Добірка наукової літератури з теми "Coronavirus – effets des médicaments et substances chimiques"

Les coronavirus sont des virus ARN enveloppés qui infectent les mammifères et les oiseaux. Chez l’homme, quatre coronavirus causent des maladies bénignes comme des rhumes et rhinites, HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 et HCoV-HKU1. Au cours des deux dernières décennies, trois nouveaux coronavirus hautement pathogènes ont été identifiés, le SARS-CoV (« Severe Acute Respiratory Syndrome ») en 2003, le MERS-CoV (« Midle East Respiratory Syndrome ») en 2012 et récemment le SARS-CoV-2 en décembre 2019. La pandémie mondiale du COVID-19 a mis en évidence le manque d’antiviraux ciblant les coronavirus. Bien que de nombreux vaccins efficaces soient développés pour contrer la pandémie de COVID-19 due au SARS-CoV-2, il n’y a toujours aucun antiviral spécifique commercialisé contre ce virus et les traitements actuels consistent à traiter uniquement les symptômes.L’équipe du Dr Karin SERON du laboratoire de Virologie Moléculaire et Cellulaire du Centre d’Infection et d’Immunité de Lille s’est spécialisée dans l’identification d’antiviraux d’origine naturelle. En effet les plantes sont une source importante de molécules thérapeutiques et de nombreuses plantes sont encore utilisées aujourd’hui en médecine traditionnelle. L’objectif de ma thèse a été d’utiliser les connaissances et techniques développées par le laboratoire pour identifier des antiviraux naturels contre les coronavirus humains hautement pathogènes et de comprendre leurs mécanismes d’action. Mon premier projet a été réalisé en collaboration avec le groupe de Dr Simon Bordage du laboratoire de Pharmacognosie de la Faculté de Pharmacie de Lille dirigé par le Pr Sevser Sahpaz. Suite au criblage d’extraits de plantes, utilisées en médecine traditionnelle ivoirienne, contre le coronavirus HCoV-229E, nous avons sélectionné l’extrait de Mallotus oppositifollius qui était le plus actif. Après un fractionnement bioguidé, le principe actif a été isolé et identifié. Il s’agit du phéophorbide a (Pba). Le Pba inhibe HCoV-229E mais aussi les coronavirus hautement pathogènes MERS-CoV et SARS-CoV-2 (IC50 = 0,18 μM) ainsi que d’autres virus enveloppés par un mécanisme de photo-inactivation dynamique. Nous avons montré que le Pba cible la membrane virale et inhibe l’étape de fusion. Le Pba est le premier antiviral naturel possédant une activité virucide photo-dépendante décrite contre le SARS-CoV-2. Cette molécule pourrait potentiellement être utilisée en thérapie clinique ou comme désinfectant de surface. Mon deuxième projet porte sur une anthocyanidine, la delphinidine, déjà décrite par notre laboratoire comme antiviral contre le virus de l’hépatite C. Nous avons montré que la delphinidine inhibe de façon dose-dépendante l’entrée des coronavirus HCoV-229E, MERS-CoV et SARS-CoV-2 dans les cellules (IC50 = 16-20 μM). Nos résultats montrent que la delphinidine cible les sites de glycosylation de la protéine de surface S. Grâce à une collaboration avec le laboratoire de Chimie Bio-organique et Médicinale de Strasbourg, dirigé le Dr Mourad Elhabiri, nous avons criblé des dérivés de la delphinidine afin d’identifier des molécules plus actives. Nous avons ainsi identifié un composé actif contre le HCoV-229E à une concentration très faible (IC50 = 0,06 μM) mais qui semble avoir un mécanisme d’action différent de la delphinidine. En effet, il est actif à l’étape de réplication.En conclusion, au cours de ma thèse j’ai pu identifier de nouveaux antiviraux naturels contre les coronavirus humains et notamment le SARS-CoV-2 ayant des mécanismes d’action inédits. Ces travaux pourront servir de base à l’obtention de molécules pouvant être utilisées, dans l’avenir, pour le traitement des maladies à coronavirus
Coronaviruses are enveloped RNA viruses infecting mammals and birds. Four coronaviruses causing mild diseases, like common cold, have been described in human, HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 and HCoV-HKU1. During the last two decades, three new, highly pathogenic coronaviruses have been identified the SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrom) in 2003, the MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome) in 2012 and recently the SARS-CoV-2 in December 2019. The COVID-19 global outbreak caused by SARS-CoV-2, highlighted the lack of specific antiviral available against this family of virus. The team of Dr Karin SERON from the Cellular and Molecular Virology laboratory of the Center for Infection and Immunity of Lille, is specialized in the identification of antiviral compounds from natural origin. Indeed, plants are a source of natural therapeutic compounds and many plants are still being used in traditional medicine. The aim of my thesis was to identify natural antiviral agents against highly pathogenic human coronaviruses with the help of the knowledge and tools developed by the laboratory. My first project was carried out in collaboration with the group of Dr Simon Bordage from the Pharmacognosy laboratory of the Faculty of Pharmacy of Lille directed by Pr Sevser Sahpaz. Plant extracts from Ivorian plants used it traditional medicine were tested against the coronavirus HCoV-229E and we selected the most active, the Mallotus oppositifollius extract. After bio-guided fractionation, the active compound was isolated and characterized, the pheophorbide a (Pba). Pba is able to inhibit the infection of HCoV-229E and highly pathogenic coronaviruses MERS-CoV and SARS-CoV-2 (IC50 = 0.18 μM) as well as other enveloped viruses using a photo-dynamic inactivation mechanism. Pba targets the viral envelop and inhibits the fusion step. Pba is the first described natural antiviral against SARS-CoV-2 with direct photosensitive virucidal activity. This molecule could potentially be used in therapy or as disinfectant. My second project was about an anthocyanidin, the delphinidin, identified in the laboratory for its antiviral activity against hepatitis C virus. We showed that delphinidin is an entry inhibitor of coronaviruses in a dose-dependent manner for HCoV-229E, MERS-CoV and SARS-CoV-2 (IC50 = 16-20 μM). Our results show that delphinidin targets the glycosylation sites on the surface protein S. Thanks to a collaboration with the laboratory of Medicinal and Bioorganic Chemistry of Strasbourg, led by Dr Mourad Elhabiri, delphinidin synthetic derivates were screened in order to identify compounds with higher antiviral capacities. We thereby identify an active compound against HCoV-229E with a lower IC50 than delphinidin (IC50 = 0.06 μM). Surprisingly, its mechanism of action seems to be different than delphinidin with an activity at the replication step.In conclusion, during my thesis I was able to identify new natural antivirals against human coronaviruses, and in particular SARS-CoV-2, with novel mechanisms of action. This work may serve as a basis for obtaining molecules that can be used in the future for the treatment of coronavirus diseases

Les nanoparticules inorganiques, grâce à leur taille nanométrique (< 100 nm) sont utilisées dans de nombreuses applications industrielles (cosmétiques, automobiles. . . ) et en biomédecine (traitements anti-cancéreux, vectorisation des médicaments. . . ). Cependant, une des grandes questions à ce jour concerne la toxicité de ces nanoparticules et leur impact sur la santé et l'environnement. L'évaluation de la toxicité s'avère néanmoins une tâche difficile, étant donné le grand nombre de paramètres en jeu dans ce problème dont la nature chimique des particules, leur taille, leur état de surface, leurs morphologies, leur mode d'internalisation et le type de cellules ou d'organes ciblés etc. L'objectif de notre travail est l'étude de la toxicité de ces nanoparticules et leurs interactions avec des cellules vivantes. Nous étudions plus particulièrement les effets de la nature, de l'enrobage et de la forme des nanoparticules d'oxydes de cérium (CeO₂), des oxydes de Fer (y-Fe₂O₃) et des matériaux nanostructurés faits à partir de celles-ci. Les tests de viabilité cellulaire ont montré que l'internalisation dans les cellules de mammifères et la toxicité dépendent de la nature de la particule, mais aussi de son enrobage. En effet, des polymères de faible poids moléculaire, adsorbés en surface des nanoparticules étaient plus stables que les ligands classiques et rendaient les nanomatériaux plus furtifs. De manière étonante, malgré leur forme et leur taille, les nanofils magnétiques synthétisés à partir des γ-Fe₂O₃ sont internalisés par les cellules. Leur biocompatibilité et leur biodégradabilité pourraient ouvrir la voie à des applications en biophysique et en nanomédecine
The inorganic nanoparticles, due to their size (< 100 nm) are being used in a wide range of applications including industries (cosmetics, automotive. . . ) and biomedicine (cancer therapy, drug delivery. . . ). However, the toxicity of these nanoparticles and their impact on the environment and possible health risks have not yet been fully evaluated. The evaluation of the toxicity appears to be difficult, considering the existence of different parameters such as the chemical composition of the nanoparticles, their size, their surface, their morphology, their uptake, and the type of targeted cells. The objective of our work is the study of the toxicity of these nanoparticles, and their interactions with living cells. We especially study the effects of the chemical composition, the coating, and the shape of the cerium oxide (CeO₂), iron oxide (y-Fe₂O₃), and the nanostructured materials synthesized from these particles. The cellular viability assays showed that the uptake inside mammalian cells and the toxicity depend on the nature of the particle, and also on the type of coating. Indeed, the polymers of weak molecular weight, adsorbed on the surface of the nanoparticles are more stable than the classic ligands and make them stealth. Surprisingly, despite their shape and length, the magnetic nanowires synthesized from y-Fe₂O₃), are taken up by the cells. Their biocompatibility and their biodegradability pave the way for applications in biophysics and nanomedicine

De nombreux travaux relient aujourd'hui les complications de la maladie hypertensive à un défaut de perfusion des organes cibles. Ces anomalies sont essentiellement représentées par une raréfaction artériolo-capillaire, et une dysfonction endothéliale. La correction efficace du niveau de la pression artérielle reste un objectif essentiel qui pourrait cependant être complété par l'objectif de préserver ou de restaurer les perfusions tissulaires. Dans un premier travail nous avons validé la mesure de la réactivité de la circulation cutanée mesurée par vélocimétrie laser Doppler après administration locale de doses cumulatives d'acétylcholine par iontophorèse. La réponse cutanée à Pacetylcholine a été comparée à la dilatation flux-dépendante de l'artère humérale après hyperémie post-occlusive de la main. Nous avons retrouvé une très bonne corrélation entre réactivité cutanée et réponse humérale (r = 0. 910, PO. 000001). Nous avons ensuite démontré que la densité capillaire cutanée peut être normalisée par un traitement anti-hypertenseur. Il semble que, malgré un contrôle tensionnel équivalent, toutes les classes de médicaments n'ont pas le même effet sur la microcirculation. Nous avons notamment démontré la supériorité d'une association fixe périndopril-indapamide dans ce domaine. La relation de causalité entre l'atteinte microcirculatoire et l'hypertension artérielle reste toujours en suspens. Nous avon démontré que l'augmentation de la pression artérielle observée sous traitement par le bevacizumab, un anti-VEGF utilisé en carcinologie, pourrait être, au moins partiellement, expliquée par la raréfaction capillaire et la dysfonction endothéliale dans la microcirculation
Many works link the complications of the hypertensive disease to a defect of perfusion of the target organes. These anomalies are primarily represented by an arteriolo-capillary rarefaction, and an endothelial dysfonction. The effective adjustment of the level of blood pressure remains a crucial objective, although preserving or restoring the tissue perfusions should not be neglected. In the first work, we have validated the measurement of the reactivity of the cutaneous circulation using laser Doppler flowmetry after local deliverance of cumulative amounts of acetylcholine by iontophoresis. The cutaneous response to acetylcholine was compared with the flow mediated vasodilation of the brachial artery. We found a very significant corrélation between cutaneous reactivity and brachial answer (r = 0. 91, P<0. 000001). We then showed that the cutaneous capillary density rarefaction can be reversed by an antihypertensive treatment. Moreover, in spite of a blood pressure control equivalent, all the classes of drugs do not have the same effect on the microcirculation. We in particular showed the superiority of fixed association of périndopril-indapamide in this field. The relationship between the microcirculatory damage and arterial hypertension is not yet clearly established. We showed that the increase of the blood pressure under treatment by the bevacizumab, an anti-VEGF used in oncology, could be, at least partially, explained by capillary rarefaction and endothelial dysfonction in the microcirculation

A l'heure actuelle, un très grand intérêt est porté aux problèmes de dégradation de l'environnement et aux perturbations qu'ils occasionnent au niveau de la santé. En effet, de nombreux agents présents dans notre environnement sont connus pour être nocifs vis-à-vis de la fonction de reproduction mâle; parmi eux, les xénobiotiques font l'objet d'une attention particulière. Nous avons donc voulu dans un premier temps approfondir nos connaissances sur l'effet des xénobiotiques sur le testicule fœtal en utilisant un test de culture organotypique nous permettant de rechercher les cibles cellulaires, moléculaires et fonctionnelles du DES, de l'E2 et du BPA dans le testicule fœtal de rat. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés aux mécanismes de défense anti-xénobiotique testiculaire en utilisant les souris invalidées pour les gènes Mdr1a, Mdr1b, Mrp1 et en faisant l'inventaire des transporteurs ABC dans le testicule, par une approche de PCR dégénérée.

Les microtubules sont une des cibles les plus établies dans le traitement contre le cancer. Les taxanes, paclitaxel et docetaxel, stabilisent les microtubules et ont montré une activité clinique significative mais des facteurs tels que le développement d’une résistance à ces agents limite leur utilisation clinique. Les épothilones sont des macrolides, et ont une activité in vitro et in vivo sur différents types cellulaires résistants aux taxanes. Plusieurs épothilones dont l'ixabepilone, le patupilone, BMS-310705, KOS-862, KOS-1584, et ZK-EPO sont en développement clinique. Le patupilone (épothilone B, EPO906) est un composé très actif et est actuellement en essais cliniques de phase III pour les cancers péritonéaux et ovariens. Le patupilone a la propriété de facilement passer la barrière hématoméningée et n'est pas substrat pour la P-glycoprotéine. Il a également montré des effets antitumoraux dans le système nerveux central (CNS) dans les modèles animaux. En raison de ces avantages, nous avons réalisé pour la première fois une étude in vitro de cette drogue sur les cellules de neuroblastome (SK-N-SH) afin d’en étudier le mécanisme d’action qui s’avère plus efficace que le paclitaxel (IC50 = 1. 8 nM comparé à 100 nM). La perméabilisation de la membrane mitochondriale, les changements morphologiques et la libération du cytochrome c après traitement au patupilone sont des phénomènes précoces aboutissant à l'apoptose. Le patupilone augmente la génération des espèces réactives de l'oxygène (ROS) de façon précoce et spécifique des mitochondries. Nous avons également pu montrer une accumulation des protéines pro-apoptotiques Bim et p53 au niveau des mitochondries à 6 heures et 12 heures de traitement respectivement. En revanche, les niveaux de Bax et de Bcl-2 mitochondriaux n'ont pas été changés pendant le traitement. Le balayage de ROS ou délétion partielle de l'ADN mitochondrial a protégé de manière significative les cellules reflétant l'importance cruciale des ROS mitochondriaux pour l'activité du patupilone. L'accumulation des protéines pro-apoptotiques aux mitochondries, des changements morphologiques des mitochondries et le relargage du cytochrome c ont été nettement diminués quand les ROS mitochondriales ont été empêchées. Nos résultats montrent donc l'importance cruciale des ROS produits par les mitochondries pendant le traitement au patupilone pour le déclenchement de la voie intrinsèque en induisant l'accumulation de Bim aux mitochondries. Ces résultats pourraient expliquer l'activité supérieure du patupilone sur des cellules tumorales comparé au paclitaxel. En outre, le rôle important des mitochondries pour le déclenchement et l'exécution des signaux apoptotiques, déclenchés par le patupilone, est démêlé par nos données. Ces résultats suggèrent fortement de poursuivre la recherche clinique sur le patupilone contre le neuroblastome.

Le but de ce travail était de montrer dans un modèle animal l'innocuité d'un traitement de thérapie cellulaire pour la réparation des tissus dans un contexte de cancer. Nous avons choisi le modèle de carcinogénèse colique induite chez le rat par instillations intra-rectales de MNNG (N-Méthyl-N'-Nitro-N-Nitrosoguanidine). Dans le côlon, la MNNG induit une augmentation de l'épaisseur de la muqueuse ainsi que des taux de MCP-1, de l'IL-6 et de la fibronectine. Nous avons caractérisé les tumeurs obtenues (1) in vivo par endoscopie et tomographie à émission de positrons (TEP) (2) après autopsie par histologie immunohistologie et dosage ELIS A. Dans ce modèle, nous avons étudié l'influence de CSM-GFP (purifiées à partir de moelle osseuse de rats transgéniques pour la GFP) injectées par voie veineuse 4 et 6 semaines après le début du traitement à la MNNG. Les CSM-GFP ont été identifiées par immunofluorescence dans le chorion des côlons 6 jours après injection, mais pas aux temps tardifs. Trente-deux semaines après traitement à la MNNG, le nombre de rats porteurs de tumeurs était significativement plus faible dans le lot de rats injectés avec des CSM-GFP. Ce résultat était confirmé après 52 semaines. Par ailleurs, les CSM accentuent l'effet de la MNNG sur l'épaisseur du côlon, et en particulier de l'épithélium, suggérant une intensification du processus de réparation et de prolifération après agression par le carcinogène. Les résultats suggèrent une action précoce mais durable des CSM, Notre hypothèse est que les CSM favorisent le rétablissement d'un micro-environnement favorable après l'agression de la muqueuse par le carcinogène, freinant ainsi le processus de cancérisation
The aim of this work was to evaluate in an animal model the harmlessness of cell therapy for tissue repair in a cancer environment. For that purpose, we induced colon carcinogenesis by intrarectal instillations of MNNG (N-Methyl-N'-Nitro-N-Nitrosoguanidine) in the rat. The MNNG induce an increase in the thickness of colon mucosa, as well as of the content in MCP-1, IL-6 and flbronectin. We have characterized the tumors (1) in vivo by endoscopy and PET scanning, (2) after autopsy by histology and immunohistology and ELIS A assay of proteins. In this model, we studied the influence of mesenchymal stem cells (MSC) obtained from bone marrow of rats transgenic for fluorescent protein GFP. MSC were injected intraveinously 4 and 6 weeks after initiating MNNG treatment of rats. The MSC-GFP were traced by immunofluorescence and identified in the chorion of colonic epithelium 6 days after injection, but not thereafter. Thirty-two weeks after MNNG treatment, the number of rats bearing tumors was significatively lower in the MSC-treated batch, as compared to MNNG alone. This resuit was confirmed after 52 weeks. On the other hand, MSC injections increased the effect of MNNG on the thickness of mucosa, especially epithelium, suggesting an intensification of tissue repair process after the attack by the carcinogen. The results suggest an early but ongoing action of MSC. Our hypothesis is that MSC contribute to thé restoration of a favourable micro-environment after mucosa lesion by MNNG therefore slowing cancer development

Les phtalates sont des produits chimiques largement distribués dans l'environnement. Plusieurs études expérimentales réalisées presque exclusivement chez le rat in utero ont montré une altération des fonctions testiculaires pendant la vie fœtale. Quelques études ont montré un effet délétère des phtalates sur le testicule fœtal humain in vitro mais les résultats sont différents de ceux obtenus chez le rat et les mécanismes d'action reprotoxiques de ces substances sont encore inconnus. Dans un premier temps, nous avons étudié l'effet des phtalates au cours du développement testiculaire fœtal murin Nous avons ainsi mis en évidence des fenêtres temporelles de sensibilité aux phtalates des cellules germinales et des cellules de Leydig. L'induction par le MEHP d'une importante apoptose pendant les phases de prolifération/apoptose des gonocytes, peut être rapprochée des effets observés chez le rat et l'humain. En revanche, les effets sur la stéroïdogenèse se sont révélés différents de ceux décrits dans ces deux espèces. Ainsi, les effets délétères induits par les phtalates sur les cellules germinales sont communs chez différentes espèces de mammifères alors que les effets sur la stéroïdogenèse dépendent de l'âge et de l'espèce. Nos travaux permettent également de penser que les effets des phtalates sur la stéroïdogenèse et sur les cellules germinales sont dissociés. Dans un deuxième temps, l'étude de souris invalidées pour les récepteurs ERo; ER/5 et AR (souris Tfm) a permis d'invalider l'hypothèse selon laquelle les phtalates agiraient directement ou indirectement via les voies œstrogénique ou androgénique. Finalement, nous avons mis en évidence pour la première fois une implication de la voie de l'acide rétinoïque dans les mécanismes d'apoptose des phtalates dans le testicule fœtal. Ce résultat ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension des mécanismes d'action des phtalates sur le testicule
Phthalate esters are a class of endocrine disrupting chemicals widely distributed in the environment. Numerous studies, conducted almost exclusively in the rat have shown that in utero exposure to phthalates results in deleterious effects on fetal testis. A few recent studies reported that phthalates also have deleterious effects on human fetal testis in vitro but the alterations described do not exactly match those in the rat and the mechanisms of action of these chemicals are largely unkhown. We defined specific periods of sensitivity of the mouse fetal testis to MEHP for steroidogenesis and gametogenesis. MEHP induced a severe and early decrease in the number of gonocytes due to massive apoptosis. Similar effects have recently been observed in vitro in the rat and in the human fetal testis. In contrast, effects on steroidogenesis were different from that described in both rat and human species. Therefore our work show that the deleterious effects of phthalates on steroidogenesis vary according to species and developmental stage, while the effects on gerrn cell development are similar in various mammalian species. Therefore, the effects bf phthalates on steroidogenesis are unrelated to those on gametogenesis. Using mouse deficient for ERo; ER/3 and AR (Tfm mouse) we defînitively eliminated the hypothesis of direct or indirect effect of MEHP on gametogenesis and steroidogenesis through antiandrogenic/estrogenic pathways. Finally, we demonstrated for the first time the implication of retinoic acid pathway in MEHP induced germ cells apoptosis. These results offer new clues to understand the mechanisms of action of phthalates in the fetal

Les chlamydioses sont à l'origine de trachome oculaire, de pneumopathies et de maladies sexuellement transmissibles. Les infections à Chlamydia trachomatis sont fréquemment asymptomatiques et présentent des formes persistantes. Cette combinaison est à l'origine de troubles graves tels que la cécité, la stérilité et les grossesses extra-utérines. Elle est également à l'origine de la dissémination de la bactérie dans l'organisme à l'origine de cardiopathie et d'arthrite faisant des chlamydioses un problème majeur de santé publique. Ces travaux démontrent que la Pénicilline G n'est pas un inducteur de persistance, comme décrit dans la littérature, mais un puissant inducteur de dégradation de Chlamydia, y compris des formes persistantes in vitro, ce dont sont incapables les antibiotiques actuels. Nous avons cherché à déterminer les mécanismes cellulaires de cette dégradation et avons mis en évidence l'inhibition par la Pénicilline G d'un facteur de virulence de Chlamydia. Ces travaux proposent de réintroduire la Pénicilline G dans l'antibiothérapie des chlamydioses particulièrement lorsque la persistance est attestée. Ce travail examine également les-relations hôte-pathogènes et tentent d'expliquer le paradoxe de Chlamydia
Chlamydia trachomatis infections lead to ocular trachoma, pneumopathy and sexually transmitted diseases. These infections are mostly not symptomatic and present persistent forms. This combination brings about severe consequences: cecity, sterility, extra uterine pregnancy. . . Moreover, it can allow bacterial dissemination in the organism leading to cardiopathy and arthritis. Consequently, chlamydiosis must be considered as a main public health problem. This work presents Penicillin G not as a persistence inducer, like literature proposes, but as a trigger of Chlamydia death, including persistent forms, which antibiotics in current use are unable to do. We tried to determine cellular mechanisms that sustain this degradation and demonstrate Penicillin G inhibition on a virulence factor secreted by Chlamydia. This study proposes to reintroduce Penicillin G in therapeutic protocols, especially in the persistence stages of the disease. This work also explores host-pathogen interactions and proposes a hypothesis to elucidate the Chlamydia paradox

L'érythropoïétine (EPO) est une cytokine ayant un rôle important dans l'homéostasie de l'oxygène (O2). Lors d'une hypoxie chronique, l'EPO stimule la maturation des progéniteurs érythroïdes en globules rouges augmentant ainsi le transport de l'O2 aux tissus. Outre cet effet érythropoïétique, l'EPO module la réponse ventilatoire à l'hypoxie (RVH) par une action directe sur la commande centrale respiratoire (CCR) et les chémorécepteurs périphériques. Cet effet a été principalement caractérisé chez des souris mutantes surexprimant l'EPO. Cependant, plusieurs aspects de l'effet de l'EPO sur l'activité du réseau respiratoire demeurent inconnus. Nos résultats montrent qu'une application aigüe d'EPO diminue la dépression centrale hypoxique mesurée in vitro chez le nouveau-né. En revanche, elle n'affecte pas la RVH mesurée in vivo au cours du développement postnatal mais diminue la fréquence des apnées survenant en hypoxie sévère à 6% d'O2. Aussi, chez la souris adulte, l'administration chronique d'EPO et de C-EPO augmente la sensibilité des chémorécepteurs périphériques à l'O2 et maintient la ventilation durant la phase tardive de la RVH. Enfin, l'EPO diminue la sensibilité ventilatoire à l'hypercapnie grâce à des effets périphériques et centraux. L'ensemble de nos résultats montrent que l'EPO module la respiration et contribue à l'homéostasie de l'O2 et du CO2 grâce à ses effets plasmatiques et centraux. Elle représente un candidat à fort potentiel thérapeutique pour les pathologies respiratoires où la sensibilité chimique à l'O2 et au CO2 sont altérés telles que l'apnée du nouveau-né ou le mal chronique des montagnes
Erythropoietin (EPO) is a cytokine that plays a major role in O2 homeostasis. Upon chronic hypoxia, EPO stimulates the maturation of erythroid progenitors into red blood cells, contributing to increased O2 carrying to tissues. Besides this well-known erythropoietic effect, EPO also modulates the respiratory response to hypoxia by interacting with the central respiratory network in the brainstem and the peripheral chemoreceptors. This effect was mainly characterized in adult mutant mice that overexpress EPO. Several aspects regarding EPO's effect on breathing regulation remain unknown. Our results show that acute EPO treatment increases the O2 sensitivity of the central respiratory network in newborn mice in vitro. However, EPO does not impact the hypoxic ventilatory response to hypoxia in vivo, but decreases the apneic events during severe hypoxia in mice at postnatal day 7. In WT adults, chronic but not acute EPO and C-EPO treatment increases the O2 sensitivity by stimulating both peripheral chemoreceptor and central respiratory network. Finally, both cerebral and plasmatic EPO blunt the ventilatory response to increased CO2 levels in adult mice. Taken together, these results imply that EPO, by acting on the ventilatory system, plays a key role in the modulation of the chemical sensitivity to O2 and CO2