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Дисертації з теми "Stéatose hépatique"
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Perazzo, Pedroso Barbosa Hugo. "Marqueurs non-invasifs de stéatose et fibrose hépatique." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00989999.
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Les méthodes non invasives d'évaluation des lésions tissulaires hépatiques les plus utilisées et les mieux validées sont l'élastométrie et le FibroTest. La stéatopathie non-alcoolique (NAFLD) est devenue la forme la plus fréquente de maladie hépatique. Différentes études suggèrent que la NAFLD est associée à un risque accru de mortalité, en particulier d'origine cardiovasculaire. Les objectifs de cette thèse étaient 1) de mieux définir certaines limites des méthodes non invasives d'évaluation de la fibrose hépatique; 2) d'évaluer la valeur pronostique du FibroTest et d'un biomarqueur de stéatose, le SteatoTest chez les patients ayant un diabète et/ou une dyslipidémie. Le travail réalisé a permis de montrer une variabilité interobservateur notable de l'élastométrie entre deux opérateurs expérimentés dans l'hépatite chronique virale C. La stéatose du foie, estimée par le SteatoTest, a été identifiée comme un facteur indépendant associé à la surestimation de la fibrose du foie par l'élastométrie chez les sujets ayant un diabète de type 2. Nous avons également mis en évidence une variabilité du test APRI et l'impact de l'activité nécrotico-inflammatoire sur ce test dont la formule comprend l'aspartate transaminase exprimée en multiple de la normale dans l'hépatite chronique virale C. Chez des patients à haut risque de NAFLD, nous avons pu démontrer la valeur pronostique à 10 ans du FibroTest et du SteatoTest, pour prédire la mortalité globale indépendamment des facteurs métaboliques. Le FibroTest était également prédictif de la mortalité d'origine hépatique et de l'incidence des complications cardiovasculaires et le SteatoTest de la mortalité d'origine cardiovasculaire
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Lavallard, Vanessa. "Étude de la mort hépatocytaire associée à la stéatohépatite non alcoolique : implication de l'autophagie." Nice, 2011. http://www.theses.fr/2011NICE4063.
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L’obésité s’accompagne d’un large spectre de complications hépatiques, nommées maladies du foie gras non alcooliques, allant d’une stéatose (accumulation de triglycérides dans le foie à) à une inflammation (NASH : stéatohépatite non alcoolique) et pouvant évoluer vers la fibrose, la cirrhose voire l’hépatocarcinome. La NASH est caractérisée par un foie gras, une inflammation hépatique et une importante mort hépatocytaire (nécro-inflammation). Le même spectre d’altérations est présent dans les maladies alcooliques du foie. Les mécanismes impliqués dans l’évolution de la stéatose à l’inflammation puis à la fibrose restent complexes. Parmi les facteurs, l’endotoxémie métabolique et la mort hépatocytaire pourraient jouer un rôle important. L’augmentation du LPS circulant due à des modifications de la perméabilité intestinale active l’inflammation hépatique, qui, par conséquent, induit la nécro-inflammation et la fibrose. L’apoptose des hépatocytes augmente aussi l’inflammation et la fibrose. Ainsi, améliorer la survie cellulaire pourrait être une cible thérapeutique pour prévenir l’évolution des complications hépatiques. L’étude de cette mort hépatocytaire dans les complications hépatiques de l’obésité a permis de déterminer que les marqueurs sériques de mort hépatocytaire sont des marqueurs prédictifs de l’inflammation hépatique. A ce jour, seule la biopsie hépatique, technique invasive, permet de diagnostiquer l’inflammation hépatique. Identifier des marqueurs non invasifs prédictifs de cette inflammation constitue un réel besoin en clinique. Notre premier projet a consisté à déterminer si les marqueurs sériques de mort hépatocytaire pouvaient constituer des marqueurs prédictifs de l’inflammation dans les maladies chroniques du foie induite par l’obésité et l’alcool. Dans des cohortes de patients obèses morbides et alcooliques, nous avons montré que le niveau circulant des marqueurs apoptotiques est augmenté lors de l’inflammation hépatique. Ces marqueurs sont aussi prédictifs de la fibrose chez les patients alcooliques. De plus, l’association du marqueur d’apoptose hépatocytaire avec les ALAT et le syndrome métabolique améliore la prédiction de l’inflammation hépatique chez des patients obèses. L’inflammation régule négativement le rôle hépato-protecteur de l’autophagie. De récentes études ont rapporté que l’autophagie pouvait jouer un rôle hépato-protecteur. Dans ce deuxième projet, nous avons déterminé le niveau d’activation du flux autophagique et son rôle dans la souffrance hépatocytaire associée à la NASH. Dans des modèles murins de NASH (régime déficient en méthionine et choline, souris obèses traitées au LPS), l’inflammation hépatique est associée à une diminution du flux autophagique (évalué par le niveau de la protéine p62) et à une augmentation de la souffrance hépatocytaire. L’activation (mise à jeun) ou l’inhibition du flux autophagique (adénovirus shATG7) diminue ou augmente respectivement les lésions hépatiques induites par l’inflammation. Dans des hépatocytes primaires de souris, le flux autophagique est bien diminué en réponse au TNFα et à l’IL1β. L’inhibition de l’autophagie augmente aussi la mort des cellules HepG2 induite par le TNFα et l’IL1β. Dans le foie de patients obèses, le niveau d’expression des marqueurs de l’autophagie est augmenté et corrélé avec le niveau des ALAT. L’accumulation d’autophagosomes et de p62 suggèrent une altération du flux autophagique. Nous avons donc montré que l’inflammation hépatique, en inhibant le flux autophagique, pourrait favoriser la mort cellulaire associée à la NASH. La lipotoxicité induite par le palmitate active l’autophagie dans les cellules HepG2. L’obésité est associée à une augmentation des acides gras libres saturés, dont le palmitate, responsables de la lipotoxicité. Cependant, le palmitate active aussi l’autophagie dans les différents types cellulaires. L’objectif était de déterminer si le palmitate pouvait réguler l’autophagie dans les cellules HepG2 et déterminer son rôle dans la lipotoxicité. Nous avons montré que le palmitate active l’autophagie par une voie indépendante du TNFα et des céramides et partiellement dépendante des JNKs. L’inhibition de l’autophagie augmente la mort cellulaire induite par le palmitate. Par contre, un acide gras insaturé non lipotoxique comme l’acide oléique n’induit pas l’autophagie mais prévient la lipotoxicité et l’activation du flux autophagique induits par le palmitate. En conclusion, l’activation de l’autophagie joue un rôle hépato-protecteur mais son niveau d’activation est insuffisant pour prévenir l’induction de la lipoapoptose par le palmitate. L’ensemble de ces travaux a permis d’identifier des nouveaux acteurs potentiellement impliqués dans la pathogenèse des complications hépatiques de l’obésitéObesity is associated with a large spectrum of hepatic complications called non alcoholic fatty liver diseases. They evolve from steatosis (hepatic accumulation of triglycerides) to inflammation (NASH : non alcoholic steatohepatitis) which can progress to fibrosis, cirrhosis and hepatocarninoma. NASH is characterized by fatty liver, hepatic inflammation and hepatocyte death (necro-inflammation). Alcoholic liver diseases share the same spectrum of hepatic alterations. The mechanisms involved in the evolution from steatosis to inflammation and then fibrosis are complex. Among the several factors, metabolic endotoxinemia and hepatocyte death could play an important role. The increase in circulating LPS level due to the modifications of intestinal permeability activates hepatic inflammation which induces necro-inflammation and fibrosis. Hepatocyte apoptosis also increases inflammation and fibrosis. So, improving cell survival could be a therapeutic target to prevent evolution of hepatic complications. The study of this hepatocyte death in hepatic complications in obesity determined : i) Serum hepatocyte death markers levels predict hepatic inflammation. Hepatic biopsy, an invasive approach, remains the gold standard for assessment of liver inflammation? Identifying non invasive markers is a real need for clinical. Our first goal was to determine whether serum markers of hepatocyte death could predict hepatic inflammation in chronic liver diseases associated to obesity and chronic alcohol consumption. In morbidly obese and alcoholic patients, we have reported that the circulating level of apoptotic markers significantly increased with hepatic inflammation. These markers also predict hepatic fibrosis in alcoholic patients. Further, association of apoptotic hepatocyte marker with ALT and metabolic syndrome improves prediction of hepatic inflammation in morbidly obese patients. Ii) Inflammation negatively regulates the hepato-protective role of autophagy. Studies have recently reported that autophagy could play an hepato-protective role. In our second project, we have determined the role of inflammation in hepatic autophagic turnover and cell death. In mouse models of NASH (menthionine choline deficient-diet, obese mice upon LPS challenge), hepatic inflammation is associated with a decrease in autophagic flux and an increase in hepatocyte suffering. Activation (fasting) or inhibition of autophagic flux decreases or increases liver injury induced by inflammation, respectively. In mouse primary hepatocytes, autophagic flux is decreased in response to TNFα and IL1β. The inhibition of autophagic flux also enhances HepG2 cells death induced by TNFα and IL1β. In obese patients, hepatic expression level of autophagic markers is increased and correlated with ALT level. Autophagosomes and p62 accumulation suggest an alteration of autophagic flux. We have therefore shown that hepatic inflammation decreases hepatic autophagic turnover and enhances liver injury in steatotic liver associated with obesity. Iii) Autophagy is activated for cell survival after lipoapotosis in HepG2 cells. Obesity is associated with elevated free saturated fatty acids, such as palmitate, which are involved in lipotoxicity and lipoapoptosis in liver cells. Palmitate also regulates autophagy leading to either cell death or survival in other cells. The objective of the last study was to determine if palmitate regulates autophagic turnover and to evaluate its role in lipotoxicity in HepG2 cells. Palmitate induces autophagic turnover independently of TNFα and ceramides and partially dependent on JNK activation. The inhibition of autophagy enhances cell death induced by palmitate. In addition, treatment of cells with an unsaturated fatty acid (oleic acid) prevented the activation of JNK, autophagic flux partially via the JNK pathway in HepG2 cells. The induction of autophagy played a protective role but the level of activation of this compensatory effect was insufficient to completely prevent lipoapoptosis. Our studies highlight new potentially actors involved in the pathogenesis of hepatic complications in obesity
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Lemoine, Maud. "Rôle des PPAR, de SREBP-1 et des adipokines dans la physiopathogénie des lésions hépatiques au cours de la stéatose métabolique." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066640.
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Si l'insulinorésistance joue un rôle central dans la pathogénie des lésions de NASH, celle-ci reste imprécise. Nous avons évalué le rôle des adipokines, des PPAR et de SREBP-1au cours de la stéatose métabolique. Nous avons montré que le rapport adiponectine/leptine sérique permettait de différencier les patients ayant une NASH de ceux ayant une stéatose pure. Nous avons observé une accumulation hépatique de leptine et d'adiponectine en immuno-histochimie, en l'absence de synthèse locale mesurée par PCR en temps réel. Nous avons également mesuré une modulation de l'expression hépatique des PPAR et de SREBP-1 dans différentes populations à risque : patients obèses, patients VIH lipodystrophiques, patients NASH traités par un agoniste de PPAR. Ces résultats suggèrent un rôle de ces molécules dans la pathogénie des lésions de NASH et pourraient ainsi permettre le développement de nouvelles cibles thérapeutiques
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Personnaz, Jean. "Rôle de la protéine HMGB1 dans la stéatose hépatique associée à l'obésité." Thesis, Toulouse 3, 2018. http://www.theses.fr/2018TOU30241/document.
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Au cours de l'obésité, l'excès de lipides circulants, est stocké dans les organes périphériques, principalement dans le foie. Ce stockage ectopique de lipide peut avoir, à long terme, des conséquences délétères sur le métabolisme glucidique. Au long cours, l'excès de lipides hépatiques peut conduire au développement de stéatopathies métaboliques pouvant évoluer vers la cirrhose et le cancer du foie. Dans l'hépatocyte, le métabolisme et l'homéostasie lipidique sont finement régulés par la balance entre la synthèse (LDN) et l'utilisation (ß-oxydation) des lipides. Ces deux voies métaboliques sont sous le contrôle de plusieurs facteurs de transcriptions comme ChREBP, SREBP1 PPARƴ ou PPARa. La compaction et l'accessibilité de la chromatine sont des éléments cruciaux pour la régulation indirecte de l'activité de ces facteurs de transcription. Dans le noyau, la compaction de l'ADN est régulée par les histones mais aussi par les protéines High Mobility Group (HMG). Parmi la famille des protéines HMG, la protéine High Mobility Group box 1 (HMGB1), principalement localisée dans le noyau, est capable de réguler de façon indirecte la transcription de gènes dans de nombreux tissus. En plus de son rôle nucléaire, HMGB1 peut être activement sécrétée par les cellules innées au cours de phénomènes inflammatoires aigus. Chez la souris, la délétion totale de cette protéine entraine une hypoglycémie périnatale létale. De plus, chez la souris, les concentrations circulantes d'HMGB1 sont augmentées lors d'un stress métabolique induit par un régime hyper-lipidique (HFD). Tous ces résultats suggèrent un rôle d'HMGB1 dans le métabolisme hépatique et énergétique ainsi que dans les processus inflammatoires de bas-bruits associés au stress métabolique. [...]During obesity, the excess of circulating lipids, are stored in the peripheral organs, and mainly in the liver. This ectopic storage of lipids may have long-term deleterious consequences on carbohydrate metabolism. Over time, excess of intra-hepatic lipids can lead to the development of steatohepatitis that can evolve to cirrhosis and liver cancer. In the hepatocyte, lipid homeostasis is finely regulated by the balance between synthesis (de novo lipogenesis-DNL) and degradation (ß-oxidation) of lipids. These two metabolic pathways are under the control of several transcription factors like ChREBP, SREBP1, PPARƴ or PPARa. The compaction and accessibility of chromatin are crucial parameters, which regulate the activity of these transcription factors. In the nucleus, the compaction of DNA is regulated by histones but also by High Mobility Group (HMG) proteins. Among the HMG protein family, High Mobility Group box 1 protein (HMGB1), mainly located in the nucleus, is able to indirectly regulate gene transcription in many tissues. In addition to its nuclear role, HMGB1 can be actively secreted by innate immunes cells during acute inflammatory reactions. In mice, the global deletion of Hmgb1 gene leads to perinatal lethality due to a severe hypoglycemia. Moreover, preliminary data from our laboratory show that circulating concentrations of HMGB1 are increased in mice subjected to high fat diet (HFD). All these results support a role of HMGB1 in hepatic and energetic metabolism but also in tissue-low grade inflammation related to metabolic stress. [...]
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Flamment, Mélissa. "Métabolisme énergétique mitochondrial dans le développement de la stéatose hépatique." Phd thesis, Université d'Angers, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00455835.
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La stéatose hépatique est une pathologie associée à l'obésité et à l'insulinorésistance. Les mécanismes à l'origine du développement de la stéatose hépatique sont loin d'être élucidés. Cependant, une altération de la fonction mitochondriale pourrait contribuer à l'accumulation de lipides dans le foie. Par conséquent, l'objectif de ce travail est d'évaluer la fonction mitochondriale dans deux modèles animaux de stéatose hépatique ainsi que les effets de deux molécules, le rimonabant et le resvératrol. Dans un modèle génétique d'obésité, le rat Zucker, aucune altération de la phosphorylation oxydative n'est observée. Dans un modèle plus physiologique, le rat alimenté avec un régime riche en lipides pendant différentes durées, dans les premiers temps d'un apport accru en lipides, le métabolisme hépatique est orienté de manière à utiliser ou à stocker l'excès de lipides. Cette première adaptation est ensuite inversée et une diminution de l'oxydation des acides gras mais également une diminution du stockage de triglycérides sont observées. Le traitement avec du rimonabant de rats alimentés avec un régime en gras, a un effet bénéfique sur la fonction mitochondriale hépatique notamment en augmentant l'entrée des acides gras dans la mitochondrie et donc leur oxydation. Enfin, le traitement par du resvératrol de cellules HepG2, entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène mitochondriale et une augmentation de l'activité du complexe I mais sans modification de la biogenèse mitochondriale. Même si la mitochondrie semble peu affectée au cours du développement de la stéatose hépatique, la considérer comme une cible thérapeutique reste pertinent.
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Fedchuk, Larysa. "Progression et tests diagnostiques de la stéatose hépatique non alcoolique." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066210/document.
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La stéatose hépatique non alcoolique, regroupant la stéatose isolée (NAFLD) et la stéatohépatite non-alcoolique (NASH), est un enjeu de santé publique mondial en raison d’une incidence croissante, en grande partie expliquée par l’augmentation de la prévalence du diabète et de l’obésité. La stéatose hépatique prédit la survenue des complications métaboliques associées à l’insulinorésistance, comme le diabète ou les événements cardiovasculaires. La connaissance de l’histoire naturelle de la NAFLD comporte encore de nombreuses incertitudes. Actuellement le modèle explicatif repose sur une dichotomie entre la stéatohépatite (NASH), qui peut progresser vers la cirrhose et la stéatose isolée ou avec inflammation minime (NAFL) qui jusqu'à présent était considérée comme une condition non évolutive ne progressant pas vers la cirrhose et n'augmentant pas la morbi-mortalité d'origine hépatique. Cette dichotomie conditionne en grande partie la prise en charge de ces patients, ceux avec NAFL étant souvent rassurés par le praticien quant à leur devenir et ne bénéficiant pas d'une surveillance hépatique spécifique. La ponction biopsie du foie est considérée comme un examen de référence, mais son usage en pratique clinique reste limité en raison d’effets indésirables, d’erreurs d'échantillonnage et de la variabilité d’interprétation inter-observateur. Les méthodes non invasives de lésions hépatiques sont devenues une vraie alternative à la biopsie du foie pour la prise en charge des patients ayant une maladie chronique du foie, au cours des dix dernières annéesNon-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) covers a spectrum ranging from isolated steatosis to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and is becoming one of the most frequent causes of chronic liver disease, mainly because of its close association with the worldwide epidemic of diabetes and obesity. Liver steatosis can predict the occurrence of metabolic complications associated with insulin resistance, such as diabetes and cardiovascular events. Our understanding of the natural history of NAFLD is still incomplete. Currently, the explicative model is based on a dichotomy between steatohepatitis, considered the progressive form of the disease, which can lead to cirrhosis and isolated steatosis with or without minimal inflammation, which is considered a non-progressive condition that does not impact overall survival or result in liver-related mortality and morbidity. This dichotomy largely determines the management of NAFLD patients: patients without steatohepatitis usually do not undergo specific monitoring for liver disease progression. Liver biopsy is considered the reference diagnostic method but its implementation in clinical practice remains limited due to procedure complexity, invasiveness, cost, potential complications, sampling error and inter-observer variability. Non-invasive methods of hepatic injury have become a real alternative to liver biopsy for the diagnosis of patients with chronic liver disease in the past decade. The aims of this thesis were: 1) to better understand the histological course of the disease, to better identify patients at risk of histological progression based on initial histological findings and to establish a correlation between histological changes and the course of metabolic co-morbidities often associated with NAFLD : 2) to establish factors associated with short-term variability of repeated measurements of elastometry in patients with chronic liver diseases in order to understand how this non invasive procedure can be used for patient monitoring 3) to determine the diagnostic value and limitations of several steatosis biomarkers using liver biopsy as a reference standard in a large cohort of patients with suspected NAFLD. Our study shows that a fraction of patients with isolated steatosis can unambiguously evolve towards well-defined steatohepatitis, and in some of them, bridging fibrosis. The presence of mild lobular inflammation or any amount of fibrosis substantially increases the risk of histological progression in the mid-term while those with steatosis alone are at lowest risk. Patients with disease progression experienced a deterioration of cardio-metabolic risk factors. Our data if validated by independent studies, allow for better stratification of patients at risk of disease progression. The results of this study favor a change in the practices of monitoring and risk assessment of patients with steatosis but without steatohepatitis
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Monsenego, Julia. "Rôle de l'oxydation mitochondriale hépatique des acides gras dans la stéatose hépatique, l'insulinorésistance et la lipotoxicité." Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066255.
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Une diminution de la ß-oxydation mitochondriale des acides gras (OAG) dans le foie peut entraîner l’apparition d’une stéatose hépatique et contribuer à l’instauration de l’insulinorésistance (IR). La carnitine palmitoyltransférase 1 hépatique (CPT1A) est le site majeur du contrôle hépatique de l’OAG. L’objectif de ma thèse a été de déterminer si une augmentation de l’OAG, via l’expression d’une CPT1 constitutivement active (CPT1mt), représente une cible potentielle pour corriger la stéatose hépatique et l’IR. L’expression hépatique de la CPT1mt dans deux modèles animaux d’obésité (souris ob/ob, régime hyperlipidique et hyperglucidique (HF/HS)) ne modifie pas la stéatose hépatique mais améliore la tolérance au glucose chez les souris HF/HS et ob/ob et diminue l’IR chez les souris ob/ob. Ces résultats suggèrent une dissociation entre la stéatose hépatique et l’IR. Dans le foie des souris HF/HS, l’amélioration de la signalisation de l’insuline résulte en partie d’une diminution de la lipotoxicité, du stress oxydant et de l’inflammation. Ainsi, la CPT1A est une cible de choix pour diminuer les désordres métaboliques associés à l’obésité. Au cours de ma thèse, j’ai aussi participé à un projet visant à mieux comprendre le métabolisme lipidique dans le foie de patients obèses. Nos résultats préliminaires montrent qu’au cours du développement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) l’orientation métabolique des acides gras n’est pas modifiée ainsi que l’expression de la plupart des gènes clés du métabolisme glucido-lipidique. Cependant, l’OAG semble être incomplète chez les patients obèses avec NASH, ce qui pourrait participer au développement du stress oxydantA decrease in hepatic mitochondrial fatty acid oxidation (FAO) leads to hepatic steatosis that can participate to the induction of insulin resistance (IR). The liver carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1A) constitutes the key regulatory site in the control of FAO. My PhD objective was to determine if an increase in FAO, through the expression of a constitutively active CPT1A (CPT1mt), could represent a potential target to counteract hepatic steatosis and IR. Liver CPT1mt expression in diet (high-fat/high-sucrose (HF/HS))- or genetic (ob/ob)-induced obese mice does not alter hepatic steatosis but ameliorates glucose tolerance in HF/HS and ob/ob mice and attenuates insulin resistance in ob/ob mice. These results suggest a dissociation between hepatic steatosis and IR. In HF/HS mouse liver, improved insulin signaling was linked to a decreased lipotoxicity, oxidative stress and inflammation. Therefore, CPT1A is a pertinent target to diminish metabolic disorders associated with obesity. I also participated to a project which aim is to better understand hepatic lipid metabolism in obese patients. Our preliminary data suggest that during steatohepatitis (NASH) development, metabolic FA orientation and gene expression pattern of most of the key enzymes involved in glucido-lipidic metabolism are not modified. However, the hepatic capability to fully oxidize oleate into CO2 seems to be decreased in obese patients with NASH, which could participate to oxidative stress development
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Bertola, Adeline. "Rôle de l'inflammation dans le développement de la stéatohépatite non alcoolique chez les patients obèses : interrelations entre le foie et le tissu adipeux." Nice, 2009. http://www.theses.fr/2009NICE4087.
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L’obésité s’accompagne de complications hépatiques allant de la stéatose à la stéatohépatite non alcoolique (NASH) jusqu’à la fibrose, la cirrhose et l’hépatocarcinome. Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de la NASH restent peu connus. Au cours de l’obésité, les cytokines proinflammatoires produites par les adipocytes et les macrophages infiltrant le tissu adipeux pourraient jouer un rôle central dans le développement de ces complications hépatiques. Par une technique de PCR quantitative à grande échelle, nous avons identifié des gènes de l’inflammation et de l’immunité dont l’expression est altérée dans le foie des patients obèses morbides avec une NASH. Nos résultats suggèrent une polarisation de la réponse immunitaire vers un phénotype Th1 dans le foie de ces patients. De plus, nous avons identifié la famille des sémaphorines immunes comme un nouvel acteur potentiel de la NASH. Récemment, le tissu adipeux a été identifié comme une nouvelle source d’ostéopontine. Cette cytokine proinflammatoire joue un rôle important dans différents modèles murins de maladies du foie. Nous avons mis en évidence une association entre l’expression de l’ostéopontine et l’inflammation du tissu adipeux et les atteintes hépatiques chez les patients obèses morbides. Nos résultats suggèrent que l’ostéopontine pourrait favoriser l’infiltration des macrophages dans le tissu adipeux et que l’augmentation de son expression dans le foie au cours de la stéatose pourrait participer à l’évolution des complications hépatiques. Ces travaux ont permis d’identifier de nouveaux acteurs impliqués dans la pathogénèse des complications hépatiques de l’obésité chez l’hommeObesity is associated with hepatic complications ranging from steatosis to nonalcoolic steatohepatitis (NASH), fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The pathophysiological mechanisms involved in the development of NASH remain poorly understood. In obesity, production of proinflammatory cytokines by adipocytes and adipose tissue- infiltrating macrophages may play a central role in the development of these hepatic complications. Using a large scale real-time quantitative PCR technique, we identified genes related to inflammation and immune response whose expression is altered in the liver of morbidly obese patients with NASH. These results suggest that immune response may be polarized towards a Th1 phenotype in the lover of these patients. Furthermore, we have identified immune semaphorins as potential new players in NASH. Recently, adipose tissue has been identified as a new source of osteopontin. This proinflammatory cytokine plays an important role in several murine models of liver diseases. We have shown that osteopontin expression is associated with adipose tissue inflammation and hepatic steatosis in morbidly obese patients. Our results suggest that osteopontin may contribute to macrophage infiltration into adipose tissue and that its enhanced expression during steatosis may be involver in the progression of hepatic complications. We have thus identified new players involved in the development of hepatic complication of obesity in humans
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Camiré, Étienne. "Identification et caractérisation de Lrrc54, une protéine hépatique modulée en condition d'obésité." Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27633.
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Par analyse bio-informatique, nous avons construit une liste de gènes candidats en identifiant ceux principalement exprimés par le foie et n'ayant pas de rôles connus dans le développement de la stéatose hépatique. L'expression hépatique des candidats potentiels a été validée par qPCR. Cette méthode a permis l'identification d'une nouvelle protéine plasmatique : Lrrc54. Nous avons découvert que l'expression hépatique de Lrrc54 augmente dans trois modèles d'obésité murins, dans un modèle de stéatose hépatique murin ainsi que chez des patients obèses ayant des degrés différents de stéatose. In vitro et in vivo, nous avons établi que le stress du réticulum endoplasmique induit ces hauts niveaux de Lrrc54. En induisant la stéatose hépatique dans un modèle de souris génétiquement invalidé pour Lrrc54, nous avons observé un profil de marqueurs pro-inflammatoires moins élevé que chez les souris sauvages indiquant un rôle pour Lrrc54 dans la promotion de l'inflammation par un mécanisme encore inconnu.
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Kammoun, Hélène. "Implication directe du stress du réticulum endoplasmique dans l'activation du facteur de transcription SREBP-1c et le développement de la stéatose hépatique chez le rongeur." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066192.
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La stéatose hépatique, caractérisée par l’accumulation de triglycérides dans le foie, est une pathologie associée à l’obésité et l’insulinorésistance. Les mécanismes du développement de la stéatose hépatique ne sont pas complètement caractérisés mais il a été montré que la lipogénèse joue un rôle majeur dans sa pathogénèse. Nous avons cherché à comprendre comment la lipogénèse, physiologiquement contrôlée par l’insuline, est activée dans les foies stéatosés des rongeurs insulinorésistants. Dans un premier temps, nous avons montré que la voie du stress du réticulum endoplasmique (RE) participe directement à l’activation de la lipogénèse dans le foie des souris ob/ob, obèses et insulinorésistantes. Nous avons mis en évidence que l’activation du stress du RE conduit à la maturation du facteur de transcription SREBP-1c, impliqué dans le contrôle de la lipogénèse. Nous montrons que le stress du RE contribue ainsi fortement au développement de la stéatose hépatique et à l’installation de l’insulinorésistance chez la souris ob/ob. Par la suite, nous nous sommes interrogés sur les facteurs déclenchants de l’activation du stress du RE dans le foie des souris ob/ob. Nous avons fait l’hypothèse que l’hyperinsulinémie pourraient être responsable de l’activation du stress du RE dans cette situation. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons montré chez la souris que la réalimentation hyperglucidique conduit rapidement à l’activation du stress du RE dans le foie. Nos travaux ont mis en évidence que l’insuline active partiellement le stress du RE in vitro dans l’hépatocyte suggérant que cette hormone participe à l’induction du stress du RE dans le foie des rongeurs réalimentés
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Chiappini, Franck. "Etude des altérations mitochondriales dans la stéatose et la cancérogenèse hépatique." Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA11T088.
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Jegatheesan, Prasanthi. "Stéatose hépatique non-alcoolique : intérêt d’un apport nutritionnel en acides aminés." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB096.
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La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est une manifestation du syndrome métabolique dont la prévalence est en constante évolution. Les stratégies thérapeutiques sont soit difficiles à mettre en œuvre soit d’une efficacité limitée. Nous avons étudié une approche nutritionnelle avec 3 acides aminés particuliers : la glutamine, l’arginine et la citrulline (Cit) pour leurs propriétés de pharmaconutriments azotés. Dans un modèle de NAFLD modérée induite par le fructose, seule la citrulline (1 g/kg/j) permettait une amélioration du métabolisme lipidique. Toutefois, l’étude de la cinétique de NAFLD suggérait un effet protecteur du simple apport azoté. L’effet spécifique de la Cit par rapport au simple apport azoté (AANE) a donc été déterminé dans un modèle de NAFLD induite par 8 semaines de régime enrichi en fructose. Ceci a permis de confirmer l’effet protecteur de la Cit et des AANE. Toutefois, la Cit exerce un effet plus spécifique sur l’expression de Srebp1c et de Fas et améliore la disponibilité périphérique en Arg, un élément important de l’insulino-sensibilité. La stéatose est associée à une perte de masse maigre, suggérant une oxydation des AA aux dépens de l’anabolisme musculaire, et une accumulation de lipides à l’origine de la stéatose et du gain de masse grasse viscérale ; la Cit et les AANE en agissant sur la NAFLD préviendraient cet effet du fructose. Nous avons ensuite évalué les effets de la Cit dans un modèle de stéatose plus sévère induite par le western diet. La Cit améliore la fonction hépatique (diminution des lipides et de l’inflammation hépatique) et préserve l’axe intestin-foie (restauration du groupe Bacteroides/Prevotella dans la muqueuse colique, diminution de l’inflammation intestinale et augmentation de l’expression de la Claudine 1) mais ne permet pas de prévenir l’ensemble des altérations liées au western diet. Il serait intéressant d’évaluer la relation effet/dose et l’efficacité de la Cit en association avec d’autres traitements. Par ailleurs, les mécanismes cellulaires restent à éluciderNonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a manifestation of the metabolic syndrome whose prevalence is constantly growing. Therapeutic strategies are either difficult to implement or of limited effectiveness. We studied a nutritional approach with three specific amino acids: glutamine, arginine and citrulline (Cit) for their pharmaconutrient properties. In a model of moderate fructose-induced NAFLD, citrulline alone (1 g/kg/day) improved lipid metabolism. However, the study of the kinetics of NAFLD suggested a protective effect of nitrogen supply by itself. The specific effect of Cit compared to that of nitrogen (NEAAs) has been determined in a model of 8 week fructose diet-induced NAFLD. This has confirmed the protective effect of Cit and NEAAs. However, Cit exerted a specific effect on the expression of Fas and SREBP1c and improves peripheral Arg availability, an important component of insulin sensitivity. Steatosis was associated with loss of lean mass, suggesting AA oxidation at the expense of muscle anabolism, and lipid accumulation causing steatosis and visceral fat gain; Cit and NEAAs by acting on NAFLD would prevent this effect of fructose. We then evaluated the effects of Cit in a model of more severe steatosis induced by western diet. Cit improved liver function (reduced fat and liver inflammation) and protected the liver-gut axis (restoration of Bacteroides/Prevotella group in the colonic mucosa, decreased intestinal inflammation and increased expression of claudin 1) but did not prevent all western diet-induced alterations. It would be interesting to assess the dose/effect relationship and the effectiveness of Cit in combination with other treatments. Furthermore, the cellular mechanisms remain to be elucidated
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Alberto, Jean-Marc. "Influence des déterminants nutritionnels de l'homocystéïne sur la stéatose hépatique chez le rongeur." Nancy 1, 2006. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2006_0234_ALBERTO.pdf.
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Villeneuve, Julien. "CD154 et adaptation cellulaire au stress métabolique : exemple de la stéatose hépatique expérimentale." Bordeaux 2, 2008. http://www.theses.fr/2008BOR21591.
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La stéatopathie métabolique est un problème majeur en santé publique. Sa prévalence est importante et le risque de progression vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire en font toute la gravité. Un élément histopathologique caractéristique est une stéatose hépatique, résultant de l'accumulation de triglycérides dans l'hépatocyte. Les mécanismes responsables ne sont pas compris mais l'implication du stress du réticulum endoplasmique (RE) est de plus en plus soulignée. Un apport excessif de lipides au niveau de l'hépatocyte s'accompagne d'un déséquilibre de l'homéostasie du RE appelé stress du RE. Le stress du RE se manifeste par l' "Unfolded Protein Response" (UPR), correspondant à l'activation de voies de signalisation dont les effecteurs visent à adapter les capacités fonctionnelles du RE. Le stress du RE et la réaction inflammatoire sont liés, les mécanismes en restant mystérieux. Le CD154 est un acteur clé de la réaction inflammatoire et c'est pourquoi nous avons étudié son rôle dans les mécanismes de la stéatose hépatique. Les souris dont le gène codant pour le CD154 a été invalidé développent une stéatose dans un contexte de régime riche en huile d'olive. En analysant les mécanismes sous-jacents, nous avons montré que le CD154 amplifiait l'UPR et, particulièrement, augmentait la génération d'un effecteur de l'UPR, la forme épissée de la "X-box-binding protein 1". Le CD154 favorise ainsi l'adaptation cellulaire en intervenant sur l'homéostasie du RE via le contrôle de l'UPR. Ce travail a mis en lumière un nouveau rôle biologique pour le CD154 et ce dernier apparaît comme un médiateur important dans l'histoire naturelle de la stéatopathie métaboliqueNon Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is a major public health concern. Its prevalence is high and its severity is related to the risk of transition towards cirrhosis and hepatocellular carcinoma. A distinctive histological feature of NAFLD is liver steatosis, resulting from the triglyceride accumulation in hepatocytes. The mechanisms underlying liver steatosis are not yet understood, however, the involvement of the endoplasmic reticulum (ER) stress is being increasingly emphasized. Excess lipid input to the hepatocyte disrupts the ER homeostasis, its loading overwhelming its processing abilities, leading to what is termed the ER stress. ER stress activates the unfolded protein response (UPR) that corresponds to the activation of specific signalization pathways, whose effectors aim at adjusting the functional capacities of the ER. ER stress and the inflammatory reaction are linked, but the underlying mechanisms remain obscure. CD154 is a key mediator of inflammation and, therefore, we studied its involvement in the mechanisms leading to liver steatosis. CD154 knock-out mice developed a steatosis when fed with an olive oil-rich diet. When studying the corresponding mechanisms, we found that CD154 amplified the UPR and, more specifically, increased the unconventional splicing of an effector of the UPR, the X-box binding protein 1. Hence, CD154 increases cell adaptation by controlling the ER homeostasis. Our work highlights a new biological function for CD154, which appears to be an important mediator in the natural history of NAFLD
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Milhade, Jean-François. "Stéatose hépatique et troubles nutritionnels aprés duodéno-pancréatectomie céphalique avec lymphadenectomie étendue." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR23055.
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Le, Mentec Hélène. "Impact de perturbateurs endocriniens sur la stéatose hépatique et sa progression pathologique." Electronic Thesis or Diss., Université de Rennes (2023-....), 2023. https://ged.univ-rennes1.fr/nuxeo/site/esupversions/78c59db4-86ae-460e-b535-a00dcb37c55e.
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Les maladies non alcooliques du foie (NAFLD) sont les pathologies hépatiques les plus répandues dans le monde, touchant environ 25% de la population générale. Le premier stade des NAFLD est la stéatose hépatique, un état bénin défini par l'accumulation de gouttelettes lipidiques dans les hépatocytes. Cependant, environ 20% des personnes atteintes de stéatose développent un stade pathologique, la stéatohépatite, caractérisée par la mort cellulaire des hépatocytes associée à une inflammation du foie. Récemment, l’exposition aux perturbateurs endocriniens (PE), auxquels l'homme est continuellement exposé, a été décrite pour avoir un impact sur ces maladies. Dans ce contexte, le but de cette thèse a été de développer deux tests biologiques, basés sur la microscopie à fluorescence et utilisant le modèle in vivo de la larve de poisson-zèbre, permettant d’estimer l'impact des PE sur le développement (1er test, “Steatosis Assay on Zebrafish” – StAZ) et la progression des NAFLD (2ème test, “Steatohepatitis Assay on Zebrafish” – ShAZ). Le StAZ, nous a permis d’identifier le DDE, comme puissant stéatogène. D’un point de vue mécanistique, il a été mis en évidence que l’induction de la désaturase scd1 par le DDE était en partie responsable de la stéatose et d’un remodelage membranaire (fluidification des membranes hépatiques). Le ShAZ vise à identifier les PE capables de favoriser l'évolution vers la stéatohépatite en mesurant des marqueurs caractéristiques de cette pathologie par microscopie (i.e. mort cellulaire, stress oxydant et inflammation). Au total, ces études devraient permettre d'identifier les PE impliqués dans l’initiation et la progression pathologique des NAFLD, ainsi que de mieux comprendre leurs modes d'action, et ce, afin de permettre une meilleure réglementation des PENon-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) are the most common form of liver diseases in the world, affecting around 25% of the general population. The first stage of NAFLD is the steatosis, a benign condition defined by the accumulation of lipid droplets in liver. Around 20% of people with steatosis develop the pathological stage, steatohepatitis, characterized by cell death of hepatocytes associated with hepatic inflammation. Recently, exposure to endocrine disruptors (EDs), to which humans are continuously exposed, has been described to impact these diseases. In this context, the aim of this thesis was to develop two biological tests, based on fluorescence microscopy and using the in vivo model of the zebrafish larva, thereby allowing to estimate the impact of EDs on the induction (1st test,"Steatosis Assay on Zebrafish" - StAZ) and progression of NAFLD (2nd test, "Steatohepatitis Assay on Zebrafish" - ShAZ). The StAZ allowed us to identify DDE as a potent steatogenic compound. Looking for underlying mechanisms, it has been shown that scd1 desaturase induction by DDE was partly responsible for steatosis and membrane remodeling (fluidization of hepatic cell membranes). The ShAZ, aims at identifying EDs capable of promoting the progression to steatohepatitis by measuring characteristic markers of this pathology by microscopy (i.e. cell death, oxidative stress and inflammation). Overall, these studies should allow the identification of EDs involved in the initiation and pathological progression of NAFLD, as well as a better understanding of their modes of action, in order to allow a better regulation of EDs
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Trak, Smayra Viviane. "La stéatose hépatique non-alcoolique et la NASH : approche diagnostique et modèles murins." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077247.
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Bonnet, Frédéric. "Stéatose hépatique sous interféron alfa-2B : une série de trente et un cas." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2P042.
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Meghelli-Bouchenak, Malika. "Etude expérimentale de la stéatose hépatique et du transport des lipides au cours de 2 types de malnutrition protéique suivis d'une réalimentation équilibrée chez le rat en croissance." Dijon, 1989. http://www.theses.fr/1989DIJOS014.
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Afin de mettre en évidence, chez le rat en croissance, l'origine de la stéatose hépatique de malnutrition protéique (MP), le transport des lipides est étudié au cours de deux types de MP, 2% de caséine (C) ou 5% de gluten (G1) qui durent 28 jours suivis d'une réalimentation équilibrée (RE), 15% de caséine, pendant 14 jours. Un lot témoin (T) consomme le régime à 15% de caséine et sert de référence. L'accumulation des triglycérides (TG) est accompagnée d'une augmentation des teneurs en esters de cholestérol (CE) et en cholestérol libre (UC) dans le foie des rats malnutris, surtout avec le régime à 5% de gluten. Seules les teneurs en apo C totales et apo B48 sont corrélées négativement avec l'importance de la stéatose triglyceridique de MP. Les teneurs et les compositions relatives en protéines et en lipides des HDL sont voisines chez les 3 lots d'animaux. Par contre les quantités de VLDL diminuent avec les 2 MP, mais davantage avec le régime a 2% de caséine. Dans les 2 groupes malnutris (C) et (G1), des relations inverses hautement significatives sont observées entre l'apo B100 des VLDL, l'acide linoléique (18:2 n-6) des tg de VLDL et la durée de la MP. Apr7s injection de 3h-leucine ou de 3h-leucine-VLDL 0 des rats (T), (C) et (G1) après 14 jours de leur régime respectif, les résultats obtenus montrent des variations au niveau de chaque métabolisme d'apoprotéine selon le type de régime de MP et selon le lieu de synthèse et l'origine de l'apoprotéine. Ces résultats peuvent être dûs aux variations dans l'incorporation du traceur et/ou aux différents taux de renouvellement de chaque apoprotéine
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Picot, d'Aligny d'Assignies Gaspard. "Nouvelles techniques non invasives d'étude de la stéatose hépatique par résonance magnétique : implications cliniques." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077034.
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La stéatose hépatique touche près de 20 % de la population et connait une croissance mondiale exponentielle. Cet état pathologique situé à la croisée des chemins entre syndrome métabolique, risque cardiovasculaire et cancérogénèse a un impact majeur sur la santé publique. La nécessité de développer des méthodes de dépistage et la quantification est imperieuse. La biopsie hépatique est invasive et sujette à des biais d'échantillonnage qui compromettent son utilisation clinique. Dans ce contexte les techniques de résonnance magnétique (RM) ont montré leur supériorité sur les autres méthodes non-invasives que sont l'echographie et le scanner. Parmi elles la spectroscopie est devenu la technique de référence. Sa complexité de mise en oeuvre lui fait cependant préférer l'IRM en situation clinique, qui permet de surcroît une approche morphologique et géographique. Nous avons montré que la spectroscopie et I'IRM etaient capables de quantifier précisément la graisse dans le foie. En utilisant des techniques de segmentation d'image (morphométrie) appliquées aux lames d'histologie permettant de s'affranchir de la variabilité d'interprétation visuelle nous avons montré une excellente correlation entre l'histologie et les méthodes de RM. Les travaux suivant qui forment le corps de cette thèse utilisent les methodes de quantification par RM pour explorer plusieurs questions cliniques. Nous avons d'abord montré qu'il est possible de dépister précocement l'apparition de la stéatose dans un modèle animal de rat rendu diabetique par une diète gluco-lipotoxique. Les methodes de quantification RM permettent de séparer les rats témoins des rats traités alors que l'histologie échoue à montrer ces differences subtiles. Le taux de graisse hépatique est correlé aux marqueurs biologiques d'insulinorésistance. Nous avons ensuite développé un algorithme de segmentation semi-automatique qui permet d'explorer sur le même examen le volume hépatique et le taux de graisse totale contenu dans le foie. Enfin nous avons montré que la présence d'une stéatose hépatique supérieure au seuil de 5 %, dépistée par les sequences d'IRM de routine, était associée à une augmentation significative des complications post¬opératoires et du temps d'hospitalisation après hépatectomie majeurs. En conclusion I'IRM permet de quantifier de manière fiable la stéatose hépatique et constitue à ce titre un outil majeur dans l'exploration des causes et des conséquences de la maladie graisseuse du foie. Il ouvre également la voie aux interventions thérapeutiques en permettant le dépistage et le suiviFatty liver affects nearly 20% of the population and its frequency is growing exponentially. This condition located at the crossroads of metabolic syndrome, cardiovascular risk and carcinogenesis has a major impact on public health. The need to develop methods for detecting and quantifying fatty liver is imperious. Liver biopsy is invasive and prone to sampling bias that compromises its clinical use. In this context, Inagnetic resonance (MR) methods are superior to other non- invasive methods such as ultrasonography and CT. MR spectroscopy has become the reference method for liver fat quantification. Because of MR spectroscopy complexity, MR imaging is the preferred method in the clinics and allows for a morphological and regional approach. In a preliminary study we have shown that liver fat can be detected precisely with spectroscopy and MR imaging. Using an image segmentation method (morphometry) at histology to overcome the variability of visual interpretation we have shown an excellent correlation between histology and MR methods in quantifying liver fat. The following studies that form the body of this thesis use the methods of MR quantification to address several clinical questions. First, we have shown that the early onset of steatosis in a glucolipotoxic rat model can be detected. The control rats can be differentiated from treated rats with MR quantification methods, while histology fails to show these subtle differences. The rate of liver fat is correlated with biomarkers of insulin resistance. At MR imaging, we have developed an algorithm for semi- automatic segmentation that allows analyzing during the same examination the hepatic volume and the total liver fat content. We show that while there is a macroscopic heterogeneity of fat distribution, it does not have a systematic segmentai distribution. Finally, we have shown that the presence of hepatic steatosis > 5% , detected by routine MR imaging , is associated with a significant increase in postoperative complications and time of hospitalization alter major hepatectomy. Ln conclusion, MRI imaging can reliably quantify hepatic steatosis and is thus a major tool for assessing the causes and consequences of fatty liver disease. It also paves the way for therapeutic interventions by permitting objective screening and monitoring
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Moucari, Rami. "Rôle des facteurs viraux dans l'histoire naturelle des hépatites virales : VHC et insulino-résistance." Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077062.
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Le virus de l'hépatite C (VHC) n'est pas connu comme un virus cytopathogène. Des études in vitro et chez l'animal ont cependant montré que les protéines du VHC peuvent altérer la voie de signalisation de l'insuline, entraînant une insuline-résistance (IR). Dans un premier travail, nous avons apporté des preuves indirectes sur la relation entre le VHC et l'IR chez l'homme. Dans cette étude, nous avons démontré que l'IR était plus fréquente chez les patients avec hépatite C par rapport à ceux atteints d'hépatite B. Nous avons également démontré une association entre l'IR et les génotypes 1 et 4 du VHC ainsi qu'avec le niveau de charge virale dans le sérum. Dans ce même travail nous avons démontré un effet négatif de l'IR sur la sévérité dans la fibrose hépatique. Dans un deuxième travail, nous avons démontré aussi un rôle de l'IR dans le développement des lésions de stéatohépatite chez ces patients aggravant davantage leur maladie hépatique. Dans un troisième travail, nous avons démontré un effet négatif de l'IR sur la réponse au traitement chez les patients atteints d'hépatite C de génotype 4. Dans un quatrième travail, nous avons apporté des preuves directes et définitives sur le rôle des protéines du VHC, en l'occurrence de la protéase NS3-4A, dans le développement de l'IR chez l'homme. Dans cette étude, nous avons démontré qu'un inhibiteur spécifique de la protéase du VHC administré en monothérapie pendant 14 jours chez des patients atteints d'hépatite C de génotype 1, permet contrairement au placebo de restaurer l'insulino-sensibilité. La baisse de charge virale et l'amélioration du score d'IR montraient un parfait parallélisme pendant la durée de l'étudeHepatitis C virus (HCV) is known to be a non cytopathogenic virus. However, in vitro and animal studies have shown that viral proteins may directly impair insulin signalling pathway, leading to the development of insulin-resistance (IR). In the first work, we brought indirect evidences on the relation between HCV infection and IR in humans. In this study, we showed that IR was more frequent among patients with chronic hepatitis C compared to those with chronic hepatitis B. We also showed an association between IR and HC genotypes 1 and 4, as well as with the level of viral. In this same work we showed an independent and negative effect of IR on the severity of liver fibrosis. In a second work, we have also demonstrated a direct role of IR in the development of histological lesions of steatohepatitis among these patients, worsening thus their hepatic disease. In the third work, we showed an independent and negative effect of IR on the response to treatment among patients with genotype 4 chronic hepatitis C. This is an interesting model because of the heterogeneity of genotype 4 on the epidemiologic level as well as on the virologic and histopathologic levels. In the fourth work, we brought direct and definitive evidence on the role of HCV proteins, mainly of HCV protease NS3-4A, in the development of IR in humans. In this study, we showed that a specific inhibitor of the HCV protease but not placebo, administered in monotherapy during 14 days in patients with genotype 1 chronic hepatitis C may restore insulin-sensitivity in these patients. The decrease in viral load and the improvement of the IR score showed a perfect parallelism throughout study
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Fromenty, Bernard. "Stéatoses microvésiculaires médicamenteuses." Paris 5, 1990. http://www.theses.fr/1990PA05P235.
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Pais, Raluca. "L’inflammation hépatique dans les formes sévères de NAFLD : implications cliniques, médiateurs et stratégies diagnostiques." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066223/document.
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L’objectif général de ce travail était de mieux définir à travers des études cliniques le rôle de l’inflammation hépatique dans l’histoire naturelle de la NAFLD. La première étude a montré que les lésions d’inflammation lobulaire ou de fibrose, même minimes, sont associées avec un risque de progression de la maladie à moyen terme. Souvent cette progression s’accompagnait d’une aggravation des facteurs de risque métabolique. La deuxième étude a démontré que les facteurs de risque métaboliques sont fréquents chez les patients avec une maladie alcoolique du foie et augmentent significativement le risque de carcinome hépatocellulaire au stade de cirrhose. Ces résultats permettent d’identifier un groupe des patients buveurs excessifs ayant un risque élevé de carcinome hépatocellulaire. La troisième étude a porté sur une cohorte transversale de plus de 5000 patients. La stéatose était un facteur associé avec la présence des lésions d’athérosclérose indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaire classiques. Dans une cohorte de 1800 patients suivis en moyenne 8 ans, nous avons montré que la stéatose était associée à la survenue des lésions d’athérosclérose carotidienne. Ces résultats, suggèrent que la stéatose est non seulement un marqueur de risque mais un facteur qui intervient dans la pathogenèse de l’athérosclérose carotidienne. En conclusion, nos résultats suggèrent que l'inflammation hépatique, dans un contexte de stéatose contribue à la progression des lésions hépatiques, favorise l'expression de médiateurs pro-athérogènes et l’activation des voies de carcinogenèse ce qui aurait pour effet l'apparition des complications extrahépatiques chez les patients avec NAFLDThe aim of this work was to analyze the role of chronic systemic inflammation into the natural history of NAFLD. We first undertook a study of NAFLD patients with repeat liver biopsies and demonstrated that mild lobular or portal inflammation or fibrosis in any location substantially increases the risk of progression to steatohepatitis or advanced fibrosis. Disease progression occurred concomitant with worsening of the metabolic conditions during follow-up. In the second study, we analyzed the prevalence and the impact of steatosis and metabolic risk factors on the risk of developing hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis undergoing liver transplantation. The main finding of this study was that patients with advanced ALD have a high prevalence of NAFLD, and that this comorbid association confers a significantly increased risk of hepatocellular carcinoma. These findings are important for risk stratification of HCC in patients with ALD. In the third study we demonstrated that steatosis predicted carotid atherosclerosis independently of the association with classical cardiovascular risk factors. Second, in a subset of patients with longitudinal follow-up we demonstrated that baseline NAFLD was an independent predictor for incident carotid plaques. These results suggest that NAFLD is not only a marker but also an “active player” in the pathogenesis of atherosclerosis. In conclusion, our results suggests that low-grade chronic inflammation responsible for the production of pro-atherogenic cytokines and the activation of pro-oncogenic signaling pathways might be the link between liver fibrosis progression, hepatocellular carcinoma and cardiovascular risk
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Benkhaled, Sami. "Influence de l'état corporel au vélage et du niveau d'alimentation en début de lactation sur la stéatose hépatique chez la vache laitière." Paris 12, 1986. http://www.theses.fr/1987PA120004.
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Domart, Marie-Charlotte. "Etude des mécanismes de mort et de survie cellulaires au cours de la stéatose hépatique." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T112.
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Le, Guillou Dounia. "Altérations de l'homéostasie de l'ADN mitochondrial par les médicaments et modulation par la stéatose hépatique." Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1B039/document.
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Il est estimé aujourd’hui que plus de 350 médicaments peuvent induire des lésions hépatiques entraînant différentes manifestations cliniques telles qu’une hépatite cytolytique, une stéatose voire une cirrhose. Bon nombre de médicaments hépatotoxiques induisent un dysfonctionnement mitochondrial. Cependant, les mécanismes induisant de tels effets délétères ne sont pas tous élucidés, en particulier ceux concernant l’ADN mitochondrial (ADNmt) et son homéostasie, qui ne sont pas souvent explorés. De plus, il existe peu d’informations concernant l’hépatotoxicité médicamenteuse dans un contexte de stéatose induite par l’obésité. Ainsi, l’objectif de ce travail a été tout d’abord de mettre au point un modèle de stéatose dans les cellules de la lignée hépatocytaire humaine HepaRG afin d’étudier ensuite, les effets de neuf médicaments hépatotoxiques et vraisemblablement mitochondriotoxiques – l’amiodarone, l’atorvastatine, la carbamazépine, l’imipramine, la lovastatine, la perhexiline, le ritonavir, la terbinafine et la troglitazone – sur l’homéostasie de l’ADNmt dans un contexte ou non de stéatose. En utilisant des concentrations peu ou non cytotoxiques, nous avons trouvé que parmi les neuf médicaments étudiés, le ritonavir et l’imipramine ont induit des effets mitochondriaux suggérant une altération de la traduction mitochondriale. De façon notable, la toxicité du ritonavir était plus importante dans les cellules non-stéatosées. De plus, aucun des neuf médicaments n’a induit de diminution des quantités d’ADNmt. Cependant, les quantités accrues d’ADNmt ont été retrouvées avec six des neuf médicaments, et notamment dans les cellules non-stéatosées. Cela était par ailleurs accompagné d’une modulation de l’expression des différents facteurs impliqués dans la biogenèse mitochondriale (PGC-1α, PGC-1β, AMPK, etc.). Ainsi, ces données laissent supposer qu’une altération de la traduction mitochondriale peut ne pas être une événement rare et que l’augmentation des quantités d’ADNmt et la modulation de la biogenèse mitochondriale pourraient être une réponse adaptative fréquente à des altérations mitochondriales pouvant être amoindrie par la stéatoseIt is currently estimated that more than 350 drugs can induce liver injury with different clinical presentations such as hepatic cytolysis, steatosis, even cirrhosis. Many hepatotoxic drugs can induce mitochondrial damage and dysfunction. However, not all mechanisms that lead to such deleterious effects are clarified, especially those concerning mitochondrial DNA (mtDNA) and its homeostasis, which are not often investigated. Moreover, there is little information regarding the impact of non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) on drug-induced liver injury. Thus, the aim of this work was, first of all, to develop a model of NAFLD in the hepatic cell line HepaRG in order to study further effects of nine hepatotoxic and presumably mitochondriotoxic drugs – amiodarone, atorvastatin, carbamazepine, imipramine, lovastatin, perhexiline, ritonavir, terbinafine and troglitazone –, on mtDNA homeostasis in the context of NAFLD or not. By using drug concentrations that did not induce major cytotoxicity, we found that, among the nine drugs, studied, ritonavir and imipramine induced mitochondrial effects suggesting alteration of mtDNA translation. Notably, ritonavir toxicity was stronger in non-steatotic cells. Furthermore, none of the nine drugs decreased mtDNA levels. However, increased mtDNA was observed with six drugs, especially in non-steatotic cells. This result was also accompanied by a modulation of the expression of various factors involved in mitochondrial biogenesis (e.g. PGC-1α, PGC-1β, AMPK).Therefore, this data suggests that drug-induced impairment of mtDNA translation may not be a rare event and increased mtDNA levels and modulation of mitochondrial biogenesis could be a frequent adaptive response to mitochondrial impairments, which could be dampened by steatosis
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Aubert, Jacinthe. "Etude du rôle respectif de la stéatose et du cytochrome P450 2E1 dans l'hépatotoxicité précoce du paracétamol chez la souris." Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1B100.
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L’atteinte hépatique survenant après un surdosage au paracétamol pourrait être plus sévère dans un contexte d’obésité et de stéatose hépatique associée, en partie liée à l’accumulation des lipides et/ou à l’induction du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) au niveau hépatique. L’hépatotoxicité du paracétamol a été étudiée chez des souris obèses femelles db/db (stéatose hépatique modérée et induction du CYP2E1 hépatique), et ob/ob (stéatose massive mais sans induction du CYP2E1). Les résultats ont été comparés à ceux obtenus chez des souris sauvages (non obèses). Pour cela, des investigations ont été réalisées 0. 5, 2, 4 et 8 h après l’administration de 500 mg/kg de paracétamol aux souris. Huit heures après l’intoxication, les résultats des analyses biochimiques (transaminases plasmatiques), histologiques et du marquage TUNEL montraient que l’atteinte hépatique était plus importante chez les souris db/db comparé aux souris sauvages et ob/ob. Cependant, chez les souris db/db étudiées aux différents temps, il n’y avait pas de différence avec les autres génotypes concernant les paramètres hépatiques suivants : 1) déplétion du glutathion, 2) accumulation des adduits NAPQI-protéines, 3) activation de la c-Jun N-terminal kinase et 4) modification de l’expression de différents gènes impliqués dans le stress oxydant, l’homéostasie du glutathion et le métabolisme lipidique. Notre étude suggère que, dans un contexte d’obésité et de diabète de type 2, la sévérité de la stéatose préexistante ne semble pas jouer un rôle significatif dans la gravité des atteintes hépatiques après une intoxication au paracétamol. Par contre, l’induction du CYP2E1 pourrait être un facteur pathogénique importantHepatotoxicity after acetaminophen (APAP) overdose could be more severe in the context of obesity and fatty liver disease. The pre-existence of fat accumulation and cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) induction could be two major mechanisms accounting for such hepatic susceptibility. To explore this issue, experiments were performed in female obese and diabetic db/db (moderate steatosis and induction of hepatic CYP2E1 activity) and ob/ob (massive steatosis without induction of CYP2E1 activity) mice. APAP (500 mg/kg) was administered in wild-type, ob/ob and db/db mice and investigations were carried out 0. 5, 2, 4 and 8 h after APAP intoxication. Liver injury 8 h after APAP intoxication was higher in db/db mice, as assessed by plasma transaminases, liver histology and TUNEL assay. In db/db mice, however, there was no difference with the other genotypes as regards the following parameters: 1) hepatic glutathione depletion, 2) levels of APAP-protein adducts, 3) activation of c-jun N-terminal kinase and, 4) changes in the expression of different genes involved in oxidative stress, glutathione homeostaosis and lipid metabolism. Furthermore, in the db/db genotype, plasma lactate and β-hydroxybutyrate were not specifically altered, whereas plasma levels of APAP-glucuronide were intermediary between wild-type and ob/ob mice. Thus, after APAP intoxication, early hepatotoxicity was greater in db/db than in ob/ob mice, despite less severe fatty liver. Hepatic CYP2E1 induction could have an important pathogenic role when APAP-induced liver injury occurs in the context of obesity and related metabolic disorders
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Castro, benitez Carlos. "Innovative strategies to improve liver grafts quality before transplantation." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS068.
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La préservation statique à froid (SCS) est l’étalon-or de la préservation des organes après une greffe. En raison de la pénurie d’organes et de l’augmentation du nombre de patients figurant sur la liste d’attente, le recours aux organes provenant des donneurs à critères élargis, lesquels sont très sensibles au syndrome d’ischémie-reperfusion (IRS), ce qui entraîne une non-fonction primaire (PNF) ou un dysfonctionnement précoce (EAD), est de plus en plus fréquent.Cette recherche avait pour but d’étudier et d’identifier de nouvelles stratégies pour améliorer la qualité de la préservation des organes - d'atténuer les séquelles de l'IRS en utilisant la machine de perfusion hépatique à différentes températures et à différentes périodes d'utilisation après le prélèvement de l'organe ou en ajoutant une hémoglobine extracellulaire en tant que transporteur d'oxygène pendant le SCS.Deux modèles différents ex-vivo ont été analysés : L’un chez le petit animal avec des foies de rats normaux et stéatosiques, pour la perfusion hypothermique (HMP) et SCS avec le transporteur d'oxygène et au niveau préclinique, des foies humains stéatosiques récusés, pour la perfusion normothermique (NMP).Les résultats ont confirmé de manière significative l'intérêt de l’HMP dans la phase pré-ischémique du SCS et celui de l'utilisation de l'hémoglobine extracellulaire en améliorant la fonction hépatique, le maintien de l'anatomie des hépatocytes et en réduisant des marqueurs du stress oxydatif, de l'apoptose et de l'inflammation. Egalement, l'utilisation de NMP a permis d'analyser les foies sévèrement stéatosiques pouvant être récupérés pour une transplantation dans un avenir très proche.Cette recherche met en évidence de nouvelles approches en matière de préservation d'organes susceptibles d'augmenter le pool d'organes et d'améliorer les résultats en transplantation hépatique.Mots-clés : greffe de foie, stockage froid dans le froid, perfusion dans une machine à foie, lésion de reperfusion par ischémie, transporteur d'oxygèneStatic cold storage (SCS) is the gold standard of organ preservation after being procured for transplantation. Due to the organ shortage and the increase of number of patients in the waiting list have pushed the use organs from extended criteria donors which are very susceptible to the ischemia reperfusion syndrome (IRS) leading to primary non-function (PNF) or to early allograft dysfunction (EAD).This research was aimed to study and identify new strategies to improve the quality of organ preservation -liver, to attenuate the IRS sequels by using the liver perfusion machine (LPM) at different temperatures and times of usage after the organ procurement or by adding an extracellular hemoglobin as an oxygen carrier during SCS.Two different ex-vivo models were analyzed: small animal -normal and steatotic rat livers, for hypothermic perfusion (HMP) and SCS with the oxygen carrier and preclinical -steatotic discarded human livers, for normothermic perfusion (NMP).The results significantly confirmed the benefit of the HMP in the preischemic phase of SCS and that of the use of the extracellular hemoglobin by improving the liver function, maintenance of the hepatocytes anatomy and by a reduction of the oxidative stress, apoptosis and inflammation markers. Also, the use of NMP permitted to analyze the severely steatotic livers that can be rescued for transplantation in the very near future.This investigation unveils new approaches in organ preservation that could increase the pool of organs and improve the results in liver transplantation. Key words: liver transplantation, static cold storage, liver machine perfusion, ischemia reperfusion injury, oxygen carrier
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Martel, Cécile. "Rôle de la perméabilité membranaire mitochondriale, de la phosphorylation de VDAC et de la signalisation de l’apoptose dans la pathogenèse de la stéatose hépatique." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T075.
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La stéatose hépatique non-alcoolique consiste en une accumulation de lipides dans le cytoplasme des hépatocytes. Longtemps considérée comme une pathologie bénigne, elle peut être à l’origine du développement d’un stade plus sévère : la stéatohépatite non alcoolique (NASH). La NASH s’accompagne de lésions sévères du foie liées à la genèse d’un stress oxydant, d’une inflammation et de la mort cellulaire. Le rôle de la mitochondrie est au centre de cette maladie, bien que les connaissances sur la dysfonction mitochondriale et ses conséquences sur l’apoptose soient encore insuffisantes. En effet, la mitochondrie est responsable de la dégradation des lipides par -oxydation et elle agit comme un centre intégrateur des signaux apoptotiques en déclenchant une perméabilisation des membranes mitochondriales (PMM) aboutissant à la libération de facteurs apoptogènes. Ce processus est considéré comme le point de non-retour de la voie mitochondriale de l’apoptose. Nos travaux ont porté sur la compréhension des mécanismes moléculaires liant l’apoptose hépatocytaire mitochondriale et la stéatose. La combinaison de quatre modèles expérimentaux de stéatose (biopsies de patients, mitochondries isolées de souris obèses ob/ob ou recevant un régime hypercalorique, et lignées cellulaires) a permis de montrer, dans le foie stéatosique, une sensibilité accrue à l’induction de la PMM et une augmentation de la perméabilité de VDAC (voltage-dependent anion channel), protéine formant un canal dans la membrane externe mitochondriale. Ces observations sont associées à une diminution de la phosphorylation de VDAC sur un résidu thréonine et sa perte d’interaction avec la protéine anti-apoptotique Bcl-XL et la kinase GSK3, révélant ainsi une nouvelle voie de signalisation par les lipides. Cette découverte s’est notamment appuyée sur l’utilisation de tests fonctionnels en mitochondries isolées que nous avions développés et validés dans plusieurs études aux stratégies expérimentales variées. En conclusion, notre étude permet de mieux comprendre la fragilité mitochondriale lipo-induite, stade précédant l’apoptose hépatocytaire, et ouvre des perspectives à visée biomédicaleNon-alcoholic steatosis is a liver disease characterized by lipid accumulation in the cytoplasm of hepatocytes. For a long time, it has been considered as a benign condition. Now it is known that it can precede the development of a severe stage, non-alcoholic steatohepatitis (NASH). NASH is accompanied by severe dammages of the liver linked to the genesis of oxidative stress, inflammation and cell death. Mitochondrion is a central player of this disease; however, the knowledge of mitochondrial dysfunction and its consequences on apoptosis is still insufficient. Indeed, mitochondria are responsible for lipid degradation by -oxidation. Mitochondria act as a central integrator of apoptotic signals by triggering the mitochondrial membrane permeabilization (MMP) leading to the release of apoptogenic factors. This process is considered as the point of no return of the mitochondrial pathway of apoptosis. We aimed to better understand the molecular mechanisms linking mitochondrial liver apoptosis and steatosis. Combination of four experimental models of steatosis (human biopsies, isolated mitochondria from ob/ob obese mice, high fat diet-fed mice or hepatic cell lines) displayed, in steatotic livers, increased sensitivity to MMP induction and permeability of VDAC (Voltage dependent anion channel), a protein which forms a channel in the outer mitochondrial membrane. These findings are associated with the hypo-phosphorylation of VDAC on a threonine residue and the loss of its interaction with the anti-apoptotic Bcl-XL and GSK3 kinase, thus revealing a new lipid-induced signaling pathway. Our work is based on the use of functional assays on isolated mitochondria that we have developed and validated in several studies involving various strategies. To conclude, our study increases the knowledge on the lipid-induced mitochondrial weakness preceding hepatic apoptosis and opens perspectives in biomedical applications
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Rogue, Alexandra. "Recherche de gènes cibles de ligands de PPARs et étude de leurs mécanismes d'action." Rennes 1, 2011. http://www.theses.fr/2011REN1B082.
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Poupeau, Audrey. "ChREBP et le contrôle de la lipogenèse hépatique : interrelation avec les récepteurs nucléaires et la signalisation insulinique." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066240.
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Ce travail a porté sur le facteur de transcription ChREBP, un régulateur clef de la synthèse d’acides gras à partir du glucose, ou lipogenèse. Cette voie métabolique est stimulée par un signal glucose, via ChREBP, et par l’insuline, via les facteurs LXR et SREBP-1c. L’expression adénovirale d’une forme constitutivement active de ChREBP (ChREBPCA) dans le foie de souris suffit à stimuler la lipogenèse et l’accumulation de triglycérides hépatiques (stéatose), même en l’absence de SREBP-1c (souris insulinopéniques traitées à la streptozotocine STZ) ou de LXR et de SREBP1c (souris LXR/KO). Bien que la stéatose soit bégnine, elle est la première étape d’un spectre de maladies hépatiques délétères. Chez les souris STZ, ChREBPCA permet de restaurer la voie de signalisation insulinique hépatique et stimule le stockage de glucose. A moyen terme, ces souris présentent une amélioration de la glycémie due probablement à la stimulation par ChREBPCA de FGF21, une hépatokine bénéfique pour l’homéostasie énergétique. L’expression de ChREBPCA est en revanche néfaste chez les souris LXR/KO. La stéatose s’accompagne dans ce cas d’une inflammation et d’une importante apoptose. ChREBPCA diminue l’expression du régulateur CAR et perturbe la voie de détoxification des acides biliaires. Ceux-ci s’accumulent dans le foie et causent des dommages importants chez les souris LXR/KO mais pas les sauvages, soulignant ainsi le rôle protecteur du récepteur nucléaire LXR. Ces données révèlent le rôle ambivalent de ChREBP dans la physiologie hépatique, et apportent des éléments nouveaux sur les mécanismes qui gouvernent la transition de la stéatose simple à l’apparition des dommages hépatiquesThis work focused on ChREBP, a master regulator of fatty acid synthesis (lipogenesis) from glucose. This metabolic pathway is stimulated by a glucose signal, via ChREBP, and by an insulin signal, via transcription factors LXR and SREBP-1c. Adenoviral expression of a constitutive active form of ChREBP (ChREBPCA) in liver was sufficient to promote lipogenesis and triglyceride accumulation (steatosis) even in a situation of SREBP-1c deficiency (insulinopenic streptozotocin (STZ) treated mice) or synergistic LXR and SREBP-1c deficiency (LXR/KO mice). Hepatic steatosis, by itself, is benign, but represents the first step of a spectrum of deleterious liver diseases (NAFLD). In STZ mice, ChREBPCA rescued the hepatic insulin signaling pathway and led to enhanced hepatic glucose storage under the form of glycogen and lipids. These mice also displayed improved glycemia, probably due to the stimulation by ChREBPCA of the insulin-sensitizer circulating factor FGF21. In contrast, expression of ChREBPCA in liver of LXR/KO mice was deleterious. Steatosis in this model was linked to inflammatory markers and to hepatocyte apoptosis. In addition, ChREBPCA, by downregulating the expression of the nuclear receptor CAR, led to an alteration in the bile acid and bilirubin detoxification pathway. In turn, accumulation of these toxic components in liver caused critical alterations in liver of LXR/KO but not in wild type mice, underlining the protective role of LXR against stressed-induced damages. These results provide novel insights on the ambivalent role of ChREBP in liver physiology, as well as on the mechanisms triggering simple steatosis transition toward more severe liver damages
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Collin, de l'Hortet Alexandra. "La dérégulation de l’axe GH/EGFR inhibe la régénération du foie dans le cadre de la stéatose hépatique." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T003/document.
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Ce travail doctoral est centré sur la régénération du foie en conditions normales et au cours de la stéatose hépatique. Ces dernières décennies, de nombreux travaux ont utilisé des modèles d’invalidations géniques afin d’identifier les acteurs important au cours de la régénération hépatique. Dans ce contexte, il avait été observé que des animaux dont le signal de l’hormone de croissance était inhibé présentait un défaut majeur de prolifération hépatocytaire après hépatectomie. Dans un premier temps, notre laboratoire s’est donc intéressé à comprendre comment l’hormone de croissance contrôle la régénération hépatique au niveau moléculaire. Pour cela, nous avons pratiqué des hépatectomies sur des animaux dépourvus en récepteur de l’hormone de croissance (GHrKO). Nous avons ainsi montré que l’hormone de croissance jouait un rôle majeur au cours de la régénération hépatique en contrôlant l’expression d’EGFR ainsi que l’activation de Erk1/2. Dans un second temps, je me suis intéressée à une situation pathologique associée à une dérégulation de la voie de l’hormone de croissance : la stéatose hépatique. De façon intéressante, de nombreux modèles murins de stéatose hépatique présentent également une inhibition importante de la prolifération après hépatectomie partielle. Chez l’Homme, cette maladie (NAFLD pour Non alcoholic fatty liver disease) représente un facteur de risque lors de transplantations hépatiques et de résections majeures du foie. Grâce à l’analyse quantifiée de plusieurs paramètres issue de biopsies de patients obèses, nous avons montré l’existence d’une forte corrélation entre stéatose hépatique et diminution de l’expression de l’EGFR sur l’Homme. Nous avons également pratiqué des hépatectomies sur deux modèles de stéatose, l’un génétique (ob/ob) l’autre induit par un régime déficient en méthionine et choline (MCD). Les cinétiques de régénération post hépatectomie nous ont permis de confirmer un défaut de régénération hépatique chez les souris ob/ob et MCD. D’autre part, l’étude de ces modèles de stéatose nous a amenés à valider la dérégulation de la voie de l’hormone de croissance et la diminution transcriptionnelle de l’EGFR avant et après hépatectomie partielle. En parallèle, nous avons souligné l’implication de la voie inhibitrice de prolifération TGF-β, dans l’altération de la prolifération hépatocytaire des animaux ob/ob. En effet, de nombreux acteurs de cette voie sont surexprimés après l’hépatectomie partielle, participant certainement au défaut de régénération plus drastique observé sur ce modèle. Pour finir, nous avons également montré que l’injection sur une courte période d’hormone de croissance sur les animaux ob/ob restaure la prolifération hépatocytaire post hépatectomie. Ce sauvetage phénotypique est associé à une réexpression transcriptionnelle et protéique de l’EGFR. A terme, ces travaux nous amènent à proposer que la dérégulation de l’axe hormone de croissance/EGFR représente un mécanisme général associé à la stéatose hépatique et responsable du défaut de régénération du foie lié à cette maladieThis doctoral work focused on liver regeneration in physiological conditions and during steatosis. These last decades, several studies used gene invalidation models to identify important actors during the liver regeneration. In this context, it had been observed that animals displaying a defect of growth hormone pathway had a drastic defect of liver regeneration after partial hepatectomy. Initially, we started this work by focusing on understanding how growth hormone controls liver regeneration at the molecular level. To do so, we performed partial hepatectomies on animals deleted for the growth hormone receptor gene (GHrKO). These results showed that growth hormone plays a central role in the control of liver regeneration through the expression of EGFR and the activation of Erk1/2. Secondly, we focused our attention on a pathological situation showing a defect of growth hormone signaling : hepatic steatosis. Interestingly, many mice models of hepatic steatosis also present a drastic inhibition of hepatocytes proliferation after partial hepatectomy. In Humans, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) represents an important risk factor regarding liver transplantations and resections. Through quantified analysis of several parameters from obese patient biopsies, we showed the existence of a strong correlation between hepatic steatosis and decrease in EGFR expression on humans. We also performed partial hepatectomies on two models of hepatic steatosis, one being genetic (ob/ob) and the other one being induced by a methionine choline deficient diet (MCD). Kinetics of regeneration post hepatectomy led us to confirm the defect of liver regeneration in on ob/ob and MCD mice. Moreover, the study of these steatotic models allowed us to corroborate the downregulation of the growth hormone signaling and the transcriptional decrease of EGFR expression. We also underlight the importance of TGF-β, a signaling pathway inhibiting proliferation, in the liver regeneration defect observed in ob/ob mice. Indeed, many members of this pathway have been found to be upregulated after partial hepatectomy, possibly being involved in the drastic regeneration defect observed in ob/ob mice. To finish, we also showed that growth hormone injections on a small period of time in ob/ob mice were capable of rescuing hepatocyte proliferation post hepatectomy. This phenotypic rescue was associated with a reexpression of EGFR at the transcription and protein level. This work led us to propose that the defect of the growth hormone/EGFR pathway represents a general mechanism associated with hepatic steatosis and is responsible for the liver regeneration defect linked to this disease
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Pioche, Tracy. "La stéatose hépatique chez le canard mulard : étude cinétique du métabolisme intermédiaire, stress cellulaire, autophagie et nouvelle approche par les microARNs." Thesis, Pau, 2019. http://www.theses.fr/2019PAUU3043.
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L’objectif principal de cette thèse était de poursuivre les investigations menées sur les mécanismes sous-jacents au développement du foie gras chez le canard mulard. Ce processus appelé stéatose hépatique et induit par le gavage nécessite d’être davantage étudié afin de contribuer à l’optimisation du gavage. Une étude cinétique de l’expression des gènes en lien avec la stéatose hépatique, le métabolisme intermédiaire et le stress cellulaire chez le canard mulard a permis de mettre en évidence, outre la forte mobilisation des métabolismes glucidique et lipidique, une induction significative de la voie de signalisation de l’insuline mTOR et l’activation de mécanismes de protection cellulaire au sein des hépatocytes leur permettant de lutter contre l’apport accru d’amidon apporté par le gavage. Parmi ces différents mécanismes protecteurs, l’autophagie a fait l’objet d’une étude poussée chez des canards gavés dont la stéatose a été à peine induite comparés à des canards non gavés. Les mesures de flux autophagique (LC3-II) ont montré que le gavage induisait une inhibition du processus autophagique dans les hépatocytes de canards mulards dès la phase précoce du développement de la stéatose hépatique. Cette même étude a permis de constater que les mécanismes associés au stress cellulaires tels que le stress oxydant, le stress du réticulum endoplasmique ou encore l’apoptose ne se sont pas induits dès le début du développement de la stéatose hépatique mais bien plus tardivement. Il en est de même pour l’impact du gavage sur la voie mTOR. Par ailleurs, l’étude cinétique a également permis de mettre en évidence l’induction significative du métabolisme du cholestérol corrélé au gain de poids de foie des canards au cours du gavage. Ces résultats ont suscité l’intérêt de rechercher des biomarqueurs plasmatiques du développement de la stéatose hépatique en lien avec le métabolisme du cholestérol parmi les microARNs. Ainsi, le miRNome plasmatique du canard a été séquencé et a permis de définir les microARNs les plus différentiellement exprimés dans le plasma des canards mulards mais également de déceler des microARNs (miR-122, miR-107 et miR-194) candidats comme potentiels biomarqueurs utilisables pour le suivi du développement du foie gras.L’ensemble de ces travaux contribuent à l’avancée de la recherche sur la compréhension des mécanismes de l’établissement de la stéatose hépatique chez le canard mulardThe main objective of this thesis was to continue the investigations carried out on the mechanisms underlying the development of foie gras in mule ducks. This process, known as hepatic steatosis and induced by overfeeding, needs to be further studied in order to contribute to overfeeding optimization.A kinetic study of the expression of genes related to hepatic steatosis, intermediate metabolism and cellular stress in mule ducks highlighted firstly the strong mobilization of carbohydrate and lipid metabolisms. Secondly a significant induction of the insulin / mTOR signalling pathway and the activation of various cellular protection mechanisms in hepatocytes were observed allowing them to fight against the increased intake of starch brought by the overfeeding. Among these are various protective mechanisms, autophagy has been the subject of extensive study in overfed ducks whose steatosis has been barely induced compared to non-overfed ducks. Autophagic flux measurements (LC3-II) showed that overfeeding induced inhibition of the autophagic process in mule ducks’ hepatocytes from the early stage of hepatic steatosis. This same study found that the mechanisms associated with cellular stress such as oxidative stress, endoplasmic reticulum stress or apoptosis did not occur early in the development of hepatic steatosis but much later. The same is true for the impact of overfeeding on mTOR signalling pathway.In addition, the kinetic study also revealed the significant induction of cholesterol metabolism correlated with the liver weight gain of ducks during overfeeding. These results aroused the interest of investigating plasma biomarkers for the development of hepatic steatosis related to cholesterol metabolism among microRNAs. Thus, duck's plasmatic miRNome was sequenced and it allowed to define the most differentially expressed microRNAs in the plasma of mule ducks but also to detect microRNAs (miR-122, miR-107 and mi-R194) as potential biomarkers that could be used for monitoring the development of fatty liver.All of this work contributes to the advancement of research on understanding the mechanisms of establishment of hepatic steatosis in mule ducks
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Delprat, Leslie. "Effets des régimes alimentaires riches en lipides et en fructose sur la performance et le métabolisme de canards Mulard." Master's thesis, Université Laval, 2021. http://hdl.handle.net/20.500.11794/68773.
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Certains types de glucides et de lipides sont capables de modifier la prise alimentaire et l'adiposité chez les rongeurs. À long terme, une alimentation riche en graisses et en fructose peut augmenter la prise alimentaire et provoquer une stéatose hépatique chez les mammifères. De tels régimes combinés avec du sirop de maïs à haute teneur en fructose (HFCS) dans l'eau pourraient entrainer un phénotype similaire chez les canards destinés à la production de foie gras. Les buts de ces deux études étaient donc dans un premier temps, d'évaluer les effets à court terme d'un régime alimentaire riche en graisse et en fructose chez le canard mulard et dans un second temps, d'évaluer l'impact à long terme de ce type régime combiné à de l'eau de boisson sucrée. Pour les deux études, 48 canards mulards mâles ont été bloqués en fonction de leur poids et répartis au hasard dans différents groupes suivant un dispositif en blocs complets. Pour la première étude, ils ont été répartis dans deux groupes : Témoin (C); régime riche en gras et en fructose (FF). 12 canards supplémentaires du même lot ont été euthanasiés le jour 0 pour les mesures de base. Après 14 jours, le sang ainsi que le foie d'une partie des animaux ont été aléatoirement collectés (n=12/groupe). Pour la seconde étude qui a duré 92 jours, les canards ont été répartis dans quatre traitements (n=12 par groupe) : régime témoin (C) ; régime de contrôle et eau sucrée (CSW); régime riche en graisses, riche en fructose (FF) ou régime riche en matières grasses, riche en fructose et eau sucrée (FFSW). Le HFCS-55 a été mélangé avec de l'eau du robinet (13% v/p) et fourni ad libitum aux groupes CSW et FFSW. À court terme, nous avons pu constater une consommation énergétique plus faible pour les canards témoin ce qui suggère une altération potentielle des signaux de satiété. Cependant, à long terme, l'alimentation ainsi que l'eau de boisson sucrée a altéré négativement la consommation. Contrairement à nos attentes, ces types de régimes ont donc eu impact limité sur les canards mulardsDifferent types of dietary carbohydrate and lipids are known to alter feed intake and adiposity in rodents. Long-term feeding of high-fat, high-fructose diets has been shown to alter feed intake and cause fatty liver in mammals. Such diets in combination with the addition of high fructose corn syrup (HFCS) in the drinking water may result in a similar phenotype in ducks destined for the production of foie gras. The aims of these studies were therefore firstly to assess the short-term effects of a diet rich in fat and fructose in mulard ducks and secondly to assess the long-term impact of this type of diet combined with sugar water. Despite its higher energy content, feed intake was not reduced by the FF diet, suggesting a potential alteration of satiety signals, which may impact body liver and weight under longer-term interventions in ducks destined to produce foie gras. However, HFCS in the drinking water reduced voluntary feed intake, whereas overall, FF and C had similar feed intake. In contrast to rodent and human studies, FF diets failed to induce hyperphagia and liver steatosis. In the absence of overfeeding, the long-term feeding of high-fructose, highfat diets, does not promote fatty liver.
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Canivet, Clémence. "Étude de deux acteurs dans le développement des complications hépatiques liées à l’obésité : la vitamine D et FNDC5/Irisine." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://theses.univ-cotedazur.fr/2019AZUR6036.
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Les maladies du foie gras non alcooliques (NAFLD) constituent un problème majeur de santé publique avec une prévalence mondiale d’environ 25 %. La NAFLD est de plus en plus reconnue comme la maladie hépatique chronique la plus répandue. Le spectre des maladies hépatiques va de la stéatose (stéatose hépatique) à la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) (stéatose, inflammation, lésion hépatique) et par la suite à l'activation des voies de la fibrogenèse, qui sont associées à un risque élevé de développer une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Le traitement de la NASH est encore limité en raison de l’absence de traitement pharmacologique efficace ainsi que du manque d’outils de diagnostic efficaces et pratiques. La NAFLD est associée à l'obésité et au syndrome métabolique et la présence d'un diabète de type 2 peut augmenter le risque de maladies du foie. Inversement, la NAFLD est également un facteur de risque pour de nombreuses maladies métaboliques, notamment le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Les mécanismes sous-jacents à la progression de la NAFLD sont multifactoriels et mal compris. Mieux comprendre la pathogenèse de la NASH amènera à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.La première partie de mon travail, portant sur des aspects cliniques, a évalué des facteurs pouvant être associés au développement de la NAFLD : 1) les troubles du comportement alimentaire de type boulimie, étaient associés, comme on pouvait s'y attendre, à l'obésité, mais indépendamment de la gravité de la NAFLD et 2) la concentration sérique de la vitamine D, qui présente des effets antioxydants et anti-fibrosants, n’était pas diminuée avec la sévérité des NAFLD.En parallèle, nous avons étudié le niveau d’expression et le rôle d’une nouvelle « hépatokine », Fibronectin type III domain containing 5 (FNDC5) et sa forme soluble, l’irisine, dans le développement de la NAFLD. Chez l’Homme et dans des modèles murins de NAFLD, l’expression hépatique de FNDC5 était augmentée avec la stéatose et la souffrance hépatocytaire tandis que la concentration circulante d’irisine n’était pas modifiée. Cette production locale de FNDC5 était principalement influencée par un stress génotoxique et se comportait comme un facteur de protection local contre la NAFLD en empêchant la stéatose et les lésions des hépatocytes. Enfin, le polymorphisme rs3480 de FNDC5 était protecteur de la stéatose sévère indépendamment du SNP rs738409 de PNPLA3, de l’âge, du sexe féminin, de l’indice de masse corporelle et de la présence d’un diabète de type 2 dans une cohorte de 613 patients. En conclusion, nos données humaines et expérimentales suggèrent fortement que l’expression hépatique de FNDC5 pourrait ralentir le développement des NAFLD en régulant négativement la stéatogénèse et la mort hépatocytaireNon-Alcoholic Fatty Liver Diseases (NAFLD) is a major public health concern with global prevalence of 25%. NAFLD is increasingly recognized as the most common chronic liver disease. The spectrum of the hepatic diseases ranges from steatosis (fatty liver) to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (steatosis, inflammation, liver injury) and subsequently to the activation of fibrogenic pathways, which correlates with a high risk of developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The treatment of NASH is still limited because of the lack of effective pharmacological treatment as well as lack of effective and practical diagnostic tools. NAFLD is associated with obesity and metabolic syndrome and the presence of type 2 diabetes can increase the risk of liver diseases. Inversely, NAFLD is also a risk factor for many metabolic diseases, including type 2 diabetes and cardiovascular disease. The mechanisms underlying the progression of NAFLD are multifactorial and not well understood. Better understand the pathogenesis of NASH will lead to identify new potential therapeutic targets. One part of my work focused on clinical aspects in a large cohort of obese patients regarding factors that potentially regulate the development of NAFLD. We here reported that: 1) binge eating disorders were associated as expected with obesity but independently of NAFLD severity and 2) the circulating level of vitamin D, well-known to display anti-oxidant and anti-fibrotic properties, was not diminished with NAFLD severity.In parallel, we investigated the expression level and the role of a new "hepatokine", Fibronectin type III domain containing 5 (FNDC5) and its soluble form irisin in NAFLD. We reported that hepatic expression of FNDC5 increased in the presence of hepatic steatosis and liver injury without impacting the systemic level of irisin in mouse models of NAFLD and in obese patients. This local production of FNDC5 was mainly influenced by genotoxic stress and behaved as local protective factor against NAFLD by preventing hepatocyte steatosis and injury. Finally, the single nucleotide polymorphism (SNP) FNDC5 rs3480 was protective of severe steatosis independently of PNPLA3 SNP rs738409, age, female, BMI and type 2 diabetes in a cohort of 613 patients. In conclusion, our human and experimental data strongly suggest that hepatic expression of FNDC5 could dampen the development of NAFL by negatively regulating steatogenesis and hepatocyte death
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Schneck, Anne-Sophie. "Effets de la chirurgie bariatrique sur les complications hépatiques de l’obésité." Thesis, Nice, 2014. http://www.theses.fr/2014NICE4144/document.
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La sleeve gastrectomie (SG) est une opération qui consiste à réduire le volume de l’estomac. L’hypothèse que d’autres mécanismes indépendants de la perte de poids sont impliqués dans l’amélioration des complications métaboliques de l’obésité après SG a été émise. L’effet de la SG chez des souris soumis à un régime High Fat Diet a été étudié chez trois groupes d’animaux : SG, sham pair fed (SPF) et sham. Le test de tolérance au glucose montrait une amélioration de l’insulinorésistance des animaux SG à J23. Au niveau hépatique les animaux SG montraient une diminution significative de la stéatose. Il existe donc des mécanismes améliorant les complications hépatiques et métaboliques de l’obésité qui sont en partie indépendants de la réduction de l’apport calorique. Dans le second volet nous avons étudié l’évolution à long terme des lésions hépatiques liées à la NASH chez des patients obèses morbides avec une NASH lors de la chirurgie bariatrique. Dix patients d’une cohorte prospective ont été inclus. La deuxième biopsie a été réalisée à une médiane de 57 mois après le RYGB. La perte de poids moyenne était de –13,3 points de l’IMC lors du suivi. La rémission du syndrome métabolique et du diabète a été observée chez 71,6 % et 100 % des patients respectivement. Le NAS score a été amélioré chez tous les patients. Le taux sérique moyen du fragment clivé de la cytokératine 18 (M30), marqueur de l’apoptose hépatocytaire, était significativement abaissé. Le RYGB a permis une amélioration à long terme des lésions hépatocytaires liées à la NASH chez les patients obèses morbides. L’amélioration post-opératoire de la souffrance hépatocytaire corrèle avec la baisse du taux sérique du M30The mechanisms responsible for weight loss and improvement of metabolic disturbances have not been completely elucidated. We investigated the effect of sleeve gastrectomy (SG) on body weight, adipose tissue depots, glucose tolerance, and liver steatosis independent of reduced caloric intake in high-fat-diet-induced obese mice. Mice fed a high fat diet were divided into 3 groups: SG, sham-operated ad libitum fed and sham-operated pair fed. SG mice showed improved glucose tolerance and lower levels of liver steatosis. This was associated with a decrease in the ratios of the weight of pancreas, epididymal and inguinal adipose tissues to body weight. Reduced white adipose tissue inflammation, modification of adipose tissue development, and ectopic fat are potential mechanisms that may account for the reduced caloric intake independent effects of SG. We also investigated long-term impact of RYGB surgery on liver complications in morbidly obese patients with NASH. Ten morbidly obese patients with biopsy-proven NASH were followed after RYGB and underwent a second liver biopsy. The median interval between the RYGB and second liver biopsy was 57 months. Clinical and biological data were obtained at baseline and ≥40 months after RYGB. RYGB was associated with significant weight loss, improved hepatic steatosis, resolution of hepatic inflammation and hepatocyte ballooning. Hepatocyte apoptosis, as evaluated by serum K18 fragment improved within the first year and at 57 months. Hepatic fibrosis resolved in 90% of cases. RYGB in morbidly obese patients with NASH is associated with a long-term beneficial impact on hepatic steatosis, inflammation, injury and, possibly, fibrosis
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Collin, De L'Hortet Alexandra. "La dérégulation de l'axe GH/EGFR inhibe la régénération du foie dans le cadre de la stéatose hépatique." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00986411.
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Ce travail doctoral est centré sur la régénération du foie en conditions normales et au cours de la stéatose hépatique. Ces dernières décennies, de nombreux travaux ont utilisé des modèles d'invalidations géniques afin d'identifier les acteurs important au cours de la régénération hépatique. Dans ce contexte, il avait été observé que des animaux dont le signal de l'hormone de croissance était inhibé présentait un défaut majeur de prolifération hépatocytaire après hépatectomie. Dans un premier temps, notre laboratoire s'est donc intéressé à comprendre comment l'hormone de croissance contrôle la régénération hépatique au niveau moléculaire. Pour cela, nous avons pratiqué des hépatectomies sur des animaux dépourvus en récepteur de l'hormone de croissance (GHrKO). Nous avons ainsi montré que l'hormone de croissance jouait un rôle majeur au cours de la régénération hépatique en contrôlant l'expression d'EGFR ainsi que l'activation de Erk1/2. Dans un second temps, je me suis intéressée à une situation pathologique associée à une dérégulation de la voie de l'hormone de croissance : la stéatose hépatique. De façon intéressante, de nombreux modèles murins de stéatose hépatique présentent également une inhibition importante de la prolifération après hépatectomie partielle. Chez l'Homme, cette maladie (NAFLD pour Non alcoholic fatty liver disease) représente un facteur de risque lors de transplantations hépatiques et de résections majeures du foie. Grâce à l'analyse quantifiée de plusieurs paramètres issue de biopsies de patients obèses, nous avons montré l'existence d'une forte corrélation entre stéatose hépatique et diminution de l'expression de l'EGFR sur l'Homme. Nous avons également pratiqué des hépatectomies sur deux modèles de stéatose, l'un génétique (ob/ob) l'autre induit par un régime déficient en méthionine et choline (MCD). Les cinétiques de régénération post hépatectomie nous ont permis de confirmer un défaut de régénération hépatique chez les souris ob/ob et MCD. D'autre part, l'étude de ces modèles de stéatose nous a amenés à valider la dérégulation de la voie de l'hormone de croissance et la diminution transcriptionnelle de l'EGFR avant et après hépatectomie partielle. En parallèle, nous avons souligné l'implication de la voie inhibitrice de prolifération TGF-β, dans l'altération de la prolifération hépatocytaire des animaux ob/ob. En effet, de nombreux acteurs de cette voie sont surexprimés après l'hépatectomie partielle, participant certainement au défaut de régénération plus drastique observé sur ce modèle. Pour finir, nous avons également montré que l'injection sur une courte période d'hormone de croissance sur les animaux ob/ob restaure la prolifération hépatocytaire post hépatectomie. Ce sauvetage phénotypique est associé à une réexpression transcriptionnelle et protéique de l'EGFR. A terme, ces travaux nous amènent à proposer que la dérégulation de l'axe hormone de croissance/EGFR représente un mécanisme général associé à la stéatose hépatique et responsable du défaut de régénération du foie lié à cette maladie.
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Abdul-Wahed, Kayali Aya. "Étude du rôle de la production hépatique de glucose dans le développement du diabète et de l’obésité." Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10146.
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Le diabète de type 2 se caractérise par une résistance à l’insuline dans les tissus périphériques, une déficience de sécrétion d’insuline et une augmentation de la production endogène de glucose. Notre but a été de démontrer le rôle spécifique de la production hépatique de glucose dans le développement du diabète. Nous avons développé un modèle de souris invalidées pour le gène codant pour la sous-unité catalytique de la G6Pase, enzyme clé de la production de glucose, spécifiquement dans le foie. Sous alimentation diabétogène, les souris transgéniques résistent au développement de l’hyperglycémie et l’hyperinsulinémie, et présentent une amélioration de la sensibilité à l’insuline et une augmentation du captage périphérique de glucose. Ces souris résistent également à l’obésité induite par ce régime déséquilibré, en liaison avec l’augmentation de la dépense énergétique, associée à l’induction des médiateurs de la thermogenèse dans les tissus adipeux brun et blanc, et au remodelage du muscle squelettique vers un phénotype oxydative. La délétion de la G6PC hépatique chez des souris rendues obèses et diabétiques résulte en une amélioration spectaculaire et rapide du métabolisme glucidique, et une stabilisation de la masse corporelle des souris obèses, associée à une induction des gènes du métabolisme oxydative dans les tissus périphériques.Ces effets bénéfiques pourraient être dus à l’augmentation de la sécrétion de facteurs hépatiques circulants connus pour réguler le métabolisme énergétique et glucidique dans les tissus périphériques. Ces travaux démontrent le rôle délétère de la production hépatique de glucose dans le développement du diabète et de l’obésitéType 2 diabetes is characterized by insulin resistance of glucose uptake by peripheral tissues, insulin secretion deficiency and increased endogenous glucose production. Our aim is to demonstrate the specific role of hepatic glucose production in triggering insulin resistance and diabetes. For that, we developed an inducible and liver-specific knock-out mouse model for the gene encoding the catalytic subunit of G6Pase, a key enzyme of glucose production. When fed a high fat/high sucrose diet, transgenic mice resisted to the development of fasting hyperglycemia and hyperinsulinemia, and even showed enhanced insulin sensitivity and glucose uptake in peripheral tissues. These mice are also resistant to diet induced obesity, due to the induction of basal metabolism, associated with increased brown and white adipose tissue thermogenesis machinery and remodeling of skeletal muscle towards a more oxidative phenotype. When liver G6pc deletion was realized in obese and diabetic mice, this resulted in a spectacular and early amelioration of glucose metabolism compared to that before liver G6pc deletion, and to stabilization of body mass of obese mice, which was associated with induction of oxidative genes in peripheral tissues. These beneficial effects could be explained by the secretion of hepatic circulating hormones known to control glucose and energy metabolism in peripheral tissues. This work underlines the deleterious role of hepatic glucose production in the development of obesity and diabetes, and sets the liver as a master-switch in the regulation of whole-body glucose and energy metabolism
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Bénard, Geneviève. "Contribution à l'optimisation des productions de palmipèdes gras." Toulouse, INPT, 1992. http://www.theses.fr/1992INPT009A.
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Dans le but de proposer une definition du foie gras reposant sur des criteres analytiques et de fournir des methodes susceptibles de caracteriser les produits sur le plan de leur qualite sanitaire et de leur conformite a une composition definie, un travail experimental a ete realise: une etude anatomique du canard mulard avant et apres gavage, une analyse de la composition chimique du foie d'oie et de canard tout au long du gavage en correlation avec une etude histologique. A partir d'un poids de 300 g pour le canard et de 500 g pour l'oie, le foie presente une surcharge graisseuse suffisante. Le rapport matiere grasse/proteines superieur a 6 traduit cet etat d'engraissement. Du point de vue sanitaire, un atlas des lesions macroscopiques et histopathologiques retrouvees sur les foies a l'abattage des palmipedes gaves est presente. La recherche de salmonelles sur les peaux des magrets a montre une incidence de 5,5%, plus faible que celle observee sur les volailles maigres. Des methodes d'evaluation de la qualite des produits de foie gras sont proposees: analyse electrophoretique sur gel de polyacrylamide pour l'identification des especes utilisees dans la fabrication des blocs de foie gras; analyse de la matiere grasse par chromatographie gazeuse pour identifier l'origine des graisses; aspect histologique des emulsions en fonction de la quantite d'eau ajoutee; determination de la surcharge graisseuse par une technique d'analyse d'images
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Setiawan, Iwan. "Etudes comparatives de différents types génétiques de canards mulards : croissance, composition corporelle et tissulaire, et qualité des produits obtenus avant et après gavage." Toulouse, INPT, 1994. http://www.theses.fr/1994INPT028A.
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Ce travail etudie la potentialite de differents types genetiques de canard mulard destines au gavage au travers des donnees de croissance, composition corporelle, tissulaire et les produits obtenus au cours de deux essais. Le premier essai compare des hybrides issus des femelles tsaiya (tsts), pekin (pepe) et des femelles croisees (tspe et pets). Les mulards tsts se caracterisent par un petit format et une croissance lente, qui se repercute sur les resultats ponderaux a l'issue du gavage. Leur potentiel de lipogenese et donc de production de foie est favorable lors d'un gavage tardif (13 semaines). Les mulards tspe et pets ont des croissances intermediaires entre les genotypes tsts et pepe. Leur engraissement est proche de celui des mulards pepe, grace a un effet heterosis marque. L'introduction de la souche tsaiya dans les lignees femelles des mulards, outre son interet pour ameliorer la productivite numerique, permet donc d'obtenir une production et une qualite de foie comparables a celles des mulards europeens. Les differences de fonte entre types genetiques semblent etre liees au poids du foie et a son rapport lipides/proteines. Dans le deuxieme essai, les deux croisements commerciaux presentent des potentiels zootechniques voisins. . . .
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Pham, Sandrine. "Rôle de LECT2 dans les maladies stéatosiques non alcooliques du foie." Thesis, Université Paris sciences et lettres, 2020. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-03176850.
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Le foie est le site privilégié de régulations métaboliques qui doivent être impérativement coordonnées pour empêcher le déséquilibre métabolique et préserver l’homéostasie. L’altération de ces processus peut favoriser la stéatose, une caractéristique essentielle des maladies stéatosiques non alcooliques du foie (NAFLD) qui représentent la nouvelle menace épidémique mondiale. Dans cette thèse, nous avons démontré que LECT2, un facteur sécrété par le foie, est augmenté dans les foies stéatosiques chez l’Homme et la souris. Dans un contexte physiologique, nous avons montré que LECT2 contrôle la lipogenèse hépatique par la voie de signalisation LXR. Au niveau moléculaire, l’absence de LECT2 induit une accumulation spécifique de l’oxystérol 25-OHC qui conduit à une augmentation importante de l’activité de LXR et de ses gènes cibles. D’un point de vue mécanistique, la ré-expression hépatospécifique de LECT2 à des souris Lect2-déficientes est suffisante pour diminuer spécifiquement l’activité de LXR et l’expression de ses gènes cibles. Ces résultats démontrent que LECT2 se comporte comme un régulateur de la signalisation LXR dans le foie et illustrent que LECT2 est un acteur clé de la lipogenèse hépatique. Ensemble, nos résultats suggèrent que LECT2 est un acteur essentiel des NAFLD, et ouvrent à de nouvelles perspectives de diagnostic et thérapeutiques de ces maladiesThe liver is the privileged site of metabolic regulations that must be tightly coordinated to prevent metabolic imbalance to preserve homeostasis. Alteration of these processes can promote steatosis, an essential feature of Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases (NAFLD), representing the new global epidemic threat. During this thesis work, we demonstrated that LECT2, a liver secreted factor, is increased in both Human and mice harboring fatty liver. In a physiological context, we demonstrated that LECT2 controls liver lipogenesis through the LXR signalling pathway. At the molecular level, the absence of LECT2 induces a specific accumulation of 25-OHC oxysterol which leads to a significant increase in the activity of LXR and its target genes. From a mechanistic point of view, hepatospecific re-expression of LECT2 in Lect2-deficient mice is sufficient to specifically decrease the activity of LXR and the expression of its target genes. These results demonstrate that Lect2 behaves as a regulator of LXR signaling in the liver and illustrate that LECT2 is a key player in hepatic lipogenesis. Taken together, our results suggest that LECT2 is a key player in NAFLD, and open up new diagnostic and therapeutic perspectives for these diseases
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Deprince, Audrey. "Rôle de l’Apolipoprotéine F dans le métabolisme des lipides : impact sur le développement de la stéatose hépatique non alcoolique." Thesis, Université de Lille (2018-2021), 2021. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2021/2021LILUS063.pdf.
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La stéatohépatite métabolique (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) est une maladie hépatique chronique et progressive incluant plusieurs manifestations cliniques allant de la stéatose hépatique seule à la stéatohépatite (ou NASH). Ces changements dans le foie ont un impact significatif sur la physiologie globale et indiquent un risque important de mortalité par les maladies cardiovasculaires et le carcinome hépatocellulaire. Toutefois, les mécanismes moléculaires conduisant à l’évolution de la NAFLD vers la NASH restent mal connus. Grâce à une analyse transcriptomique non biaisée, nous avons identifié l’Apolipoprotéine F (ApoF) dont l’expression est inversement corrélée avec la stéatose et réduite de 50% chez les patients atteints de NASH. L’ApoF est secrétée exclusivement par le foie et est associée aux lipoprotéines de haute densité (HDL) et de basse densité (LDL). De précédentes études fonctionnelles ont montré que l’ApoF favorisait le transport inverse du cholestérol chez la souris. Ces résultats suggèrent que l’ApoF pourrait affecter le développement de la NAFLD et/ou de ses complications cardiovasculaires.Toutefois, le rôle précis de l’ApoF dans le métabolisme des lipoprotéines reste mal connu. Ainsi, au cours de ce projet, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de l'ApoF. Nos résultats montrent que la surexpression de l'APOF chez la souris est associée à une diminution des taux plasmatiques de triglycérides (TG) à jeun. Elle favorise à la fois la sécrétion des VLDL et la clairance des particules riches en TG via l’augmentation de leur recapture hépatique probablement par l'activation de la voie SREBP2.Nous avons ensuite cherché à déterminer l’impact de la modulation de l’expression hépatique de l’ApoF sur le développement de la NAFLD chez des souris nourries avec un régime riche en gras supplémenté en sucrose et en cholestérol permettant d’induire la NASH. De manière surprenante, nos résultats montrent que la surexpression de l'APOF hépatique dans le contexte de la NAFLD semble être délétère. Nous observons, dans ce cas, une aggravation de l'inflammation hépatique et des changements défavorables dans les lipides plasmatiques (réduction du HDL-C et augmentation du LDL-C). A l’inverse, la délétion totale de l’ApoF semble protéger du développement de la pathologie. Ainsi, nos résultats suggèrent que la diminution de l’expression de l’APOF hépatique chez les patients atteints de NAFLD pourrait être un mécanisme compensatoire visant à empêcher un effet délétère de l’activité de l’ApoF. Toutefois, des études complémentaires sont indispensables pour confirmer le rôle de l’ApoF dans le développement de la NAFLDNon-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is a chronic, progressive disease which includes a spectrum of disease states ranging from isolated hepatic steatosis to steatohepatitis (or NASH). These changes in the liver have a significant impact on overall physiology and indicate higher risk of mortality from cardiovascular disease and hepatocellular carcinoma. However, the molecular mechanisms driving NAFLD evolution to NASH remain poorly understood. Through an unbiased transcriptomic analysis, we identified Apolipoprotein F (ApoF) whose expression is inversely correlated with steatosis and reduced ~ 50% in subjects with NASH. ApoF is secreted exclusively from the liver and found associated with high-density (HDL) and low-density lipoprotein (LDL) particles. Previous functional studies of ApoF have shown that ApoF favors reverse cholesterol transport in mice. These results suggest ApoF could affect NAFLD development and/or its cardiovascular complications.However, the precise role of ApoF in lipoprotein metabolism remains poorly understood. In this project, we have identified a new role for ApoF. Our results show that overexpression of APOF in mice is associated with a decrease in fasting plasma triglycerides (TG) levels by promoting both VLDL secretion and clearance of TG-rich particles via an increase in their hepatic uptake, probably through activation of the SREBP2 pathway.Subsequently, we sought to determine the impact of modulating hepatic ApoF expression on the development of NAFLD in mice fed with a high fat diet supplemented with sucrose and cholesterol, which induces NASH. Surprisingly, our results show that raising the level of hepatic APOF in the context of NAFLD may rather be deleterious. We observed an aggravation of hepatic inflammation and unfavorable changes in plasma lipids (reduced HDL-C and increased LDL-C) in mice overexpressing APOF compared to GFP after being fed the NASH-inducing diet. Similarly, total deletion of ApoF does not seem to accelerate the development of the disease. Thus, our results suggest that the decrease in hepatic APOF expression in NAFLD patients may be a compensatory mechanism to prevent a deleterious effect of ApoF activity. However, further studies are needed to confirm the role of ApoF in the development of NAFLD
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Grzych, Guillaume. "Étude du profil métabolomique des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NASH) : recherche d’hypothèses physiopathologiques et de biomarqueurs." Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S026.
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La NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), enjeu majeur de santé publique, est la complication hépatique du syndrome métabolique. La NAFLD se caractérise par des lésions hépatiques dues à une accumulation de triglycérides dans le foie qui, associée à une inflammation, évolue vers la stéato-hépatite (NASH Non-Alcoholic Steatohepatitis). Les mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogenèse et particulièrement le passage de la stéatose à la NASH sont encore mal compris. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de la NASH est nécessaire afin d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques et des marqueurs non invasifs pour le diagnostic et le suivi de la pathologie.Dans ce contexte, la métabolomique apparait prometteuse. La métabolomique est l'analyse de l'ensemble des métabolites dans un milieu biologique et complète les autres techniques «omics» pour l'étude des propriétés biologiques dynamiques. Ce travail a pour objectif d’utiliser l’approche métabolomique pour mettre en évidence un profil particulier chez les patients atteints de NASH afin de comprendre la physiopathologie et d’identifier de potentiels biomarqueurs. Pour cela, nous avons utilisé deux approches métabolomiques : 1/ l’approche ciblée, sur plasma, en se focalisant sur deux classes de métabolites, les acides aminés et les acides biliaires, 2/ l’approche non ciblée sur plasmas et foies humains (dont les résultats sont en attente). Dans la littérature, les acides biliaires (AB) sont étudiés en tant qu'acteurs physiopathologiques et biomarqueurs dans la NASH. Cependant, l'interprétation des résultats est compliquée par l'association étroite de la NASH avec le diabète de type 2 (DT2), la résistance à l'insuline (IR) et l'obésité, contextes métaboliques qui sont aussi associés à des variations d’AB. Nous avons donc cherché à comprendre la relation complexe entre la NASH et les concentrations d’AB, en fonction du statut DT2, et en tenant compte de l’IR et de l’obésité. Par analyses des profils d’AB dans deux cohortes (ABOS n=219, RESOLVE n=58) de patients obèses bien caractérisés (biopsies hépatiques, statut clinico-biologique, effectif élevé), nous montrons que les concentrations plasmatiques des AB sont plus élevés chez les patients NASH vs non-NASH, à la fois chez les patients DT2 et Non-DT2. Par contre, ces augmentations dépendent du degré d’IR, ce qui suggère que la NASH n'entraîne des altérations d’AB qu'en présence d'une IR avancée et indépendamment du statut diabétique.Dans la littérature, les concentrations plasmatiques d’AA à chaîne ramifiée (BCAA) sont associées avec l’obésité, l’IR et la gravité des lésions hépatiques de la NAFLD. De plus, les concentrations plasmatiques de BCAA diffèrent entre les sexes, qui présentent des susceptibilités différentes aux maladies cardiométaboliques. Nous avons évalué l’association entre les concentrations plasmatiques de BCAA et les stades de gravité de la NAFLD,indépendamment du sexe, de l’IR et de l’obésité. Dans la cohorte RESOLVE, 112 patients obèses ont été divisés en quatre groupes en fonction de la sévérité de la NAFLD, et appariés en fonction du sexe, de l'IMC, de l'IR et de l'HbA1c. Comme attendu, une corrélation positive modeste a été observée entre les concentrations de BCAA et la sévérité de la NAFLD, ainsi qu'un impact majeur du sexe sur les concentrations de BCAA. L'analyse des sous-groupes révèle que, si les concentrations plasmatiques de BCAA augmentent avec la sévérité de la NAFLD chez les femmes, elles ont tendance à diminuer chez les hommes, suggérant un impact du sexe sur la composante métabolique de la NAFLD [...]NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), a major public health issue, is considered thehepatic manifestation of the metabolic syndrome. NAFLD is characterized by liver injury dueto an accumulation of triglycerides in the liver which, when associated with inflammation, canprogress to steatohepatitis (NASH Non-Alcoholic Steato Hepatitis). The molecular mechanismsunderlying the pathogenesis, and particularly the transition from steatosis to NASH, are still poorly understood. A better understanding of the pathophysiology of NASH is necessary to identify potential therapeutic targets and non-invasive markers for the diagnosis and monitoring of the pathology. In this context, metabolomic approaches are promising.Metabolomics is the comprehensive analysis of metabolites in a biological medium, and it complements other "omics" techniques for the study of dynamic biological processes. The objective of this work is to use the metabolomics approach to highlight a particular profile in NASH patients in order to understand the pathophysiology and identify potential biomarkers.For this, we have used two metabolomic approaches: 1/ the targeted approach, on plasma,focusing on two classes of metabolites, amino acids and bile acids, 2/ the non-targeted approach on human plasma and livers (results are pending).In the literature, bile acids (B A) are studied as pathophysiological actors and potential biomarkers in the context of NASH. However, interpretation of many cohort studies is complicated by the close association of NASH with type 2 diabetes (T2D), insulin resistance(IR) and obesity, which are also associated with variations in BA. We therefore sought tounderstand the complex relationship between NASH and BA concentrations, as a function ofT2D status, considering IR and obesity as confounding parameters. Through analysis of BAprofiles in two cohorts (ABOS n=219, RESOLVE n=58) of well-characterized obese patients (histological analysis of liver biopsies, clinical-biological status, well-powered statistically), weshow that plasma BA concentrations are higher in NASH vs. non-NASH patients in both T2Dand non-T2D patients. These increases are dependent on the degree of IR, suggesting that NASH causes AB alterations only in the presence of advanced IR and independently of diabetes status.In the literature, plasma levels of branched-chain AA (BCAA) are associated with obesity, IR,and severity of liver damage in NAFLD. In addition, plasma BCAA concentrations differ between genders, which display different susceptibilities to development of cardiometabolicdisease. We evaluated the association between plasma BCAA concentrations and the severity stages of NAFLD, independent of gender, IR and obesity. In the RESOLVE cohort, 112 obese patients were divided into four groups based on NAFLD severity and matched for gender, BMI,IR, and HbA1c. As expected, a modest positive correlation was observed between BCAAconcentrations and NAFLD severity, as well as a major impact of gender on BCAAconcentrations. Subgroup analysis revealed that while plasma BCAA concentrations increased with the severity of NAFLD in females, they tended to decrease in males, suggesting an impact of gender on the metabolic component of NAFLD. Analysis of other AA in the cohort reveals plasma AA alterations involved in the methionine cycle (serine, cysteine, ...), whose molecular mechanisms are being explored in mouse models. The use of metabolomics has allowed us to better characterize the complex interactions of NASH with IR and sex on BA and AA
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Bauvin, Pierre. "Modélisation de la stéatose hépatique (NAFLD) et de ses facteurs de risque par apprentissage sur des données de santé." Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S028.
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La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est une maladie chronique du foie regroupant la stéatose simple à évolution lente, et la stéatohépatite non-alcoolique (NASH), forme inflammatoire accélérant son évolution. On estime qu’une personne sur quatre dans le monde est atteinte de NAFLD, et cette prévalence augmente rapidement, en parallèle avec celle de ses principaux facteurs de risque : le surpoids, l’obésité et le diabète. Cette pathologie est asymptomatique jusqu’aux complications, la cirrhose et le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire, CHC), ce qui induit un diagnostic tardif et un impact négatif sur la morbidité et mortalité associées. De plus, le diagnostic de référence nécessite une biopsie hépatique, un examen invasif qui ne peut être réalisé en routine. En conséquence, la progression de la maladie est mal connue et son estimation peut souffrir d’un biais de sélection, vers les patients présentant des facteurs de risques importants, qui nécessitaient une biopsie en premier lieu. Mieux l’appréhender permettrait de mettre en place des stratégies diminuant son fardeau.L’approche par modélisation est appropriée pour prendre en compte l’ensemble des patients susceptibles, sans avoir à réaliser d’étude de suivi à large échelle par biopsie hépatique chez des patients en majorité asymptomatiques. Les objectifs de cette thèse sont de décrire et quantifier la progression de la NAFLD, de prédire la morbidité et mortalité associées, ainsi que d’identifier la population à risque, par modèles de Markov. Pour cela, il est nécessaire de renseigner une partie des paramètres de progression via une revue de la littérature, de caractériser les états initiaux (population susceptible de développer la NAFLD) et les états finaux (mortalité due à la NAFLD), pour en déduire les paramètres de progression manquants entre l’entrée dans la maladie et la mortalité, par rétro-calcul.Pour caractériser la mortalité due à la NAFLD de manière exhaustive, nous avons identifié tous les patients avec une cirrhose ou un CHC à partir des bases de données nationales des hôpitaux, soit plus de 380 000 patients. Nous avons ensuite élaboré un algorithme d’identification pour déterminer l’étiologie sous-jacente à la complication hépatique, à partir de l’ensemble des séjours des patients identifiés. Cet algorithme nécessite d’identifier les patients avec cirrhose ou CHC d’origine alcoolique ou virale, pour obtenir par élimination uniquement les patients NAFLD.Une fois les données de mortalité spécifiques obtenues, nous avons estimé la population susceptible de développer la NAFLD, définie comme l’ensemble des individus avec un surpoids ou un diabète de type 2, en excluant la population de buveurs excessifs. Nous avons estimé la prévalence et l’incidence de cette population, et modélisé son évolution avec l’âge et les années, à partir de données individuelles d’enquêtes représentatives de la population française.Enfin, nous avons quantifié la progression de la NAFLD, et l’impact des facteurs de risque, via deux approches : à partir de la littérature, et à partir de données de biopsies de plus de 1 800 patients obèses candidats à la chirurgie bariatrique, aboutissant à un outil de prédiction de la progression de la NAFLD dans cette population. Nous avons choisi de rétro-calculer les paramètres de progression correspondant aux états asymptomatiques, les plus susceptibles au biais de sélection.Nous avons obtenu un modèle de l’évolution de la NAFLD, prenant en compte la distribution dynamique de la population parmi les classes de poids et le statut de diabète, et aboutissant aux statistiques observées de décès dus à la NAFLD. Le modèle prend en compte le sexe, l’âge, l’année, la classe d’IMC, le statut de diabète et la présence d’un polymorphisme génétique (PNPLA3 rs738409, C→G) comme covariables de progression. Il constitue un outil permettant d’évaluer l’impact d’un éventuel traitement ou d’une politique de santé publique sur la morbi-mortalitéNon-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease which is a combination of simple, slowly progressing steatosis, and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), an inflammatory form which accelerates its progression. It is estimated that one in four people in the world is affected by NAFLD, and its prevalence is increasing rapidly, in parallel with the prevalence of its main risk factors: overweight, obesity and type 2 diabetes.This pathology is asymptomatic up to the complications, cirrhosis and liver cancer (hepatocellular carcinoma, HCC), which leads to late diagnosis and a negative impact on the associated morbidity and mortality. Furthermore, the reference diagnosis requires a liver biopsy, an invasive examination that cannot be performed routinely. As a result, the progression of the disease is poorly known and its estimation may suffer from a selection bias, towards patients with significant risk factors, who require a biopsy in the first place. A better understanding would allow the implementation of strategies to reduce its burden.The modelling approach is appropriate to take into account all susceptible patients, without having to carry out a large-scale follow-up study using liver biopsies in patients who are mostly asymptomatic. The objectives of this thesis are to describe and quantify the progression of NAFLD, to predict the associated morbidity and mortality, and to identify the population at risk, using Markov models. To do this, it is necessary to fill in some of the progression parameters via a literature review, to characterise the initial states (population likely to develop NAFLD) and the final states (mortality due to NAFLD), in order to deduce the missing progression parameters between the onset of the disease and mortality, by back-calculation.To exhaustively characterise NAFLD mortality, we identified all patients with cirrhosis or HCC from national hospital databases, representing more than 380,000 patients. We then developed an identification algorithm to determine the etiology underlying the hepatic complication, based on all the stays of the identified patients. This algorithm requires the identification of patients with cirrhosis or HCC of alcoholic or viral origin, to obtain by elimination only NAFLD patients. Once the specific mortality data had been obtained, we estimated the population likely to develop NAFLD, defined as all individuals with overweight or type 2 diabetes, excluding the population of excessive drinkers. We estimated the prevalence and incidence of this population, and modelled its evolution with age and years, based on individual data from surveys representative of the French population.Finally, we quantified the progression of NAFLD, and the impact of risk factors, using two approaches: from the literature, and from biopsy data from more than 1,800 obese patients who were candidates for bariatric surgery, resulting in a tool for predicting the progression of NAFLD in this population. We chose to back-calculate the progression parameters corresponding to the asymptomatic states, which are the most susceptible to selection bias.We obtained a model of the progression of NAFLD, taking into account the dynamic distribution of the population among weight classes and diabetes status, and resulting in the observed statistics of NAFLD deaths. The model takes into account gender, age, year, BMI (body mass index) class, diabetes status and the presence of a genetic polymorphism (PNPLA3 rs738409, C→G) as covariates of progression. It is a tool for assessing the impact of a possible treatment or public health policy on morbidity and mortality
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Michaut, Anaïs. "Mise au point d'un modèle de stéatose hépatique liée à l'obésité : application à l'étude de la toxicité du paracétamol." Thesis, Rennes 1, 2015. http://www.theses.fr/2015REN1B015/document.
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L'obésité et les maladies du foie associées (NAFLD) augmentent le risque et la sévérité de l’hépatotoxicité induite par certains xénobiotiques, mais les mécanismes impliqués sont encore mal compris. Pour l'éthanol et le paracétamol (APAP), le rôle du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) hépatique est suspecté car l'activité de cette enzyme est augmentée au cours de ces pathologies dysmétaboliques. Le 1er objectif de notre travail expérimental a été de mettre au point un modèle cellulaire de NAFLD caractérisé non seulement par l'accumulation de triglycérides mais aussi par l’augmentation de l'activité du CYP2E1. Pour cela, des cellules humaines HepaRG différenciées ont été incubées pendant une semaine avec de l'acide stéarique ou de l'acide oléique, en présence de 3 concentrations différentes d'insuline. Les triglycérides cellulaires et l'expression de gènes induits au cours de la stéatose étaient similaires avec les deux acides gras. Cependant, l'activité du CYP2E1 était significativement augmentée uniquement par le stéarate et ceci était associé à une diminution de l'activité du CYP3A4, une autre caractéristique des NAFLD. L’activité du CYP2E1 dans les cellules HepaRG était réduite par l'insuline d'une manière concentration-dépendante et cet effet était reproduit sur des hépatocytes humains en culture primaire. Ainsi, l'activité du CYP2E1 était la plus élevée dans les cellules HepaRG cultivées avec du stéarate et sans insuline. Le 2ème but de notre étude était ensuite d'évaluer la cytotoxicité de l’APAP sur des cellules HepaRG présentant ou non une stéatose et une induction du CYP2E1. Des expériences avec une large gamme de concentrations d’APAP (de 1 à 20 mM) indiquaient que la perte cellulaire d'ATP et du glutathion (GSH) était presque toujours plus forte en présence de stéarate. Dans les cellules prétraitées avec le chlorméthiazole (CMZ, un inhibiteur du CYP2E1), la moindre diminution d’ATP était plus importante en présence de stéarate, avec de faibles (2,5 mM) ou de fortes (20 mM) concentrations d’APAP. Cependant, en l'absence d'insuline, la moindre chute d’ATP induite par le CMZ était significativement plus forte uniquement pour 20 mM d’APAP. Étonnamment, suite au prétraitement par le CMZ, il n'y avait pas de protection vis-à-vis de la diminution du GSH et de la formation des adduits APAP-protéines. Enfin, les concentrations du métabolite APAP-glucuronide étaient significativement augmentées en présence d'insuline. Ainsi, lorsqu’elle est étudiée dans des conditions spécifiques de culture, la lignée cellulaire HepaRG semble être un modèle intéressant de NAFLD, notamment en ce qui concerne les activités du CYP2E1 et du CYP3A4. Nos données suggèrent aussi que l’induction du CYP2E1 observée au cours des NAFLD pourrait être secondaire à l'accumulation de certains acides gras et à la présence d’une faible signalisation insulinique dans le foie. Ainsi, ce modèle cellulaire peut être utilisé pour mettre en évidence les principaux facteurs métaboliques et hormonaux favorisant hépatotoxicité de l’APAP chez les personnes obèses. Cette thèse inclut également une revue de la littérature sur l’hépatotoxicité de l’APAP dans le contexte de l’obésité et des NAFLD (Michaut et al., Liver Int 2014)Obesity and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) are able to increase the risk and the severity of hepatotoxicity induced by some xenobiotics including drugs, but the involved mechanisms are still poorly understood. For toxic compounds such as ethanol and acetaminophen (APAP), a role of hepatic cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) is suspected since the activity of this enzyme is consistently enhanced during obesity and NAFLD. The first aim of our experimental study was to set up a cellular model of NAFLD characterized not only by triglyceride accumulation but also by higher CYP2E1 activity. To this end, differentiated human HepaRG cells were incubated during one week with stearic acid, or oleic acid, in the presence of 3 different concentrations of insulin. Cellular triglycerides and the expression of lipid-responsive genes were similar with both fatty acids. However, CYP2E1 activity was significantly increased only by stearate and this was associated with lower CYP3A4 activity, another metabolic feature reported in NAFLD. CYP2E1 activity in HepaRG cells was reduced by insulin in a concentration-dependent manner and this effect was reproduced in cultured primary human hepatocytes. Hence, the highest CYP2E1 activity was observed in HepaRG cells with stearate and without insulin. Next, the second aim of our study was to assess APAP cytotoxicity in HepaRG cells presenting or not lipid accretion and CYP2E1 induction. Experiments with a large range of APAP concentrations (1 to 20 mM) showed that the cellular loss of ATP and glutathione (GSH) was almost always stronger in the presence of stearic acid. In cells pretreated with the CYP2E1 inhibitor chlormethiazole (CMZ), recovery of cellular ATP was significantly higher in the presence of stearic acid with both low (2.5 mM) and high (20 mM) concentrations of APAP. However, in the absence of insulin, CMZ-induced ATP recovery was significantly greater only for 20 mM of APAP. Surprisingly, there was no recovery of cellular GSH and no reduction of APAP-protein adducts following CMZ pretreatment. Finally, levels of APAP-glucuronide were significantly enhanced in the presence of insulin. Hence, when studied in specific conditions of culture, the HepaRG cell line can be a valuable model of human NAFLD, especially regarding CYP2E1 and CYP3A4 activity. Our data also suggest that higher CYP2E1 activity in NAFLD could be secondary to the hepatic accumulation of some fatty acids and to the presence of low insulin signaling. This cellular model can be thus used to unveil the main metabolic and hormonal factors favoring APAP hepatotoxicity in obese individuals. This thesis also includes a review on APAP hepatotoxicity in the context of obesity and NAFLD (Michaut et al., Liver Int 2014)
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Popineau, Lucie. "Régulation de l’homéostasie métabolique hépatique : contrôle par Grb14 de la sensibilité à l’insuline et influence de la stéatose sur la carcinogenèse." Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T028.
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La prévalence de l’obésité et du diabète de type 2 est en constante augmentation dans les pays industrialisés. Ces pathologies sont associées à des troubles de l’équilibre énergétique de l’organisme, ce qui se traduit au niveau hépatique par le développement de NAFLD (Non‐alcoholic Fatty Liver Disease). La NAFLD est engendrée par l’accumulation excessive de lipides dans les hépatocytes ou stéatose et est associée à la résistance à l’insuline. L’insulinorésistance hépatique est dite sélective car l’insuline n’est plus capable d’inhiber la production hépatique de glucose, contribuant à l’hyperglycémie, alors que la synthèse lipidique est exacerbée, induisant une stéatose hépatique. La stéatose peut évoluer en pathologies plus graves, telles que la fibrose, la cirrhose ou le cancer hépatocellulaire (CHC). L’objectif de ma thèse a été d’étudier les mécanismes moléculaires pouvant contribuer à la sélectivité de la résistance à l’insuline hépatique et à l’évolution de la stéatose simple vers le CHC. Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle de l’adaptateur moléculaire Grb14, un inhibiteur de l’activité kinase du récepteur de l’insuline, dans la régulation du métabolisme hépatique chez la souris. L’invalidation de Grb14 dans le foie conduit d’une part à une activation de la signalisation de l’insuline et une amélioration de tolérance au glucose, et d’autre part à une diminution de la lipogenèse consécutive à l’inhibition du facteur lipogénique LXR via la voie Nrf2. L’invalidation de Grb14 dans le foie de souris obèses et diabétiques permet de ramener la glycémie et la stéatose hépatique à des valeurs similaires aux témoins. Ces données suggèrent que Grb14 est un nouvel acteur impliqué dans la sélectivité de la résistance à l’insuline du foie. La seconde étude a permis de montrer l’implication de la stéatose hépatique induite par un régime hypercalorique sur le développement de CHC. En effet, sur un fond génétique favorisant la carcinogenèse, un régime riche en graisse et en sucre contribuant à l’insulinorésistance hépatique accélère la cinétique d’apparition des tumeurs et augmente leur nombreThe prevalence of metabolic diseases, including obesity and type 2 diabetes, are expanding in a worldwide epidemic way. These diseases are associated with metabolic disorders, resulting in the development of NAFLD (Non‐alcoholic Fatty Liver Disease) in the liver. NAFLD is generated by excessive accumulation of lipids in hepatocytes, and is associated with insulin resistance. In liver, insulin resistance leads to a blunted inhibitory action on hepatic glucose production, inducing hyperglycemia, whereas de novo lipogenesis, which is positively regulated by insulin, is paradoxically exacerbated, contributing to hepatic steatosis. Steatosis may also evolve into more serious diseases such as fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). The aim of my thesis was to study the molecular mechanisms that may contribute to the selectivity of hepatic insulin resistance and the development of HCC. Initially, we studied the role of the molecular adapter Grb14, an inhibitor of the insulin receptor kinase activity, in the regulation of hepatic metabolism in mice. Invalidation of Grb14 in the liver leads on the one hand to an activation of the insulin signaling and improved glucose tolerance, and on the other hand to a decrease of LXR activity resulting in lipogenesis inhibition. Invalidation of Grb14 in the liver of obese and diabetic mice restores blood glucose levels and hepatic steatosis similar to control values. These data suggest that Grb14 is a new player involved in the selectivity of the insulin resistance in the liver. The second study demonstrated the involvement of hepatic steatosis induced by a high‐calorie diet on the development of HCC. Indeed, on a genetic background favoring carcinogenesis, a diet rich in fat and sugar contributing to hepatic insulin resistance accelerates appearance of tumors and increases their number
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Piodi, Aurélie. "Caractérisation des déterminants viraux de la stéatose hépatocytaire induite par le virus de l'hépatite." Thesis, Paris Est, 2008. http://www.theses.fr/2008PEST0013/document.
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La stéatose hépatocytaire, définie par l’accumulation de triglycérides dans les hépatocytes, est fréquente au cours de l’hépatite chronique C. La stéatose peut être induite par le VHC de génotype 3 et constitue alors une lésion cytopathique virale au cours de l’hépatite chronique C. Cette observation clinique suggère que la stéatose viro-induite est liée à la fonction d’une ou de plusieurs protéine(s) virale(s) du génotype 3 rarement portée par les protéines correspondantes de génotype non-3. L’objectif de ce travail a été d’identifier des déterminants viraux de la stéatose hépatocytaire viro-induite au cours de l’hépatite chronique C et entrevoir les mécanismes impliqués dans cette pathologie. Des analyses menées sur des séquences de VHC strictement sélectionnés pour leur génotype et leur capacité à induire une stéatose chez les patients atteints d’hépatite chronique C, ont permis de mettre en évidence des déterminants putatifs de la stéatose viro-induite. Des résidus associés au caractère stéatogène ou non stéatogène des séquences de VHC étudiées ont été identifiés dans les régions codant E1, E2 et NS3. Le caractère partiel de la compartimentation de ces mutations nécessite toutefois une étude fonctionnelle de ces séquences pour valider leur pertinence. Le motif FATG164-167 de la protéine de capside, qui a été impliqué dans l’accumulation spécifique de triglycérides par la protéine de capside, se révèle caractéristique du génotype 3 et non associé à un pouvoir stéatogène in vivo. Nous avons examiné, in vitro, selon le génotype de la protéine virale et son association avec une stéatose in vivo, d’une part les interactions entre les gouttelettes lipidiques et les protéines de capside, et d’autre part les changements morphologiques des gouttelettes lipidiques liés à l’expression de la protéine de Capside. Ces travaux montrent que les protéines de Capside de génotypes 1b et 3a sont localisées de manière similaire à la surface des gouttelettes lipidiques indépendamment du caractère stéatogènes de VHC dont elles sont issues. Néanmoins, l’expression de la protéine de capside de génotype 3 est associée à la formation de gouttelettes lipidiques plus grosses et plus nombreuses par rapport à celles de génotype 1b. Ces résultats suggèrent que l’interaction de la protéine de Capside avec les gouttelettes lipidiques pourrait jouer un rôle dans l’induction d’une stéatose par le VHC de génotype 3. L’absence de différences génétique ou fonctionnelle entre les protéines de Capside de génotype 3 issues de VHC stéatogène ou non stéatogène in vivo suggèrent cependant que d’autres protéines virales et/ou facteurs cellulaires doivent certainement être impliqués dans le développement d’une stéatose hépatocytaire chez les patients infectés par un VHC de génotype 3aHepatocellular steatosis is common in patients with chronic hepatitis C. Steatosis can be considered as a true cytopathic lesion induced by hepatitis C virus genotype 3, suggesting that one or more viral proteins produced during genotype 3 infection are involved in the steatogenic process, while the same proteins produced during infection by other genotypes are not. Our objective was to identify the viral determinants of HCV-induced steatosis and to understand the underlying mechanisms. Extensive analysis performed on HCV sequences selected on their genotype and their association with in vivo steatosis are revealed putative viral determinants of viral-induced steatosis in E1-E2 and NS3 proteins coding regions. However, we can not rule out the potential role of these positions in HCV-induced steatosis and experimental study should be drawn to explore this issue. In addition, the FATG164-167 motif, which has been implicated in HCV core protein induced steatosis, was constantly present on genotype 3a sequences independently of the original presence or absence of liver steatosis. We examined in vitro interactions between lipid droplets and full-length core protein isolated from patients with HCV genotype 3a infection, with and without steatosis, and from steatosis-free patients infected by hepatitis C HCV 1b. We also examined morphological changes in the lipid droplets according to the HCV genotype and the presence of steatosis in vivo. We showed that the core protein of both HCV genotypes 1b and 3a binds tightly to the surface of intracellular lipid droplets. However, cells transfected with genotype 3a contain more neutral lipids in lipid droplets, and more large lipid droplets, than cells transfected with genotype 1b sequences. This suggests that hepatitis C virus core protein-lipid droplet interaction could play a role in virus-induced steatosis. Importantly, we found no genetic or functional differences between genotype 3a core proteins from patients with and without hepatitis C virus-induced steatosis. This suggests that other viral proteins and/or host factors are involved in the development of hepatocellular steatosis in patients infected by hepatitis C virus genotype 3a
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Dubuquoy, Céline. "Expression et fonction de l’adiponutrine/PNPLA3 dans le foie : Relation entre la voie Wnt/β-caténine, la sensibilité à l’insuline et la stéatose hépatique". Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05T008/document.
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La prévalence du syndrome métabolique (MetS) est en constante augmentation dans les pays industrialisés. La stéatose hépatique, caractérisée par une accumulation massive de lipides dans les hépatocytes est une des manifestations du MetS. Parmi les SNP (Single Nucleotide Polymorphism) associés au MetS et à la stéatose hépatique, le SNP I148M de l’adiponutrine/PNPLA3 (Patatin-like Phospholipase Domain-Containing) est décrit comme un nouveau marqueur de la stéatose et également de la sévérité des différentes atteintes hépatiques des NAFLD (Non-alcoholic Fatty Liver diseases). L’objectif de ma thèse a été de déterminer le rôle de l’adiponutrine dans le foie, d’une part, en étudiant sa régulation transcriptionnelle par les facteurs de transcription SREBP1c (Sterol Responive Element Binding Protein) et ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) en réponse à l’insuline et au glucose et d’autre part, en étudiant l’impact de sa surexpression sur le métabolisme glucido-lipidique dans le foie de souris. L’adiponutrine est régulée de façon semblable aux enzymes lipogéniques et semble avoir un impact sur le métabolisme lipidique dans le foie. Comme l’adiponutrine, différents SNP des médiateurs de la voie Wnt/β-caténine sont également associés au syndrome métabolique et au diabète. La voie Wnt/β-caténine joue un rôle déterminant dans la zonation du lobule hépatique. Nous nous sommes intéressés à la régulation de cette voie par les conditions nutritionnelles et dans un contexte physiopathologique de stéatose et de résistance à l’insuline. Nos résultats montrent la régulation de cette voie par les hormones pancréatiques (insuline et glucagon) dans le foie favorisant ainsi l’orientation métabolique des hépatocytes en fonction des besoins. De plus, cette voie est dérégulée dans le foie d’animaux résistants à l’insuline, suggérant qu’elle pourrait avoir une fonction dans ce désordre métaboliqueThe prevalence of metabolic syndrome (MetS) has increased in industrial countries. The hallmark of MetS in the liver is an excessive accumulation of triglyceride, which is called hepatic steatosis. Different SNP (Single Nucleotide Polymorphism) are associated with hepatic steatosis or MetS. One of them is found on adiponutrin/PNPLA3 (Patatin-like Phospholipase Domain-Containing) gene (SNP I148M) and is now considered as a new marker of hepatic steatosis and severity of NAFLD (Non-alcoholic Fatty Liver diseases). In order to understand the physiological role of adiponutrin in the liver, we studied its transcriptional regulation by SREBP1c (Sterol Responive Element Binding Protein) and ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein), mediators of insulin and glucose respectively. Moreover, by overexpressing adiponutrin in mice liver, we investigated its role in hepatic carbohydrate and lipid metabolism. We showed that adiponutrin is regulated as lipogenic genes and could have a role lipid metabolism. As for adiponutrin I148M, different SNP are found on substrats of Wnt/β-catenin pathway, a major pathway controlling acinus zonation. We examined the regulation of this pathway by nutritionnal status and in a pathophysiological context of insulin resistance and steatosis. We showed that Wnt/β-catenin pathway is regulated by pancreatic hormones (insulin and glucagon) in the liver in order to adapt hepatocyte phenotype to energetic needs. Moreover, this pathway is dysregulated in insulin resistant mice liver. These data may suggest a link between Wnt/β-catenin pathway deregulation and hepatic metabolic disorders
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Dumas, Karine. "Implication de la protéine REDD1 dans les maladies métaboliques associées à l’obésité : REDD1 = Regulated in Development and DNA damage responses 1." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019AZUR4045.
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L’obésité est définie comme une accumulation excessive de graisse pouvant conduire à des problèmes de santé et sa prévalence mondiale ne cesse d’augmenter. L’obésité s’accompagne de désordres métaboliques comme la résistance à l’insuline, la stéatose hépatique et le diabète de type 2. REDD1 (Regulated in Development DNA damages responses 1) régule de nombreuses voies de signalisation impliquées dans la modulation de la balance énergétique cellulaire. Dans mon laboratoire d’accueil, nous avons montré que REDD1 est impliqué dans la voie de signalisation de l’insuline. L’objectif de ma thèse est d’étudier l’implication de REDD1 dans les complications métaboliques induites par l’obésité. L’expression de REDD1 est augmentée dans le tissu adipeux épididymaire et le foie de souris contrôles (WT) nourries avec un régime obésogène (HFD). De plus, son expression est augmentée dans le foie de patients obèses atteints de stéatose hépatique et est corrélée avec le degré de la pathologie et la résistance à l’insuline des patients. Afin d’identifier le rôle de REDD1 dans le développement des pathologies induites par l’obésité, nous avons caractérisé le phénotype de souris invalidées pour REDD1 (KO) soumises à un régime HFD. Lors d’un régime HFD, les souris REDD1-KO développent une obésité et une résistance à l’insuline identique aux souris WT. Cependant, les souris REDD1-KO sont protégées du développement de la stéatose hépatique. Aucune modification de l’expression des protéines impliquées dans l’import et l’export hépatiques des acides gras n’a été mise en évidence. Dans le foie des souris REDD1- KO, l’expression des protéines impliquées dans la lipogenèse est diminuée alors que l’expression des protéines qui régulent la β-oxydation des acides gras est augmentée. Dans le foie des souris WT, le développement de la stéatose hépatique s’accompagne d’une augmentation de la taille des mitochondries. Par contre, dans le foie des souris REDD1-KO, le régime HFD n’induit pas d’augmentation de la taille des mitochondries et l’expression des protéines impliquées dans la régulation de la mitophagie est augmentée. Ces résultats suggèrent que lors d’un stress métabolique comme un régime obésogène, le foie des souris invalidées pour REDD1 pourrait être protégé d’un dysfonctionnement mitochondrial grâce à une exacerbation de l’autophagie. Dans la seconde partie de ma thèse, nous avons étudié le phénotype des souris hétérozygotes pour REDD1 (REDD1-He) soumises à un régime HFD. La diminution partielle de REDD1 n’affecte pas le développement de l’obésité par rapport aux souris WT, ni le développement de la stéatose hépatique. Cependant, sous régime HFD, l’intolérance au glucose et la résistance à l’insuline des souris REDD1-He sont augmentées par rapport aux souris WT-HFD. Les souris REDD1-He semblent oxyder difficilement les lipides en période de jeûne et ont une répartition des tissus adipeux différente que les souris WT. En conclusion, mes travaux de thèse ont permis de montrer pour la première fois l’implication de REDD1 dans le développement de la stéatose hépatique lors de l’obésitéObesity is defined as an abnormal fat accumulation which could lead to health disorders and its prevalence is in constant increase worldwide. Obesity is associated with insulin resistance, hepatic steatosis and type 2 diabetes. REDD1 (Regulated in Development DNA damages responses 1) regulates most of signaling pathways implicated in cell energetic balance. In my host lab, we have demonstrated that REDD1 is implicated in insulin signaling pathway. The goal of my thesis was to study the REDD1 implication in obesity associated metabolic diseases. We observed that REDD1 expression was increased in epidydimal adipose tissue and in liver of control high fat diet (HFD) fed-mice (WT). Furthermore, REDD1 expression was increased in liver biopsies from obese patients with hepatic steatosis and its expression was correlated with the severity of the pathology and insulin resistance. To identify the role of REDD1 in the development of obesity-induced diseases, we have characterized the phenotype of REDD1 knockout mice (REDD1-KO) fed with HFD. Under HFD, the REDD1-KO mice showed a similar weight gain and insulin resistance compared to WT mice. Interestingly, REDD1-KO mice were protected from hepatic steatosis under HFD. In liver of REDD1-KO mice, no modification of protein expression implicated in hepatic lipid flux was observed. In REDD1-KO mice liver, we observed a decrease of protein expression implicated in lipogenesis pathways associated to an increase of the expression of proteins involved in β-oxydation. In WT mice, hepatic steatosis is correlated with an increase of mitochondrial size. In REDD1-KO mice, HFD did not induce an enlargement of mitochondria. Moreover, the expression pattern of proteins involved in autophagy and mitophagy is increased in HFD REDD1-KO livers. Our results suggest that in HFD conditions, liver of REDD1- KO mice could be protected from mitochondrial dysfunction because of an increase of mitophagy. In a second part of my thesis, we have studied the effect of partial decrease of REDD1 expression on obesity-induced complications using REDD1 heterozygous mice (REDD1-He). Partial decrease of REDD1 did not influence weight gain and hepatic steatosis development under HFD compared to WT mice. However, REDD1-He mice have developed an important glucose and insulin resistance under HFD compared to WT mice. This is associated with an impairment of the use of lipid as substrate during fasting. To conclude, my thesis research project allows us to show for the first time that REDD1 is implicated in hepatic steatosis under obesity
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Tête, Arnaud. "Impact de la co-exposition au benzo[a]pyrène et à l'éthanol sur la progression pathologique de la stéatose hépatique." Thesis, Rennes 1, 2018. http://www.theses.fr/2018REN1B021/document.
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La stéatose est la pathologie hépatique la plus répandue dans le monde, touchant environ 25 % de la population générale et jusqu’à 80 % des personnes en surpoids ou obèses. Cette maladie se traduisant par l’enrichissement des hépatocytes en triglycérides, est considérée comme bénigne. Cependant, environ 20 % des personnes atteintes de stéatose développent une stéatohépatite, pathologie caractérisée par une mort cellulaire et une inflammation et représentant un stade favorable au développement du carcinome hépatocellulaire. Les causes et mécanismes impliqués dans la progression de la stéatose vers la stéatohépatite sont encore à préciser. L’obésité, l’exposition aux contaminants environnementaux et la consommation d’alcool sont trois facteurs participant au développement des pathologies hépatiques. Pourtant, l’effet de l’interaction entre ces différents facteurs sur les pathologies hépatiques n’est pas connu. Dans ce contexte, cette thèse a eu pour objectif d’étudier l’impact d’une co-exposition au benzo[a]pyrène (B[a]P), un contaminant carcinogène environnemental, et à l’éthanol, utilisé à de faibles doses, sur les cellules hépatiques WIF-B9, présentant une stéatose préalable. Les résultats obtenus ont permis de démontrer qu’une telle exposition induit une progression de la stéatose hépatique vers un stade apparenté à une stéatohépatite, marquée par une augmentation de la mort cellulaire et de l’inflammation. Nous avons mis en évidence que la mort cellulaire résulterait de l’activation de p53 et d’une peroxydation lipidique. Une activation du récepteur aux hydrocarbures aromatiques et une production de monoxyde d’azote sont à l’origine de ces évènements via une modification du métabolisme de l’éthanol et du B[a]P conduisant à des dommages à l’ADN dépendants de la formation d’anion peroxynitriteSteatosis is the most common form of liver disease in the world, affecting around 25 % of the general population and up to 80 % of obese people. The disease is defined by the accumulation of triglycerides in hepatocytes and is generally considered as a benign condition. However, around 20 % of people with steatosis develop steatohepatitis, a disease characterized by cell death and inflammation, a condition that favors the development of hepatocellular carcinoma. The causes and mechanisms involved in the progression from steatosis to steatohepatitis are yet not fully understood. Obesity, exposure to environmental contaminants and alcohol consumption are three major factors contributing to the development of liver diseases. However, is still not yet clear what is the effect of the interaction between these different factors on liver diseases. In this context, the aim of this study was to evaluate the impact of a co-exposure to benzo[a]pyrene (B[a]P), an environmental carcinogenic contaminant, and ethanol, used at low doses, in WIF-B9 hepatic cell line, with a prior steatosis . The results demonstrate that this type of co-exposition induces a progression of hepatic steatosis to a steatohepatitis-like stage, marked by an increased cell death and an inflammation. We have shown that in this condition, cell death results from the activation of p53 and lipid peroxidation. Activation of the aromatic hydrocarbon receptor and production of nitric oxide are the origin of these events by a modification of both ethanol and B[a]P metabolism leading to peroxynitrite-dependent DNA damage