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Les oscillations thêta sont un rythme proéminent de 4 à 12 Hz observé dans l'hippocampe et ses structures associées chez tous les mammifères. Outre l'hippocampe, deux autres structures du cerveau sont reconnues comme essentielles à la génération in vivo du rythme thêta de l’hippocampe - le septum médian (MS) et le cortex entorhinal (EC). Cependant, après plusieurs décennies de recherche, les mécanismes produisant ces oscillations restent mal connus. Dans cette thèse, on étudiera le rôle que les trois régions du cerveau citées précédemment (MS, EC et l'hippocampe) jouent dans la génération et l'entretien des oscillations thêta. Dans la première partie de cette thèse, on étudiera comment les entrées septales cholinergiques, en agissant sur les neurones hippocampaux GABAergique, contrôlent l'excitabilité et la plasticité de l'hippocampe. Dans la seconde partie, on analysera les mécanismes du circuit qui permettent la génération du rythme thêta dans le EC et la propagation de l'activité oscillatoire jusqu'à l'hippocampe. À cette fin, on commencera par étudier comment la connectivité du réseau du cortex enthorhinal, fait de cellules stellaires, de cellules pyramidales et d'interneurones à dynamique rapide, module la réponse du circuit vers les entrées excitatrices de l'hippocampe. Ensuite, on examinera comment les entrées oscillatoires enthorhinales vers un réseau de cellules OLM, d'interneurones à dynamique rapide et de cellules pyramidales, peuvent conduire le système dans un état de résonance thêta. En résumé, on proposera un mécanisme multi-circuit pour la génération des oscillations thêta dans un réseau septal-hippocampal-entorhinal, dans lequel trois régions du cerveau jouent un rôle actif dans la production et l'expression du rythme thêta. Les entrées cholinergiques contrôlent l'excitabilité hippocampale, ce qui permet la génération des oscillations thêta dans le circuit du EC et leur propagation dans l'hippocampe, et ferme ainsi la boucle enthorhinale-hippocampale
Hippocampal theta oscillations are a prominent 4-12 Hz rhythm observed in the hippocampal local field potential and its associated structures of all mammals. Besides the hippocampus, two other brain structures are known to be essential for in vivo hippocampal theta generation - the medial septum (MS) and entorhinal cortex (EC). However, after decades of research, the mechanisms through which these oscillations arise remain elusive. In this thesis, we address the role that each of the three mentioned brain regions (MS, EC and hippocampus) play in the generation and maintenance of theta oscillations. In the first part of the dissertation, we study how septal cholinergic inputs acting on hippocampal GABAergic interneurons through α7 nicotinic receptors regulate the excitability and plasticity of the hippocampus. In the second part, we investigate the circuit mechanisms that enable the generation of theta oscillations in the EC and the propagation of the rhythmic activity to the hippocampus. To this aim, we start by studying how the connectivity of the entorhinal cortex network made of stellate cells, pyramidal cells and fast-spiking interneurons modulates the circuit's response to hippocampal excitatory inputs. Next, we address how entorhinal oscillatory inputs onto a hippocampal network of OLM cells, fast-spiking interneurons and pyramidal cells can drive the system into a theta resonant state. In summary, we propose a multi-circuit mechanism for the generation of theta oscillations in a septal-hippocampalentorhinal network, where the three brain regions play an active role in the induction and expression of the theta rhythm. Cholinergic inputs regulate hippocampal excitability, which acts as a gate that permits theta oscillations to arise in the EC circuit and spread to the hippocampus, thus closing the entorhinal-hippocampal loop

La mémoire épisodique, notre capacité de se rappeler des épisodes particuliers de notre vie, a été initialement définie chez l'homme en termes de l'information qu'elle contient, quel événement a eu lieu, où et dans quel contexte /quand s'est-il produit? La démonstration de l'existence de cette forme de mémoire chez l'animal a été réalisée chez le geais buissonnier. En effet, cet oiseau cacheur est capable de former une représentation mentale complexe du type de nourriture qu'il a caché, où et quand. Cette forme de mémoire qualifiée d' « episodic-like » a depuis une dizaine d'année été établie chez le rongeur. Au cours de ma thèse, j'ai suivi deux objectifs: valider un nouveau paradigme de mémoire épisodique chez le rat et l'utiliser pour étudier les circuits neuronaux qui sous-tendent cette forme particulière de mémoire. La première partie du manuscrit présente le développement et la validation d'un protocole original destiné à l'étude de la mémoire épisodique chez le rat. Lors de la conception de cette tâche, nous avons essayé de réduire au minimum la procédure d'entrainement des animaux afin de préserver l'essence même de la mémoire épisodique qui est la mémoire d'épisodes uniques. Pendant la tâche les rats ont été exposés à deux épisodes différents, au cours desquels des combinaisons uniques odeurs-place (information « quoi et où ») ont été présentées dans des contextes différents enrichis et multi-sensoriels (information « dans quel contexte »). Nous avons démontré que certains rats («ww») étaient capables de former des associations de mémoire (« episodic-like ») qui leur permettent de se souvenir de l'intégralité de l'épisode présenté après des délais courts (24h) et longs (24 jours) et dans différentes situations de rappel, tandis que d'autres («rest») ne se souvenaient que partiellement des informations présentes lors de l'épisode. Une approche pharmacologique réalisée lors de la validation de la tâche nous a permis de confirmer que l'hippocampe dorsal était nécessaire au rappel épisodique complet. Dans une version étendue du protocole dans laquelle des rats ont été exposés à deux épisodes supplémentaires, nous avons trouvé que l'expérience des épisodes préalablement acquis par les rats facilite l'encodage de nouveaux épisodes et que la mémoire de ces épisodes est plus stable. La deuxième partie de la thèse présente une première approche de l'étude des circuits neuronaux sous tendant la formation et la récupération de la mémoire épisodique. L'approche méthodologique utilisée est l'enregistrement multi-site de potentiels de champs locaux chez l'animal vigile. Le réseau de structures enregistrées inclut les aires sensorielles olfactives, des régions du cortex préfrontal médian et latéral ainsi que les régions dorsales et ventrales de l'hippocampe. Après avoir extrait des signaux le contenu fréquentiel dans deux bandes de fréquences (béta et théta), nous avons analysé les variations de puissance de l'activité oscillatoire dans ces bandes en utilisant des analyses en transformées de Hilbert et ondelette de Morlet. La période d'analyse est centrée sur l'échantillonnage de l'odeur, dernière information traitée avant que l'animal produise sa réponse comportementale. Les changements de puissance dans les deux bandes en réponse à l'odeur ont été comparés dans les différentes situations expérimentales pour les rats «ww» et les rats «rest». Les résultats obtenus montrent que le réseau de structures activées dans la bande béta en réponse à l'odeur est différent en fonction du profil de rappel des animaux (les rats du profil «ww» versus les rats «rest») à la fois en encodage et en situation de rappel. L'activité dans le réseau est également différente en fonction du type de réponse (hit versus rejet correct)
Episodic memory, our capacity to recollect particular life episodes, has been initially defined in terms of the information it contains, what kind of event, where and in which context/when did it take place. Pioneering studies on food-caching birds have demonstrated that animals are also able to form such complex memories, referred to as episodic-like memories in animals, however its modelling in rodents has proved challenging. The aim of this thesis was twofold: further development and validation in rats of a new episodic-like memory paradigm and study of neural circuits involved in formation and retrieval of this particular memory. The first part of the thesis presents the original behavioral paradigm developed in our group. In our task we tried to minimize training procedure in order to preserve the nature of episodic memory which is the memory for unique life episodes. Hereby rats were exposed to two different episodes, during which unique odor-place combinations (“what and where” information) were presented in different enriched multisensory contexts (“in which context” information). We found that some rats (“ww” group) were indeed able to form episodic-like memory associations which can be recalled after short (24 h) and long delays (24 days) in different experimental situations, while other animals (“rest” group) remembered only parts of the information contained in the initial episodes. Using pharmacological inactivation of dorsal hippocampus we have demonstrated that hippocampus is required specifically for retrieval of associated episodic-like memory information, but not for retrieval of single elements of the presented episodes in our task. In an extended version of the protocol in which rats were exposed to two additional episodes we found that previously acquired experience of the rats facilitates the encoding of new episodes and that the memory of these new episodes is more stable. The second part of the manuscript presents the first approach to study neural circuits involved in episodic-like memory encoding and retrieval in our task. Electrophysiological methodology was based on local field potential recordings obtained in parallel in several brain regions in behaving animals. The network of structures investigated included olfactory neocortical brain areas, brain regions in lateral and medial prefrontal cortex and the dorsal and ventral part of the hippocampus. The analysis was based on the estimation of magnitude of the oscillatory activity (described as power changes) in theta and beta frequency bands using Hilbert and Morlet wavelet transform for the analyses. The power analysis evolved around odor sampling event which constituted the last piece of information required for recollection of the whole episodic-like memory association. The odor-induced changes in power were compared between “ww” and “rest” animals in different experimental situations. We found that the network of activated brain regions in beta frequency band differed as a function of the memory profile of the rats (complete episodic-like memory recollection versus remembering partial information of the episodes) during both memory encoding as well as retrieval. We have also demonstrated that this active network changes when memory becomes consolidated (recent versus remote memory). Additionally we have shown that the activity in the network depends on the type of the response (hit versus correct rejection) given by the rat during memory encoding and retrieval. The network of brain regions that showed changes in theta power during memory formation and retrieval differed strongly from beta band network. In contrast to beta, the memory profile effect was much less prominent for theta band. However similarly to beta, there were also significant changes in network depending on the encoding session and the age of memory at test

L’épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme d’épilepsie partielle la plus fréquente chez l’adulte. Elle se caractérise par une période de latence pendant laquelle l’ELT se met en place. Cette période est appelée épileptogenèse. L’épileptogenèse reste une période inaccessible chez l’Homme. Cependant, les modèles animaux présentent l’avantage de pouvoir l’étudier, dans le but de prévenir l’ELT. Ainsi, mon travail de thèse a consisté à mettre en évidence des marqueurs prédictifs de l’épileptogenèse, sur le plan cognitif et électrophysiologique in vivo, à partir du modèle pilocarpine. Les résultats ont montré que dès le stade précoce de l’épileptogenèse, des déficits de mémoire spatiale corrélaient avec une diminution de la puissance des oscillations thêta chez les animaux pilocarpine, sans modification jusqu’au stade chronique. Au même stade, une diminution de la puissance et de la fréquence des oscillations thêta lors du comportement d’exploration a été observée. L’activité interictale, activité paroxystique présente chez les patients entre leurs crises et caractéristique du stade épileptogène dans les modèles animaux, ne corrèle pas directement avec les déficits cognitifs mais diminue la puissance des oscillations thêta dans l’onde après la pointe au cours de l’épileptogenèse mais plus au stade chronique, ce qui suggère une importante modification du réseau avant le stade chronique. On a également décrit deux types d’activité interictale dont les propriétés (amplitude, nombre) et la dynamique au cours du temps sont modifiées juste avant la première crise spontanée, ce qui pourrait constituer, comme les déficits spatiaux et l’altération du rythme thêta, un marqueur prédictif de l’épileptogenèse. De plus, une augmentation du couplage entre l’hippocampe et le CE est observée au cours de l’épileptogenèse mais plus au stade chronique, alors qu’une modification du flux de l’information entre ces deux structures au stade épileptogène précoce persiste jusqu’au stade chronique, indépendamment de la présence ou non d’activité interictale. Ces résultats mettent en évidence la construction d’un réseau épileptogène, un changement majeur du réseau avant la première crise spontanée, et des marqueurs qui pourraient être prédictifs de l’épileptogenèse. L’ELT, les oscillations et les fonctions cognitives faisant intervenir des propriétés de réseau, tels les processus de synchronisation, l’enregistrement de 15 structures au sein du lobe temporal a montré, à partir du modèle pilocarpine, un réseau doté de caractéristiques plus « small-world » (SW) qui tendrait à se synchroniser plus localement, avec une perte des connexions longue distance. Ces résultats pourraient expliquer les altérations de réseau observées précédemment au cours de l’épileptogenèse. L’analyse SW et de cohérence, à l’échelle de ce réseau de structures, lors de différents états (comportementaux, processus cognitifs), mettent en évidence des changements de la dynamique lors de ces états, en conditions normales et pathologiques. Toutes ces modifications de réseau doivent être sûrement recrutées dans la mise en place d’un cerveau épileptique et des altérations cognitives associées
Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common form of partial epilepsy in adults. TLE is characterized by a latent period during which TLE takes place. This period is called epileptogenesis. In TLE patients, epileptogenesis is unexplored. However, the use of animal models, like pilocarpine model, allows the study of epileptogenic processes, in order to try to prevent TLE. Thus, my PhD work tries to yield some predictive markers of epileptogenesis, in the pilocarpine model. We studied cognitive and electrophysiological in vivo alterations in this model. We showed that there are early and persistent spatial deficits that correlate with a decrease of the power of theta oscillations, i.e. during the early stage of epileptogenesis and the chronic stage. At the same time, there is also a decrease of power and frequency of theta rhythm during exploratory behaviors. Interictal-like activity (ILA) is a pathological activity present during epileptogenesis in experimental models. ILA does not correlate with cognitive deficits, but decreases theta power after the spike, i.e. in its wave, during epileptogenesis but not during the chronic stage anymore. This suggests an important network alteration before the chronic stage. Indeed, we described two types of ILA, whose properties (number, amplitude) and dynamics evolved during epileptogenesis with a major switch just before the first spontaneous seizure. All together, these results may constitute, with spatial deficits and theta rhythm alterations, predictive markers of epileptogenesis. Moreover, we showed an increase in the coupling, ILA-dependent, between the hippocampus and the entorhinal cortex, during epileptogenesis but not during the chronic stage, whereas a reversal of the information flow between these two structures occurs at the early stage of epileptogenesis and persists without any modification till the chronic stage. These results suggest the build-up of an epileptogenic network, a major switch of network properties just before the first spontaneous seizure, and some markers that could be predictive of epileptogenesis. TLE, oscillations and cognition involved processes at the network level, in particular synchronization processes. These processes could be possible via oscillations, which allow information transfer between structures of the network, in order to provide behavioral and cognitive processing. Recordings performed in 15 different structures of the temporal lobe showed, in pilocarpine animals, a network with more “small-world” (SW) features, with a higher local clustering and a loss of long-range connections. These results could explain cognitive and oscillatory alterations observed previously during epileptogenesis. SW and coherence analysis, at the network level, between signals during different brain-states (behaviors and cognitive processes) showed changes in dynamics occurring during these states, in normal and epileptogenic conditions. All these modifications in network activities may be involved in the construction of an epileptic brain and in associated cognitive deficits

Le rythme thêta est un rythme cérébral associé à l’activité locomotrice et au sommeil paradoxal. Bien que son implication dans la communication entre régions du cerveau et processus mnésiques ait largement été démontrée, il persiste un manque de données extensives dû à la difficulté d’imager l’ensemble de l’activité cérébrale dans des conditions naturelles de locomotion et d’exploration. Dans cette thèse, j’ai développé une approche qui combine l’enregistrement des potentiels de champs locaux à l’imagerie ultrasonore fonctionnelle (fUS) sur l’animal en mouvement libre. Pour la première fois, j’ai pu révéler les réponses hémodynamiques associées au rythme thêta dans la plupart des structures du système nerveux central avec de bonnes résolutions spatiale (100 x 100 x 400 μm) et temporelle (200 ms). Pendant la locomotion et le sommeil, les variations hémodynamiques de l’hippocampe, du thalamus dorsal et du cortex (rétrosplenial, somatosensoriel) corrèlent fortement avec la puissance instantanée du signal thêta hippocampique, avec un décalage temporel variant de 0.7 s à 2.0 s selon les structures. De manière intéressante, les rythmes gamma hippocampiques moyen (55-95 Hz) et rapide (100-150 Hz) expliquent la variance des signaux hémodynamiques mieux que le seul rythme thêta, alors que le rythme gamma lent (30-50 Hz) est non pertinent. L’hyperémie fonctionnelle de l’hippocampe suit séquentiellement la boucle tri-synaptique (gyrus denté - région CA3 - région CA1) et se renforce considérablement à mesure que la tâche progresse. Lors du sommeil paradoxal, j’ai observé une hyperémie tonique globale ainsi que des activations phasiques de grande amplitude initiées dans le thalamus et terminant dans les aires corticales, que nous avons appelées “poussées vasculaires”. De fortes bouffées d’activité gamma rapide (100-150 Hz) précèdent de manière robuste ces poussées vasculaires, l’inverse n’étant pas vrai. Dans l’ensemble, ces résultats révèlent la dynamique spatio-temporelle des signaux hémodynamiques associés à la locomotion et au sommeil paradoxal et suggèrent un lien fort entre rythmes thêta, gamma rapide et activité vasculaire globale
Theta rhythm is a prominent oscillatory pattern of EEG strongly associated with active locomotion and REM sleep. While it has been shown to play a crucial role in communication between brain areas and memory processes, there is a lack of extensive data due to the difficulty to image global brain activity during locomotion behavior. In this thesis, I developed an approach that combines local field potential recordings (LFP) and functional ultrasound imaging (fUS) to unrestrained rats. For the first time, I could image the hemodynamic responses associated with theta rhythm in most central nervous system (CNS) structures, with high spatial (100 x 100 x 400 μm) and temporal (200 ms) resolutions. During running and REM sleep, hemodynamic variations in the hippocampus, dorsal thalamus and cortices (S1BF, retrosplenial) correlated strongly with instantaneous theta power, with a delay ranging from 0.7 to 2.0 s after theta peak. Interestingly, mid (55-95 Hz) and high gamma (100-150 Hz) instantaneous power better explained hemodynamic variations than mere theta activity, while low-gamma (30-50 Hz) did not. Hippocampal hyperaemia followed sequentially the trisynaptic circuit (dentate gyrus - CA3 region - CA1 region) and was considerably strengthened as the task progressed. REM sleep revealed brain-wide tonic hyperaemia, together with phasic high-amplitude vascular activation starting in the dorsal thalamus and fading in cortical areas, which we referred to as “vascular surges”. Strong bursts of hippocampal high gamma (100-150 Hz) robustly preceded these surges, while the opposite was not true. Taken together, these results reveals the spatio-temporal dynamics of hemodynamics associated with locomotion and REM sleep and suggest a strong link between theta, high-gamma rhythms and brain-wide vascular activity

La mémoire épisodique, précocement altérée lors de la Maladie d'Alzheimer, est sous tendue par le réseau hippocampique. Le rythme théta hippocampique qui est impliqué dans les processus mnésiques, est en partie généré par le septum médian (SM). Nous avons étudié comment des dépots d'amyloides (AP) pouvaient agir sur l'intégrité et la rythmicité du réseau septo-hippocampique et les processus mnésiques associés à l'aide d'un modèle non transgénique de pathologic amyloïde hippocampique. Nous avons mis en évidence une diminution progressive de la puissance des oscillations theta hippocampique corrélée à une altération des capacités mnésiques des rats. Ces données montrent que la qualité des oscillations theta est correlée avec les performances de discrimination dans une tache de mémoire de reconnaissance et que l'injection d'Ap perturbe cette organisation. Dans le groupe AP, nous avons montré une réduction de l'activité de décharge des neurones rythmiques 'pacemaker' GABAergiques ainsi qu'une diminution de la proportion de neurones rythmiques au profit de cellules a décharge lente dans le SM. Enfin, nous avons révélé une perte sélective d'une sous-population de neurones GABAergiques de la voie hippocampo-septale. L'ensemble de ces données suggère que les déficits mnésiques liés à la pathologic amylo'ide sont correlés à une altération progressive de la rythmicité et de l'intégrité du réseau septo-hippocampique. La vulnérabilite de neurones GABAergiques de ce réseau semble proposer de nouvelles cibles thérapeutiques. Une meilleure compréhension de la dynamique des réseaux impliqués dans la mémorisation permettrait de mieux définir la cascade d'événements pathologiques qui précèdent la neurodégénerescence
Episodic memory, early affected during Alzheimer disease, is sustain by hippocampal network. The hippocampal theta rhythm implicated in mnesic processes is partly generated by medial septum. Using a non transgenic model of amyloid pathology on Rat, we studied how amyloid deposits act on integrity and rhythmicity of the septo-hippocampal network and mnesic processes. We show a progressive decrease on hippocampal theta oscillation power correlated with a mnesic deficits. Data show a correlation between theta oscillation quality and discrimination performance, and also that amyloid injections disturb this organisation. Then, we revealed a decrease firing rate on GABAergic 'pacemaker' rhythmic neurons associate with a decreased in the rhythmic firing neurons proportion balance by slow firing neurons. To finish, we show a selective neuronal loss on GABAergic neurons of the hippocamposeptal pathway

De nombreuses craintes sont aujourd'hui formulées quant à l'innocuité des champs de radiofréquences sur la santé. Parmi celles-ci des perturbations de la neurophysiologie et plus spécifiquement du système cholinergique central ont été évoquées. Un modèle d'étude multiparamétrique a été développé chez le rat vigile présentant à la fois un aspect électrophysiologique, neurochimique obtenu par microdialyse, comportemental par quantification des états de vigilance et thermophysiologique par le suivi de la température corporelle. Lors de l'exposition à un champ électromagnétique de 1,8 GHz ou 2,45 GHz pour des puissances athermiques, aucun effet significatif n'a pu être mis en évidence sur la neurophysiologie. Parallèlement à cette étude, une étude de la composition lipidique du tissu cérébral et une étude de ses métabolites ont été réalisées par spectroscopie RMN. Ces études également n'ont pas montré d'effets des ondes électromagnétiques
Deleterious effects on healthcare and particularly disruption of the cholinergic system have been reported after exposure to radiofrequency field at low power density. This work present a multiparametric study of freely moving rat where neurophysiology was investigated using a neurochemical (by microdialysis technique), electrophysiological, behavioral (by vigilance stages quantification) and thermophysiological approaches. No neurophysiological effect has been noticed after electromagnetic exposure at 1,8 GHz and 2,45 GHz frequencies and for low power (no thermic level) density. Similarly complementary studies of metabolic and lipidic composition of brain tissue was performed using NMR spectrometry and failed studies by NMR and failed to show any significant effect

Les travaux de cette thèse ont pour but de mettre en œuvre des outils de modélisation et de simulation numériques de mécanismes sous-tendant l’activité neuronale, afin de promouvoir la découverte de médicaments pour le traitement des maladies du système nerveux. Les modèles développés s’inscrivent à différentes échelles : 1) les modèles dits « élémentaires » permettent de simuler la dynamique des récepteurs, des canaux ioniques, et les réactions biochimiques des voies de signalisation intracellulaires ; 2) les modèles de neurones permettent d’étudier l’activité électrophysiologique de ces cellules ; et 3) les modèles de microcircuits permettent de comprendre les propriétés émergentes de ces systèmes complexes, tout en conservant les mécanismes élémentaires qui sont les cibles des molécules pharmaceutiques. À partir d’une synthèse bibliographique des éléments de neurobiologie nécessaires, et d’une présentation des outils mathématiques et informatiques mis en œuvre, le manuscrit décrit les différents modèles développés ainsi que leur processus de validation, allant du récepteur de neurotransmetteur au microcircuit. D’autre part, ces développements ont été appliqués à trois études visant à comprendre : 1) la modulation pharmacologique de la potentialisation à long terme (LTP) dans les synapses glutamatergiques de l’hippocampe, 2) les mécanismes de l'hyperexcitabilité neuronale dans l'épilepsie mésio-temporale (MTLE) à partir de résultats expérimentaux in vitro et in vivo, et 3) la modulation cholinergique de l'activité hippocampique, en particulier du rythme thêta associé à la voie septo-hippocampique
The work of this thesis aims to apply modeling and simulation techniques to mechanisms underlying neuronal activity, in order to promote drug discovery for the treatment of nervous system diseases. The models are developed and integrated at different scales: 1) the so-called "elementary models" permit to simulate dynamics of receptors, ion channels and biochemical reactions in intracellular signaling pathways; 2) models at the neuronal level allow to study the electrophysiological activity of these cells; and 3) microcircuits models help to understand the emergent properties of these complex systems, while maintaining the basic mechanisms that are the targets of pharmaceutical molecules. After a bibliographic synthesis of necessary elements of neurobiology, and an outline of the implemented mathematical and computational tools, the manuscript describes the developed models, as well as their validation process, ranging from the neurotransmitter receptor to the microcircuit. Moreover, these developments have been applied to three studies aiming to understand: 1) pharmacological modulation of the long-term potentiation (LTP) of glutamatergic synapses in the hippocampus, 2) mechanisms of neuronal hyperexcitability in the mesial temporal lobe epilepsy (MTLE), based on in vitro and in vivo experimental results, and 3) cholinergic modulation of hippocampal activity, particularly the theta rhythm associated with septo-hippocampal pathway