Дисертації з теми "Maladie de la Sharka"

Le virus de la sharka (ppv) est l'agent responsable de la plus grave des viroses sevissant sur les arbres fruitiers a noyau. Il appartient au groupe des potyvirus. La sequence nucleotidique complete de l'arn genomique du ppv-d a ete determinee. Cet arn comporte 9787 nucleotides et porte un grand cadre ouvert de lecture codant potentiellement pour une polyproteine de 355 kda. Une carte genomique et un modele d'expression du genome du ppv-d ont ete deduits de cette sequence nucleotidique. Plusieurs genes hybrides permettant l'expression de parties du genome du ppv-d ont ete construits, exprimes in vitro puis dans des tabacs transgeniques, dans le but d'etudier la resistance a l'infection virale derivee de l'expression de sequences virales. L'expression de ces sequences a ete demontree dans la plupart des descendants des tabacs transformes. La resistance croisee contre une infection par le pvy a ete etudiee sur la descendance de tabacs transgeniques exprimant differents types de sequences virales

La maladie de la sharka, causée par le Plum pox virus (PPV), est responsable d’importantes pertes économiques chez les Prunus. Toutefois, aucun traitement préventif ou curatif n’est à ce jour disponible et peu de sources de résistance naturelle ont été retrouvées. En France, une approche prophylactique, qui repose essentiellement sur la détection et l’élimination rapide des arbres infectés, a été adoptée afin de réduire la propagation du virus. Néanmoins, certaines contraintes technico-économiques ne permettent pas la détection précoce et efficace du PPV à grande échelle par des méthodes conventionnelles. Le département des Pyrénées Orientales (France) est le plus touché par cette maladie (85% des contaminations). Ces enjeux ont motivé la création du projet Antishark, issu d'une collaboration entre AkiNaO, l'Université de Perpignan Via Domitia, la FDGDON66 et les producteurs locaux. L'objectif du projet consiste à développer une méthode innovante de détection précoce, en ciblant les réponses métaboliques de Prunus persica à un stade précoce de l'infection. Par conséquence, deux études en conditions contrôlées utilisant une approche métabolomique non-ciblée (UHPLC-HRMS) ont été réalisées. Cette approche constitue un outil prometteur pour mettre en évidence les interactions métaboliques entre le PPV et son hôte. Dans une première étude, la réponse métabolique globale à l'infection par le PPV (souches Dideron et Marcus), intégrant les feuilles symptomatiques et asymptomatiques, a permis de discriminer les profils métaboliques provenant de feuilles infectées par le PPV et de feuilles saines. Bien qu’il existe une réponse commune aux deux souches, des différences métaboliques ont également été révélées, mettant en évidence des altérations métaboliques souche-dépendante. De fait, cette observation pourrait amener à terme, la possibilité d’identifier la ou les souches virales responsables d’une infection. De plus, il est possible de discriminer les plants infectés par le PPV (feuilles symptomatiques et asymptomatiques) des plants sains et des plants infectés par un autre virus phytopathogène. Ces observations suggèrent l’existence d’une réponse spécifique potentielle à la maladie de la sharka. L’ensemble de nos résultats corroborent l'hypothèse selon laquelle les arbres asymptomatiques mais infectés par le PPV, pourraient être détectés via les altérations métaboliques provoquées le virus. Par ailleurs, les réponses métaboliques observées sur les feuilles asymptomatiques pourraient être considérées comme des réponses précoces, déclenchées avant l’apparition des symptômes. Dans un deuxième temps, des altérations métaboliques précoces, avant l’apparition des symptômes sharka, ont été confirmées par une étude cinétique et ce, malgré des tests moléculaires négatives (RT-qPCR). Nos résultats indiquent que la détection précoce des plantes infectées par le PPV, en ciblant les réponses métaboliques de Prunus persica, est de facto une stratégie prometteuse. Finalement, des corrélations statistiques entre les deux études ont été retrouvées. Bien que les cultivars présentent des profils métaboliques significativement différents, certaines variables discriminantes sont communes entre les différents cultivars testés (GF-305, nectarine jaune, pêche jaune) et également entre les différents stades d’infection du virus (symptomatique et asymptomatique). Cependant, une co-infection PPV et oïdium observée le long de l’étude cinétique en conditions contrôlées, serait susceptible d’altérer l'impact de l'infection par le PPV. Par conséquent, une nouvelle étude cinétique sans co-infection est en cours pour confirmer ou infirmer ces observations. De plus, l'identification de biomarqueurs liés à la maladie, également en cours, permettrait de mieux comprendre les interactions métaboliques entre la pêche et le PPV. Enfin, d'autres expérimentations en conditions naturelles sont en cours afin d'évaluer la robustesse de nos potentiels biomarqueurs
Sharka disease, caused by Plum pox virus (PPV), is responsible for significant economic losses in Prunus. However, no preventive or curative treatments are currently available and only a few sources of natural resistance have been found. In France, a prophylactic approach has been adopted in an attempt to limit the spread of the PPV, which is essentially based on the rapid detection and removal of infected trees. However, certain technical and economic limitations do not allow the early andeffective detection of PPV on a large scale by conventional methods. The department of Pyrénées Orientales (France) is the most affected by this disease (85% of infections). These issues motivated the creation of the Antishark project, which is the result of a collaboration between AkiNaO, the University of Perpignan Via Domitia, FDGDON66 and local producers. The objective of the project was to develop an innovative method of early detection, targeting the metabolic responses of Prunuspersica at an early stage of the infection. Consequently, two studies under monitored conditions using an untargeted metabolomics approach (UHPLC-HRMS) were carried out. This approach is a promising tool to reveal the metabolic interactions between PPV and its host. In a first study, the global metabolic response to PPV-infection (Dideron and Marcus strains), including symptomatic and asymptomatic leaves, allowed the discrimination of metabolic profiles from PPV-infected and healthy leaves. Although there was a common response between the two strains, metabolic differences were also revealed, notably highlighting strain-specific metabolic alterations. In fact, this novel result could eventually lead to the possibility of identifying the viral strain(s) responsible for the infection. Furthermore, it was possible to discriminate PPV-infected plants (symptomatic and asymptomatic leaves) from healthy plants and from plants infected by another plant pathogenic virus. These observations suggest the existence of a potential specific response to the sharka disease. Based on all these findings, the hypothesis that asymptomatic PPVinfected trees could be detected through virus-induced metabolic alterations is supported.Furthermore, the metabolic responses collected from asymptomatic leaves could be considered as early responses to PPV-infection, i.e., before the appearance of symptoms. In a second step, early metabolic alterations, before the appearance of sharka symptoms, were confirmed by a kinetic study, despite negative molecular tests (RT-qPCR). Our results indicate that early detection of PPVinfected plants by targeting metabolic responses in Prunus persica was a promising strategy. Finally,statistical correlations between the two studies were found. Although the cultivars showed significantly different metabolic profiles, some discriminant features were common between the different cultivars tested (GF-305, yellow nectarine, yellow peach) and also between the different stages of the virus infection (symptomatic and asymptomatic). Nevertheless, a co-infection of PPV and powdery mildew observed during the kinetic experiment under monitored conditions could alter the impact of PPV-infection. Consequently, a new kinetic study without co-infection, is ongoing to confirm or refute these first observations. In addition, the identification of biomarkers related to the sharka disease, also in progress, would provide a betterunderstanding of the metabolic interactions between peach and PPV. Finally, other experiments under natural conditions are underway to evaluate the robustness of our potential biomarkers

Les patients atteints de cancer traversent des conditions d’existence extrêmes demandant un cadre spécifique de prise en charge psychothérapique. Le cancer et les soins anticancéreux indispensables, forment pourtant la situation cancéreuse envahie par les logiques processuelles du cancer, violentes. Cette situation peut être un raz de marrée dans la vie d’un sujet, emportant les convictions les plus établies et les bases narcissiques-identitaires et du caractère les plus ancrées. Le sujet présente un risque majeur d’effondrement. De plus, la puissance du traumatisme actuel puise ses racines dans la reviviscence de traumatismes primaires restés jusque là éteints. Leur retour a lieu sous la forme de sensations hallucinatoires induisant des états de corps et des états de perception du monde extérieur psychiquement irreprésentables. Le sujet se vit et s’éprouve alors passivement, sans pouvoir s’affecter véritablement. Mortifères, la pesanteur, l’inertie et la douleur dominent ou au contraire, le sujet se sent à vif, hypersensible, envahi, persécuté, au risque de l’éclatement. Le monde s’articule alors essentiellement sur cette bipolarité que vient recouvrir la défense opératoire radicale de la blancheur. Elle jette son dévolu sur le monde, les relations, les objets, les affects, le corps du sujet. Parfois, rien ne touche ce dernier dont la psyché s’est resserrée autour de son noyau archaïque aux limites psyché-soma. Le cancer éradique la subjectivité, subtilisant le principe actif des logiques de l’originaire. Cet état de mélancolie blanche parfois durable, n’est que l’une des phases d’une processualité mélancolique polymorphe. Cette dynamique domine la vie du sujet selon deux tendances à la proto-mélancolie et à la proto-manie, qui remplacent le monde affectif par une propension à l’inertie ou à la psychomotricité. Le travail de mélancolie vise la relance des capacités d’identification en impasse. Nous allons étudier les modalités spécifiques du transfert et en particulier la mobilisation essentielle d’un transfert formel de base. Il fonctionne à partir de l’activation originaire en double de signifiants formels alors partagés par le thérapeute et son patient. Des mouvements de léthargie et d’excitations psychocorporelles peuvent gagner le clinicien et plonger la relation thérapeutique dans des états crépusculaires, relatifs au cancer et au retour des traumatiques primaires. Nous verrons comment le but premier de la psychothérapie vise l’utilisation psychique – et non l’éradication – de l’objet-cancer, comme moyen de forger les conditions de viabilité du cadre : permettre la mise en représentation des états de corps, rétablir la symbolisation, l’imagination et le recours aux fantasmes inconscients. Ce sont là les bases indispensables d’une psychothérapie auprès des patients atteints de cancer
Cancer patients experience extreme conditions of existence requiring a specific form of psychotherapy. The cancer and essential anticancer treatments together form the cancerous situation, invaded by the cancer’s violent, processual logic. This situation can constitute a sea change in the subject’s life, sweeping away their most firmly held convictions and the most deeply rooted foundations of their narcissistic identity and character. The subject is at major risk of suffering a breakdown. In addition, the ‘actual’ trauma draws strength from the revival of primary traumas up until now extinguished. Their return takes the form of hallucinatory sensations producing states of body and perception of the external world psychologically unrepresentable. The subject sees and experiences themself passively, without really being capable of feeling affected. Deadly dullness, inertia and pain dominate or, on the contrary, the subject feels vividly alive, hypersensitive, invaded and persecuted, at the risk of bursting. The world essentially revolves around this bipolarity, which the radical operational defence system covers in whiteness. It throws its mantle over the world, relationships, objects, affects and the subject’s body. Sometimes nothing can touch the subject at all, and their psyche is reduced to its archaic core, at the edge of psyche-soma. The cancer eradicates subjectivity, steeling away the active principle of primal logic. This sometimes lasting state of white melancholy is but one phase in a polymorphic melancholic processuality. This force dominates the subject’s life, with a tendency either to proto-melancholy or proto-mania, which replace the affective world by a propensity to inertia or psychomotricity. The aim of melancholy work is to revive the deadlocked capacity for identification. We will examine the specific use of transference and, in particular, the key implementation of a basic formal transference. This works based on the dual primal activation of formal signifiers shared by the therapist and their patient. The therapist may be subject to motions of lethargy and psychocorporal excitations, plunging the therapeutic relationship into crepuscular states, relative to the cancer and to the return of primary traumas. We will look at how the principle aim of psychotherapy is the psychological use, and not eradication, of the cancer object, as a means of forging the conditions rendering the therapeutic context feasible: allow the representation of states of body, restore symbolisation, imagination and recourse to unconscious fantasy. Together, these form the essential basis of psychotherapy for cancer patients

Une analyse typologique des populations de plum pox virus presentes en france a ete realisee. Par la technique de western-blot, 2 types principaux ppv-m et ppv-d sont identifies et presentent des prevalences distinctes en verger. L'existence d'isolats atypiques epidemiques sur pecher est mise en evidence. Une collection raisonnee de 10 isolats a fait l'objet de caracterisations moleculaires et biologiques plus precises. L'analyse des sequences nucleotidiques d'une partie du gene de la capside confirme l'existence en france des 2 principaux groupes moleculaires deja identifies chez le ppv mais une tendance a la diversification est observee parmi les isolats du groupe d. Apres inoculation par greffage ou par pucerons de 4 especes cultivees de prunus, aucune difference de virulence n'a ete observee entre les isolats et leur competitivite epidemique n'apparait pas etre sous la dependance d'un determinisme majeur. Par contre, la distinction des isolats en 2 groupes m et d est verifiee sur une gamme large d'especes de prunus utilisees comme porte-greffe. L'etude des proprietes biologiques de clones et de recombinants entre 2 isolats ppv-d et ppv-m a ete realisee sur pisum sativum et prunus de semis. Une reaction d'hypersensibilite chez le pois peut etre localisee au niveau d'une region impliquant la proteine p3 alors que sur prunus, le pouvoir infectieux n'est pas lie a la capside. L'existence de resistances parmi les 8 porte-greffe etudies ainsi que de facteurs modulateurs de l'infection constituent autant d'elements pour le raisonnement de strategies de lutte visant a limiter la dissemination de la virose en verger. L'ensemble des donnees acquises concernant le potentiel epidemique des isolats permet de preciser les possibilites d'acclimatation du virus a l'ensemble de l'agrosysteme francais.

La maladie d’Alzheimer est une affection dégénérative du cerveau qui associe des troubles prédominants de la mémoire, des troubles cognitifs et du comportement ayant un retentissement sur la vie quotidienne des patients. Elle est associée à deux types de lésions : les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires. L’âge est le premier facteur de risque, ce qui explique sa prédominence après l’âge de 65 ans. Dans quelques rares cas, la maladie apparaît de manière précoce, avant l’âge de 65 ans, chez des sujets porteurs de mutations génétiques familiales. Cette maladie touchait en 2000, 400 000 personnes en France, 8 millions de personnes en Europe et entre 17 et 25 millions de personnes dans le monde et ces nombres ne font qu’augmenter. Aujourd’hui, elle concerne 860 000 personnes en France et 26,6 millions de personnes dans le monde. Les traitements actuels, les inhibiteurs de cholinestérase (Aricept, Exelon et Réminyl) et les antagonistes N-Méthyl-D-Aspartate (Mémantine), sont associés à une diminution du risque de déclin cognitif mais ils ne permettent pas d’agir sur les deux lésions. C’est pourquoi, les perspectives de traitement reposent sur la découverte de molécules capables de bloquer, voire de prévenir la production de ces lésions et ainsi d’éviter l’apparition de la démence. Les personnes atteintes de cette démence sont prises en charge à domicile ou en institution par des aidants familiaux et professionnels dont le rôle est primordial pour les aider quotidiennement dans les actes de la vie courante, les stimuler, les soigner et leur permettre de conserver un maximum d’autonomie. Travail qui s’accroît avec l’évolution de la pathologie provoquant une fatigue physique et psychologique considérable surtout pour les aidants familiaux d’où l’intérêt de recueillir un maximum d’informations sur cette maladie et les différentes aides existantes, de suivre des formations, d’être épaulé par la famille et/ou des associations par le biais des groupes de soutien, de pouvoir se reposer… La maladie d’Alzheimer est synonyme pour ces aidants de patience, de dévotion, de souffrance, de solitude, de courage… et surtout d’amour
Alzheimer’s Disease is a degenerative condition of the brain, predominantly affecting the memory, cognitive capacity and causingmotor skill disabilities affecting the patient’s daily life. The disease is associated with two types of cerebral damage : senile patches and neurofibrillaire degeneration. Age is the highest risk factor, which explains its predominance in the over 65s. In certain cases however, the disease presents in the under 65s, usually in those who have a genetic susceptability to it. In 2000, this disease affected 400,000 people in France, 8 million in Europe, and between 17 and 25 million worldwide, figures which are sure to rise. Today, over 860,000 people are affected in France and 26,6 million worldwide. The existing treatments, inhibitors of the cholinesterase (Aricept, Exelon et Réminyl) and the N-Methyl-D-Aspartate antogonists (Mémantine) are associated with reducting the cognitive decline but they are associated with reducting the cognitive decline. This is why the treatment research depends on molecules that are able to block the production of these lesions and therefore avoid the appearance and onset of the dementia. People suffering from this illness are taken care of by family members and health workers, whose aims are to help with daily life, stimulation by interaction and conversation, administer care, and most importantly, allow the sufferer to keep as much independence as possible within the constraints imposed upon them by their disease. The carer’s workload increases with the further development of the illness, leading to physical fatigue and considerable psychological stress, even more so if the carer is a family member, where the weight of responsibility is greater. They must search for information about the disease and its implications, follow healthcare professionnal’s advice, and ask for as much help as possible; from the healthcare system, but also from support groups, whose involvement proves invaluable to most. In effect, the carer of someone with Alzheimer’s Disease is synonymous with patience, devotion, emotional suffering, solitude, courage… and most of all, love

Le plum pox potyvirus (ppv) est l'agent responsable de la sharka, la maladie virale actuellement la plus grave pour les arbres fruitiers a noyau. A cause de la faible concentration et de la repartition irreguliere du virus dans les arbres infectes, des techniques de detection du virus extremement sensibles sont necessaires. Un test de detection du ppv par hybridation moleculaire utilisant des sondes arnc marquees au #3#2p correspondant a des genes codant pour des proteines virales non structurales de ppv-d ont permis une augmentation de la polyvalence du test par rapport a une sonde correspondant au gene de la proteine de capside. Ces sondes ont detecte avec une sensibilite maximale un grand nombre d'isolats de ppv a l'exception d'un isolat egyptien: ppv-e1 amar. L'arn genomique de ppv-e1 amar a ete clone et sa moitie 3 a ete sequencee. Des niveaux de divergence de 20% ont ete observes au niveau des acides nucleiques, 10% au niveau des acides amines, par rapport aux sequences correpondantes de 3 autres souches de ppv, homologues a 98% entre elles. Ppv-e1 amar se presente donc comme une souche atypique de ppv. Un protocole de detection du ppv par pcr, dans un seul tube s'est avere polyvalent et a demontre une plus grande sensibilite par rapport a l'hybridation moleculaire utilisant des sondes arnc radiomarquees. Un protocole modifie de pcr par l'introduction d'une etape prealable d'immunocapture du virus (ic/pcr), a permis d'augmenter la sensibilite de 100 fois, 250 fois et 2000 fois par rapport a la pcr, l'hybridation moleculaire et le test elisa respectivement

La maladie de lyme est une maladie infectieuse transmise pas les tiques. L'EUCALB (European Concerted Action on Lyme Borreliosis) et la FFI (fédération française d'infectiologie) ont mis en place des directives pour le diagnostic et le traitement de cette maladie. Mais, en France comme internationalement, il existe des oppositions et des ambiguïtés révélées par les différents discours de professionnels, de malades et d'associations de malades, essentiellement concernant la définition de la maladie, son diagnostic et la cure des symptômes persistants associés.Le travail consiste à suivre, à l'échelle nationale, la controverse et le débat public en soulignant les forces et les faiblesses de chaque camp en opposition. Il s'agit de mettre en lumière la contestation grandissante et la manière dont les idées, les pratiques et les théories évoluent
Lyme disease is an infectious disease transmitted by ticks. EUCALB (European Concerted Action on Lyme Borreliosis) and FFI (French Infectiology Federation) have set up recommadations for this disease’s diagnosis and treatment. But, in France and internationally, oppositions and ambiguities exist, revealed by professionals, sufferers and patients groups discourses, essentially regarding the definition of the disease, his diagnosis and his persistant associated symptoms treatment.The work consists to closely follow, on a national scale, the controversy and the public discussion, emphasizing strengths and weaknesses of each side. The aim is to highlight the growing dispute and the way ideas, practices and theories change

Le diagnostic de maladie d’Alzheimer (MA) à un stade prédémentiel (MCI) a bénéficié des progrès réalisés en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et du développement de logiciels de traitement d’image. Très récemment, des explorations en IRM de recherche à très haut champ magnétique sont devenues possibles, permettant l’étude de la structure interne de l’hippocampe. Dans ce travail, nous avons d’abord comparé les performances de la segmentation hippocampique automatisée et de l’évaluation visuelle d’examens IRM pour la classification de sujets MA, MCI et témoins, puis de cette segmentation et des tests neuropsychologiques pour la prédiction des sujets MCI allant évoluer en MA. Nos études ont montré que l’évaluation visuelle de l’atrophie temporale interne faite par les radiologues était aussi performante que cette segmentation pour distinguer les sujets MA des témoins mais moins bonne pour distinguer les sujets MCI qui allaient évoluer en MA des témoins. L’utilisation des tests neuropsychologiques était plus performante que celle du volume hippocampique pour séparer les sujets MCI qui convertissaient de ceux ne convertissant pas en MA. Dans une seconde partie, nous avons étudié l’anatomie de l’hippocampe humain, d’abord ex vivo en IRM à 9,4 Tesla en segmentant manuellement les structures hippocampiques internes, puis in vivo en appliquant ce protocole de segmentation à des IRM 7 Tesla de patients MA, MCI et témoins. Ces travaux ont montré que de nombreuses parties de la structure interne de l’hippocampe sont individualisables en IRM à haut champ et que la diminution de volume du subiculum serait plus importante chez les patients que chez les sujets témoins

De nombreux pays ont choisi de recourir à des mécanismes de marché pour la gestion du risque maladie. Même si la diversité des réglementations qui leur sont associées est importante, le recours à des mécanismes de marché est actuellement un état de fait indéniable. L'objectif de cette thèse est d'analyser les arguments qui justifient l'introduction de tels mécanismes alors que le débat sur l'intervention publique dans le secteur de l'assurance maladie demeure toujours ouvert. A cet égard, la première partie de la thèse se concentre sur les comportements de risque moral, le premier chapitre étant consacré aux comportements de risque moral ex ante tandis que le second aborde le risque moral ex post. Dans une seconde partie, nous proposons des formes hybrides de gestion du risque maladie, situées à l'intersection des deux modes d'allocation évoqués. Dans le chapitre 3, nous reprenons la position de Diamond d'organiser la concurrence dans le secteur de l'assurance maladie selon une procédure d'enchère. Nous montrons que la présence de rendements d'échelle croissants dans le secteur de l'assurance maladie n'est pas une condition suffisante pour que les différents groupes d'assurés ne soient attribués qu'à un seul assureur. Dans le chapitre 4, nous étudions la possibilité d'introduire une concurrence fictive entre les antennes locales d'un monopole public national. Nous proposons une estimation de l'efficience des dépenses de santé à l'échelon départemental en utilisant la méthode économétrique DEA. Nous montrons que les dépenses de santé dans certains départements sont anormalement élevées compte tenu les résultats obtenus exprimés en terme de morbidité
In several countries, market mechanisms are used to manage health risk. The purpose of this thesis is to analyse the arguments which tend in favour of such mechanisms whereas the debate on public intervention in health insurance sector is still opened. . .

Cette étude tente d'analyser le rapport existant entre le corps, l'espace et la maladie. De montrer que la maladie, grave, est productrice et réorganisatrice d'espace ce que révèle l'étude des dialectiques spatiales existantes entre les espaces ouverts / fermés, l'extérieur / l'intérieur, le dedans / le dehors. Au sein de l'espace intérieur (le dedans) la praxis médicale se déploie, elle aussi prise dans une dialectique, de la vie et de la mort, cette fois, puisant dans les deux modèles que sont le mouvement et l'inerte. L'étude des aspects historiques de la maladie et du rapport des acteurs sociaux au corps malade (à partir d'un corpus iconographique, d'ouvrages médicaux et de textes littéraires allant pour l'essentiel du Moyen Âge au siècle des Lumières), celle du développement et des modalités du soin au sein des institutions qui le gèrent (formes de l'assistance au malade mais aussi de son exclusion), l'appréhension des attitudes repérées permettent une lecture de l'interaction moderne observable au cours de la visite du médecin à domicile ou de la visite hospitalière (leurs permanences, résurgences, transformations). Ce travail s'appuie aussi, pour la période contemporaine, sur des données de l'observation personnelle d'un service hospitalier d'oncologie médicale, de l'analyse d'une vidéo réalisée dans ce même service, ainsi que sur des entretiens avec des médecins généralistes. La première partie de la thèse intitulée "corps, espace et maladie" est consacrée à la mise en évidence d'oppositions spatiales structurantes et au développement de la problématique. La seconde, intitulée "praxis, acteurs, spectateurs", est consacrée non seulement à la praxis médicale mais à l'interaction existant entre chaque acteur au sein d'un "dedans" (domestique ou hospitalier) devenu un espace scénique centré par le corps malade. Dans cette interaction chacun regarde l'autre et la distance n'est pas seulement clinique : elle est observable entre chaque acteur et résulte d'un mixte se faisant entre la nécessite de venir en aide et le désir de fuir une proximité embarrassante. Il existe alors des jeux d'espace qui, par le biais de réorganisations et de découpages structurent le rapport des biens-portants au corps malade, les discours et les regards de chacun des acteurs
This study sets out to analyse the relation existing between the body, space and illness; to show that serious illness produces and reorganises space. This is what is revealed by the study of existing spatial dialectics between those spaces which are open/closed, exterior/interior; outside/inside. Within interior space (the inside) the medical praxis is deployed, itself taken up in a life-death dialectic, this time strengthened in the two models which are movement and inertia. The study of the historical aspects of illness and the relation of the social actors to the sick body (based on iconography and medical and literary works, essentially from the middle ages to the 18th century) that of the development and of care arrangements within the institutions which manage it, (different types of assistance to the sick but also their exclusion). The approach to attitudes noted enable an interpretation of modem interaction which is observable during the practioner's home visit or during the hospital consultation (their permanence-resurgence or transformation). The first part of the thesis is devoted to the underlining of spatial structuring oppositions and the problematic development. The second is devoted not only to medical praxis but also to the interaction which exists between each actor within each 'inside' (domestic or hospital) which has become a scenic space whose center is the sick body. In this interaction each observes the other at a distance which is not only clinical but also observable between each actor and results from a combination of the necessity to assist and the desire to flee an embarassing nearness. Space can be played with by reorganising and dividing it, thereby structuring the relation between the well and the unfit body, the speech and gaze of each of the actors

La maladie de Charcot-Marie-Tooth ou Neuropathie Héréditaire Sensitive et Motrice se caractérise par atteinte dégénérative des nerfs périphériques, induisant une atrophie musculaire, des altérations sensitives et motrices progressives touchant les membres inférieurs et supérieurs. Cette maladie présente une grande hétérogénéité génétique, avec aujourd’hui, plus de 30 gènes référencés et impliqués dans différentes formes de CMT. Ces nombreuses formes de CMT se différencient selon leur mode de transmission et selon la nature du mécanisme causal, axonale ou démyélinisante. La CMT1A est la plus fréquente des formes de CMT, représentant 50 % des CMT et 70 % des CMT1, elle affecte 1/2500 personnes. La CMT1A est caractérisée par une démyélinisation des nerfs induisant une diminution de la vitesse de conduction nerveuse (< 38 m/s), et par une duplication du gène PMP22, situé sur le chromosome 17, codant pour une protéine de la myéline, la protéine PMP22. Une étude préclinique, utilisant un modèle animal humanisé de la forme CMT1A, traité avec de fortes doses d’acide ascorbique (AA, Vitamine C), a montré une amélioration phénotypique de ce modèle (Passage et al, 2004). Ces travaux ont donc permis la mise en place rapide des essais cliniques. Le tout premier essai clinique, chez l’adulte, a été mené en France, sur l’action de la vitamine C dans la CMT1A. Plusieurs autres essais cliniques sont encore en cours dans le monde. Les principaux résultats de ce travail de thèse concernent, d’une part, le mécanisme d’action de l’AA dans la correction phénotypique, observée chez l’animal. Nous avons, à travers l’action de l’AA sur l’expression transcriptionnelle du gène PMP22, identifié une nouvelle propriété régulatrice de l’AA. D’autre part, au regard des résultats obtenus dans l’élucidation du mécanisme d’action de l’AA dans la CMT1A, j’ai également cherché à identifier de nouvelles cibles régulées par l’AA. Cela nous a conduit à nous intéresser aux propriétés antiprolifératives de l’AA, faisant l’objet, encore aujourd’hui, de nombreuses controverses. Enfin, l’ensemble des ces résultats sont discutés et nous mènent à insister sur les propriétés, peut être plus fondamentales, de l’AA.

These d'inspiration comparatiste articulee autour de quatre grands axes : phonomenologique, sociologique, psycho-critique et litteraire. L'etude des themes paralleles ou croises de la maladie, de l'enfermement, de l'enfermement-maladie et de la maladie-enfermement fait apparaitre le reseau des motifs constitutifs du sens : le motif-cle du piege et les motifs complementaires du seuil, de la cloture et de la marque, correles a ceux de la borne et de l'impasse (entre autres) mettent en forme une thematique du franchissement et du retour en arriere impossible. A travers les distorsions existentielles qui affectent les malades soumis a des contraintes spatiales et temporelles destructurantes se dessine une symbolique du manque et de la perte. Enfin, l'analyse des structures romanesques et de phenomenes de production des textes acheve de degager les caracteristiques d'un imaginaire de l'enfermement qui finit par se confondre avec la maladie-mort elle-meme
Thesis of comparatist inspiration articulated around four main axis : phenomenological, sociological psycho-critical and litterary. The study of parallels or cross themes of disease of confinement, of confinement-disease and of disease - confinement makes appear the network of component motifs meaning : the key motif of entrapment and complementary motifs of the threshold of the enclosure and of the mark, correlated to those of the boundarie and the dead lock (amongst others) put into place a set of crossing themes and impossible return backward. Through the existential distorsions which affect the sick person submited to distructurating spatial and temporal constraints outlines a symbolism of the lack and of the loss. Lastly, the analysis of novellistic structures and of phenomenes of text production finish bringing out the caracteristics of imagination domain of the confinement that finish by merging with the death-disease itself

Sur la cinquantaine de maladies rares lysosomales, seules 8 peuvent être traitées par enzymothérapie substitutive avec plus ou moins d’efficacité. Il y a donc un réel besoin de développer de nouveaux traitements mais aussi de mieux caractériser les causes de ces maladies. Durant cette thèse nous nous sommes intéressés à la maladie de Pompe qui résulte de l’absence ou de la carence en enzyme lysosomale alpha-glucosidase acide (GAA) responsable de la dégradation du glycogène en glucose dans de nombreux tissus. Actuellement seule la forme infantile de cette maladie peut être traitée alors que la forme juvénile/adulte est faiblement améliorée par le traitement Myozyme®. Cette thèse a eu pour but de développer une nouvelle enzymothérapie qui, à terme, permettrait d’empêcher la progression de la maladie et de soigner, de manière satisfaisante, les formes juvéniles et adultes de la maladie de Pompe. Dans ce but, nous avons utilisé des dérivés monosaccharidiques « Analogues du Mannose-6-phosphate (M6P) Fonctionnalisés sur l’Aglycone (AMFA) », qui sont ensuite greffés sur la GAA recombinante humaine (rhGAA) afin d’améliorer son adressage aux lysosomes obtenant la rhGAA-AMFA.Une première étude in vitro, sur des fibroblastes de patients atteints de la forme adulte de la maladie, a démontré que le greffage des AMFA sur la rhGAA produite en cellules d’insectes Sf9 améliorait significativement l’affinité pour le récepteur du M6P (RM6P), l’internalisation et l’activité de l’enzyme et lui conférait une efficacité sur les souris GAA-/-, modèles de la maladie de Pompe, par rapport au traitement actuel (Article 1). Puis nous avons pu démontrer, pour la première fois, l’efficacité de la rhGAA-AMFA produite en cellules CHO sur des souris GAA-/- âgées. Ces résultats suggèrent, ainsi, la possibilité d’utiliser cette néo-enzyme dans le traitement de la forme adulte de la maladie (Article2). Enfin, le greffage des AMFA permet d’obtenir une maturation intracellulaire complète de la rhGAA sous forme active dans des myoblastes et myotubes de patients adultes et dans les quadriceps de souris âgées modèles Pompe, ce qui n’a pas été observé pour Myozyme® (Article 3). Lors de cette thèse, nous avons également démontré que de nouveaux analogues disaccharidiques, ayant une meilleure affinité que les monosaccharides pour le RM6P, peuvent efficacement cibler la rhGAA pour le traitement de la maladie de Pompe. Un brevet a été déposé sur ces résultats (Brevet PCT/FR2016/052339).En conclusion, ce travail a permis de développer une nouvelle technologie de ciblage plus efficace des enzymes lysosomales par des analogues synthétiques. La désignation de médicament orphelin pour l’alpha glucosidase acide conjuguée aux analogues du mannose-6-phosphate a été obtenue suite à ces travaux auprès de l’Agence Européenne du Médicament pour le traitement de la maladie de Pompe (EMA/OD/098/16).Mots clés: maladies lysosomales, maladie de Pompe, enzymothérapie, récepteur du mannose 6-phosphate
On 53 known rare lysosomal diseases, only 8 can be treated by enzyme replacement therapy with more or less efficiency. There is therefore a need to develop new treatments but also to better characterize these diseases. During this thesis, we focused on Pompe disease which results from the absence or deficiency of the lysosomal enzyme alpha-glucosidase acid (GAA), responsible for the degradation of glycogen in glucose in many tissues. Currently only the infantile form of this disease can be treated while the juvenile/adult form is slightly improved by Myozyme® treatment. This thesis aimed to devel a new enzyme replacement therapy which could prevent the progression of the disease and satisfactorily treat the late onset form of the disease. To do that, we used monosaccharide derivatives “Mannose-6-phosphate analogues (M6P) Functionalized on Aglycone (AMFA)”, which were grafted onto human recombinant GAA (rhGAA) in order to improve its lysosome addressing obtaining the rhGAA-AMFA.A first in vitro study on adult patient fibroblasts showed that the addition of AMFA to rhGAA, produced in Sf9 insect cells, significantly improved its affinity for the M6P receptor (RM6P), its internalization and activity. It was also more efficient on the GAA-/- Pompe mouse model compared to current treatment (Article 1). Then, we demonstrated for the first time the efficiency of rhGAA-AMFA produced in CHO cells in aged mice model. These results suggest the possibility to use this neo-enzyme in the treatment of the adult form that still resists to treatment (Article 2). Finally, the addition of AMFA allows a complete maturation of rhGAA into its active form in myoblasts and myotubes of adult patients and in the quadriceps of aged mice Pompe model. This was not observed for Myozyme® (Article 3). In this thesis we have also demonstrated that novel disaccharide analogues with a better affinity than monosaccharides for RM6P can efficiently target GAA for the treatment of Pompe disease. A patent has been filed on these results (Patent PCT / FR2016 / 052339).In conclusion, this work has led to the development of a new technology more efficient in targeting lysosomal enzymes by mean of new synthetic analogues. An orphan drug designation for the recombinant human acid alpha-glucosidase conjugated with mannose-6-phosphate analogues was obtained on the basis of this work at the European Medicines Agency for the treatment of Pompe disease (EMA/OD/098/16).Key words: lysosomal diseases, Pompe disease, enzyme replacement therapy, mannose 6-phosphate receptor

Cette these propose une etude de l'interpretation de la maladie par des personnes en situation de soins, dans le contexte de la relation medecin-malade. L'auteur a realise une ethnographie de la consulation de medecine generale et des entretiens aupres de personnes atteintes de maladies longues et severes, dans un village du sud de la france de 1993 a 1998. La demarche est celle d'une ethnologie de l'experience qui prend en compte la dimension narrative de la parole des patients. Les discours sur les causes de la maladie sont des actes de parole qui determinent des strategies d'actions : strategies therapeutiques, strategies de structuration formelle et symbolique du social, strategies d'organisation des rapports a l'environnement physique, strategies de presentation de soi. Ces discours s'enracinent dans la culture et dans la biographie du malade, ils participent a la construction de l'experience de la maladie vecue. Les explications des malades s'organisent en modeles explicatifs complexes qui permettent d'acceder a la signification que prend l'experience singuliere de la maladie dans le contexte historique, social et culturel du malade. "l'exculpation" par la justification des conduites, par l'accusation, par les strategies d'evitement de la mise en cause du malade, est la principale logique des processus d'attribution des causes de la maladie par les malades, et le principe organisateur de la negociation dans la relation medecin-malade. L'etude montre que cette relation et aussi le lieu d'une mediation et d'une negociation du lien social

Ce mémoire de maîtrise porte sur l'étude de la maladie d'Aujeszky, de son évolution et des moyens de lutte contre cette maladie. La maladie d'Aujeszky est causée par le virus de la pseudo-rage (PRV). Ce virus touche principalement les porcs et sangliers et peut être transmis également à de nombreuses autres espèces, incluant l'homme. Le virus de la pseudo-rage peut être divisé en deux souches principales avec de nombreuses recombinaisons inter-clade et intra-clade. Les souches variantes sont actuellement les plus répandues dans le monde. Elles sont impliquées dans des événements de transmission inter-espèces. Cette étude permet de déterminer si la présence de souche variante est en augmentation depuis 2011. Ainsi que de savoir si le PRV circule toujours dans les élevages de porcs et présente toujours un risque par rapport aux espèces sauvages, comme le sanglier, chez lesquelles le virus est fréquemment détecté. Le travail effectué a permis de présenter l'évolution de ce virus grâce aux comparaisons et analyses génétiques. Cela permet de mieux appréhender les dynamiques de la transmission et l’évolution interespèces du virus chez un même hôte et entre hôtes différents. Ceci souligne l'importance de la mise en place de réseaux de surveillance, dans les élevages de porcs domestiques autant que dans les espèces sauvages, ainsi que la nécessité de mettre en place de mesures prophylactiques strictes et adaptées telles que la vaccination et les sacrifices d'animaux contaminés pour éviter la propagation de la maladie dans les élevages.
This master's thesis focuses on the study of Aujeszky's disease, its evolution and ways to control it. Aujeszky's disease is caused by the pseudo-rabies virus (PRV). This virus mainly affects pigs and wild boars and can also be transmitted to many other species, including humans. The pseudo-rabies virus can be divided into two main strains with many inter-clade and intra-clade recombinations. Variant strains are currently the most common in the world, involved in interspecies transmission events. The study of this virus has shown that populations carrying the variant strain have increased since 2011. Thus, PRV can still circulate in pig farms and still poses a risk compared to wild life species, such as wild boar, where the virus is frequently detected. The work carried out has allowed us to present the evolution of this virus through genetic comparisons and analyses. This provides a better understanding of the dynamics of transmission and the interspecies evolution of the virus in the same host and between different hosts. This underlines the importance of the establishment of surveillance networks in domestic pig farms as well as in wildlife, as well as the need for strict and appropriate prophylactic measures such as and sacrifices of contaminated animals to prevent the spread of the disease on farms.

La surcharge en fer est un facteur de risque démontré de carcinome hépatocellulaire (CHC). Les mutations du gène SLC40A1, codant pour la ferroportine (FPN), conduisent à des surcharges martiales majeures. Des cas isolés de sujets atteints de maladie ferroportine et de CHC ont été rapportés. Le but de cette étude est de préciser la fréquence des mutations du gène SLC40A1 chez les malades ayant une surcharge en fer hépatique majeure et un CHC. Tous les malades ayant un CHC, pris en charge consécutivement entre janvier 2009 et septembre 2010 (234 malades) ont été étudiés dans ce travail prospectif. Douze malades ayant un génotype HFE C282Y homozygote ont été exclus. 109 malades avaient des perturbations du bilan martial sérique (élévation de la ferritinémie ou du coefficient de saturation de la transferrine). Ces patients ont eu une détermination de la concentration hépatique en fer (CHF) par IRM ou méthode biochimique. Chez les 13 malades ayant une CHF > 100 μmol/g un séquençage a été réalisé des 8 exons, des leurs jonctions et de la région 5'UTR du gène SLC40A1 par la méthode Single Condition Amplification. Aucune altération de séquence majeure n'a été observée. Le polymorphisme c.44-24 G>C (IVS1) dont l'effet pathogène est controversé, est retrouvé chez tous ces patients à l'état homozygote ou hétérozygote. Il apparaît que les mutations du gène SLC40A1, ne sont qu'une cause marginale de CHC mais le rôle du polymorphisme c.44-24 G>C (IVS1) reste à préciser.

La maladie d’Alzheimer est une affection qui touche non seulement le sujet malade mais aussi l’ensemble de sa famille. Les études se sont longtemps focalisées sur la souffrance de l’aidant familial reléguant au second plan celle du sujet malade et celle de la famille en tant qu’unité. Depuis quelques années, les chercheurs se sont intéressés aux aspects positifs de l’aide. Cela a permis de jeter un nouveau regard sur la situation d’aide : le fardeau n’en est pas l’unique conséquence, les aidants témoignent de « bénéfices » à aider leur parent malade. Parallèlement, le champ de la résilience s’est étendu d’une part, à la résilience du sujet âgé et d’autre part, à la résilience familiale. À travers le modèle de résilience familiale de McCubbin, Thompson et McCubbin (1996), nous nous proposons d’étudier la résilience des familles de sujets malades d’Alzheimer. Notre objectif est de mieux comprendre les facteurs impliqués dans ce processus. Une démarche qualitative guide notre recherche. Nous avons ainsi conduit des entretiens semi-directifs avec plusieurs membres de la famille : le sujet malade, l’aidant principal et un enfant-adulte. Nous avons également évalué les stresseurs et les ressources familiales en utilisant différents outils. Ce travail a permis de mettre en avant la parole du sujet malade, et de montrer l’intérêt à considérer la famille au-delà de l’aidant principal pour pouvoir mettre en place des prises en charge plus adaptées qui tiennent compte de la complexité des situations
Alzheimer’s disease is a disorder that affects not only the disabled person but also his whole family. Studies have focused, during a long period, on the suffering of caregiver; as a consequence, the disabled person and his family as a unit has been moved in the background. Recently, researchers have taken an interest in the positive impacts of caregiving. It was the opportunity to renew the way of considering caregiving: the burden is no more the only issue; caregivers report ‘benefits’ helping the disabled member of their family. At the same time, the field of resiliency has expanded on one hand, on the resiliency of the elderly and on the other hand, on the family resiliency. Based on the family resiliency model of McCubbin, Thompson and McCubbin (1996), we propose to study the resiliency of families having one member affected by the Alzheimer disease. Our goal is to have a better understanding of the factors involved in this process. We choose a qualitative approach: we performed semi-directive interviews with several members of the family: the disabled person, the caregiver and an adult-child. In addition, we assessed the stressors and the family resources. This study was an opportunity to emphasize the speech of the disabled person, and to highlight the benefit to consider the family beyond the caregiver in order to establish more appropriate cares which incorporate the complexity of the situation