Academic literature on the topic 'Accepteurs de Michael'

Cyclopropane gem-dicarboxylates are prepared through cyclocondensation of chloro or bromomalonate carbanion and electrophilic alkenes. The carbanion can be formed in THF by deprotonation of the monohalomalonates with powdered potassium carbonate; the chloromalonate always leads to better yields. The influence of the nature and the number of substituents on the alkene reactivity has been investigated. If side reactions (for instance protonation of anionic intermediates by halomalonate) can take place, better yields are obtained when the carbanion is generated by electroreduction of dihalomalonate in the presence of the Michael acceptor. Key words: halomalonates, cyclopropane gem-dicarboxylates, electroreduction.

We herein reported the first silver-promoted [3+4] cycloaddition of α-isocyanoacetates with anthranils as aromatic Michael accepters. Benzo[d][1,3]diazepinones were accessed under mild conditions through an “oxygen migration” rearrangement process.

<p>L'histoire littéraire était longtemps considérée comme le fondement nécessaire à toute critique littéraire, ce qui rendait le contexte historique un facteur fondamental à la formation et l'interprétation des œuvres. L'histoire littéraire traditionnelle est caractérisée par une unité qui détermine le contenu en termes d'inclusions et d'exclusions, elle assimile l'hétérogénéité dans des ensembles cohérents qui peu à peu deviennent entités englobantes dans un devenir collectif. Les facteurs historiques contextuels acquièrent un impact pris pour acquis plutôt que démontré. L'histoire littéraire sert ainsi les aspirations nationales, elle est une totalité vivante au sein de l'histoire nationale qui l'englobe. Ces pratiques totalisantes et universalisantes ont eu quelques alternatives. En 1967, Hans Robert Jauss proposait une histoire littéraire fondée sur la réception esthétique des textes, selon un «horizon d'attente» en fonction duquel une œuvre a été créée et reçue. Pour Michael Riffaterre l'histoire littéraire narrative devrait être associée à l'approche stylistique, à l'analyse textuelle.</p><p>L'histoire littéraire, tant traditionnelle que novatrice, a pu résister aux critiques et aux transformations. Elle a assuré sa survivance en tant que pratique liée à l'essor des cultures, du fait qu'elle a pu devenir plus expérimentale, accepter le provisoire, et devenir discours de la recherche plutôt que de l'affirmation.</p>

The present paper gives a critical introduction to the theory of text types or text sequences elaborated by the French text linguist Jean-Michel Adam. The first part of the paper presents the overall theoretical framework for Adam’s research within stylistics and text linguistics. The second part of the paper gives a more detailed discussion of Adam’s answers to what may be defined as the four most crucial questions within text type research, that is: a) the number of text types which can be identified (the classification problem), b) the relation between text types within individual texts, c) the relation between text types and linguistic features and d) the relation between text types and their communicative function (the interaction between form and function).L’objectif de la linguistique textuelle est simple : poursuivre l’analyse lin-guistique au-delà de la phrase complexe et des seuls couples de phrases et, si difficile que cela paraisse, accepter de se situer aux frontières du linguistique dans le but de rendre compte de l’hétérogénéité de toute composition textuelle.

La culture, mot ancien, a une longue histoire et pour les anthropologues, qui n’ont pas envie de l’abandonner, elle garde tout son potentiel heuristique. Du verbe latin colere (cultiver, habiter, coloniser), la culture a immédiatement montré une remarquable versatilité sémantique. Comme Cicéron (106-43 av. J.-C.) l’avait dit, il n’y a pas seulement la culture des champs, il y a aussi la cultura animi : c’est-à-dire la philosophie. Cultura animi est une expression que l’on retrouve également au début de la modernité, chez le philosophe anglais Francis Bacon (1561-1626). Elle devient ensuite « culture de la raison » chez René Descartes (1596-1650) et chez Emmanuel Kant (1724-1804). Mais au XVIIIe siècle, nous assistons à un autre passage, lorsque la culture, en plus des champs, de l’âme et de la raison humaine, commence à s’appliquer également aux coutumes, aux mœurs, aux usages sociaux, comme cela est parfaitement clair chez des auteurs tels que François-Marie Arouet, dit Voltaire (1694-1778), et Johann Gottfried Herder (1744-1803). Nous pourrions nous demander pourquoi ces auteurs ne se sont pas contentés de continuer à utiliser les termes désormais testés de coutumes et de mœurs. Pourquoi ont-ils voulu ajouter la notion de culture? Qu’est-ce que cette notion offrait de plus? Autrement dit, quelle est la différence entre culture et coutume? Dans l’usage de Voltaire et de Herder, la culture est presque toujours singulière, alors que les coutumes sont très souvent plurielles. La culture a donc pour effet d’unifier les coutumes dans un concept unique, en surmontant leur pluralité désordonnée et désorientante : les coutumes sont nombreuses, variables, souvent divergentes et contradictoires (les coutumes d’une population ou d’une période historique s’opposent aux coutumes d’autres sociétés et d’autres périodes), alors que la culture désigne une capacité, une dimension, un niveau unificateur. Dans son Essai sur les mœurs (1756), Voltaire a clairement distingué le plan de la « nature », dont dépend l’unité du genre humain, de celui de la « culture », où les coutumes sont produites avec toute leur variété : « ainsi le fonds est partout le même », tandis que « la culture produit des fruits divers », et les fruits sont précisément les coutumes. Comme on peut le constater, il ne s’agit pas uniquement d’opposer l’uniformité d’une part (la nature) et l’hétérogénéité d’autre part (les coutumes). En regroupant les coutumes, Voltaire suggère également une relation selon laquelle le « fonds » est le terrain biologique, celui de la nature humaine, tandis que la culture indique le traitement de ce terrain et, en même temps, les fruits qui en découlent. Tant qu’on ne parle que de coutumes, on se contente de constater la pluralité et l’hétérogénéité des « fruits ». En introduisant le terme culture, ces fruits sont rassemblés dans une catégorie qui les inclut tous et qui contribue à leur donner un sens, bien au-delà de leur apparente étrangeté et bizarrerie : bien qu’étranges et bizarres, ils sont en réalité le produit d’une activité appliquée au terrain commun à toutes les sociétés humaines. Partout, les êtres humains travaillent et transforment l’environnement dans lequel ils vivent, mais ils travaillent, transforment et cultivent aussi la nature dont ils sont faits. Appliquée aux coutumes, la culture est donc à la fois ce travail continu et les produits qui en découlent. En d’autres termes, nous ne pouvons plus nous contenter d’être frappés par l’étrangeté des coutumes et les attribuer à une condition d’ignorance et aux superstitions : si les coutumes sont une culture, elles doivent être rapportées à un travail effectué partout, mais dont les résultats sont sans aucun doute étranges et hétérogènes. Il s’agit en tout cas d’un travail auquel chaque société est dédiée dans n’importe quel coin du monde. Nous ne voulons pas proposer ici une histoire du concept de culture. Mais après avoir mentionné l’innovation du concept de culture datant du XVIIIe siècle – c’est-à-dire le passage du sens philosophique (cultura animi ou culture de la raison) à un sens anthropologique (coutumes en tant que culture) –, on ne peut oublier que quelques décennies après l’Essai sur les mœurs (1756) de Voltaire, Johann Gottfried Herder, dans son Ideen zur Philosophie der Geschichte der Menschheit (1784-1791), fournit une définition de la culture digne d’être valorisée et soutenue par l’anthropologie deux siècles plus tard. Herder ne se limite pas à étendre la culture (Kultur) bien au-delà de l’Europe des Lumières, au-delà des sociétés de l’écriture (même les habitants de la Terre de Feu « ont des langages et des concepts, des techniques et des arts qu’ils ont appris, comme nous les avons appris nous-mêmes et, par conséquent, eux aussi sont vraiment inculturés »), mais il cherche le sens profond du travail incessant de la Kultur (1991). Pourquoi, partout, aux quatre coins du monde, les humains se consacrent-ils constamment à la formation de leur corps et de leur esprit (Bildung)? La réponse de Herder est dans le concept de l’homme en tant qu’être biologiquement défectueux (Mängelwesen), en tant qu’être qui a besoin de la culture pour se compléter : le but de la culture est précisément de fournir, selon différentes conditions historiques, géographiques et sociales, une quelque forme d’humanité. Selon Herder, la culture est « cette seconde genèse de l’homme qui dure toute sa vie » (1991). La culture est la somme des tentatives, des efforts et des moyens par lesquels les êtres humains « de toutes les conditions et de toutes les sociétés », s’efforcent d’imaginer et de construire leur propre humanité, de quelque manière qu’elle soit comprise (1991). La culture est l’activité anthropo-poïétique continue à laquelle les êtres humains ne peuvent échapper. Tel est, par exemple, le propre du rituel qui réalise la deuxième naissance, la véritable, celle de l’acteur/actrice social/e, comme dans les rites d’initiation ou la construction des rapports sociaux de sexe. La culture correspond aux formes d’humanité que les acteurs sociaux ne cessent de produire. Le but que Herder pensait poursuivre était de rassembler les différentes formes d’humanité en une seule connaissance généralisante, une « chaîne de cultures » qui, du coin du monde qu’est l’Europe des Lumières « s’étend jusqu’au bout de la terre » (1991). On peut soutenir que dans les quelques décennies de la seconde moitié du XVIIIe siècle, on avait déjà posé les bases d’un type de connaissance auquel on allait donner plus tard le nom d’anthropologie culturelle. Parmi ces prémisses, il y avait le nouveau sens du terme culture. Cependant, il faut attendre plus d’un siècle pour que ceux qui allaient être appelés anthropologues reprennent ce concept et en fassent le fondement d’une nouvelle science. La « science de la culture » est en fait le titre du chapitre I de Primitive Culture (1871) d’Edward Burnett Tylor, chapitre qui commence par la définition de la culture connue de tous les anthropologues : « Le mot culture ou civilisation, pris dans son sens ethnographique le plus étendu, désigne ce tout complexe comprenant à la fois les sciences, les croyances, les arts, la morale, les lois, les coutumes et les autres facultés et habitudes acquises par l’homme dans l’état social (Tylor1920). » Dans cette définition, les points suivants peuvent être soulignés : premièrement, la culture est un instrument qui s’applique de manière ethnographique à toute société humaine; deuxièmement, elle intègre une pluralité d’aspects, y compris les coutumes, de manière à former un « ensemble complexe »; troisièmement, les contenus de cet ensemble sont acquis non par des moyens naturels, mais par des relations sociales. Dans cette définition, la distinction – déjà présente chez Voltaire – entre le plan de la nature et le plan de la culture est implicite; mais à présent, le regard se porte avant tout sur la structure interne de la culture, sur les éléments qui la composent et sur la nécessité d’ancrer la culture, détachée de la nature, au niveau de la société. Il initie un processus de formation et de définition d’un savoir qui, grâce au nouveau concept de culture, revendique sa propre autonomie. La première fonction de la culture est en fait de faire voir le territoire réservé à la nouvelle science : un vaste espace qui coïncide avec tous les groupes humains, des communautés les plus restreintes et les plus secrètes aux sociétés qui ont dominé le monde au cours des derniers siècles. Mais jusqu’à quel point ce concept est-il fiable, solide et permanent, de sorte qu’il puisse servir de fondement au nouveau savoir anthropologique? On pourrait dire que les anthropologues se distinguent les uns des autres sur la base des stratégies qu’ils adoptent pour rendre le concept de culture plus fiable, pour le renforcer en le couplant avec d’autres concepts, ou, au contraire, pour s’en éloigner en se réfugiant derrière d’autres notions ou d’autres points de vue considérés plus sûrs. La culture a été un concept novateur et prometteur, mais elle s’est aussi révélée perfide et dérangeante. On doit réfléchir aux deux dimensions de la culture auxquelles nous avons déjà fait allusion: le travail continu et les produits qui en découlent. Les anthropologues ont longtemps privilégié les produits, à commencer par les objets matériels, artistiques ou artisanaux : les vitrines des musées, avec leur signification en matière de description et de classification, ont suggéré un moyen de représenter les cultures, et cela même lorsque les anthropologues se sont détachés des musées pour étudier les groupes humains en « plein air », directement sur le terrain. Quelles étaient, dans ce contexte, les coutumes, sinon les « produits » de la culture sur le plan comportemental et mental? Et lorsque la notion de coutume a commencé à décliner, entraînant avec elle le sens d’un savoir dépassé, la notion de modèle – les modèles de culture – a dominé la scène. Saisir des modèles dans n’importe quel domaine de la vie sociale – de la parenté à la politique, de la religion au droit, de l’économie à l’art, etc. – ne correspondait-il pas à une stratégie visant à construire, dans un but descriptif et analytique, quelque chose de solide, de répétitif et de socialement répandu, bref, un système capable de se reproduire dans le temps? Ce faisant, on continuait à privilégier les produits avec leur continuité et leur lisibilité au détriment du travail continu et obscur de la culture, de son flux presque insaisissable et imprévisible. Nous pensons par exemple à la quantité incroyable et chaotique de gestes, mots, idées, émotions qui se succèdent, se chevauchent, se croisent et se mélangent dans chaque moment de la vie individuelle et collective. Le sentiment que les produits toujours statiques et achevés de la culture priment sur sa partie la plus significative et la plus dynamique (une sorte de matière ou d’énergie obscure), devient un facteur de frustration et de perturbation pour l’entreprise anthropologique. À cet égard, les anthropologues ont adopté plusieurs voies de sortie, notamment : la tendance à réifier la culture, ce qui lui confère une solidité presque ontologique (c’est le cas d’Alfred L. Kroeber 1952); l’intention de réduire sa portée et de l’ancrer ainsi dans une réalité plus cohérente et permanente, telle que pourrait être la structure sociale dans ses diverses articulations (Alfred Radcliffe-Brown 1968 et plus largement l’anthropologie sociale); la tentative de capturer dans les manifestations apparemment plus libres et arbitraires de la culture, que peuvent être les mythes, l’action de structures mentales d’un ordre psycho-biologique (Claude Lévi-Strauss 1958 et 1973 et plus largement le structuralisme). Plus récemment, la méfiance envers la culture a pris la forme même de son refus, souvent motivé par une clef politique. Comment continuer à s’appuyer sur la culture, si elle assume désormais le rôle de discrimination autrefois confié à la race? Plus la culture devient un terme d’usage social et politique, identifié ou mélangé à celui d’identité et se substituant à celui de race, plus des anthropologues ont décrété son caractère fallacieux et ont pensé à libérer la pensée anthropologique de cet instrument devenu trop dangereux et encombrant. Lila Abu-Lughod écrit en 1991 un essai intitulé Against Culture et les critiques du concept de culture refont surface dans le texte d’Adam Kuper, Culture, 1998 et 1999. Mais si l’anthropologie doit se priver de ce concept, par quoi le remplacera-t-elle? Est-il suffisant de se contenter de « pratiques » et de « discours » qu’Abu-Lughod a puisés chez Michel Foucault (1966)? C’est une chose de critiquer certains usages de la notion de culture, tels que ceux qui tendent à la confondre avec l’identité, c’en est une autre d’accepter le défi que ce concept présente à la fois par son caractère fluide et manipulable, et par les expansions fertiles dont il est capable. Par « pratique » et « discours », réussirons-nous, par exemple, à suivre l’expansion de la culture vers l’étude du comportement animal et à réaliser que nous ne pouvons plus restreindre la « science de la culture » dans les limites de l’humanité (Lestel 2003)? Presque dans le sens opposé, la culture jette également les bases de la recherche ethnographique au sein des communautés scientifiques, une enquête absolument décisive pour une anthropologie qui veut se présenter comme une étude du monde contemporain (Latour et Woolgar 1979). Et quel autre concept que celui de culture pourrait indiquer de manière appropriée le « tout complexe » (complex whole) de la culture globale (Hamilton 2016)? Qu’est-ce que l’Anthropocène, sinon une vaste et immense culture qui, au lieu d’être circonscrite aux limites de l’humanité, est devenue une nouvelle ère géologique (Zalasiewicz et al. 2017)? Bref, la « science de la culture », formulée en 1871 par Edward Tylor, se développe énormément aujourd’hui : la culture est l’utilisation de la brindille comme outil de capture des termites par le chimpanzé, de même qu’elle correspond aux robots qui assistent les malades, aux satellites artificiels qui tournent autour de la Terre ou aux sondes envoyées dans le plus profond des espaces cosmiques. Ces expansions de la culture sont sans aucun doute des sources de désorientation. Au lieu de se retirer et de renoncer à la culture, les anthropologues culturels devraient accepter ce grand défi épistémologique, en poursuivant les ramifications de cette notion ancienne, mais encore vitale, dynamique et troublante.

Le BPSE est un réactif ayant un fort caractère électrophile dû à la présence des deux groupements attracteurs. Une étude systématique de sa réactivité a été conduite vis-à-vis de trois types de nucléophiles : alcools, thiols et amines. Des stratégies de synthèse ont été mises au point pour obtenir des acétals ou thioacétals PSE, ou des systèmes b-sulfonylés. La caractéristique des acétals PSE à résister aux conditions acides a ouvert un chapitre nouveau en glycochimie, notamment dans le domaine de la protection et déprotection des groupements présents dans une même molécule. Dans la deuxième partie notre attention a porté sur un composé nouveau, le SOSE. Nous avons étudié le comportement de ce réactif à la lumière des résultats obtenus avec le BPSE et nous avons obtenu de bons résultats surtout dans la synthèse d’acétals b-sulfinylés. Le caractère ambigü de ce réactif nous a poussé à étudier sa façon de réagir et nous avons conclu qu’il agit selon différents mécanismes simultanément.

Ce mémoire de thèse se concentre sur la synthèse d’hétérocycles azotés à partir d’une même famille de précurseurs : les 1,4-dicétones. Ces dernières ont été obtenues à travers deux voies de synthèse dont la première consiste en une réaction de Nef permettant la conversion des composés nitrés en cétones. La deuxième est une réaction de Wittig en utilisant divers ylures de Wittig et la cyclohexanedione. Ces intermédiaires réactionnels ont été utilisés par la suite pour la synthèse de dérivés indoliques via une réaction d’addition-1,2. Nous avons également pu orienter la sélectivité de la réaction vers la synthèse des indolones à partir d’une réaction d’addtion-1,4. En présence d’hydrazine monohydrate, les 1,4-dicétones ont aussi permis l’accès à des cinnolines avec d’excellents rendements
This thesis focuses on the synthesis of some nitrogenous heterocycles from the same family of precursors: 1,4-diketones. These 1,4-diketones have been obtained either by a Nef reaction through the conversion of nitro compounds into ketones or by a Wittig reaction using various Wittig ylides and cyclohexanedione. These reaction intermediates were subsequently used for the synthesis of indole derivatives via a 1,2-addition reaction. We were also able to turn the selectivity of the reaction towards the synthesis of indolones from a 1,4-addition reaction. With hydrazine monohydrate, 1,4-diketones have also provided access to cinnolines in excellent yields

La reaction de l'enethiolate lithie du dithioacetate de methyle avec des accepteurs de michael est regioselective. Elle conduit a: - une addition-1,4 pour les esters, cetones ethyleniques et un vinylphosphonate. Avec les esters ethyleniques un bon rendement est obtenu lorsque l'accepteur ou l'enolate resultant est stabilise. Avec une cetone diethylenique, un resultat interessant de double addition-1,4 avec cyclisation, a ete observe. Enfin un premier exemple de phosphonate comportant un groupement thiocarbonyle en 4 a ete obtenu de facon quantitative avec le vinylphosphonate ; ces resultats confirment que les enethiolates de dithioesters sont des nucleophiles mous. - une addition-1,2 pour les aldehydes ethyleniques avec la formation d'aldols, souvent instables qui, en se deshydratant, conduisent a des thiopyranes par cyclisation, originalite par comparaison a la serie oxygenee. L'action d'enethiolates lithies de composes thiocarbonyles varies (dithioesters, thiocetones, thionesters) sur les oxiranes donne lieu a une s-addition. L'oxirane doit etre peu encombre. Certains dithioacetals de cetenes obtenus se cyclisent en oxathiolanes en milieu acide. L'etude de la reactivite des dithioacides vis-a-vis des cetones et aldehydes ethyleniques, en milieu basique, montre que les dithioacides sont de bons donneurs pour la reaction de michael. Une s-addition-1,4 selective est observee. Le caractere tres mou des nucleophiles sulfures se trouve ainsi confirme

L'efficacite des oxazolines alpha,beta-ethyleniques optiquement pures comme accepteurs de type michael, est etudiee, ainsi que leurs roles comme precurseurs de produits naturels varies. L'interet de cette etude porte principalement sur la position eloignee du carbone asymetrique de l'accepteur, ce qui constitue un nouvel exemple d'induction asymetrique -1,5. 1ere partie: cette partie concerne l'addition conjuguee d'ethers d'enols silyles a des oxazolines alpha,beta-ethyleniques activees par n-trifluoroacylation. Les composes 1,5-dicarbonyles, obtenus apres hydrolyse acide avec d'excellents exces enantiomeriques, conduisent a des cyclohexenones substituees, precurseurs potentiels de sesquiterpenes ou de steroides. Ainsi, la synthese de la (+)-desisopropenylnootkatone a ete realisee a titre d'exemple. 2eme partie: l'etude est etendue a l'addition conjuguee d'acetals silyles de cetenes afin d'acceder a des lactones fonctionnalisees en c-3 ou des butyrolactones insaturees substituees en c-5. Le chlorure de diethylaluminium est alors utilise comme assistance electrophile. 3eme partie: cette derniere partie concerne l'introduction stereoselective d'une fonction nitrile par le cyanure de diethylaluminium jouant a la fois le role d'activateur electrophile et de source de nucleophile. Cette methode permet d'acceder en trois etapes (addition conjuguee, reduction selective de la fonction nitrile et hydrolyse acide de la fonction oxazoline) a des gamma-aminoacides beta-substitues interessants pour leurs activites sur le systeme nerveux central. Leur cyclisation conduit a des 4-alkyl ou 4-aryl-2-pyrrolidones biologiquement actives. Cette methode est appliquee a la synthese formelle du (r)-baclofene (acide 3-para-chlorophenyl-4-aminobutanoique), principal agoniste des recepteurs gaba#b

Les maladies tropicales, notamment les parasitoses, constituent un problème de santé publique majeur dans les pays les moins avancés. Les rares traitements disponibles deviennent de moins en moins efficaces du fait de phénomènes de résistances, justifiant la recherche de nouveaux agents thérapeutiques possédant des mécanismes d'actions innovants. Les molécules électrophiles ayant dans leur structure un motif accepteur de Michael (AM) sont capables d'inhiber certains systèmes enzymatiques indispensables à la survie des parasites mais aussi de moduler la réponse immunitaire de l'hôte parasité, leur conférant ainsi des propriétés antiparasitaires. Dans ce contexte, ce travail de recherche a porté sur l'isolement de lactones sesquiterpéniques à partir de l'espèce Pseudelephantopus spiralis (Less.) Cronquist. Ces métabolites secondaires comportent dans leur structure des motifs AM et sont biologiquement très actifs. L'espèce P. spiralis a été choisie sur la base de critères chimiotaxonomiques, ethnopharmacologiques et suite au criblage de l'extrait éthanolique de ses feuilles sur Leishmania amazonensis (CI50=0,9 µg/mL). L'étude phytochimique de P. spiralis a conduit à l'isolement de 7 lactones sesquiterpéniques de type hirsutinolides à partir des extraits éther de pétrole, éthanolique et aqueux des parties aériennes de la plante. Ces molécules ont été identifiées par des techniques de spectroscopie (RMN, MS) puis testées in vitro sur deux modèles parasitaires : L. infantum et Plasmodium falciparum. Parallèlement, leur cytotoxicité a été évaluée sur deux lignées cellulaires saines afin de déterminer leurs indices de sélectivité. Deux de ces molécules, le diacetylpiptocarphol et la piptocarphine A, ont présenté une bonne activité sur les deux parasites mais ont manqué de sélectivité (IS<1). Ces deux composés ont également été testés pour leur effet sur la stimulation des monocytes/macrophages. Plus particulièrement, la promotion de l'expression de récepteur scavenger CD36 à la surface des macrophages et de l'enzyme cytoprotectrice Hème Oxygénase HO-1 a été évaluée. Le récepteur CD36 est impliqué dans la reconnaissance et la phagocytose non-opsonique des érythrocytes parasités par les Plasmodia et l'induction de HO-1 semble réduire la sévérité de trypanosomiases et paludismes chez modèles murins. Une étude par spectrométrie de masse haute résolution et fragmentations séquentielles réalisée au Louvain Drug Research Institute (Bruxelles) a permis d'étudier la fragmentation des hirsutinolides isolés afin de développer une méthode de détection par UHPLC-DAD-MS/MS de ces composés au sein d'un extrait. Cette méthode a été appliquée à la déréplication d'extraits de P. spiralis
Tropical diseases, including parasitosis, are major public health problems in developing countries. The few existing treatments are becoming less effective due to the emergence of pharmacoresistances, justifying the search for new therapeutic agents with innovative mechanisms. Electrophilic compounds displaying in their structure a Michael acceptor moiety (MA) are able to inhibit some of the parasites enzymatic systems, essential for their survival, and are potent modulators of the parasited host immune response. This confers them antiparasitic properties. In this context, this work presents the isolation of sesquiterpene lactones from the species Pseudelephantopus spiralis (Less.) Cronquist. These secondary metabolites display MA moieties in their structure and are potent biological active compounds. The species Pseudelephantopus spiralis (Less.) Cronquist was chosen on the basis of chimiotaxonomical and ethnopharmacological criteria and due to the very good antileishmanial activity of the ethanolic extract of the aerial parts on Leishmania amazonensis (IC50=0.9 µg/mL). The phytochemical study of P. spiralis led to the isolation of 7 sesquiterpene lactones exhibiting a hirsutinolide-type core in their structure, isolated from petroleum ether, ethanolic and aqueous extracts of plant's aerial parts. The isolated compounds were identified by spectroscopic techniques (NMR, MS) and tested in vitro for their anti-parasitic potential against two models: L. infantum and Plasmodium falciparum. In parallel their cytotoxicity on two healthy cell lines was evaluated in order to determine their selectivity indexes. Two of the isolated compounds, diacetylpiptocarphol and piptocarphin A, displayed a good activity on both parasite models but lacked of selectivity (SI<1). These two compounds were also tested for their effects on the macrophages/monocytes stimulation. Especially the promotion of the expression of the scavenger receptor CD36 on macrophages surface and the cytoprotective Heme Oxygenase enzyme HO-1 was evaluated. CD36 receptor is involved in the recognition and the nonopsonic phagocytosis of Plasmodia-parasitized erythrocytes and HO-1 induction reduces the severity of trypanosomiasis and malaria in murine models. An analytical study using high resolution mass spectrometry and sequential fragmentation was led at the Louvain Drug Research Institute (Brussels) in order to study the fragmentation of isolated hirsutinolides and to develop a method for their detection by UHPLC-DAD-MS/MS in complex extracts. This was applied to the dereplication of P. spiralis extracts

Le motif γ-butyrolactone est une entité naturelle très répandue et présente dans de nombreuses molécules à activité biologique. La substitution du cycle à cinq chaînons définit plusieurs classes de composés auxquels les acides paraconiques (portant une fonction acide carboxylique en position β du carbonyle) appartiennent. Ces composés possèdent des activités antitumorales et antibiotiques et représentent une unité structurale intéressante pour la synthèse de molécules à intérêt pharmaceutique. Cependant, la synthèse multicomposant de γ-butyrolactones a été très peu décrite jusqu'à présent. En se basant sur la réactivité sélective des organozinciques aromatiques, il a été supposé qu'une gamme d'acides paraconiques 2,3-polysubstitués pourrait être accessible à partir d'un organozincique, d'un composé carbonylé et d'un accepteur de Michael via une séquence domino métallo-catalysée impliquant la formation de trois liaisons simples par l'intermédiaire d'une addition conjuguée, d'une réaction d'aldolisation et d'une transestérification intramoléculaire aboutissant à la formation du cycle lactone. La réaction développée sur cette base a permis l'accès à une large gamme d'acides paraconiques 2,3-polysubstitués caractérisés par une chaîne benzyle fonctionnalisée en β du carbonyle. Une étude dédiée à la mise en lumière du mécanisme de cette réaction a été effectuée. L'activité antitumorale in vitro de ces composés a été testée sur différentes lignées de cellules cancéreuses (KB, HCT116, MCF7, HL60). Ces tests ont permis de mettre en évidence une molécule à activité intéressante, sur laquelle des tests supplémentaires ont été effectués (PC3, SK-OV3, MCF7R, HL60R, MRC5, EPC, mécanisme d'action) et des IC50 de 0,6 à 6 µM ont été mesurées sur la plupart de ces lignées. Une extension de la réaction à partir de dérivés ortho-bisubstitués a permis d'obtenir une gamme de lactones tricycliques ortho-condensées avec de bons rendements et de manière diastéréosélective, par un procédé domino. Ces différents composés présentent le motif tricyclique ABC, caractéristique de la structure des strigolactones, hormones jouant un rôle fondamental dans le processus de germination des plantes

Le motif γ-butyrolactone est une entité naturelle très répandue et présente dans de nombreuses molécules à activité biologique. La substitution du cycle à cinq chaînons définit plusieurs classes de composés auxquels les acides paraconiques (portant une fonction acide carboxylique en position β du carbonyle) appartiennent. Ces composés possèdent des activités antitumorales et antibiotiques et représentent une unité structurale intéressante pour la synthèse de molécules à intérêt pharmaceutique. Cependant, la synthèse multicomposant de γ-butyrolactones a été très peu décrite jusqu'à présent. En se basant sur la réactivité sélective des organozinciques aromatiques, il a été supposé qu'une gamme d'acides paraconiques 2,3-polysubstitués pourrait être accessible à partir d'un organozincique, d'un composé carbonylé et d'un accepteur de Michael via une séquence domino métallo-catalysée impliquant la formation de trois liaisons simples par l'intermédiaire d'une addition conjuguée, d'une réaction d'aldolisation et d'une transestérification intramoléculaire aboutissant à la formation du cycle lactone. La réaction développée sur cette base a permis l'accès à une large gamme d'acides paraconiques 2,3-polysubstitués caractérisés par une chaîne benzyle fonctionnalisée en β du carbonyle. Une étude dédiée à la mise en lumière du mécanisme de cette réaction a été effectuée. L'activité antitumorale in vitro de ces composés a été testée sur différentes lignées de cellules cancéreuses (KB, HCT116, MCF7, HL60). Ces tests ont permis de mettre en évidence une molécule à activité intéressante, sur laquelle des tests supplémentaires ont été effectués (PC3, SK-OV3, MCF7R, HL60R, MRC5, EPC, mécanisme d'action) et des IC50 de 0,6 à 6 µM ont été mesurées sur la plupart de ces lignées. Une extension de la réaction à partir de dérivés ortho-bisubstitués a permis d'obtenir une gamme de lactones tricycliques ortho-condensées avec de bons rendements et de manière diastéréosélective, par un procédé domino. Ces différents composés présentent le motif tricyclique ABC, caractéristique de la structure des strigolactones, hormones jouant un rôle fondamental dans le processus de germination des plantes
The γ-butyrolactone scaffold is a widespread naturally occurring motif, present in numerous compounds possessing biological activities. In this context, paraconic acids (bearing a carboxylic acid function at the position β to the carbonyl), constitute an important group of γ-butyrolactones that both display antitumor and antibiotic activities, but also represent relevant building blocks for the synthesis of diverse pharmacologically active compounds. However, the multicomponent synthesis of γ-butyrolactones has been only scarcely reported so far. Considering the selective reactivity of organozinc reagents, it was assumed that a range of 2,3-polysubstituted paraconic acids should be synthesized from an organozinc reagent, a carbonyl compound and a Michael acceptor through a metallo-catalyzed domino reaction involving the formation of three single bonds. This reaction allowed for the access to a wide range of 2,3-polysubstituted paraconic acids characterized by an unprecedented functionalized benzyl side chain in position β of the carbonyl. A study devoted to the elucidation of the mechanism of this reaction was carried out. The in vitro antitumor activity of a representative set of these compounds has been evaluated against various cancer cell lines (KB, HCT116, MCF7, HL60). These tests permitted to highlight a lead molecule, which was submitted to additional tests (PC3, SK-OV3, MCF7R, HL60R, MRC5, EPC, mechanism of action). IC50 between 0.6 and 6 µM have been measured for this compound. An extension of the reaction to ortho-bisubstituted compounds allowed for the domino diastereoselective synthesis of a range of ortho-condensed tricyclic lactones with good yields. Those compounds exhibit the tricyclic ABC pattern of strigolactones, hormones playing a fundamental role in the germination process of plants

Les gymnodimines, les spirolides, les pinnatoxines et les ptériatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantités par des microorganismes marins appelés dinoflagellés. Ces toxines sont connues pour bloquer les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sans que leur mode d’action ne soit connu avec précision. D’après les différents tests biologiques réalisés à ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun à toutes ces molécules, soit essentiel pour l’activité antagoniste. Un accès rapide à ce motif spiroimine ainsi qu’à de plus grandes quantités du produit naturel permettraient une meilleure compréhension du mode d’action de cette famille de toxines. Le travail réalisé au cours de cette thèse s’est d’une part focalisé sur la synthèse de ce coeur spiroimine de la (–)-gymnodimine A et d’autres part tourné vers le développement d’une nouvelle méthodologie d’additon énantiosélective de silyloxyfuranes sur des accepteurs de Michael cycliques. Dans un premier temps, la mise en place de la chaîne latérale de la (–)-gymnodimine A en position C7 en α du carbone quaternaire a été explorée par plusieurs approches diastéréocontrolées. C’est finalement l’utilisation de la réaction de Michael entre un organocuprate et une énone possédant le centre quaternaire en position C22 en présence de TMSCl qui a permis d’introduire un nucléophile avec la diastéréosélectivité désirée. Un précurseur du cœur spiroimne hautement fonctionalisé a alors été préparé avec une diastéréoselctivté de 83/17. Dans un second temps, un travail méthodologique nous a également permis de développer pour la première fois une version énantiosélective de la réaction de Mukaiyama-Michael vinylogue entre un silyloxyfurane et un accepteur de Michael cyclique. C’est l’utilisation d’un complexe de cuivre-(II) avec l’iso-propyl bis(oxazoline) qui s’est révélée être le système le plus performant pour accéder aux buténolides. En l’occurrence, nous avons testé la méthode avec un évantail de β-cétoesters α,β-insaturés cycliques aboutissant aux adduits de Michael avec une diastéréosélectivité totale et de bonnes énantiosélectivités pouvant aller jusqu’à 96%. Nous avons également proposé un état de transition de type Diels-Alder avec une approche exo du silyloxyfurane afin de rationnaliser les énantiosélectivités observées
Gymnodimines, spirolides, pinnatoxines and pteriatoxines constitute a family of marine toxins with complex structures. They are produced in small amounts by marine microorganisms called dinoflagellates. These toxins are known to block the nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), but the exact mode of action remains largely unknown. Biological tests have showed that the spiroimine moiety, the common feature of these molecules, is crucial for antagonist activity. A rapid access to this spiroimine core and to larger amount of this natural product could lead to a better understanding of the mode of action of this toxin family. This Ph.D. work has been focused on the synthesis of the spiroimine core of (–)-gymnodimine A, and on to the development of new methodology in order to add enanstioselectively silyloxyfurans to cyclic Michael acceptors. In the first part, the insertion of the side chain of (–)-gymnodimine A in poistion C7 next to the quaternary carbon has been explored by several diastereoselctive approaches. We found out that the use of the Michael addition of an organocopper reagent in the presence of TMSCl on an enone bearing the quaternary center at C22 positon was the only way to reach the expected diastereomer. Thus we obtained a key intermediaite with an interesting 83/17 diastereoselctivity for the synthesis of the spiroimine core of (–)-gymnodimine A. In a second time, a methological work allowed us to develop the first enantioselective vinyloguous Mukaiyama-Michael reaction between a silyloxyfuran and a cyclic Michael acceptor. The expected butenolide could be obtained with excellent diastereoselcetivity and good enantioselectivtities up to 96% by using iso-propyl bis(oxazoline) copper-(II) complex. This method proved to be relevant with various cyclic α,β-unsaturated β-ketoesters. Moreover, we proposed a Diels-Alder type transition state with an exo approach of the silyloxyfuran in order to rationalise the asymmetric induction

Le concept de la DOS (Diversity-Oriented Synthesis) est une nouvelle approche qui vise à générer des collections de petites molécules avec des hauts degrés de diversité et de complexité structurale. Diverses stratégies ont été mises en place pour y parvenir de manière la plus efficace possible à partir de simples substrats de départ.Dans ce contexte, ce travail de thèse a permis de montrer comment un processus domino avait tout le potentiel à être exploité en tant que formidable outil dans le cadre d’une approche DOS, générateur à la fois de complexité mais également de diversité structurale. Un précurseur connu et largement étudié pour son caractère exceptionnellement versatile a été valorisé dans ce contexte : la 3-formylchromone. Dans ce manuscrit, nous montrerons comment il est possible de moduler le cours d’un processus domino pour atteindre de hauts degrés de diversité structurale, à partir des chromones accepteurs de Michael-1,6 et d’amines primaires. Nous verrons en particulier comment le contrôle d'une ou de plusieurs étapes clefs des séquences réactionnelles impliquées peut être réalisé selon :(I) la modulation pertinente d’une ou plusieurs unité(s) de structure au sein des substrats de départ, (II) la modulation des paramètres réactionnels (solvants, température, additifs), et(III) l’induction d’un changement de réactivité au sein d’un intermédiaire réactionnel par addition d’un agent externe
In the early 2000s a general consensus has emerged in which the molecular diversity within a given library of small molecules, rather than its size, has been recognized as a crucial requirement. Diversity-oriented synthesis (DOS) has emerged from this new paradigm. This novel approach aims to generate collections of small molecules with high degrees of structural diversity, in the most efficient way, starting from simple building-blocks. Since the generation of collections of structurally diverse small molecules in a DOS-driven approach constitutes a real challenge, diverse strategies have been set up for this purpose.In this line, this work has shed light on the great potential of a domino process as a valuable tool in a DOS-driven strategy, capable of generating both molecular diversity and architectural complexity. This study has been focused on the 3-formylchromone building block, a particular framework which has already proven being an exceptionally versatile precursor of molecular diversity. In this manuscript, we will highlight how it is possible to modulate the course of a domino process to achieve high degrees of molecular diversity, starting from the chromone based 1,6-Michael acceptors platform and primary amines as reaction partners. In particular we will show how it is feasible to control the course of particular steps involved in the domino process through: (I) the pertinent modulation of the Michael acceptors and the primary amines structures, (II) the modulation of the reaction parameters (solvent, temperature, additives), and (III) the tuning of the reactivity within a key reaction intermediate induced by the introduction of an external agent

Cette thèse s'inscrit dans la recherche de procédés plus écologiques en chimie, répondant aux enjeux environnementaux actuels. Elle explore l'utilisation de molécules biosourcées et de synthèses écoresponsables, en mettant l'accent sur la photocatalyse, une approche en pleine expansion. Le travail se concentre sur le potentiel des acides carboxyliques en catalyse photoredox pour la synthèse de composés organiques d'intérêt, offrant des alternatives aux méthodes classiques souvent énergivores et peu respectueuses de l'environnement. La thèse s'articule autour de trois chapitres. Le premier présente une introduction théorique à la photocatalyse, abordant ses principes et les avancées récentes. Le deuxième chapitre développe deux nouvelles méthodes de couplage C-C décarboxylatif entre acides gras et accepteurs de radicaux, visant à produire des monomères pour des polymères biosourcés et des tensioactifs. Ce procédé exploite les acides gras biosourcés en remplacement de précurseurs pétroliers, suivant les principes de la chimie verte et visant une production durable de molécules fonctionnelles. Le troisième chapitre explore la synthèse de phtalides, composés aux propriétés biologiques et pharmacologiques importantes, via des conditions douces de photocatalyse. Cette approche évite des méthodes plus énergivores et s'appuie sur des catalyseurs organiques pour optimiser l'efficacité et la sélectivité des réactions. Ces travaux représentent une avancée dans la chimie organique et des matériaux, avec des applications pour la production de polymères biosourcés et de nouveaux produits chimiques. Ils ouvrent également des perspectives d'amélioration, notamment en explorant l'utilisation de la lumière infrarouge pour activer des réactions sous conditions encore plus douces
This thesis contributes to the development of more environmentally friendly chemical processes, addressing current environmental challenges. It explores the use of bio-based molecules and eco-responsible syntheses, focusing on photocatalysis, rapidly expanding approaches. The research centers on the potential of carboxylic acids in photoredox catalysis for synthesizing valuable organic compounds, offering alternatives to conventional methods that are often energy-intensive and less environmentally friendly. The thesis is structured into three main chapters. The first provides a theoretical introduction to photocatalysis, covering its principles and recent advances. The second chapter develops two novel decarboxylative C-C coupling methods between fatty acids and radical acceptors, aimed at producing monomers for biobased polymers and surfactants. This process leverages bio-based fatty acids as an alternative to petroleum-derived precursors, adhering to green chemistry principles and aiming for sustainable production of functional molecules. The third chapter explores the synthesis of phthalides, compounds with significant biological and pharmacological properties, using mild photocatalytic conditions. This approach avoids more energy-intensive methods and relies on organic catalysts to optimize reaction efficiency and selectivity. This work represents an advancement in organic and materials chemistry, with applications for bio-based polymer production and the creation of new chemicals. It also opens avenues for further improvement, particularly by exploring the use of infrared light to activate reactions under even milder conditions