Добірка наукової літератури з теми "Maladie environnementale – physiopathologie"

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une maladie multifactorielle hautement héréditaire qui survient chez le sujet âgé et est causée par une combinaison de facteurs de risques génétiques et environnementaux. Les formes atrophiques de la maladie constituent aujourd’hui une impasse thérapeutique. La physiopathologie de la DMLA est invariablement associée à une accumulation dans l’espace sous-rétinien, de phagocytes mononucléés (PM), une famille de cellules qui inclue des macrophages résidents et inflammatoires. Nous aborderons dans cette revue l’ensemble des mécanismes de cette inflammation spécifique, de l’origine des PM aux conséquences de leur accumulation dans l’espace sous-rétinien. Finalement, nous discuterons de l’impact des facteurs de risques génétiques et environnementaux établis de la DMLA sur le passage d’une inflammation bénéfique aux stades précoces de la maladie à une inflammation délétère aux stades avancés.

Même si la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) fait encore l’objet de nombreuses études, il est admis qu’elle implique une interaction inadaptée entre le microbiote intestinal et le système immunitaire digestif. L’incidence croissante des MICI durant les dernières décennies, en lien avec l’occidentalisation du mode de vie, souligne le rôle des facteurs environnementaux dans cette interaction. Ces facteurs seraient notamment impliqués dans les perturbations du microbiote intestinal ou dysbioses, maintenant bien décrites dans les MICI. Parmi ces facteurs, l’alimentation suscite beaucoup d’intérêt. Symbole de nos changements de mode de vie, elle a un impact bien démontré sur la composition du microbiote, dès la naissance puis tout au long de la vie. Des études épidémiologiques ont permis de montrer des associations entre l’alimentation et le risque de survenue de MICI. Certains de ces liens ont également pu être mis en évidence chez l’animal ou en culture cellulaire, renforçant l’hypothèse d’une relation étroite entre l’alimentation, le microbiote et l’inflammation intestinale. L’alimentation bénéficie également d’une attention croissante ces dernières années dans la prise en charge des MICI. Au-delà de l’utilisation de la nutrition entérale exclusive dans la maladie de Crohn pédiatrique, dont l’efficacité est maintenant bien démontrée, de nouvelles approches émergent. Parmi elles, des régimes d’exclusion spécifiques pourraient constituer les prochaines avancées majeures dans la prise en charge de MICI au cours des prochaines années.

La maladie de Parkinson a longtemps été considérée comme un trouble moteur. Dans les années 2000, des séries de cas sont publiées où les patients, traités par agonistes dopaminergiques essentiellement vont présenter une augmentation des conduites tournées vers le plaisir (jeu pathologique, hypersexualité, comportements stéréotypés dits de « punding » et aussi des automédications de dopamine afin de provoquer certains de ces états ou de retrouver un sentiment d’élation pseudomaniaque…). Ces changements comportementaux ont un impact majeur sur le plan psychosocial du patient et de son entourage. La physiopathologie, complexe repose en partie sur la création d’un arc réflexe à la stimulation de dopamine ; le patient sensibilisé au niveau du striatum par la dopamine va présenter une attirance non physiologique à la dopa, compulsive pour limiter les effets de sevrage. Ce « syndrome de dérégulation dopaminergique » parfois nommé « dérégulation homéostatique hédonique dans la maladie de Parkinson », n’est pas rare au sein des patients parkinsoniens, pouvant affecter 5 % de cette population. Il n’existe pas de test paraclinique pour évoquer le diagnostic qui reste donc clinique et repose sur un interrogatoire précis du patient et de son entourage, des critères diagnostiques ayant été proposés en 2005.Des recommandations sont proposées et comportent un volet préventif (dépistage de sujets à risque) et un volet thérapeutique (stratégies d’optimisation des prescriptions : choix de molécule et des dosages, psychothérapie et gestion des facteurs de risque environnementaux).Dans cette communication, nous proposons d’aborder les aspects cliniques et les hypothèses physiopathologiques actuelles sur ce trouble, puis dans un deuxième temps, les aspects thérapeutiques validés dans ce trouble.

Le trouble bipolaire (TB) est une maladie psychiatrique multifactorielle à hérédité complexe faisant intervenir des facteurs de risque génétiques et environnementaux [1]. Parmi ces facteurs de risque, des anomalies des rythmes circadiens et du sommeil ont été mises en évidence dans les TB et témoignent de l’implication d’anomalies de l’horloge circadienne dans la physiopathologie du TB [2]. En effet, Il existe une littérature importante sur les anomalies circadiennes observées dans le TB (sommeil, rythmes veille/sommeil, chronotypes, perturbations circadiennes biologiques et comportementales, etc.). Ces anomalies sont présentes, non seulement en phase aiguë, mais aussi au cours des phases de stabilité de l’humeur (ou euthymiques) constituant ainsi des anomalies « trait » du TB [2]. Ainsi, l’exploration du sommeil et des rythmes circadiens chez des patients euthymiques avec TB par des mesures objectives (actigraphie) et subjectives (questionnaires) démontre que les patients présentent un sommeil plus long, de moins bonne qualité, avec retard important à l’endormissement, plus de réveils nocturnes et un retentissement diurne plus important que des témoins sains [3]. Par ailleurs, certains variants de gènes circadiens associés au TB peuvent s’associer chez les patients à des modifications particulières de ces rythmes circadiens. Ainsi, dans une étude pilote, il a été observé qu’un variant commun associé au TB du gène ASMT (codant pour l’une des deux enzymes de synthèse de la mélatonine) était associé à une modification des rythmes circadiens marquée par une période de sommeil allongée, une plus grande activité nocturne et une plus grande stabilité des rythmes [4]. Ces résultats intéressants soulignent l’intérêt de l’exploration des anomalies circadiennes du TB dans un but étiopathogénique et diagnostique, mais aussi possiblement thérapeutique.

La transition vers le grand âge s’accompagne de modifications neurobiologiques, physiques, psychologiques et environnementales augmentant le risque de décompensation psychiatrique. Cette vulnérabilité psychique du sujet âgé intègre des dimensions multiples endophénotypiques (génétiques, épigénétiques), diachroniques (traumas précoces, expériences de vie passées) et synchroniques (facteurs de stress actuels liés à la transition vers le grand âge). Les schémas cognitifs précoces inadaptés et les schémas de détresse subjective plus spécifiques de la personne âgée ont été identifiés comme possible marqueur de vulnérabilité psychologique à la dépression [1]. Tout particulièrement la réactivité cognitive, définie comme la propension à l’activation des schémas dans des contextes de stress de moins en moins importants au fur et à mesure des épisodes dépressifs successifs, pourraient être l’expression au niveau psychologique de dysrégulations neurobiologiques sous-tendant la vulnérabilité psychique [2]. Un des mécanismes neurobiologiques souvent impliqué dans cette vulnérabilité psychique du sujet âgé est la perturbation de l’axe du stress (hypothalamo-hypophyso-surrénalien) [3] avec une hypercortisolemie sérique et atrophie hippocampique secondaire expliquant aussi que la dépression du sujet âgé représente un facteur de risque important de développer une démence ultérieure [4]. La relation dépression tardive/démence est probablement bidirectionnelle, la physiopathologie de la maladie Alzheimer pouvant aussi induire une atrophie hippocampique, les symptômes dépressifs représente alors un prodrome du processus neurodégénératif. Cette session thématique propose en première partie un exposé du concept de vulnérabilité psychique du sujet âgé particulièrement pertinent dans une démarche de screening de patients à risque pour lesquels des mesures thérapeutiques spécifiques doivent être proposées. Puis sera abordé le concept de réactivité cognitive et ses liens probables avec des dyrégulation des systèmes hippocampiques et amygdaliens. Enfin, les liens entre dépression tardive et démence seront analysés sur les plans épidémiologiques et physiopathologiques.

La transition vers le grand âge s’accompagne des modifications neurobiologiques, physiques, psychologiques et environnementales augmentant le risque de décompensation psychiatrique. Cette vulnérabilité psychique du sujet âgé intègre des dimensions multiples endophénotypiques (génétiques, épigénétiques), diachroniques (traumas précoces, expériences de vie passées) et synchroniques (facteurs de stress actuels liés à la transition vers le grand âge). Les troubles psychiatriques, sous diagnostiqués dans ce groupe d’âge sont représentés notamment par la dépression, suivie des troubles anxieux, abus de substance et suicide. Un des mécanismes neurobiologiques impliqué dans cette vulnérabilité psychique du sujet âgé est la perturbation de l’axe du stress (hypothalamo-hypophyso-surrénalien) [1]. Deux profiles sont retrouvés dans la dépression chez la personne âgée : une hypercortisolemie urinaire, marquer de vulnérabilité à la dépression a tout âge et l’hypocortisolemie urinaire retrouvée chez des personnes âgées déprimés avec plus de fragilités physiques [2]. L’ hypercortisolémie sérique est une cause possible d’atrophie hippocampique secondaire, la dépression du sujet âgé représentant ainsi un facteur de risque important d’une démence ultérieure [3]. La relation dépression tardive/démence est probablement bidirectionnelle, la physiopathologie de la maladie Alzheimer pouvant induire une atrophie hippocampique, les symptômes dépressifs représentent alors un prodrome du processus neurodégénératif.La dépression représente le trouble psychiatrique le plus fortement associé aux conduites suicidaires chez la personne âgée (60–90 % des cas). La vulnérabilité suicidaire chez le sujet âgé semble avoir comme mécanismes étiopathogénique spécifique le vieillissement pathologique [4]. L’atrophie cérébrale au cours du vieillissement affecte les circuits connectant le cortex frontal aux noyaux gris centraux qui jouent un rôle important dans la régulation des comportements, des émotions et des fonctions cognitives complexes.Détecter la vulnérabilité psychique chez le sujet âgé est particulièrement pertinent dans une démarche de screening des patients à risque pour lesquels des mesures thérapeutiques spécifiques doivent être proposées.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennesresponsable d’une morbi-mortalité significative et définie par une association entre dessymptômes cliniques et une obstruction bronchique variable. Les caractéristiques cardinalesde l’asthme sont une hyper-réactivité des voies aériennes, une inflammation bronchiqueassociée à une modification de la structure des bronches dont une hyperproduction demucus.L’ensemble de ces caractéristiques aboutit à de nombreuses présentations cliniques,appelées des phénotypes asthmatiques, qui sont la conséquence de multiples mécanismesphysiopathologiques distincts. Le phénotype asthmatique le plus fréquent est l’asthmeallergique dont les acariens représentent l’un des principaux pneumallergènes.L’hétérogénéité de cette pathologie requiert une approche globale incluant des travauxfondamentaux et une approche clinique translationnelle. Ces deux approches ont étédéveloppées dans cette thèse.Dans la première partie, l’implication d’un récepteur de l’immunité innée, lerécepteur Nod1, dans l’asthme allergique aux acariens a été investiguée. Ce récepteurreconnaît des fragments de peptidoglycanes bactériens et participe à la réponse immune. Ilest également impliqué dans la régulation du microbiote digestif. Chez les souris Nod1-/-, lesparamètres allergiques asthmatiques induits par les acariens sont réduits comparativementaux souris sauvages. Cette atténuation de la réponse allergique asthmatique n’est pas liée àune modification de la flore digestive des souris Nod1-/-. En revanche, les extraits d’acarienscontiennent une flore microbienne, principalement composée de bacille gram négatif,susceptible d’activer directement le récepteur Nod1 au niveau de l’épithélium des voiesrespiratoires. Cette activation participe à l’exacerbation de la réponse allergique asthmatiqueinduite aux acariens et offre une nouvelle perspective thérapeutique dans le traitement del’asthme allergique aux acariens.La deuxième partie de ce travail est consacrée à l’impact fonctionnel de bouchons demucus présents dans les voies aériennes de patients asthmatiques en fonction de leur statuttabagique en utilisant des outils précédemment développés. La présence de bouchons demucus est fréquente quel que soit le statut tabagique des asthmatiques. Une corrélationinverse a été retrouvée entre le nombre de segments pulmonaires présentant au moins unbouchon de mucus et l’obstruction des voies aériennes. Cette caractéristique clinique estcorrélée au pourcentage de polynucléaires éosinophiles dans les expectorations. Chez lespatients ayant un antécédent de tabagisme, la présence d’occlusions des voies aériennesest associée au pourcentage de neutrophiles. Les bouchons de mucus apparaissent commeun marqueur de sévérité de l’asthme et sont corrélés à différents types d’inflammationbronchique selon le statut tabagique.Cette thèse a contribué à faire avancer les connaissances fondamentales et clinicofonctionellesdans l’asthme. Ces résultats invitent à poursuivre les investigations dans cesdifférents domaines
Asthma is a chronic inflammatory airway disease responsible for significant morbidityand mortality defined by an association between clinical symptoms and variable airwayobstruction. The cardinal features of asthma are airway hyperresponsiveness, bronchialinflammation associated with changes in the structure of the bronchi including overproductionof mucus. Taken together, these characteristics result in numerous clinical presentations,called asthmatic phenotypes, which are the consequence of multiple distinctpathophysiological mechanisms. The most common asthma phenotype is allergic asthma, ofwhich house dust mites are one of the main pneumallergens. The heterogeneity of thispathology requires a comprehensive approach including fundamental work and translationalclinical approach. These two approaches have been developed in this thesis.In the first part, the involvement of an innate immunity receptor, the Nod1 receptor, inhouse dust mite allergic asthma was investigated. This receptor recognizes fragments ofbacterial peptidoglycans and participates in the immune response. It is also involved in theregulation of the digestive microbiota. In Nod1-/- mice, the mite-induced asthmatic allergicparameters are reduced compared to wild type mice. This attenuation of the allergicasthmatic response is not linked to a change in the digestive flora of Nod1-/- mice. In contrast,mite extracts contain microbial flora, mainly composed of gram-negative bacillus, capable ofdirectly activating the Nod1 receptor in the epithelium of the respiratory tract. This activationcontributes to the exacerbation of the allergic asthmatic response induced by house dustmites and offers a new therapeutic perspective in the treatment of allergic asthma to housedust mites.The second part of this work is devoted to the functional impact of mucus plugspresent in the airways of asthma patients according to their smoking status using previouslydeveloped tools. The presence of mucus plugs was common regardless of the smokingstatus of the asthmatics. An inverse correlation was found between the number of lungsegments with at least one mucus plug and airway obstruction. This clinical feature wascorrelated with the percentage of eosinophils in the sputum. In patients with a history ofsmoking, the presence of airway obstructions was correlated with the percentage ofneutrophils. Mucus plugs appear to be a marker of asthma severity and are correlated withdifferent types of bronchial inflammation depending on smoking status.This PhD has helped advance fundamental and clinical-functional knowledge inasthma. These results invite further investigations in these different fields

L’aluminium (Al) est le métal le plus abondant de notre environnement. Il est naturellement présent dans les sols, les roches, les minéraux, l’air, l’eau, et son utilisation pour la fabrication de produits de consommation courante n’a cessé d’augmenter de façon exponentielle dans les pays industrialisés. Durant les dernières décennies, la biodisponibilité de l’Al a fortement augmenté par l’activité humaine et les populations sont exposées quotidiennement à de multiples sources et doses d’Al, notamment par la voie orale. En se basant sur la description des effets toxiques et délétères de l’Al dans diverses pathologies ainsi que sur les doses d’Al ingérées, nous avons montré que l’Al pouvait participer à l’aggravation de l’inflammation intestinale, diminuer la cicatrisation muqueuse et le renouvellement cellulaire (Pineton de Chambrun et al., 2014).Dans le but de comprendre les mécanismes par lesquels l’Al perturbait l’épithélium intestinal, nous avons évalué la toxicité de l’Al sur la cellule épithéliale intestinale. Nous avons montré dans cette étude que l’Al diminuait la viabilité cellulaire, favorisait l’apoptose et perturbait le cycle cellulaire. L’Al avait également des effets pro-carcinogènes et pro-inflammatoires sur les cellules épithéliales intestinales. Ainsi, nous avons démontré que l’Al pouvait avoir des effets toxiques sur la muqueuse intestinale.Nous avons ensuite étudié les effets de l’Al sur la sensibilité viscérale chez le rongeur. Nous avons montré que l’ingestion d’une dose d’Al cohérente avec l’exposition humaine induisait une augmentation de la sensibilité viscérale chez le rat et la souris. Cette hypersensibilité induite par l’Al était persistante et exacerbée lors d’une nouvelle intoxication, indiquant ainsi qu’il n’y a pas de phénomène de tolérance. De plus, les femelles étaient plus affectées par l’hypersensibilité induite par l’Al que les mâles. Nous avons montré que les mécanismes impliquaient une augmentation de la perméabilité et étaient dépendants de la dégranulation des mastocytes et du récepteur aux protéases 2. Ces résultats sont pertinents avec la description des mécanismes observés dans la pathogénèse du syndrome de l’intestin irritable (SII). En effet, les malades présentent le plus souvent une hypersensibilité viscérale, une augmentation de la perméabilité intestinale, une altération du microbiote et une inflammation intestinale à bas grade. Les causes de cette maladie sont inconnues mais les facteurs environnementaux sont fortement suspectés. Ainsi, l’Al pourrait être un nouveau facteur de risque environnemental impliqué dans le développement du SII.En conclusion, ces résultats nous ont permis de démontrer la toxicité de l’Al sur le tube digestif et de mettre en avant un nouveau facteur de risque environnemental dans la physiopathologie des maladies intestinales telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et le syndrome de l’intestin irritable
Aluminium (Al) is the most abundant metal in our environment. Al naturally occurs in soils, rocks, minerals, air, water and its use in consumer products increase exponentially in industrialized countries. During last decades, human activities led to an increase in the bioavailability of Al and populations are exposed daily to multiple sources and doses of Al, including the oral route. Based on the description of toxic and deleterious effects of Al in various pathologies as well as ingested doses of Al, we showed that Al could participate in the exacerbation of intestinal inflammation, decrease mucosal healing and cell renewal (Pineton de Chambrun et al., 2014).In order to understand the mechanisms involved in the perturbations of the intestinal epithelium, Al toxicity was evaluated on intestinal epithelial cells. This study showed that Al decrease cell viability, promote apoptosis and disturb cell cycle. Al had also pro-tumorigenic and pro-inflammatory effects on intestinal epithelial cells. Thus, we demonstrated that Al could promote toxic effects on intestinal mucosa.Then, we evaluated the effects of Al on visceral sensitivity in rodents. We have demonstrated that currently ingested amounts of Al, in humans, induced in mice and rats a dose dependent increase of colorectal sensitivity. Al-induced hypersensitivity persists over time so that intoxication was arrested, and appears again when Al intoxication resumes, dismissing any tolerance phenomenon. Moreover, female gender was more affected by Al-induced hypersensitivity than male gender. Mechanisms involved an increased permeability and were dependent on mast cell degranulation and protease activated receptor 2. These results are relevant to the mechanisms observed in the pathogenesis of irritable bowel syndrome (IBS). Indeed, patients usually exhibit visceral hypersensitivity, increased permeability, impaired microbiota and low inflammation degree of the gastrointestinal tract. Causes of the disease remain unknown but environmental factors are strongly suspected to be involved in the pathogenesis. Thus, Al could be a new environmental risk factor involved in the development of IBS.In conclusion, these results demonstrate the toxicity of Al on the digestive tract and highlight a new environmental risk factor in the physiopathology of intestinal diseases such as inflammatory bowel diseases and irritable bowel syndrome

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont une pathologie psychiatrique neurodéveloppementale dont les premiers signes apparaissent dès l’enfance et persistent tout au long de la vie. Leur étiologie complexe reste encore très mal connue et les données actuelles n’ont pas permis à ce jour de développer des traitements curatifs.L’objectif de cette thèse était d’identifier les réseaux neuronaux impliqués dans les symptômes moteurs afin de proposer une nouvelle piste diagnostique et d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques ciblant ces réseaux. Nous avons donc exploré par une approche neuroanatomique, les régions contribuant au contrôle moteur : le cervelet, la substance noire pars compacta, le striatum et le cortex moteur. Cette étude a été réalisée sur deux modèles murins environnementaux liés à une exposition in utero soit à une molécule pharmacologique utilisée comme traitement antiépileptique : l’acide valproïque, soit à un agent pathogène mimant une infection virale : l’acide polyinosinique:polycytidylique. Nos résultats indiquent des pertes neuronales restrictives dans le cervelet et dans le cortex moteur qui dépendent du sexe des animaux et du modèle. Ils reflètent alors l’hétérogénéité retrouvée chez les patients selon les syndromes ainsi que les différences entre les hommes et les femmes. Nous avons également montré que cette perte neuronale pouvait être liée à la fois aux déficits moteurs et sociaux. Ainsi, ces régions cérébrales pourraient servir de cible thérapeutique pour pallier à ces symptômes des TSA
Autism spectrum disorders (ASD) are psychiatric and neurodevelopmental disabilities that begins early in childhood and lasts throughout a person's life. The complex etiology is currently unknown and does not allow to develop new therapeutical strategies. The aim of this thesis was to identify the neuronal network involved in motor symptoms and propose new diagnostic tools and new therapeutical approaches focusing this linkage. We anatomically investigated the different regions responsible for motor control: the cerebellum, the substantia nigra pars compacta, the striatum and the motor cortex. This study has been performed using two environmental mouse models, prenatally exposed to either an anticonvulsant drug: the valproic acid, either an immunostimulant mimicking a viral infection: the polyinosinic:polycytidylic acid.Our results have indicated restricted neuronal losses in the cerebellum and in the motor cortex, which were model- and sex-dependent. These data also point out the heterogeneity found according to the different syndromes and the sex ratio in patients. Furthermore, we have also shown that the neuronal loss could be associated to as well the motor and the social deficits. Interestingly, these brain regions could be used as therapeutical target to reverse both ASD symptoms