal inflammation induced by E Coli lipopolysaccharid injections) biological fluids. The aim of this study was to evidence an early biomarker of these two pathologies. Neither in the urine and nor in the cerebrospinal fluid of hypoxic ischemic animals, specifi biomarkers of the pathology were evidenced. Metabonomic studies combined with multivaried analysis on the maternal blood plasma and on the amniotic fluid of inflammation-induced animals at day eighteen and nineteen of gestation had evidenced some specific biomarkers. In addition, inflammation impact was demonstrated on pregnancy outcome, on the mean number of newborn per litter and on the newborn growth during the fourteen's days of life