Дисертації: "V(D)J rearrangement"

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Cieslak, Agata. "Normal and pathological mechanisms of TCRα/δ locus rearrangement in thymic lymphopoiesis". Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB112.

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Анотація:

La maturation des cellules lymphoïdes T est un processus thymique hautement régulé au cours duquel les réarrangements ordonnés des loci du TCRδ, y, β et enfin α déterminent le développement des lignées yδ et αβ. Les remaniements somatiques des segments géniques V, (D) et J du TCR font intervenir les protéines RAG1/2, les séquences RSS jouxtant ces segments et des éléments régulateurs (enhancers) assurant une cis-régulation de ce processus. Le contrôle de la recombinaison V(D)J se fait grâce à divers mécanismes incluant des mécanismes épigénétiques, l’intervention de facteurs de transcription et la conformation/séquence des RSS. Dans ce travail, nous montrons que les réarrangements du locus TCRδ sont strictement ordonnés chez l’Homme. Le premier réarrangement Dδ2-Dδ3 se produit à un stade ETP (Early T-cell Precursor) CD34+/CD1a-/CD7+dim, et précède systématiquement le réarrangement Dδ2-Jδ1. L’analyse in silico du locus a permis d’identifier un site de fixation clé pour le facteur de transcription RUNX1 à proximité immédiate de l’heptamètre Dδ2-23RSS chez l’Homme mais absent chez la souris. Le recrutement de RUNX1 sur ce site dans les thymocytes très immatures CD34+/CD3- permet d’augmenter l’affinité de fixation des protéines RAG1/2 sur le Dδ2-23RSS de manière spécifique. Ce travail identifie un rôle original de cofacteur de RUNX1 au cours de la recombinaison V(D)J dans la thymopoïèse humaine. Une série d’analyses épigénétiques exhaustives, menées dans le cadre du projet Européen Blueprint, sur les sous-populations thymiques humaines, nous a permis d’établir que l’enhanceosome du TCRα est constitué, comme chez la souris, dès les étapes les plus précoces de la thymopoïèse sans pour autant pouvoir s’activer avant la fin de la β-sélection. Nos résultats préliminaires suggèrent que les protéines homéotiques HOXA (notamment HOXA9) répriment l’activité de l’enhancer alpha (et donc les réarrangements du TCRα en interagissant avec le facteur de transcription ETS1 via leurs homéodomaines. Leur répression, induite par le passage de la β-sélection, aboutit à l’ouverture chromatinienne des segments Vα/Jα via l’activation du TCRα. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur le découplage jusqu’ici inexpliqué entre la formation de l’enhanceosome du TCRα à un stade très immature et son activation, permettant les réarrangements du locus, à un stade thymique bien plus tardif
Maturation of T lymphoid cells is a highly regulated process where ordered thymic rearrangements at the TCRδ, TCRy, TCRβ and finally TCRα loci determine the development into either yδ or αβ T-cell lineages. Somatic rearrangements of V, (D), and J gene segments of TCR loci involve RAG1/2 proteins, RSS sequences juxtaposing V, D, and J genes segments and regulatory elements (enhancers) providing a cis-regulation of this process. The control of the V(D)J recombination is achieved through various mechanisms including epigenetic modifications, involvement of transcription factors and RSS conformation/sequence. In this work, we show that TCRδ rearrangements are strictly ordered in Humans. The first Dδ2-Dδ3 rearrangement occurs at ETP (Early T-Cell Precursor) stage CD34+/CD1a-/CD7+dim, and always precedes Dδ2-Jδ1 rearrangement. In-silico analysis of the locus identified a key binding site for a transcription factor RUNX1 in close proximity to the Dδ2-23RSS heptamer in human, but not in mice. The RUNX1 recruitment at this site in immature CD34+/CD3- thymocytes increases binding affinity of RAG1/2 proteins. This work identifies an original cofactor of human VDJ recombination. A set of comprehensive epigenetic analysis conducted within the Europeen Blueprint project on human thymic subpopulations allowed as to establish that the TCRα enhanceosome (Eα), as in mice, is already formed from the earliest stages of thymopoiesis without being able to be activated before the end of β-selection. Our preliminary results suggest that HOXA homeobox proteins (including HOXA9) suppress the activity of the Eα (thus TCRα rearrangements) by interacting with the transcription factor ETS1 via their homeodomains. Induced by β-selection HOXA repression results in the chromatin opening of the Vα/Jα gene segments through TCRα activation. These finding shed new light on the so far unexplained shift observed between the formation of Eα enhanceosome at a very immature stages and its activation at a much later developmental stages

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Vesprini, Danny. "Illegitimate V(D)J rearrangement in ã-irradiation induced T cell lymphoma in newborn scid mice." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp04/mq29263.pdf.

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Li, Shuang. "Molecular mechanisms leading to the emergence of mouse regulatory T lymphocytes specific to non-inherited maternal antigens." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2021. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/327043.

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Анотація:

[EN]It is well illustrated that the generation of Tregs is the main mechanism responsible for maintaining immune tolerance during developmental exposure to non-inherited maternal antigen (NIMA). Moreover, the presence of NIMA-specific Tregs in the uterus of pregnant mice promote reproductive fitness by enforcing maternal tolerance to overlapping paternal antigens expressed by the fetus during next-generation pregnancies. However, the reason why perinatal T cell lineage is biased towards immune tolerance is poorly understood. Due to the fact that terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) is not expressed in neonatal T cells in the mouse, neonatal T cells have a less diverse TCR repertoire. This is known to limit their specificity and to increase their affinity for MHC/peptide complexes. At the start of the present work, we postulated that expressing high affinity TCR might be the reason that forces the development of antigen-specific Tregs in neonates. We undertook our study with the aim to investigate the mechanisms underlying mouse NIMA-specific Treg development in the perinatal period. Using 2W1S-OVA+ heterozygous mouse model in which 2W1S antigen was transformed into surrogate NIMA for half of the offspring, we observed an increased frequency of 2W1S-specific Tregs in NIMA-2W1S-exposed animals. Moreover, we also observed that periphery-derived NIMA-2W1S Tregs had a less diverse TCR repertoire and were phenotypically distinct from thymus-derived SELF-2W1S-specific Tregs. In order to investigate whether the lack of diversity was responsible for the development of neonatal NIMA-specific Tregs, we generated transgenic mice where TdT expression was enforced in T cells before birth. We found that transgenic TdT added clonal TCR diversity but did not prevent the development of T cell clones with neonatal type TCR repertoire and did not modify the frequency of neonatal NIMA-specific Tregs. On the contrary, TdT expression increased significantly generation of SELF-specific Tregs to levels similar to that of NIMA-specific Tregs. Taken together, our data indicate that the developmental pathways of NIMA- and SELF-specific Treg repertoire are different in terms of inducing and maintaining neonatal tolerance.
[FR]Il est bien illustré que la génération périnatal de Treg est le principal mécanisme responsable du maintien de la tolérance immunitaire fœtale qui se développe suite à l'exposition aux antigènes maternels non-hérités (NIMA). De plus, la présence de Tregs spécifiques des NIMA dans l'utérus des femmes enceintes favorise la capacité de reproduction en renforçant la tolérance maternelle aux mêmes antigènes paternels exprimés par le fœtus pendant les grossesses de prochaine génération. Cependant, la raison pour laquelle la lignée des cellules T fœtales est biaisée en faveur de la tolérance immunitaire est mal comprise. Chez la souris, en raison du manque d'expression de la désoxynucléotidyl transférase terminale (TdT), les cellules T néonatales ont un répertoire de TCR moins diversifié. Ceci est connu pour limiter leur spécificité et augmenter leur affinité pour les complexes CMH / peptide. Au début du présent travail, nous avons émis l'hypothèse que l'expression de TCRs de haute affinité pourrait être la raison qui force le développement de Treg spécifiques chez les nouveau-nés. Nous avons plus particulièrement entrepris notre étude dans le but d'étudier les mécanismes sous-jacents au développement de Tregs spécifiques des NIMA chez la souris pendant la période périnatale. En utilisant le modèle de souris hétérozygotes pour 2W1S-OVA+ dans lequel l'antigène 2W1S a été transformé en NIMA pour la moitié de la progéniture, nous avons observé une fréquence accrue de Tregs spécifiques de 2W1S chez les animaux exposés au NIMA. De plus, nous avons également observé que les Treg NIMA-2W1S dérivés de la périphérie avaient un répertoire de TCRs moins diversifié et étaient phénotypiquement distincts des Tregs spécifiques de SELF-2W1S dérivés du thymus. Afin de déterminer si le manque de diversité était responsable du développement de Tregs néonataux spécifiques de NIMA, nous avons généré des souris transgéniques où l'expression de TdT était appliquée dans les cellules T avant la naissance. Nous avons constaté que le TdT transgénique ajoutait une diversité de TCR clonale, mais n'empêchait pas le développement de clones de cellules T avec un répertoire TCR de type néonatal et ne modifiait pas la fréquence des Treg néonataux spécifiques du NIMA. Au contraire, l'expression de TdT a augmenté de manière significative la génération de Tregs spécifiques de SELF-2W1S à des niveaux similaires à ceux des Treg spécifiques de NIMA-2W1S. Prises ensembles, nos données indiquent que les voies de développement du répertoire des Tregs néonataux spécifiques de NIMA et SELF sont différentes en termes d'induction et de maintien de la tolérance néonatale.
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine)
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Wagatsuma, Keisuke. "STAT5 Orchestrates Local Epigenetic Changes for Chromatin Accessibility and Rearrangements by Direct Binding to the TCRγ Locus". 京都大学 (Kyoto University), 2016. http://hdl.handle.net/2433/204582.

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Bianchi, Joy J. "Origin of somatic mutations in lymphoid cancers : role of the V(D)J recombinase Breakage-fusion-bridge events trigger complex genome rearrangements and amplifications in developmentally arrested T cell lymphomas End donation errors at antigen receptor loci trigger genome-wide instability in ATM-deficient T cell lymphomas." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB057.

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Les cancers lymphoïdes présentent fréquemment des aberrations chromosomiques. Dans les lymphocytes, cette instabilité génomique peut découler d'une activité anormale de la recombinase V(D)J (i.e. RAG endonuclease), alors que des facteurs de réponse aux dommages à l'ADN (DDR), tels que les protéines Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) et p53, sont connus pour empêcher l'apparition de réarrangements chromosomiques et la lymphomagénèse. Le but de ma thèse fut de tester la contribution relative de ces facteurs dans l'émergence des mutations somatiques dans le génome des lymphomes. Pour ce faire, j'ai réalisé du séquençage génome et transcriptome entier de différents lymphomes, issus de modèles murins génétiquement modifiés pour lesquels les activités RAG et DDR étaient altérées. Lors d'une première étude, j'ai identifié des lésions génomiques spécifiques et récurrentes, causées par l'activité « off-target » de RAG et, de manière plus surprenante, un pattern de réarrangements anormaux survenant en l'absence de RAG. J'ai mis en évidence un mécanisme de « Breakage-Fusion-Bridge », en l'absence de RAG, entrainant l'instabilité et l'amplification d'une région génomique s'étendant sur plusieurs mégabases. Plus encore, j'ai également montré que cette amplification mène à son tour à la surexpression de multiples gènes connus ou candidats dans le cancer et se retrouve dans un sous-groupe de leucémies humaines. Afin de rétablir la différentiation des cellules T, bloquée en l'absence des RAG, j'ai utilisé un autre modèle murin exprimant un récepteur des cellules T (TCR) transgéniques. Ce travail a permis de montrer que le stade du développement et l'activité RAG tous les deux déterminent le paysage génomique des lymphomes T et guident la transformation maligne des cellules à travers différentes voies oncogéniques. De plus, j'ai également réalisé la première étude génome entier de lymphomes T déficients pour ATM et ai identifié un nombre important d'anomalies dans ces tumeurs, présentes aux loci des récepteurs aux antigènes mais aussi à des positions ectopiques. Mes résultats suggèrent, qu'en l'absence d'ATM, les cassures de l'ADN induites par les RAG (non réparées ou résolues de manière anormales) déclenchent une instabilité massive au niveau des loci des récepteurs aux antigènes. Cette instabilité se propage ensuite ailleurs dans le génome et affecte des gènes du cancer. De manière plus générale, ma thèse approfondie la compréhension des mécanismes générant des mutations somatiques dans les cancers lymphoïdes, suite à des défauts de recombinaison V(D)J ou de DDR
Lymphoid cancers frequently harbor chromosomal aberrations. Abnormal V(D)J recombinase (i.e RAG endonuclease) activity is thought to promote genomic instability in lymphocytes, while DNA damage response (DDR) factors such as Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) and p53 have been shown to suppress aberrant chromosomal rearrangements and lymphomagenesis. During my thesis, to test the relative contribution of these factors in shaping the pattern of somatic mutations in lymphoma genome, I performed whole genome and transcriptome sequencing of several genetically modified mouse lymphoma models in which the activities of RAG and DDR were perturbed. In a first study, I have identified specific recurrent genomic lesions caused by off-target RAG activity and, more surprisingly, a unique pattern of aberrant rearrangements occurring in the absence of RAG. I provided evidence that, in the absence of RAG, Breakage-Fusion-Bridge triggers instability and amplification of a genomic region of several megabases leading to the overexpression of multiple known and putative cancer genes. Importantly, I also showed that this region is found amplified in a subset of human leukemia. Using additional animal models in which blocked T cell differentiation due to the absence of RAG was rescued by the expression of a transgenic T cell receptor, I could demonstrate that both developmental stage and RAG activity determine T cell lymphoma genome landscapes and mediate malignant transformation through distinct oncogenic paths. In addition, I have established the first genome-wide analysis of ATM-deficient T-cell lymphomas and identified a high number of aberrations localized at antigen receptor loci and ectopic locations in these tumors. My results suggest that, in the absence of ATM, aberrantly resolved RAG-induced DNA breaks at antigen receptor loci trigger massive complex rearrangements spreading to ectopic locations and affecting cancer genes. Overall, my studies provide new insights into the mechanisms of somatic mutations arising in lymphoid cancers in the context of aberrant V(D)J recombination and DDR

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COCEA, LAURENTIU. "Recherche et etude des elements regulateurs de rearrangement dans la region v-j du locus de la chaine legere d'immunoglobuline." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05N037.

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Chovanec, Peter. "Studies of B cell development and V(D)J recombination." Thesis, University of Cambridge, 2019. https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/288271.

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The process of generating the vast diversity of immunoglobulin receptors and secreted antibodies begins with the recombination of the joining (JH), diversity (DH) and variable (VH) genes in the immunoglobulin heavy chain locus. The ability to produce antibodies is restricted to the B cell lineage and is tightly regulated, starting with the temporal separation of the recombination process, in which DH-JH precedes VH-DHJH recombination. Successful recombination of both heavy and light chain loci results in the expression of an antigen receptor on the cell surface. Subsequent selection stages remove non‑functional and autoreactivity receptors from the final pool of antigen responding B cells that ultimately give rise to antibody secreting plasma cells. Understanding the complexity of the recombination processes and the diversity of the resulting antibody repertoire has been a major focus of academic and industrial research alike. Therapeutic monoclonal antibodies have seen many successful applications within the clinic and they constitute a billion-dollar industry. However, limitations therein have resulted in the emergence of antibody engineering approaches and the use of natural sources of alternative heavy chain only antibodies (HCAbs/nanobodies). The biotechnology company Crescendo Biologics has taken the highly desired characteristics of HCAbs a step further with the creation of a mouse platform capable of producing fully humanized HCAbs. The Crescendo platform presents a unique opportunity to expand our understanding of how mouse B cell development functions by exploiting the features of heavy chain only antibody production. Furthermore, the platform enables the expansion of our limited knowledge of the epigenetic mechanisms involved in the recombination of the human immunoglobulin heavy chain locus. Using flow cytometry, with dimensionality reduction analysis approaches, I investigated B cell development in the context of HCAbs. These studies revealed a previously uncharacterised developmentally intermediate B cell population. Due to ethical and availability limitations to studies of human bone marrow, the primary pre-selection human B cell repertoire has not been studied in detail. The isolation of several B cell developmental stages and the use of our novel DNA-based high-throughput unbiased repertoire quantification technique, VDJ-seq, allowed me to study recombination of the human IGH locus sequence and observe HCAb repertoire selection within the mouse environment. The adaptation of next generation sequencing techniques to antigen receptor repertoire quantification has provided an unprecedented insight into repertoire diversity and the alterations it undergoes during infection or ageing. Our VDJ-seq assay is unique in its ability to interrogate DNA recombinants. To expand its capabilities, I investigated several limitations of the technique, including mispriming and PCR/sequencing errors, and implemented experimental and bioinformatics solutions to overcome them, which included the creation of a comprehensive analysis workflow. Finally, I have developed and applied a novel network visualisation method for genome-wide promoter interaction data generated by promoter capture Hi-C. The availability of high quality human pluripotent stem cell datasets allowed me to utilise the new techniques to further our understanding of the dynamics of genome organisation during early human embryonic development. This visualisation approach will be directly applicable to understanding B cell development.

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Riedel, Frank [Verfasser], Fritz-V. [Gutachter] Kohl, H. J. [Gutachter] Peter, and J. [Gutachter] Witte. "Prävalenz schlafbezogener Atmungsstörungen bei Herzschrittmacherpatienten / Frank Riedel ; Gutachter: Fritz-V. Kohl, H. J. Peter, J. Witte." Berlin : Humboldt-Universität zu Berlin, 1998. http://d-nb.info/1207641383/34.

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Montpellier, Bertrand. "Recombinaison V(D)J illégitime et développement de leucémies aigues lymphoblastiques T." Aix-Marseille 2, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2008AIX22086.pdf.

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La LAL-T est une hémopathie maligne qui représente 10-15% des LAL pédiatriques et 25% des LAL adultes. De manière alarmante, son incidence ne cesse de s’accroitre et son pronostic reste péjoratif malgré les améliorations de la prise en charge thérapeutique. L’amélioration du taux de survie des patients passe notamment par une compréhension accrue des mécanismes de pathogenèse. Dans ce contexte, le travail de thèse a été: 1) Partant de l’observation que de rares SJ chromosomiques réarrangent en cis par recombinaison V(D)J, nous avons émis l’hypothèse que les SJ épisomiques (ESJ) sont également réactifs en trans et peuvent ainsi réintégrer le génome. Nous montrons que d’un point de vue mécanistique les ESJ réarrangent efficacement en trans et que des cRSS présents à proximité d’oncogènes et ciblés dans la LAL-T lors de translocations chromosomiques constituent de bonnes cibles de réintégration. Nous démontrons de plus l’existence d’évènements de réintégration in vivo et estimons leur fréquence à ~1/104-6. La réintégration des ESJ constitue donc un évènement potentiel de dérégulation oncogénique. 2) Les évènements de recombinaison V(D)J légitimes ou illégitimes (translocations) sont hiérarchisés au cours du développement lymphocytaire. En tirant parti de notre connaissance des mécanismes de translocations chromosomiques, nous avons déterminé la cinétique d’acquisition d’une partie des activations oncogéniques présentes chez un patient LAL-T. De plus, l’identification chez ce patient d’un total de 10 évènements oncogéniques illustre le caractère multihit de cette maladie. La nature de ces évènements suggère un rôle potentiel de cMyc dans le caractère agressif de la LAL-T chez ce patient
T-ALL is a lymphoid neoplasia that accounts for 10-15% of pediatric ALL and 25% of adult ALL. Alarmingly, and despite indisputable success achieved in treatments its incidence is increasing and its prognostic remains pejorative. Survival rate outcome depend notably on a better understanding in pathogenic mechanisms. In this context, the thesis work has been the following: 1) Based on the observation that rare chromosomal SJ keep on recombining in cis using V(D)J recombination, we hypothesized that episomal SJ (ESJ) still remain reactives and can undergo genomic reintegration. We show that mechanistically, ESJ efficiently rearrange in trans and that the cRSS, the sequences targeted in oncogenic chromosomal translocations, are good ESJ integration sites. Moreover, we demonstrate the presence of ESJ reintegration events in vivo and estimate their frequency to ~1/104-6. In conclusion, ESJ reintegration is a potential mechanism of oncogenic deregulation. 2) Conventional and illegitimate V(D)J recombination events (e. G. Translocations) are ordered during lymphocyte development. Based on our knowledge on chromosomal translocation mechanisms, we determine the kinetics of a subset of oncogenic activations acquired during the transformation process in a T-ALL patient’s leukemic cells. Moreover, we identified up to 10 independent oncogenic events in this patient, illustrating the multi-hit characteristic of T-ALL. Finally, the oncogenic event’s functional impact suggests that cMyc play an important role in the particularly aggressive features of the T-ALL developed by this patient

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Simonet, Maria-Ana. "Modélisation des réarrangements V(D)J au niveau du locus TRA/TRD." Grenoble 1, 2008. http://www.theses.fr/2008GRE10302.

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Les lymphocytes T expriment à leur surface des récepteurs (TCR) composés de chaînes a~ ou y8, chargés de reconnaitre des peptides antigéniques. Une chaîne d'un TCRa donnée est le résultat de l'assemblage de gènes variable (V), jonction (J) et constant (C) sous le contrôle d'un mécanisme de recombinaison spécifique dénommé «recombinaison V(D)J ». De part le nombre important de gènes V et J dispersés sur plus de 1méga base et des segments V dupliqués chez la souris, il est quasiment impossible d'établir la diversité combinatoire VJ exacte et surtout leurs fréquences par les techniques actuelles de biologie moléculaire. Aussi pour appréhender ces questions, nous avons développé un modèle de simulation des ré arrangements des combinaisons VJ codant pour la chaine TCRa chez la souris. Le modèle implémenté est basé sur des fenêtres d'accessibilités flexibles, des vitesses d'ouverture variables et inclue aussi un temps de maturation entre deux ré arrangements. Il permet de rendre compte de la dynamique et de la variabilité de la chaine a en termes de répertoire (nombre et fréquence des combinaisons). Il propose que 2 à 3 réarrangements sont suffisant pour utiliser l'ensemble des segments J et permet aussi de donner un profil global de l'ensemble des combinaisons VJ. En parallèle, une analyse des réarrangements VJ a été réalisée chez l'homme. Cetteanalyse permet de visualiser les profils des combinaisons VJ expérimentaux et permettra de valider l'adaptation du modèle de simulation des réarrangements des chaines TCRa chez la souris aux chaines TCRa chez l'homme. Le modèle pourra servir d'outils pour analyser les variations entre répertoire sain et répertoire altéré ou modifié dans le cas de pathologies
T lymphocytes express at their surface an antigen receptor composed by a~ or y8 chains. A TCRa chains are encoded by a variable (V), ajoining (J) and a constant (C) segments which are under the of the control of a specific recombination mechanism called "V(D)J recombination". The VJ combinatorial diversity is unknown and the current state of molecular technology does not allow us to perform an analysis of aIl putative VJ combination or to estimate the frequencies of the functional VJ in mice. To overcome this difficulty we defined a mathematical model fitting experimental data. This model gives new insights on the mIes controlling the use of the V and the J genes and provides a dynamic ca1culation of the VJ combinations. The model proposes an accessibility of the TRAlTRD locus by sûccessive windows of different sizes and with different speed of progression. Furthermore, a possibility of successive secondary rearrangements was introduced. Ln parallel, an experimental analysis of the VJ combination has been performed in humans. From this analysis, the VJ combination profiles are ca1culated and used to validate our simulation program. Ln the future, the model may be use to analysis the variations between sound or altered repertoire

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Mensch, Kyna. "A study of V(D)J recombination and DNA-damage response factors." Thesis, University of Ottawa (Canada), 2008. http://hdl.handle.net/10393/27643.

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DNA double-stranded breaks (DSBs) represent a significant threat to genomic integrity, as failure to repair, or the incorrect repair of these lesions can lead to tumour formation and carcinogenesis. These breaks are not only caused by external factors, but are also generated within cells during regulated physiological processes, such as V(D)J recombination. This process is essential for lymphocyte development and involves the activity of factors involved in the non-homologous end-joining (NHEJ) repair pathway. A tri-partite study of V(D)J recombination and DNA damage response factors was conducted in order to gain insight into these overlapping pathways. The factors examined include Rag-1 (a component of the recombinase complex that initiates V(D)J recombination); Ku70 (a subunit of the Ku heterodimer involved in NHEJ and V(D)J recombination); Artemis (a nuclease involved in NHEJ and V(D)J recombination); and the Octamer-binding transcription factor-1 (which contributes to cellular survival post-DNA damage). The three facets of this study include (i) defining the Ku70 binding region of Rag-1 through the use of association assays, (ii) examining the regulation of ectopic Artemis expression in non-permissive cells, and (iii) identifying Oct-1 interacting factors with the use tandem affinity purification.

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Lopes, Luiz Fernando. "Instabilidade genica mediada pela V(D)J-recombinase e a presença do gene hibrido V gama/J beta em pacientes pediatricos oncologicos expostos a quimioterapia." [s.n.], 2001. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/309700.

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Orientadores: Irena Gyongyver Heidemarie Lorand Metze, Andrew John George Simpson
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-07-31T15:08:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_LuizFernando_D.pdf: 20884404 bytes, checksum: 5073c7c7a170b4c793430172ec387443 (MD5) Previous issue date: 2001
Resumo: No presente estudo foi investigado um tipo de instabilidade específica dos linfócitos que, segundo dados de literatura, pode estar relacionado com o desenvolvimento de neoplasias "de novo" ou associadas ao aparecimento de neoplasias secundárias. Esta instabilidade estudada é definida através da freqüência de rearranjos que ocorrem entre o segmento V no receptor de células T no locus gamma (7p14-15) e do segmento J do receptor de células T no locus beta (7q 35). Desta forma, os objetivos deste estudo foram: 1) utilizando o gene lnorido Vy/JJ3como marcador, estudar a instabilidade gênica induzida pela quimioterapia antineoplásica em pacientes pediátricos portadores de leucemia linfocítica aguda ou tumores sólidos; 2) estudar o grau de reversibilidade desta instabilidade após o final da exposição aos agentes quimioterápicos e 3) demonstrar a validade da abordagem de estudo da recombinação, avaliando os produtos da "nested PCR" de DNA genômico dos pacientes em gel de poliacrilamida, posteriormente revelado pela prata (abordagem ainda não descrita na literatura para o estudo do gene em questão). Foram analisadas 210 amostras de DNA de indivíduos agrupados desta maneira: sem neoplasia- 30 indivíduos, 90 pacientes com LLA ( 15 pré Qt, 15 com QT 3-6 meses e 15 com 9 a 12 meses, 15 pacientes após término entre 6 e 12 m, 15 após 2 a 4 anos e 15 após 5 anos ou mais) e 90 pacientes com Tumor Sólido, também subagrupados da mesma forma que os pacientes com LLA. Todos os 210 pacientes foram classificados com resultado positivo ou negativo para o rearranjo, de acordo com a presença ou ausência da banda esperada após a segunda PCR Para cada indivíduo foram estudadas 6 diferentes quantidades de DNA (525ng, 350,175,35,17.4, e 8.75) e, em cada uma delas, chamamos de positivo ou negativo para o rearranjo de acordo com 'a presença ou ausência da banda visualizada no gel revelado. Foi determinada a média da freqüência do rearranjo Vy/Jp para cada grupo. O grupo de pacientes durante a quimioterapia foi comparado com a média da freqüência dos rearranjos pré e pós-quimioterapia separadamente para o grupo de LLA e TS. As médias foram comparadas utilizando-se o teste de Kruskal-Wallis. As comparações múltiplas foram feitas através do método Tukey-HSD. A média da fteqüência de rearranjos foi de 10,2/105 células para os pacientes com LLA que estavam expostos aos quimioterápicos no período de 3 a 6 meses e para o grupo em tratamento entre 9 a 12 meses foi de 13,8/105. Para o grupo controle (30 indivíduos) e para o grupo com LLA pré-tratamento os valores foram 1,3/105e 3,11105. O estudo estatístico comparando grupos -controle, LLA pré-QT e LLA durante QT - mostrou tratar-se de valores altamente significativos (p < 0,001). No grupo de pacientes com Tumor Sólido, a média da freqüência de rearranjos durante o tratamento foi de 9,2 e 9,11105 células respectivamente para 3 a 6 meses de tratamento e 9 a 12 meses. O grupo controle, sem neoplasia, foi o mesmo descrito acima e a média de rearranjo foi de 1,3/105 e para os TS pré-quimioterapia foi de 0,6/105 células. Novamente o estudo estatístico comparando grupos -controle, TS pré QT e TS durante QTmostrou tratar-se de valores altamente significativos(p < 0,002). Desta forma pode-se concluir que: 1) o método utilizando gel de poliacrilamida corado pela prata pode ser substituído pelo gel de agarose corado com brometo de etídio e hibridizado pela técnica de Southem Blot, sem prejuízo dos resultados e com a vantagem de ser mais rápido, de menor custo e da não-necessidade de utilização de material radioativo e 2) os resultados do estudo indicam que os pacientes apresentaram instabilidade gênica onde a presença do gene ln'brido Vy/Jf3pôde ser observada em freqüência mais elevada durante a fase de tratamento com quimioterapia
Abstract: The ftequency of the hybrid Vy/J[3 trans-rearrangement in peripheral blood lymphocytes (PBL) was analysed in a transversal study of pediatric patients (n=210) with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and solid tumours (ST). DifIerent amounts of DNA were used as template for a nested PCR in order to evaluate the ftequency ofhybrid Vy/J[3 genes, using silver-stained gels. The ftequency of the rearrangement was evaluated in groups before, during and afier therapy. A great1y increased ftequency of Vy/J[3transrearrangement was found in PBL of both groups of patients during exposure to chemotherapeutic agents as compared to patients before chemotherapy. In patients that had finished treatment, the ftequency of the rearrangement feUprompt1yto the baseline levels in ST but showed a slow decrease in ALL, where increased levels could be found until 4 years afier the end oftreatment. We hypothesize that the chemotherapeutic agents are able to induce the Vy/J[3trans-rearrangement, but this is transient in most cases. It remains to be determined the exact relation between the persistence of the rearrangement and the occurrence of secondary leukemia
Doutorado
Clinica Medica
Doutor em Clínica Médica

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Haque, Syeda Farhana Yasmin. "The role of transcription factors in the regulation of V(D)J recombination." Thesis, Institute of Cancer Research (University Of London), 2007. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.444162.

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Bevington, Sarah Louise. "The mechanism of enhancer mediated long-range chromatin activation during V(D)J recombination." Thesis, University of Leeds, 2009. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.539709.

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Scott, James Nigel Frederyck. "Long range interactions regulate V(D)J recombination at the murine immunoglobulin lambda locus." Thesis, University of Leeds, 2016. http://etheses.whiterose.ac.uk/16643/.

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Анотація:

V(D)J recombination generates a diverse repertoire of immunoglobulin and T cell receptor genes by mixing and matching individual V, D and J gene segments. A critical step in this process is the correct recruitment of two gene segments into a synaptic complex, but how these gene segments, which can be can be up to 3 Mb apart in the genome, are brought together for recombination is poorly understood. An ideal model to monitor gene segment interaction is the murine immunoglobulin lambda locus (Igλ) as 70% of recombination occurs between just two gene segments, Vλ1 and Jλ1. Here, I describe the optimisation of two transgenic mouse models in which Igλ recombination can be studied to address these questions. To monitor the dynamics of these gene segments interacting for recombination, transcription activator-like effector (TALE) probes linked to fluorescent proteins and Gaussia luciferase were developed. As a prerequisite for this, I show that TALEs can bind to their target site, even when the binding site is within transcriptionally inactive chromatin. However, monitoring gene segment interactions using TALEs was unsuccessful due to high background fluorescence. Therefore, I investigated how Igλ is activated and folds to facilitate gene segment interaction by performing chromatin immunoprecipitation (ChIP) and chromosome conformation capture (3C) experiments. CTCF, cohesin and YY1 have been shown to be involved in the formation of long-range chromosome interactions and I present evidence that the lambda locus folds into a series of loops prior to the activation of recombination. Furthermore, I present evidence that co-ordinate activation of parallel enhancers could lead to the co-ordinate activation of non-coding transcription, a key regulator of V(D)J recombination, through the Vλ1 and Jλ1 gene segments. This work provides the first evidence for a model of how Igλ is activated and folds to facilitate gene segment interaction to enable V(D)J recombination.

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Maës, Jérôme. "Régulation de la recombinaison V(D)J et structure chromatinienne des gènes des immunoglobulines." Paris 6, 2001. http://www.theses.fr/2001PA066455.

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Gläßle, Benjamin Simon [Verfasser], G. [Akademischer Betreuer] Bali, V. [Akademischer Betreuer] Braun, and J. [Akademischer Betreuer] Schliemann. "Electromagnetic corrections to pseudoscalar decay constants / Benjamin Simon Gläßle ; G. Bali, V. Braun, J. Schliemann." Regensburg : Universitätsbibliothek Regensburg, 2017. http://d-nb.info/1128902893/34.

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Weikert, Christian [Verfasser]. "Die Bedeutung des NHEJ-Faktors PAXX im Prozess der V(D)J-Rekombination / Christian Weikert." Ulm : Universität Ulm, 2019. http://d-nb.info/1200994213/34.

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Smith, Alastair Luke. "Development of a novel system to investigate the temporal regulation of V(D)J recombination." Thesis, University of Leeds, 2018. http://etheses.whiterose.ac.uk/22856/.

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Corneo, Barbara. "Physiopathologie de la recombinaison v(d)j : structure et fonction des proteines rag1 et rag2." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05N025.

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Zheng, Xiuzhong. "Definition of Ku-interacting domains in RAG1 and RAG2 proteins in V(D)J recombination." Thesis, University of Ottawa (Canada), 2005. http://hdl.handle.net/10393/27102.

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Анотація:

V(D)J recombination is a process that generates the diversity of the immune repertoire against foreign antigens. During B and T cell development, genes encoding immunoglobulins (Ig) and T cell receptors (TCR) variable region are somatically assembled by selective V (variable), D (diversity) and J (joining) segments pre-existing in the germline. Recombination-activating genes 1 and 2 (RAG1/RAG2), the lymphocyte-specific factors, initiate V(D)J recombination by nicking at the border the heptamer sequence of RSS (recombination signal sequence) and generate four DNA double stranded breaks (DSB) in the cleavage step. After cleavage, RAG1/RAG2 complex are still bound to the DNA ends. In the joining step, DNA breaks are processed and rejoined by non-homologous end joining apparatus, which includes Ku70/Ku80, DNA-PKcs, Artemis, XRCC4 and DNA ligase IV. However, how the cleavage step is linked to the joining step is not yet known. My results suggest that a physical interaction between RAG1/2 and Ku antigen may help coordinate the cleavage stage of V(D)J with the non homologous DNA end rejoining of the mature sequences. (Abstract shortened by UMI.)

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Vlasov, Katja [Verfasser], G. V. [Akademischer Betreuer] Röschenthaler, and H. J. [Akademischer Betreuer] Breunig. "Neue fluorierte Sulfonate, Amine und Phosphonate. Synthese und mögliche Anwendungen / Katja Vlasov. Gutachter: G.-V. Röschenthaler ; H. J. Breunig. Betreuer: G.-V. Röschenthaler." Bremen : Staats- und Universitätsbibliothek Bremen, 2011. http://d-nb.info/1072487640/34.

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Konys, J. [Verfasser]. "Untersuchungen zur Korrosion des Vanadiums und der Legierung V 3Ti 1Si in stroemendem Lithium / J. Konys." Karlsruhe : KIT-Bibliothek, 2014. http://d-nb.info/119657765X/34.

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Mauvieux, Laurent. "Accessibilité à l'ADN de la recombinase V(D)J : le locus TCR alpha/delta comme modèle." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N108.

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Анотація:

Les chaines des récepteurs à l'antigène, qui portent la diversité du répertoire immunitaire, sont formés par le réarrangement des segments V, D, et J. Les mécanismes qui gouvernent ces réarrangements sont encore mal connus et reposent sur l'accessibilité aux séquences qui réarrangent. Parmi les différents éléments qui gouvernent cet accès, nous avons étudié le rôle de l'élément génique TEA, situé en amont immédiat du locus TCR J alpha. La délétion de cet élément entraîne l'absence d'utilisation par les lymphocytes des premiers segments Jalpha
The diversity of antigen receptors is composed from the recombination of their V, D and J segments. The mecanisms underlying the regulation of the recombination are poorly understood, but rely on the accessibility of the DNA to the V(D)J recombinase. We showed in this work that the two T cell receptors TCR J alpha are not randomly, but rather coincidentally rearranged in a given T cell. This coincidence relies, in part, on the presence of <> (TEA), a cis regulatorygenetic element located upstream of the TCRJA cluster

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Sukhov, Alexander [Verfasser], J. [Akademischer Betreuer] Berakdar, S. [Akademischer Betreuer] Trimper, and V. K. [Akademischer Betreuer] Dugaev. "Ultrafast switching and control of nanoparticles' magnetization / Alexander Sukhov. Betreuer: J. Berakdar ; S. Trimper ; V. K. Dugaev." Halle, Saale : Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt, 2009. http://d-nb.info/1024874311/34.

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Xiao, Zheng [Verfasser]. "Development and application of a novel in vivo EGFP based V(D)J recombination assay / Zheng Xiao." Ulm : Universität Ulm. Medizinische Fakultät, 2002. http://d-nb.info/1015324711/34.

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Balagopal, V. Aswathi [Verfasser], and J. [Akademischer Betreuer] Blümer. "A Quest for PeVatrons Employing Radio Detection of Extensive Air Showers / Aswathi Balagopal V. ; Betreuer: J. Blümer." Karlsruhe : KIT-Bibliothek, 2019. http://d-nb.info/1179963865/34.

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Metzger, Sebastian J. [Verfasser]. "Hochdruckmodifikationen von Oxoarsenaten(V) und Oxoarsenaten(III) der Selten-Erd-Metalle und Lithium-Mangan-Eisen-Oxophosphat(V) als Kathodenmaterial für Lithium-Akkumulatoren / Sebastian J. Metzger." München : Verlag Dr. Hut, 2013. http://d-nb.info/1037286952/34.

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Büttner, Maren [Verfasser], Fabian J. [Akademischer Betreuer] Theis, Julien [Gutachter] Gagneur, Fabian J. [Gutachter] Theis, and Peter V. [Gutachter] Kharchenko. "Statistical data integration for single-cell RNA-sequencing - batch effect correction and lineage inference / Maren Büttner ; Gutachter: Julien Gagneur, Fabian J. Theis, Peter V. Kharchenko ; Betreuer: Fabian J. Theis." München : Universitätsbibliothek der TU München, 2019. http://d-nb.info/119244194X/34.

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Schmidt, Bernhard V. K. J. [Verfasser], and Markus [Akademischer Betreuer] Antonietti. "Polymers, self-assembly and materials : from polymer synthesis to applications / Bernhard V. K. J. Schmidt ; Betreuer: Markus Antonietti." Potsdam : Universität Potsdam, 2020. http://d-nb.info/1223980855/34.

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Maiwald, Martin Maximilian [Verfasser], and Petra J. [Akademischer Betreuer] Panak. "Spektroskopische Speziation und thermodynamische Charakterisierung der Komplexierung des Np(V)-Ions / Martin Maximilian Maiwald ; Betreuer: Petra J. Panak." Heidelberg : Universitätsbibliothek Heidelberg, 2019. http://d-nb.info/1191758508/34.

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Benesch, Ute Sybille [Verfasser], J. [Akademischer Betreuer] Dittmer, N. [Akademischer Betreuer] Arnold, and V. [Akademischer Betreuer] Müller. "Der 4G/5G-PAI-1-Polymorphismus beim primären Mammakarzinom / Ute Sybille Benesch ; J. Dittmer, N. Arnold, V. Müller." Halle, 2016. http://d-nb.info/1116952491/34.

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Maiwald, Martin M. [Verfasser], and Petra J. [Akademischer Betreuer] Panak. "Spektroskopische Speziation und thermodynamische Charakterisierung der Komplexierung des Np(V)-Ions / Martin Maximilian Maiwald ; Betreuer: Petra J. Panak." Heidelberg : Universitätsbibliothek Heidelberg, 2019. http://d-nb.info/1191758508/34.

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Maiwald, Martin M. [Verfasser], and Petra [Akademischer Betreuer] Panak. "Spektroskopische Speziation und thermodynamische Charakterisierung der Komplexierung des Np(V)-Ions / Martin Maximilian Maiwald ; Betreuer: Petra J. Panak." Heidelberg : Universitätsbibliothek Heidelberg, 2019. http://d-nb.info/1191758508/34.

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Stephanus, Christine. "Identification du manuscrit D-Bds Mus. Ms. Autogr. J. V. Meder 1 : prélude à une édition critique." Paris 4, 2002. http://www.theses.fr/2002PA040197.

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Анотація:

Cette thèse porte sur un manuscrit appartenant à la Bibliothèque Nationale de Berlin : D-Bds Mus. Ms. Autogr. J. V. Meder 1. Il s'agit d'une partition d'une Passion-oratorio selon St. Mathieu qui, bien que conservée depuis 1850 parmi les sources très précieuses, n'a encore été l'objet d'aucune recherche. Or, la page de titre étant perdue, le compositeur, le lieu et la date de composition de l'unique source conservée sont inconnus. La thèse expose comment, à partir de l'analyse de la source (papier, encres, écritures), les trois versions contenues dans le manuscrit ont été mises à jour. Compte tenu de la représentation de l'oeuvre à Riga tout au long du 18ème siècle, l'étude du contexte historique de la Passion dans cette ville, révélée comme lieu de composition par les filigranes, a permis de déterminer le sens des versions apocryphes par rapport à l'original. La mise en perspective des caractéristiques matérielles avec les sources de l'époque, ainsi que la datation des mélodies de chorals du manuscrit ont finalement permis l'identification définitive de l'Actus Musicus de Passione Jesu Christi, composé par Johann Valentin Meder en 1716. Cette recherche réhabilite une Passion faussement identifiée et éditée dans les publications actuelles ( MGG, New Grove ou l'édition Das Chorwerk ). Elle constitue de ce fait le prélude d'une édition critique
This doctoral thesis is dedicated to a manuscript belonging to the Berlin National Library : D-Bds Mus. Ms. Autogr. J. V. Meder 1. Although it is classified among highly valuable sources since 1850, this score of a St. Matthew Oratorio-Passion hasn't been the subject of any research yet. Though, the title page being lost, the composer as well as the composition place and date of the unique remaining source were unknown. Basing on the analysis of the source (paper, inks and handwritings), this thesis sets out how the three versions forming this manuscript have been updated. Considering that the Passion has been performed in Riga throughout the 18th century, the study of the historical context of the work in that city, revealed as the actual place of composition by the watermarks, allowed to determine the meaning of the apocryphal versions in comparison to the original one. Lastly, the analysis of the materials characteristics in the perspective of the sources of that time, as well as the dating of the chorals melodies in the manuscript, permitted the final identification of the Actus Musicus de Passione Jesu Christi, composed by Johann Valentin Meder in 1716. This research restores to favour a Passion that is wrongly identified and edited in current publications (MGG, New Grove or Das Chorwerk edition), making it therefore the prelude to a critical edition

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Cui, Bo. "Integration of NHEJ into V(D)J recombination via Ku7080 binding to the RSS heptamer and RAG12." Thesis, University of Ottawa (Canada), 2004. http://hdl.handle.net/10393/29090.

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Анотація:

The Ku autoantigen (Ku70/80) is a versatile DNA binding protein with prominent DNA-end and sequence-specific binding activities. It participates in the repair of DNA double stranded breaks (DSB) as a component of the nonhomologous end-joining (NHEJ) apparatus, which also includes DNA-PKcs, XRCC4 and DNA ligase N. The Ku autoantigen is also integral to V(D)J recombination, a physiological process whereby the diversity of the immune repertoire is generated by the somatic assembly of the variable (V), diversity (D), or joining (J) gene segments in the immunoglobulin (Ig) or T cell receptor (TCR) variable chain gene in lymphocytes. As a sequence-specific DNA binding protein, the Ku autoantigen is also implicated in transcriptional regulation and control of DNA replication. The overall goal of the present research project was to identify novel specific DNA binding sites for the Ku autoantigen and to link DNA sequence-specific binding by the Ku protein to specific cellular functions. The first principal objective was to directly compare DNA binding activities of Ku70/80 to disparate specific DNA sequences, NRE1 and A3/4, through reciprocal competitive electrophoretic mobility shift assays (EMSAs) and protein-DNA UV-crosslinking studies. The second principal objective was to identify novel classes of Ku70/80-specific DNA binding sites by the systemic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX) with recombinant human Ku70/80, and investigate the functional implications of the interaction of Ku70/80 with the specific DNA binding sites of interest evolved through SELEX. In the present study, the sequence-specific binding activities of the Ku autoantigen to the negative regulatory element 1 (NRE1) in the long terminal repeat (LTR) of the mouse mammary tumor virus (MMTV) and the A3/4 sequence, a sequence homologous to the various mammalian replication origins ( ors), were investigated by reciprocal competitive EMSAs and protein-DNA UV-crosslinking experiments. The results demonstrated that the Ku protein binds to nonspecific DNA ends, NRE1 and A3/4 with apparently distinct affinities. Furthermore, its two subunits were shown to make differential contacts with nonspecific DNA ends, NRE1 and A3/4 in the absence or presence of Mg 2+ and ATP. These findings establish A3/4 as a direct sequence-specific DNA binding site for the Ku autoantigen, which is distinct from either NRE1 or nonspecific DNA ends. (Abstract shortened by UMI.)

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Marcou, Quentin. "Probabilistic approaches to the adaptive immune repertoire : a data-driven approach." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB029/document.

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Анотація:

Le système immunitaire de chaque individu doit faire face à des agressions répétées d'un environnement en constante évolution, constituant ainsi un nombre de menaces virtuellement infini. Afin de mener ce rôle à bien, le système immunitaire adaptatif s'appuie sur une énorme diversité de lymphocytes T et B. Chacune de ces cellules exhibe à sa surface un récepteur unique, créé aléatoirement via le processus de recombinaison V(D)J, et spécifique à un petit nombre de pathogènes seulement. La diversité initiale générée lors de ce processus de recombinaison est ensuite réduite par une étape de sélection fonctionnelle basée sur les propriétés de repliement du récepteur ainsi que ses capacités à interagir avec des protéines du soi. Pour les cellules B, cette diversité peut être à nouveau étendue après rencontre d'un pathogène lors du processus de maturation d'affinité durant lequel le récepteur subit des cycles successifs d'hypermutation et sélection. Ces travaux présentent des approches probabilistes visant à inférer les distributions de probabilités sous-tendant les processus de recombinaison et d'hypermutation à partir de données de séquençage haut débit. Ces approches ont donné naissance à IGoR, un logiciel polyvalent dont les performances dépassent celles des outils existants. En utilisant les modèles obtenus comme base, je présenterai comment ces derniers peuvent être utilisés afin d'étudier le vieillissement et évolution du répertoire immunitaire, la présence d'emprunte parentale lors de la recombinaison V(D)J ou encore pour démontrer que les jumeaux échangent des lymphocytes au cours de la vie fœtale
An individual’s adaptive immune system needs to face repeated challenges of a constantly evolving environment with a virtually infinite number of threats. To achieve this task, the adaptive immune system relies on large diversity of B-cells and T-cells, each carrying a unique receptor specific to a small number of pathogens. These receptors are initially randomly built through the process of V(D)J recombination. This initial generated diversity is then narrowed down by a step of functional selection based on the receptors' folding properties and their ability to recognize self antigens. Upon recognition of a pathogen the B-cell will divide and its offsprings will undergo several rounds of successive somatic hypermutations and selection in an evolutionary process called affinity maturation. This work presents principled probabilistic approaches to infer the probability distribution underlying the recombination and somatic hypermutation processes from high throughput sequencing data using IGoR - a flexible software developed throughout the course of this PhD. IGoR has been developed as a versatile research tool and can encode a variety of models of different biological complexity to allow researchers in the field to characterize evermore precisely immune receptor repertoires. To motivate this data-driven approach we demonstrate that IGoR outperforms existing tools in accuracy and estimate the sample sizes needed for reliable repertoire characterization. Finally, using obtained model predictions, we show potential applications of these methods by demonstrating that homozygous twins share T-cells through cord blood, that the public core of the T cell repertoire is formed in the pre-natal period and finally estimate naive T cell clone lifetimes in human

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Haßfeld, Sabine Verfasser], G. [Gutachter] Nickenig, J. [Gutachter] Holtz, and Vera [Gutachter] [Regitz-Zagrosek. "Rolle von Cardiotrophin-1 für die Pathogenese von Kardiomyopathien / Sabine Haßfeld ; Gutachter: G. Nickenig, J. Holtz, V. Regitz-Zagrosek." Berlin : Humboldt-Universität zu Berlin, 2004. http://d-nb.info/1207645443/34.

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Tschisgale, Silvio [Verfasser], J. [Gutachter] Fröhlich, and V. [Gutachter] Ulbricht. "A numerical method for fluid-structure interactions of slender rods in turbulent flow / Silvio Tschisgale ; Gutachter: J. Fröhlich, V. Ulbricht." Dresden : TUDpress - Thelem Universitätsverlag, 2020. http://d-nb.info/1227833687/34.

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Cayuela, Jean-Michel. "La recombinaison V-(D)-J : étude de l'expression des gènes RAG1 et RAG2 dans les cellules lymphoi͏̈des malignes humaines." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P177.

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Osuch, Isabelle Helen. "The role of non-coding antisense transcription in V(D)J recombination of the mouse immunoglobulin heavy chain locus." Thesis, University of Cambridge, 2015. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.708747.

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Sokolovsky, Kirill V. [Verfasser], Yaping [Akademischer Betreuer] Shao, Andreas [Akademischer Betreuer] Eckart, and J. Anton [Akademischer Betreuer] Zensus. "Multi-frequency study of relativistic jets in active galactic nuclei / Kirill V. Sokolovsky. Gutachter: Yaping Shao ; Andreas Eckart ; J. Anton Zensus." Köln : Universitäts- und Stadtbibliothek Köln, 2011. http://d-nb.info/1037982770/34.

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Rosendahl, Pia [Verfasser], Oliver J. [Akademischer Betreuer] Schmitz, and Alfred V. [Gutachter] Hirner. "GC-MS basierte Methode als alternative Diagnostik zur Identifizierung defekter Silikonbrustimplantate / Pia Rosendahl. Betreuer: Oliver J. Schmitz. Gutachter: Alfred V. Hirner." Duisburg, 2016. http://d-nb.info/1101343362/34.

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Cayuela, Jean-Michel. "Inactivation du locus MTS dans les leucémies aigues lymphoblastiques de la lignée T : implication de la recombinaison V-(D)-J." Paris 7, 1999. http://www.theses.fr/1999PA077257.

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Анотація:

Le locus MTS, situe en 9p21, est un locus complexe, qui contient deux gènes, MTS1/INK4A ET MTS2/INK4B (multiple tumor suppressor 1 et 2/inhibitor of cdk4 a et b), codant pour quatre protéines, p16 I N K 4 A, p19 A R F, p15 I N K 4 B ET p10 I N K 4 B, chacune capables de bloquer la progression dans le cycle cellulaire. Nous avons montre que ce locus est altéré par des délétions ou des réarrangements bialleliques dans 75% des leucémies aigues lymphoblastiques de la lignée t (lal-T). La cartographie précise des réarrangements identifiés dans 22 lal-T et la lignée cellulaire Molt4 (soit 25 points de cassure) montre que si la structure de MTS1 est toujours altéré, celle de MTS2 est épargnée sur au moins un allèle dans 19 cas. Cette observation désigne MTS1 comme étant la cible fonctionnelle des délétions du locus MTS dans les lal-T. Afin de comprendre les mécanismes responsables de ces réarrangements chromosomiques, nous avons localise 25 points de cassure survenant dans le locus MTS, puis clone et séquence six d'entre eux. Dix huit de ces points de cassure se repartissent dans deux régions préférentielles du gène MTS1 : MTS1bcr et MTS1bcr. Trois cas de la région MTS1bcr montrent une délétion identique qui supprime l'exon 1 de MTS1. Ils conservent la possibilité de coder pour la protéine p16 INK 4 a. Les 15 cas de la région mts1bcr présentent des délétions comprenant toujours les exons 1, 2 et 3 de MTS1. L'analyse comparative des séquences germinales et des six points de recombinaison démontre l'implication de la recombinaison V-(D)-J : présence d'heptamètres canoniques au voisinage des points de cassure et d'une diversité jonctionnelle au niveau des points de recombinaison. Ces résultats montrent pour la première fois qu'une

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Guicherd, Thibault. "Essai sur la genèse de la théorie de la concurrence monopolistique d' Edward H. Chamberlin." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE2148.

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Анотація:

La présente thèse propose une étude de la genèse de la théorie de la concurrence monopolistique d’Edward H. Chamberlin (1899-1967). L’originalité de notre travail repose sur un récit détaillé et se démarquant de l’approche habituelle consistant à placer notre auteur et son œuvre aux côtés de la concurrence imparfaite de Joan V. Robinson, sans nécessairement s’interroger sur leurs divergences. En particulier, la thèse étaye la version donnée par E. H. Chamberlin dans laquelle l’auteur insiste sur l’importance du duopole et de la différenciation du produit, ainsi que son indépendance par rapport au débat post-marshallien anglais dans l’élaboration de sa théorie. À partir d’une étude détaillée de sa thèse de doctorat, qui constitue la première version de la concurrence monopolistique, d’archives rassemblant essais et correspondances jusqu’ici non publiées et de ses écrits de manière générale, nous apportons des éléments, tantôt confirmant cette version des faits, tantôt nuançant leur portée. Une attention toute particulière est accordée à la question du duopole et à sa place dans la concurrence monopolistique
This thesis studies the genesis of Edward H. Chamberlin’s monopolistic competition theory. The originality of our work is based on a detailed story, emancipating itself from the usual approach which considers our author’s work and J. Robinson’s imperfect competition as alike without questioning their differences. The thesis develops the version given by Chamberlin in which he insists on the importance of duopoly and product differentiation along with the independence between his theory and the English post-Marshallian debate. Thanks to the study of his Ph. D thesis, which embodies the first version of monopolistic competition, the study of unpublished essays and correspondence and his published writings, we provide new elements sometimes attesting Chamberlin’s version and sometimes moderating its relevance. Specific attention has been given to the duopoly question and its role in monopolistic competition theory

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Torres, Erik [Verfasser], and Stefanos [Akademischer Betreuer] Fasoulas. "Ab initio quantum-chemistry database for N2 (v, J) + N in a state-to-state implementation of the DSMC method / Erik Torres ; Betreuer: Stefanos Fasoulas." Stuttgart : Universitätsbibliothek der Universität Stuttgart, 2017. http://d-nb.info/1143597060/34.

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Featherstone, Karen Louise. "Characterisation of the mouse immunoglobulin heavy chain VD intergenic sequence and investigation of its role in regulating ordered V(D)J recombination." Thesis, University of Cambridge, 2007. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.613226.

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Winkler, Till J. [Verfasser], Oliver [Akademischer Betreuer] Günther, and Carol V. [Akademischer Betreuer] Brown. "Information technology governance and innovation adoption in varying organizational contexts : mobile government and software as a service / Till J. Winkler. Gutachter: Oliver Günther ; Carol V. Brown." Berlin : Humboldt Universität zu Berlin, Wirtschaftswissenschaftliche Fakultät, 2012. http://d-nb.info/1028566794/34.

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Ouled, Haddou Hakim. "Exploration du locus de la chaine légère kappa des immunoglobulines : caractérisation d'une nouvelle région régulatrice et identification de phénomène particulier de recombinaison." Amiens, 2014. http://www.theses.fr/2014AMIED008.

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Анотація:

Un aspect original et peu étudié de l’expression des gènes d’Ig a été exploré au cours de ce travail. A la différence de très grandes revues dont le travail porte sur des modèles murins, notre étude concerne les processus d’induction de réarrangements de la chaine légère kappa dans des modèles cellulaires humains. Nous avons montré contre toute attente qu’il était possible d’obtenir des réarrangements du locus kappa en absence d’éléments régulateurs jusqu'alors décrits comme indispensables. Ainsi, l’activation de lignées B humaines présentant une délétion homozygote des enhancers conventionnels, par les mêmes inducteurs utilisés chez la souris à savoir le LPS ou l’Il-1, permet d’induire une transcription germinale efficace et localisée au niveau de certain gènes Vkappa (IGKV2-24, IGKV3-20 et IGKV6-21). Faisant suite à cette transcription germinale, surviennent dans des temps plus tardifs les premiers réarrangements conventionnels V-J et atypiques V-V avec une utilisation préférentielle remarquable d'un sous-groupe de segments V « clusterisés » reflétant l’existence possible d’un nouveau site d’ouverture du locus kappa, hypothèse déjà évoquée par Inlay M et Schlissel M. Nous avons baptisé cette région potentiellement porteuse d'un nouvel enhancer, EVk. Nous avons identifié dans cette région EVk deux motifs de fixation pour les deux facteurs de transcription E2A et NFkB, facteurs dont le rôle dans l’activation des recombinaisons des gènes des Ig est clairement établi, et démontrer leur fonction dans l’induction de réarrangement de novo au locus kappa. Au cours de nos travaux, nous avons constaté que les réarrangements conventionnels V-J et atypiques V-V sont les cibles fréquentes de recombinaisons secondaires aux cours desquelles une partie d’un ou des deux gènes Vk receveur(s) est remplacée par un autre gène Vdonneur. L’analyse des séquences de ces compositions mosaïques révèle deux éléments troublants: d’une part la présence de séquence WRCY à la jonction des gènes receveur et donneur, qui suggère l’intervention possible de l’enzyme activating-induced deaminase (AID) dans l’initiation de ces processus secondaires de recombinaison; d’autre part la conservation de petites séquences homologues entre les gènes donneurs et receveurs à cette même jonction suggérant l’intervention d’un processus de réparation par micro-homologie. La question qui s'est alors imposée était l'éventualité de la mise en jeu d'un mécanisme similaires à la conversion génique et au delà, le rôle potentiel de la région EVk dans ce phénomène de recombinaison. Le modèle que nous avons utilisé nous a permis de confirmer la non-implication d’AID dans ce processus répondant ainsi à la controverse sur la possible contribution d’AID dans le processus de remplacement de type 2.

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Werner, Ute [Verfasser], V. [Akademischer Betreuer] Bonacic-Koutecký, J. [Akademischer Betreuer] Michl, and P. [Akademischer Betreuer] Fantucci. "Simulation of nonadiabatic dynamics and time-resolved photoelectron spectra in the frame of time-tependent density functional theory / Ute Werner. Gutachter: V. Bonacic-Koutecký ; J. Michl ; P. Fantucci." Berlin : Humboldt Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2011. http://d-nb.info/1015129986/34.

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Дисертації з теми "V(D)J rearrangement"

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