Academic literature on the topic 'Γ-Hydroxy-γ-lactam'

New synthetic methods for spirolactams bearing an α-methylene-γ-butyrolactone or its analogous methylene-lactam have been developed. The allylation of γ-phenylthio-functionalized γ-lactams with 2-(acetoxy)methyl acrylamides was accomplished by using 2.5 equivalents of NaH to give the corresponding adducts in excellent yields. The remaining phenylthio group was substituted with a hydroxy group by treatment with CuBr, and the resulting γ-hydroxyamides were cyclized under acidic conditions to afford the corresponding methylene-lactam-fused spirolactams in high yields. On the other hand, methylene-lactone-fused spirolactams could be delivered from the allyl adducts in high yields through a sequential N-Boc protection/desulfinative lactonization.

A synthetic strategy using α,β-unsaturated ester as a common precursor for the preparation of bestatin hydrochloride, an anticancer agent; 1,3-diaminoalcohol, an amprenavir intermediate and syn-4-hydroxy-5-phenyl-γ-lactam, an intermediate of bioactive molecules with good yields and excellent stereoselectivity is described.

La recherche de nouvelles molécules pour le traitement du paludisme est un domaine de recherche toujours d'actualité. L'émergence de résistance aux différents agents antipaludiques de première génération (chloroquine, quinine, mefloquine) est un grave problème dans les zones endémiques nécessitant un effort soutenu pour pouvoir proposer un nouveau traitement en combinaison avec des dérivés de l'artemisinine. Le présent projet s'inscrit dans cet effort avec comme souci de proposer une nouvelle famille de molécules simple d'accès, à faible coût et si possible avec un mécanisme d'action original. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à des dérivés de type γ-hydroxy-γ-lactame car ce motif n'est que très peu étudié dans la conception d'agents antiparasitaires bien que présent dans un certain nombre de molécules d'origine naturelle et il offre également la possibilité d'un certain nombre de variations structurales. La synthèse de ce type de structures utilise l'acide tétronique comme réactif de départ commercial, permettant dans un premier temps d'accéder en 3-4 étapes à des γ-lactones insaturées en série tétronique; de nombreuses modifications chimiques autour de ce motif ont été proposées à partir d'une séquence alkylation ou benzylation, aldolisation, et déshydratation. L'introduction de motifs halogénés sur ce type de structures permet ensuite d'accéder, après différents couplages catalysées au palladium (Sonogashira, Stille et Suzuki-Miyaura) à une grande diversité de composés ; également une ouverture vers des dérivés d'acides tétroniques possédant un motif 1,2,3-triazole à partir d'une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au cuivre est présentée. Les différentes γ-lactones insaturées en série tétronique sont ensuite mises en réaction en présence de différentes amines afin de construire le cycle γ-hydroxy-γ-lactame ; les amines sont soient des dérivés de la 7-chloro-4-amino quinoléine ou des amines aliphatiques, allyliques, propargyliques, benzyliques le plus souvent commerciales. Une famille possédant un motif énaminone trifluorométhylée a également été synthétisée car ce motif peut apporter une diversité supplémentaire et la possibilité d'accéder à des complexes métalliques. Des amines portant le motif ferrocène ont été également utilisées. Plus de 80 molécules ont pu être ainsi obtenues et les activités in vitro sur deux souches de P.falciparum (3D7 et W2) ont révélées que les molécules possédant le motif 7-chloro-4-aminoquinoléine étaient en général aussi actives que la chloroquine, voire même plus actives (CI50 proches de 20 nM) avec des indexes de résistance de l'ordre de 1.0-3.5, ne présentaient pas de cytotoxicité (HUVEC) jusqu'à 50 μM et présentaient une stabilité à pH 5.2 et 7.4 pendant 48 heures. Les molécules ne possédant pas le motif présent dans la chloroquine ont démontré des activités plus élevées que la chloroquine avec pour les meilleures des CI50 proches de 10-50 μM ; les γ-hydroxy-γ- lactame-énaminones possédant un motif redox et les γ-hydroxy-γ-lactame incorporant le motif ferrocène sont, par contre, les molécules les plus actives avec des têtes de séries ayant des CI50 proches de 50 à 600 nM. Elles sont également non-cytotoxiques jusqu'à 50 μM. Le mécanisme d'action des têtes de série n'est pas encore connu, ni d'ailleurs l'efficacité in vivo sur un modèle murin<br>The search for new molecules for the treatment of malaria is still one of important reserch fields. The emergence of resistance to different first-generation antimalarial agents (chloroquine, quinine, mefloquine) is a serious problem in endemic areas requiring sustained effort to be able to offer new treatments in combination with artemisinin derivatives. This project is part of this effort with concern as to propose a new family of molecules which are easy access, low cost and if possible with a novel mechanism of action. We are particularly interested in type derivatives γ-hydroxy-γ-lactam because this pattern is only very little attention in the design of antiparasitic agents that present in a number of naturally occurring molecules and also offers the possibility of a number of structural variations. The synthesis of this type of structures using commercially available tetronic acid initially starts to access to unsaturated γ-lactones (γ-ylidenetetronates) in 3-4 steps, many structure analogues have been proposed from an alkylation or benzylation sequence, aldol and dehydration. The halogenations on such structures then allows access for various palladium-catalyzed coupling (Sonogashira, Stille and Suzuki-Miyaura) with a wide variety of compounds, also an opening to the tetronic acid derivatives having a 1,2,3-triazole moiety from copper catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition is shown. Different unsaturated γ-lactones in tetronic series are then reacted with different amines in order to build γ- hydroxy-γ-lactam ring; amines are either derivatives of 7-chloro-4-amino quinoline, aliphatic, allyl, propargyl, benzyl amines, which are usually commercially available. A family with an enaminone with trifluoromethyl moiety were also synthesized for the reason of these can provide additional diversity and the possibility of accessing metal complexes. Amines with the ferrocene moiety ere also used for the lactamization. Thus, more than 80 molecules have been obtained and in vitro activities of two strains of P. falciparum (3D7 and W2) have revealed that molecules with 7-chloro-4-aminoquinoline pattern were generally as active as chloroquine, even more active (IC50 around 20 nM) with better resistance index (1.0-3.5), showed no cytotoxicity (HUVEC) up to 50 μM and showed stability at pH 5.2 and 7.4 for 48 hours. The molecules do not have chloroquine moiety showed less activity than chloroquine with the best IC50 around 10-50 μM, the γ-hydroxy-γ-lactam-enaminones with a redox motif and γ-hydroxy-γ- lactam having ferrocene moiety are the most active seed molecules with IC50 around 50 to 600 nM. They are also non-cytotoxic up to 50 μM. The mechanism of action of seeds is not yet known, nor in vivo efficacy in a mouse model

Since the outbreak of the HIV/AIDS pandemic in the 1980s, the disease has cost the lives of over 30 million people, and a further 33 million are currently living with the HIV infection. With the appropriate treatment, HIV/AIDS can today be regarded as a chronic but manageable disease. However, treatment is not available globally and UNAIDS still estimates that there are currently 5000 AIDS-related deaths worldwide per day. HIV protease inhibitors (PIs) constitute one of the fundaments of HIV treatment, and are commonly used in so-called highly active antiretroviral therapy (HAART), together with reverse transcriptase inhibitors. Although there are ten PIs on the market, there is still a need for novel structures. The rapid development of resistant strains, due to the high frequency of mutations, together with the commonly observed adverse effects of the drugs available, illustrate the need to develop new potent structures. Two novel scaffolds were investigated in this work. A tertiary alcohol-containing scaffold comprising a three-carbon tether, and a β-hydroxy γ-lactam-based scaffold were designed, synthesized and evaluated using enzyme- and cell-based assays. X-ray analyses of inhibitors from each class provided information on inhibitor–protease interactions. The inhibitors containing the tertiary alcohol provided at best an enzymatic inhibition (Ki) of 2.3 nM, and an inhibition in the cell-based assay (EC50) of 0.17 µM. The γ-lactam-based inhibitors exhibited better inhibition than the first series; the best values being Ki = 0.7 nM and EC50 = 0.04 µM. The second part of these studies involved the evaluation of a novel non-resonance continuous-flow microwave instrument. The instrument was validated regarding heating capacity, temperature stability and temperature homogeneity. A number of model reactions were performed with low- and high-microwave-absorbing solvents. It was found that the microwave heating source allowed rapid temperature adjustment, together with easily regulated, flow-dependent reaction times, providing an efficient tool for reaction optimisation.

Les accouchements prématurés restent un défi pour la médecine moderne. Malgré les efforts de préventions déployés, les taux de naissances prématurés sont en constante augmentation dans les pays industrialisés. Le récepteur interleukine-1 (IL-1R) a été étudié dans le but de développer des agents thérapeutiques pouvant prolonger la gestation et mener à des prognostiques néonataux. Dans cette optique, il y a été démontré que le peptide 101.10 possède a démontré une capacité à moduler le récepteur IL-1R, retarder les accouchements prématurés et réduire l’incidence de la rétinopathie prématurée par un mécanisme allostérique impliquant une signalisation biaisée. Dans le but d’étudier la conformation active du peptide 101.10 et d’en améliorer l’activité, nous avons développé une méthode pour introduire des α-amino γ-lactames β-substituées dans des séquences peptidiques. Appliquer cette stratégie au peptide 101.10 a permis d’améliorer la compréhension de la relation structure-activité pour la modulation allostérique du récepteur IL-1R. Les composés peptidomimétiques ont le potentiel de mimer la conformation et l’activité des peptides bioactifs. Ils offrent le potentiel d’améliorer la reconnaissance moléculaire, d’optimiser le transport à travers des différentes membranes biologiques et d’augmenter la résistance métabolique. Parmi les différentes classes de composés peptidomimétiques, les α-amino γ-lactames (Agl) permet de rigidifier par des liens covalents la chaine peptidique principale favorisant les structures secondaires de type tour β. Les analogues Agl β-substituées mimer et rigidifier la chaine latérale des acides aminés. Cette thèse introduit des méthodes efficaces pour la synthèse stéréocontrolée des résidus α-amino γ-lactames β-substituées possédant diverses fonctionnalités. L’introduction de ces résidus dans différents peptides bioactifs a été effectuée pour étudier leur relation structure-activité. En utilisant le peptide modulateur du récepteur IL-1R 101.10 comme peptide représentatif, la présente recherche a permis d’identifier de nouveaux agents tocolytiques qui peuvent prolonger la gestation et améliorer le pronostique néonatal. Dans le chapitre 2, des stéréo-isomères de (Agl) et β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) ont été utilisés pour étudier l’influence de la configuration du groupement hydroxyle sur la conformation et l’activité du peptide 101.10. L’orientation de ce groupement dans les peptides Agl et Hgl s’est avéré avoir une influence conformationnelle et sur l’activité. La spectroscopie par dichroïsme circulaire (CD) a illustré la propension de certains analogues, comme le [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, à adopter des tours β. Les analogues Agl et Hgl ont été examinés dans une série d’essais in vitro et in vivo modélisant les accouchements prématurés. Dépendant de leur structure et configuration, les analogues lactames ont démontré une sélectivité fonctionnelle différente dans diverse processus biologiques, démontrant les particularités de divers phénotypes. Par exemple, l’inhibition des JNK et ROCK kinases s’est avérée importante respectivement dans leurs effets tocolytiques et dans la diminution de la vaso-oblitération. Notamment, parmi les douze analogues testés, [(3R,4S)-Hgl3]-101.10 s’est avéré démontrer la même activité in vitro et in vitro que le peptide parent. Dans le chapitre 3, des méthodes de déplacement du groupement hydroxyle des résidus Hgl ont permis l’introduction stéréosélective de substituent en position β des résidus Agl. Une combinaison de réaction de Mitsunobu sur les résidus trans Hgl et une ouverture nucléophile les sulfamidates cycliques dérivés des lactames cis, ont mené à l’obtention de mime rigidifiés de résidus Ser, Thr, Cys, Dap, Dab, His et Met. Dans le chapitre 4, différentes lactames β-substitués ont été introduits dans la séquence du peptide 101.10 par une combinaison de chimie en solution et sur support solide pour étudier d’avantage les éléments structurels nécessaire pour réguler l’activité et la signalisation de cette cytokine clef dans la médiation de l’inflammation. Considérant l’activité de l’analogue [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, plusieurs analogues β-substitués possédant une orientation similaire pour la chaine principale et latérale ont été synthétisés. Certains analogues ont démontré une activité biologique prometteuse dans des modèles de rétinopathie et seront étudiés dans le futur. En conclusion, des méthodes de synthèse d’α-amino-γ-lactames et de leur contrepartie β-substitués et leur introduction dans des peptides d’intérêt pour étudier leur relation structure-activité ont été développés. En utilisant ces méthodologies sur le modulateur allostérique du récepteur IL-1R 101.10, le conformère actif in vivo responsable de l’activité tocolytique et protectrice contre la rétinopathie associée aux accouchements prématures ont été identifiés. Considérant l’utilité de la synthèse de lactames pour le développement d’agents susceptibles de prolonger la gestation et d’améliorer le prognostique associé aux accouchements prématurés, cette thèse a permis la conception de prototypes de médicaments pour traiter les accouchements prématurés ainsi que l’évaluation des contraintes structurelles pertinentes pour la biologie des peptides.<br>Preterm birth (PTB) is an unmet biomedical need. Despite efforts to counter the onset of preterm labor, the rate of premature birth has increased steadily in developed countries. The interleukin-1 receptor (IL-1R) has been pursued as a target for designing agents which can prolong labor and improve neonatal outcomes. Towards these goals, a lead peptide 101.10 had been shown to modulate the IL-1R, to delay PTB and to mitigate associated retinopathy of prematurity (ROP) by an allosteric mechanism featuring biased signaling. With the goals of understanding the active conformers and improving the activity of 101.10, methods were conceived for the synthesis and introduction of β-substituted α-amino γ-lactams into peptides. Applying such methods on 101.10 has provided insight into the structure-activity relationships required for allosteric modulation of the IL-1R. Peptidomimetics are promising structures that replicate peptide function and conformation. They offer the potential to improve molecular-recognition, to enhance transport across biological membranes, and to resist metabolism. Among peptidomimetic classes, α-amino γ-lactam (Agl) residues introduce covalent constraint to rigidify the peptide backbone and have been employed to favor turn secondary structures. β-Substituted Agl analogs offer additional potential to mimic and restrict peptide side-chain geometry. This thesis introduces effective methods for the stereo-controlled synthesis of β-substituted α-amino γ-lactams residues having various side chain functionality. Introduction of the parent Agl residue and β-substituted counterparts into biologically active peptides has been explored to study structure-activity relationships. Employing the IL-1R modulator 101.10 as a representative peptide, the described research has furnished novel labor delaying agents that can improve neonatal outcomes. In chapter 2, α-amino-γ-lactam (Agl) and β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) stereoisomers were employed to study the influence of configuration and hydroxyl group side chain on conformation and activity of the interleukin-1 receptor modulator peptide 101.10. The configuration and hydroxyl group side chain influenced the conformation and biological activity of Agl and Hgl-101.10 analogs. Circular dichroism (CD) spectroscopy illustrated β-turn conformers for specific analogs, such as [(3R,4S)-Hgl3]-101.10. The Agl and Hgl analogs were examined in a series of in vitro assays and in vivo models of PTB. Contingent on their structure vi and configuration, the lactam analogs exhibited different functional selectivity in the various biological pathways, and indicated the requirement for specific phenotypes. For example, inhibition of the JNK and ROCK kinase pathways were respectively shown to be important for delaying labor and diminishing vaso-obliteration in the PTB and ROP models. Notably, among the twelve analogs, [(3R,4S)-Hgl3]-101.10 was found to exhibit identical in vitro and in vivo activity as the parent peptide. In chapter 3, methods were developed for displacement of the β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) residue alcohol to introduce stereo-selectively different β-substituents on Agl residues. A combination of Mitsunobu chemistry on the trans Hgl residue, and nucleophilic ring opening of the cyclic sulfamidate derived from the cis lactam counterpart provided constrained mimics of Ser, Thr, Cys, Dap, Dab, His and Met residues. In chapter 4, various β-substituted lactams were introduced into the sequence of 101.10 by combination of solution and solid phases chemistry to further study the structural requirements for regulating the activity and signaling of this key cytokine mediator of inflammasome activation. Considering the activity of [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, the β-substituted Agl analogs were synthesized possessing similar backbone and side chain configurations. Certain analogs exhibited promising biological activity in the ROP model meriting further study. In sum, methods were conceived for the synthesis and application of α-amino-γ-lactams and their β-substituted analogs to study peptide structure-activity relationships. Employing this chemistry on the IL-1R allosteric modulator 101.10 has identified the active conformer and in vitro activity responsible for ability to delay labor and mitigate retinopathy of prematurity. Considering the utility of the lactam synthesis methods for the development of improved agents for delaying labor and improving neonatal outcomes, this thesis has conceived useful prototypes for drugs to treat PTB, as well as useful methods for dissecting the structural requirements for peptide chemical biology.