Academic literature on the topic 'ЛД50'

Проведено исследование острой токсичности противотуберкулезной фармацевтической субстанции – конъюгата полиальдегиддекстрана с гидразидом изоникотиновой кислоты (декстразид). Исследования проводились на животных и культурах клеток линий HepaRG и фибробластах кожи человека FRSN. В результате исследования были определенны среднепереносимые (ЛД10, ЛД16), среднесмертельные (ЛД50) и летальные (ЛД84) дозы декстразида при внутрибрюшинном введении мышам и крысам и при внутривенном введении кроликам.

Вступ. Гематотоксичність та ураження слизових оболонок шлунково-кишкового тракту при лікуванні злоякісних новоутворень є основними лімітуючими факторами ефективного лікування і часто призводять до переривання та відстрочення хіміотерапії. Пошук нових ефективних лікарських засобів, біоматеріалів і речовин для пом’якшення зменшення інтенсивності побічних реакцій протипухлинної хіміотерапії є надзвичайно актуальним. Для їх апробації та проведення доклінічних досліджень необхідна модель, яка б відтворювала типові побічні ефекти поліхіміотерапії. Відомо, що найбільш виражений токсичний вплив на кістковий мозок та шлунково-кишковий тракт (а саме слизові оболонки) мають алкілуючі протипухлинні засоби з властивостями радіоміметиків.
 Мета дослідження – провести скринінгові дослідження із застосуванням цитостатика мелфалану з метою визначення основних параметрів токсичності та подальшого апробування як моделі цитостатичної мієлодепресії для виконання подальших доклінічних досліджень.
 Методи дослідження. Дослідження виконано на статевозрілих щурах, яких було поділено на групи. Тваринам ввели одноразово у хвостову вену мелфалан у дозах 3, 6, 9 та 12 мг/кг. Основні показники гострої токсичності (летальна доза ЛД50, 1/ЛД50 – абсолютна токсичність, ЛД84/ЛД16 – зона гострої токсичної дії, 1/(ЛД50 – S) – сумарний показник токсичності та S – функція кута нахилу (варіабельність смертельних доз)) визначали методом найменших квадратів для пробіт-аналізу кривих летальності за В. Б. Прозоровським та за методом Фінні з використанням програми StatPlus 2009 Professional 5.8.4.
 Результати й обговорення. Як свідчать дані регресійного аналізу за методом Фінні, ЛД50 становила (4,22±0,62) мг/кг (нижня межа ЛД50 – 3,10 мг/кг, а верхня – 5,49 мг/кг). Показники за методом Прозоровського: ЛД50 мелфалану при одноразовому внутрішньовенному введенні – (4,765±1,003) мг/кг (від 2,63 мг/кг (нижня межа) до 6,90 мг/кг (верхня межа)).
 Висновок. Для проведення експериментів, апробування моделі цитостатичної мієлодепресії та подальшого вивчення впливу чинників корекції на стан кісткового мозку і показники периферичної крові було обрано дозу мелфалану 3 мг/кг одноразово внутрішньовенно.

Мета роботи. Вивчення токсикометричних характеристик 4-карбоксиметилпіридинію гексафторосилікату як потенційного антbкарієсного препарату в гострому експерименті на щурах при пероральному введенні.Матеріали і методи. Проведено дослідження гострої токсичності 4-карбоксиметилпіридинію гексафторосилікату на 48 щурах-самцях лінії Вістар масою 180–200 г. Основним критерієм кількісної характеристики токсичності 4-карбоксиметилпіридинію гексафторосилікату була ЛД50, яка визначалася з використанням методу найменших квадратів. Розраховано такі показники небезпеки: 1/ЛД50 – обернена величина середньосмертельної дози (абсолютна токсичність), ЛД84/ЛД16 – діапазон смертельних доз (зона гострої токсичної дії), 1/(ЛД50 – S) – сумарний показник токсичності та S – функція кута нахилу (варіабельність смертельних доз). Статистичну обробку отриманих результатів проводили з використанням програми «StatPlus 2009» (компанія AnalystSoft, США, 2009).Результати й обговорення. Результати визначення гострої токсичності 4-карбоксиметилпіридинію гексафторосилікату показують, що ця сполука при пероральному шляху введення належить до III класу токсичності (помірно токсичні сполуки). З огляду на варіабельність смертельних доз, вивчений гексафторосилікат можна зарахувати до сполук, які не становлять високої потенційної небезпеки виникнення та розвитку отруєння. Розрахункові показники токсичності та небезпеки 4-карбоксиметилпіридинію гексафторосилікату показують, що він не становить особливої небезпеки і для людини. Висновки. Гостра токсичність 4-карбоксиметилпіридинію гексафторосилікату в експерименті на щурах при пероральному шляху введення становить 481,28 мг/кг, що дозволяє віднести це похідне до III класу токсичності (помірно токсичні сполуки).

Опыты проведены на 510 беспородных белых мышах и 101 собаке. Животных облучали гамма-квантами 60Со в смертельных дозах и определяли противолучевые свойства цистамина в комбинации с аскорбиновой кислотой. Отдельно оценивали влияние аскорбиновой кислоты на острую токсичность цистамина. Выявлено, что в опытах на мышах аскорбиновая кислота в дозах 100 – 500 мг/кг снижает токсичность цистамина — смещение ЛД50 около 20 %. Аскорбиновая кислота в дозе 200 мг/кг в опытах на собаках также снижала токсичность цистамина со смещением ЛД50 препарата с 74,5 (65,4 – 84,5) до 111,0 (105,2 – 117,1) мг/кг. Цистамин в опытах на мышах и собаках обладал выраженной противолучевой активностью, обеспечивая выживаемость 56 – 63 % животных при 100 % смертности в контрольной группе на облучение. При применении цистамина в сочетании с аскорбиновой кислотой полностью сохранялись его противолучевые свойства.

Изучены фармакокинетика и острая токсичность нового производного антра[2,3-b]фуран-3-карбоксамида (антрафуран, АФ) после его введения крысам внутривенно (в/в), внутрибрюшинно (в/б) и перорально (п/о). Концентрацию АФ в плазме крови животных определяли методом ВЭЖХ. Значения общего клиренса, стационарного объема распределения и среднего времени удержания АФ составляли 17,4 мл · мин–1 · кг– 1, 6,6 л/кг и 6,3 ч, соответственно. Абсолютная биодоступность АФ после в/б введения составляла 96 %, а после п/о введения — 31 %. Продолжительность периода полувыведения препарата находилась в пределах 5 – 6 ч. Значения ЛД50 у крыс при в/в, в/б и п/о введении составляли 17,1; 64,6 и 353,6 мг/кг, соответственно. Выявлены корреляции между ЛД50 или максимально переносимой дозой (МПД) при изученных путях введения АФ и логарифмами площади под кривой «концентрация АФ — время» или максимальной концентрации АФ, а также натуральными значениями времени достижения максимума.

Проведено доклиническое изучение безопасности впервые полученного в ФГБНУ ВИЛАР арники облиственной экстракта сухого. Показана низкая токсичность экстракта, ЛД50 для крыс при однократном приеме внутрь — более 21,5 г/кг. В условиях длительного, в течение 90 дней, введения в желудок крысам-самцам и самкам изучаемый экстракт в дозе 1250 мг/кг (1/17 ЛД50 при введении в желудок крысам) вызывал увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, укорочение протромбинового и АЧТВ времени, что свидетельствует о нарушении реологии крови и повышении риска ее внутрисосудистого свертывания. В испытанных дозах 100, 500 и 1250 мг/кг экстракт проявлял седативное действие. При длительном введении в желудок крысам-самцам в максимальной испытанной дозе экстракт арники вызывал гепато- и нефротоксичность, а также раздражал слизистую желудочно-кишечного тракта крыс. Сухой экстракт арники в дозе 100 мг/кг (10-кратная эффективная доза в эксперименте) стимулировал гуморальное звено иммунитета и не влиял на эффекторы клеточного иммунитета мышей линии СВА. Исследуемый экстракт в тестах общей системной и активной кожной анафилаксии и реакции гиперчувствительности «замедленного» типа не проявлял аллергизирующих свойств. При изучении репротоксичности сухой экстракт арники замедлял процесс окостенения хрящевых закладок костей плюсны 20-дневных плодов при введении крысам с 1 по 19 день беременности в дозе 1250 мг/кг и не влиял на генеративную функцию крыс-самцов и самок.

Исследовано влияние натриевых солей 5-арил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-6-(4-бромфенил)-3,5-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-3-онов и натриевых солей N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-5-арил-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов на поглотительную активность лейкоцитов периферической крови, их микробицидный потенциал, на течение острой воспалительной реакции, изучена их острая токсичность. Полученные результаты свидетельствуют о низкой токсичности исследуемых соединений: для соединений 2а, 2б, 2г ЛД50 находится в дозах больших, чем 2000 мг/кг при внутрибрюшинном введении, для соединения 2в — ЛД50 > 1300 мг/кг. Установлено, что соединения 2а, 2б, 2г стимулируют поглотительную активность нейтрофильных гранулоцитов, увеличивая количество активных нейтрофилов в среднем более, чем на 60 % (p < 0,05) и количество поглощенных объектов на 8,6 % и более (p < 0,05). В то же время, производные пирроло[3,4-c]пиразол-3-онов оказывают преимущественно угнетающее влияние на динамику продукции кислородных радикалов лейкоцитами. Введение соединений 2а и 2г (50 мг/кг внутрибрюшинно) уменьшает выраженность каррагенинового отёка более чем на 50 % (p < 0,05) через 3 ч после введения флогогена с максимальным проявлением эффекта через 5 ч — уменьшение воспаления на 61,54 и 66,99 % (p < 0,05) соответственно. На фоне введения соединения 2б торможение воспаления отмечено через 4 ч на 47,75 % (p < 0,05).

На основании структурных требований к селективным ингибиторам желатиназ сконструирован новый ингибитор ММП-9, 1-{4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин с теоретической константой ингибирования IC50 = 4 · 10–5 М. Осуществлен синтез сконструированного соединения и его близких структурных аналогов, показана их низкая токсичность (ЛД50 > 300 мг/кг). Новый ингибитор в дозе 20 мг/кг/сут перорально в условиях острого инфаркта миокарда достоверно уменьшал содержание иммунореактивности ММП-9 в плазме крови крыс на уровне доксициклина.

Проведено токсикологическое исследование соединений с антибактериальными свойствами из группы терпенов ментанового ряда в условиях in vitro и in vivo: лимонена (B34), его производного (+)-1,2-оксида лимонена (B60) и серосодержащего монотерпенового соединения 2-(1’-гидрокси-4’-изопренил-1’-метилциклогексил-2’-тио)метилэтаноата (B65). В условиях in vitro (культура опухолевых клеток HeLa) изучаемые монотерпены в диапазоне концентраций 2 – 200 мкг/мл обладали цитотоксичностью. Ингибирующая концентрация (ИК50) для B34 составила 231 (167 – 295) мкг/мл, для B60 – 181 (105 – 257) мкг/мл, ИК50 B65 – 229 (150 – 308) мкг/мл. Исследование генотоксичности показало, что B34 и B65 в диапазоне концентраций 50 – 1000 мкг/мл не индуцируют SOS мутагенез в клетках Escherichia coli PQ37, тогда как B60 в концентрациях 500 и 1000 мкг/мл проявляет генотоксичность. In vivo в остром эксперименте на беспородных мышах установлена низкая токсичность B34 и его производных при различных путях введения. Наименьший показатель острой токсичности имеет B65, в связи с чем дополнительно на крысах проведено изучение его хронической токсичности. Ежедневное внутрижелудочное введение B65 в разовых дозах, составляющих 1/10 и 1/20 ЛД50 (1000 мг/кг и 500 мг/кг), в течение 1 мес не вызывало гибели животных, значимых нарушений общего состояния, изменения динамики массы тела, морфопатологических изменений. Внутрижелудочное введение B65 крысам в высокой токсической дозе 2000 мг/кг (1/5 ЛД50) в течение месяца вызывает патоморфологические изменения структуры печени.

По усовершенствованной нами методике в 2 стадии синтезирован гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК и ЯМР-спектроскопии. Изучена острая токсичность и определена ЛД50, которая для белых беспородных мышей составляет 700 мг/кг. В тестах «подвешивание мышей за хвост» (TST) и «принудительное плавание» (FST) установлено, что гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты оказывает антидепрессивное действие, наиболее выраженное в дозе 12 мг/кг.

Савела І. В. Токсична дія метил(феніл) заміщених 4-тіохіноліну : кваліфікаційна робота магістра спеціальності 091 «Біологія» / наук. керівник О. О. Клімова. Запоріжжя : ЗНУ, 2020. 66 с.<br>UA : Дана pобота викладена на 66 стоpiнках дpукованого тексту, мiстить 6 таблиць, 6 рисунків, 1 додаток. Список лiтеpатуpи включає 65 джеpел в тому числі 14 іноземною мовою. Об’єктом дослiдження були нові метил(феніл)заміщені 4-тіохіноліну. Метою pоботи було дослідження віртуальної та експериментальної токсичної дії серед 2-метил(феніл)заміщених 4-тіохінолінів для подальшої оцінки біологічного потенціалу та знаходження малотоксичних сполук. Методи дослiдження: загально-біологічні (віртуальний скринінг, експериментальне визначення ЛД50, фітотоксичність) та статистичні. За результатами хемометричних та експериментальних досліджень токсичності 2-метил(феніл)заміщених 4-тіохіноліну встановлено, що данні сполуки можна віднести до малотоксичних речовин. Найбільшу токсичність при дослідженні на різних таксономічних групах (росини, риби, тварини) мають метилові естери 3-(6-метокси-2-(метил)фенілхінолін-4-іл)-L-цистеїну (283±23,0, 486±52 мг/кг), що імовірно пов’язано із збільшенням ліофільності. Введення у 2-ге положення фенілового радикалу зменшує токсичність. Новизна pоботи. Дослiджено комплексну токсичну дію 2-метил(феніл)заміщених 4-тіохіноліну на різних таксономічних групах. Встановлено, що найбільші зміни показників токсичної дії відбувались в залежності від природи тіокарбонової кислоти та замісників 2-го положення хіноліну та факторів, які впливають на біодостіпність сполук. Значущiсть pоботи – pезультати дослiдження пошиpюють уявлення пpо вираженість токсичної дії в ряду 2-метил(феніл)заміщених 4-тіохінолінів, як перспективних цитопротекторів, що підтвердило комп’ютерні розрахунки.<br>EN : This work is presented on 66 pages of printed text, contains 6 tables, 6 figures, 1 appendix. The list of literature includes 65 sources. New methyl (phenyl) substituted 4-thioquinolines were studied. The aim of the study was to investigate the virtual and experimental toxic effects of 2-methyl (phenyl) substituted 4-thioquinolines for further assessment of biological potential. Research methods: general clinical (virtual screening of toxic effects of compounds, experimental determination of LD50, phytotoxicity) and statistical. According to the results of chemometric and experimental toxicity studies of 2-methyl (phenyl) substituted 4-thioquinoline, it was found that these compounds can be classified as low-toxic substances. The highest toxicity in the study of different taxonomic groups (plants, fish, animals) have methyl esters of 3- (6-methoxy-2- (methyl) phenylquinoline-4-yl)-L-cysteine (283 ± 23.0, 486 ± 52 mg/kg), which is probably associated with increased lipophilicity. The introduction of the phenyl radical in the 2nd position reduces the toxicity. Novelty work. The complex toxic effect of 2-methyl (phenyl) substituted 4-thioquinolines on different taxonomic groups has been studied. It was found that the largest changes in toxicity indicators occurred depending on the nature of thiocarboxylic acid and substituents of the 2nd position of quinoline and factors that affect the bioavailability of compounds. Significance of the work - the results of the study widen the idea of the severity of toxic effects in a number of 2-methyl (phenyl) substituted 4-thioquinolines as promising cytoprotectors, which was confirmed by computer calculations.